KR100673701B1

KR100673701B1 - 고순도 페린도프릴을 제조하는 방법 및 이러한 합성에유용한 중간체

Info

Publication number: KR100673701B1
Application number: KR1020047011731A
Authority: KR
Inventors: 기울라 시미그; 티보르 메제이; 마르타 포르크스-마케이; 아틸라 만디
Original assignee: 르 라보레또레 쎄르비에르
Priority date: 2002-01-30
Filing date: 2003-01-29
Publication date: 2007-01-24
Also published as: CN1300111C; GEP20063899B; NO20043472L; CA2474003A1; NO330223B1; CN1622936A; JP2005521667A; BR0307293A; WO2003064388A3; SI1333026T1; HRP20040781B8; KR20040078680A; RS66704A; NZ534168A; JP4171423B2; EE200400107A; BG108858A; DE60220877T2; US20070197821A1; ME00444B

Abstract

본 발명은 디시클로헥실 카르보디이미드로부터 유도될 수 있는 불순물을 함유하지 않는 화학식(I)의 1-{2(S)-[1(S)-(에톡시카르보닐)부틸아미노]프로피오닐}-(3aS, 7aS)옥타히드로인돌-2(S)-카르복실산 및 이의 화학식(I')의 t-부틸아민 염 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식(III)의 신규 중간체(여기에서, R은 저급 알킬 또는 아릴 저급 알킬을 나타낸다)에 관한 것이다. 화학식(I)의 화합물인 페린도프릴은 공지의 ACE 억제제이다.

Description

고순도 페린도프릴을 제조하는 방법 및 이러한 합성에 유용한 중간체 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF HIGH PURITY PERINDOPRIL AND INTERMEDIATES USEFUL IN THE SYNTHESIS}

본 발명은 고순도 페린도프릴 및 페린도프릴의 합성에 유용한 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.

보다 구체적으로, 본 발명은 특정 불순물을 함유하지 않는 고순도 페린도프릴을 합성하는 방법, 이러한 합성에 유용한 중간체 및 이러한 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.

페린도프릴, 특히, 이의 3차-부틸아민염은 유용한 약리학적 특성을 지닌다. 페린도프릴의 주요 활성은 안지오텐신 I(또는 키닌아제 II)이 옥타펩티드 안지오텐신 II로 전환되는 것을 억제하는 것이며, 따라서 페린도프릴은 ACE 억제제이다. 페린도프릴의 이러한 유리한 효과는 심혈관질환, 특히, 동맥성 고혈압 및 심장기능부전의 치료에 활성 성분으로서 사용될 수 있게 한다.

페린도프릴은 유럽특허 EP 0 049 658호에서 처음으로 언급되었다. 그러나, 페린도프릴의 합성은 예시되어 있지 않다.

산업적 규모의 페린도프릴 합성은 유럽 특허 EP 0,308,341에 개시되어 있다. 이에 따른 화학식(I) 내지 (XII), 화학식(I'), 화학식(VII') 및 화학식(VIII')의 구조식은 다음과 같다:

상기 공정에 따르면, 화학식(V)의 화합물이 디시클로헥실 카르보디이미드 및 1-히드록시-벤조트리아졸의 존재 하에서 화학식(II)의 화합물과 반응한 후, 화학식(VI)의 벤질 에스테르가 탈벤질화되어 화학식(I)의 페린도프릴이 수득되며, 이후 이는 t-부틸아민과 반응하여 화학식(I')의 염으로 전환된다.

상기 공정의 단점은 수득된 페린도프릴의 순도가 만족스럽지 않고, 이러한 이유로, 약제 활성 성분의 엄격한 품질 요건에 부합하는 생성물을 제공하기 위해서는 일련의 정제 단계가 요구된다는 것이다. 이러한 단점의 이유는 화학식(V) 및 (II)의 화합물의 커플링 반응이 디시클로헥실 카르보디이미드의 존재하에서 수행되어 화학식(VII) 및 (VIII)의 벤질 에스테르의 상당량의 불순물 형성을 초래하여, 이러한 화학식(VII) 및 (VIII)의 벤질 에스테르가 탈벤질화에 의해 화학식(VII') 및 (VIII')의 화합물로 변형되기 때문이다. 이러한 불순물의 제거에는 상당한 어려움이 있다.

미공개 프랑스 특허 출원 제 01.09839호에 따르면, 화학식(IX)의 디히드로인돌-2-카르복실산 또는 이의 에스테르(여기에서, R¹은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬을 나타낸다)이 유기 용매 중에서, 화학식(IX)의 화합물 1 몰에 대해 0.6몰 이하의 1-히드록시-벤조트리아졸 및 화학식(IX)의 화합물 1 몰에 대해 1 내지 1.2몰의 디시클로헥실 카르보디이미드의 존재 또는 부재 하에 화학식(X)의 화합물(여기에서, R²는 아미노 보호기이다)과 반응하고, 이에 따라 수득된 화학식(XI)의 화합물(여기에서, R¹ 및 R²는 상기 정의된 바와 같다)이 촉매적 수소화 처리되고, 이에 따라 수득된 화학식(XII)의 화합물(여기에서, R¹ 및 R²는 상기 정의된 바와 같다)이 공지된 방법으로 페린도프릴로 전환된다.

본 발명의 목적은 디시클로헥실 카르보디이미드로부터 유도될 수 있는 불순 물, 특히 화학식(VII') 및 (VIII')의 화합물을 함유하지 않는 고순도 페린도프릴을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

상기 목적은 본 발명에 따른 방법 및 신규 중간체에 의해 달성된다.

본 발명의 일면에 따르면, 디시클로헥실 카르보디이미드로부터 유도될 수 있는 불순물을 함유하지 않는, 화학식(I)의 1-{2(S)-[1(S)-(에톡시카르보닐)부틸아미노]프로피오닐}-(3aS, 7aS)옥타히드로인돌-2(S)-카르복실산 및 이의 화학식(I')의 t-부틸아민 염을 제공한다.

본 발명의 특정 구체예에 따르면, 화학식(VII') 및 (VIII')의 화합물을 함유하지 않는, 화학식(I)의 1-{2(S)-[1(S)-(에톡시카르보닐)부틸아미노]프로피오닐}-(3aS, 7aS)옥타히드로인돌-2(S)-카르복실산 및 이의 화학식(I')의 t-부틸아민 염을 제공한다.

본 발명의 추가의 일면에 따르면, 디시클로헥실 카르보디이미드로부터 유도될 수 있는 불순물을 함유하지 않는, 특히 화학식(VII') 및 (VIII')의 화합물을 함유하지 않는, 화학식(I)의 화합물 및 이의 화학식(I')의 t-부틸아민 염을 제조하는 방법으로서, 화학식(II)의 화합물을 적합한 탄산 유도체와 반응시키고, 이에 따라 수득된 화학식(III)의 화합물(여기에서, R은 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬이다)을 티오닐 클로라이드로 활성화시키고, 이에 따라 수득된 활성화된 화합물을 화학식(IV)의 화합물과 반응시키고, 경우에 따라 수득된 화학식(I)의 화합물을 t-부틸아민과 반응시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 일면에 따르면, 화학식(III)의 화합물(여기에서, R은 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬을 나타낸다)을 제공한다.

본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 화학식(II)의 화합물을 적합한 탄산 유도체와 반응시키는 것을 포함하여 화학식(III)의 화합물(여기에서, R은 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬을 나타낸다)을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 적합한 불활성의 약제학적 담체와 함께, 활성 성분으로서 디시클로헥실 카르보디이미드로부터 유도될 수 있는 불순물을 함유하지 않는, 하기 화학식(I)의 1-{2(S)-[1(S)-(에톡시카르보닐)부틸아미노]프로피오닐}-(3aS, 7aS)옥타히드로인돌-2(S)-카르복실산 및 이의 화학식(I')의 t-부틸아민 염을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 디시클로헥실 카르보디이미드로부터 유도될 수 있는 불순물을 함유하지 않는, 하기 화학식(I)의 1-{2(S)-[1(S)-(에톡시카르보닐)부틸아미노]프로피오닐}-(3aS, 7aS)옥타히드로인돌-2(S)-카르복실산 및 이의 화학식(I')의 t-부틸아민 염의 약제학적 활성 성분, 특히 ACE 억제제로서의 용도를 제공한다.

본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 항고혈압 치료가 필요한 환자에게 약제 활성량의, 디시클로헥실 카르보디이미드로부터 유도될 수 있는 불순물을 함유하지 않는, 화학식(I)의 1-{2(S)-[1(S)-(에톡시카르보닐)부틸아미노]프로피오닐}-(3aS, 7aS)옥타히드로인돌-2(S)-카르복실산 및 이의 화학식(I')의 t-부틸아민 염을 투여하는 것을 포함하여 항고혈압을 치료하는 방법을 제공한다.

펩티드 결합의 합성은 일반적으로 카르복시 활성화된 N 보호된 아미노산과 카르복시 보호된 아미노산과의 반응을 포함한다. N-아실- 또는 보다 구체적으로는, N-알콕시카르보닐 아미노산 클로라이드(화학식(III)의 산으로부터 유도됨)는 전통적인 카르복시 활성된 N-보호된 아미노산 유도체 그룹 중 하나를 나타낸다.

N-알콕시카르보닐 아미노산 클로라이드로부터 출발하여 펩티드 결합을 형성시키는 2개의 방법이 공지되어 있다[참조: Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie Band XV/II, pp. 355-363]:

- 유기 용매 중에서 당량의 염기의 존재하에 아미노산 에스테르와 반응시키는 방법; 및

- 알칼리성 수용액 중에서(쇼텐-바우만(Schotten-Baumann) 조건 하에서) 아미노산과 반응시키는 방법.

최근의 실시에서는, 아미노산 클로라이드가 바람직하지 않은 부반응을 유도하는 과반응성 화학종으로 간주되어 대안적인 카르복시 활성 방법, 예를 들어, DCC를 사용하는 것이 바람직하다[참조예: R.C. Sheppard: Peptide Synthesis in Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 5, pp. 339-552, edited by E. Haslam, Pergamon Press, Oxford, 1994].

본 발명은 화학식(III)의 신규한 N-알콕시(아르알콕시)카르보닐 아미노산이 티오닐 클로라이드에 의해 성공적으로 활성화될 수 있으며, 이에 따라 수득된 활성화된 카르복실산 유도체가 바람직하게는 유기 용매 중에서 화학식(IV)의 아미노산의 아실화에 사용되어 단일 반응 단계로 화학식(I)의 화합물을 형성할 수 있다는 인식에 기초한다. 이러한 인식은 반응이 종래 기술에서 제안된 바와 같이 알칼리수 중에서가 아닌, 염기의 부재 하에 유기 용매 중에서 수행된다는 점과, 상기 언급된 아미노산 클로라이드의 "과반응성" 특성이 불편한 부반응을 유도하지 않는다는 점과, 알콕시(아르알콕시)카르보닐 보호기가 펩티드 형성 공정 동안에 제거된다는 점과 같이 여러 측면에서 놀라운 것이다. 이러한 인식은, 실제로 개시된 모든 페린도프필 방법에서 탄산 유도체가 항상 바람직하지 않은 불순물의 형성을 유발하는 디시클로헥실 카르보디이미드로 활성된다는 것보다 훨씬 더 놀라운 것이다. 활성화제로서 티오닐 클로라이드의 사용은 매우 유리하다. 한편으로는, 제거에 어려움이 있는 부산물이 전혀 형성되지 않으면서, 다른 한편으로 반응에서 형성된 기체상 염화수소 및 이산화황이 반응 혼합물로부터 용이하게 제거될 수 있다.

본 명세서 및 청구의 범위에서 사용된 정의는 하기와 같이 해석된다.

용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬기를 나타낸다(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차 부틸, 3차 부틸, n-펜틸, n-헥실 등, 바람직하게는, 메틸, 에틸 또는 3차 부틸).

용어 "아르알킬"은 하나 또는 두개의 아릴기에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 나타낸다(예를 들어, 벤질, 베타-페닐-에틸, 베타-베타-디페닐-에틸 등; 바람직하게는 벤질).

본 발명에 따른 페린도프릴 합성의 제 1 단계에 따르면, 화학식(II)의 화합물이 적합한 탄산 유도체에 의해 아실화된다. 이러한 공정은 그 자체로 공지된 방식으로 수행된다. 탄산 유도체로서, 바람직하게는, 상응하는 알킬 클로로포르메이트 또는 디-알킬-디카르보네이트가 사용될 수 있다. 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐기가 바람직하게는 각각 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트 및 벤질 클로로포르메이트의 보조 하에 도입될 수 있다. 3차 부톡시카르보닐기는 바람직하게는 디-3차 부틸 디카르보네이트를 사용하여 도입될 수 있다. 아실화 반응은 불활성 유기 용매 중에서, 그리고 염기의 존재 하에서 수행된다. 불활성 유기 용매로서, 바람직하게는 할로겐화된 지방족 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 또는 클로로포름), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트) 또는 케톤(예를 들어, 아세톤)이 사용될 수 있다. 바람직하게는 용매로서 아세톤을 사용할 수도 있다. 상기 반응은 무기 또는 유기 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 무기 염기로서, 바람직하게는 알칼리 탄산염(예를 들어, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨) 또는 탄산수소알칼리염(예를 들어, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨)이 사용될 수 있다. 유기 염기로서, 바람직하게는 트리알킬 아민(예를 들어, 트리에틸아민) 또는 피리딘이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 염기로서 알칼리 탄산염 또는 트리에틸아민이 사용될 수 있다.

상기 반응은 바람직하게는 0 내지 30℃의 온도, 특히 주위 온도에서 수행된다. 바람직하게는 약 0 내지 5℃의 저온에서 반응 혼합물을 제조하여, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 이 온도에서 소정 시간 동안 반응을 수행시킬 수도 있다.

반응 혼합물은 통상적인 방식으로 후처리된다. 바람직하게는, 반응 혼합물을 증발 후에 산으로 처리하고, 혼합물을 유기 용매로 추출하고, 유기 상을 알칼리 수산화물 수용액으로 추출하고, 수성층을 산성화시키고, 수득된 화학식(III)의 화 합물을 유기 용매로 추출하므로써 수행할 수 있다. 유기상을 증발시켜 수득된 미정제 생성물은 어떠한 정제 없이 후속 반응에 직접 사용될 수 있다.

이에 따라 수득된 화학식(III)의 화합물은 신규 화합물이며, 본 발명의 요지이다.

본 발명의 페린도프릴 합성의 다음 단계에 따르면, 화학식(III)의 화합물은 티오닐 클로라이드로 활성화된다. 이 단계에서, 티오닐 클로라이드는 과량, 바람직하게는 화학식(III)의 화합물 1 몰에 대해 1.1 내지 2몰, 특히 1.5 내지 1.7몰로 사용된다. 이 반응은 불활성 유기 용매 중에서 수행된다. 반응 매질은 바람직하게는 할로겐화된 지방족 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름), 에스테르(예를 들어, 에틸 아세테이트) 또는 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산)이 사용될 수 있다. 특히 유리하게는, 매질로서 디클로로메탄 중에서 반응을 수행할 수 있다. 상기 반응은 0 내지 30℃의 온도, 특히 주위 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 반응 혼합물을 0 내지 5℃의 저온에서 제조한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 이 반응을 상기 온도에서 수시간 동안 수행하여 진행시킬 수도 있다. 티오닐 클로라이드에 의한 활성화가 완료되면, 과량의 티오닐 클로라이드는 염산 및 이산화황과 함께 제거된다.

화학식(III)의 화합물로부터 수득된 활성화된 화합물은 화학식(IV)의 화합물과 반응한다. 화학식(IV)의 화합물은 퍼히드로인돌-2-카르복실산이다. 이 반응은 불활성 유기 용매 중에서 수행된다. 반응 매질로서, 바람직하게는, 할로겐화된 지방족 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름), 에스테 르(예를 들어, 에틸 아세테이트) 또는 에테르(예를 들어, 에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산)이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 매질로서 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄 중에서 수행될 수 있다. 반응은 가열 하에, 바람직하게는, 반응 혼합물을 비점에서, 유리하게는 환류 하에 수행된다. 반응은 수 시간 내에 일어난다. 화학식(IV)의 화합물은 화학식(III)의 화합물 1몰에 대해 0.5 내지 0.9몰, 바람직하게는 0.7 내지 0.8몰이 사용된다. 아실화 반응이 완료되면, 반응 혼합물은 진공 하에서 농축된다.

화학식(I)의 페린도프릴은 t-부틸아민과 반응하므로써 화학식(I')의 t-부틸아민염으로 전환될 수 있다. 염 형성은 그 자체로 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 염 형성 반응은 불활성 유기 용매, 바람직하게는, 에틸 아세테이트 중에서 수행된다. t-부틸아민은 바람직하게는 대략 몰당량으로 사용된다.

디시클로헥실 카르보디이미드로부터 유도될 수 있는 불순물을 함유하지 않는, 화학식(I)의 1-{2(S)-[1(S)-(에톡시카르보닐)부틸아미노]프로피오닐}-(3aS, 7aS)옥타히드로인돌-2(S)-카르복실산 및 이의 화학식(I')의 t-부틸아민 염은 약제 조성물의 형태로 치료에 사용될 수 있다. 이러한 약제 조성물의 제조, 투여 형태 및 일일 투여 섭생은 페린도프릴의 제형 및 약제 용도에 대한 종래 기술에 기재된 바와 유사하다.

화학식(II)의 출발물질은 EP 0,308,340, EP 0,308,341, 및 EP 0,309,324에 개시되어 있다. 화학식(IV)의 산은 EP 0,308,339 및 EP 0,308,341에 개시되어 있다.

본 발명의 이점은 디시클로헥실 카르보디이미드로부터 유도될 수 있는 불순물을 함유하지 않는 고순도의 페린도프릴을 제공한다는 데 있다. 이 방법은 간단하며, 용이하게 대규모화될 수 있다. 본 발명의 특별한 이점은 디시클로헥실 카르보디이미드의 사용이 완전히 배제되어, 이에 따라 디시클로헥실 카르보디이미드로부터 유도될 수 있는 이론적인 불순물의 형성 가능성 조차도 없다는 것이다. 추가의 이점은 아실화가 화학식(IV)의 산에 의해 수행될 수 있다는 것이다. 카르복실기의 보호가 필요하지 않다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 보다 구체적으로 기술되나, 본 발명의 범위가 이러한 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

실시예

N-[2-(에톡시카르보닐)부틸]-N-알콕시카르보닐알라닌의 제조

실시예 1

N-[2-(에톡시카르보닐)부틸]-N-에톡시카르보닐알라닌

아세톤(250ml) 중의 N-[2-(에톡시카르보닐)부틸]알라닌(21.7g, 100mmol)의 현탁액에 아세톤(50ml) 중의 트리에틸아민(27.7ml, 20.2g, 200mmol)의 용액을 첨가한 후, 0 내지 5℃에서 에틸 클로로포르메이트(24.8ml, 28.2g, 260mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 8시간 동안 주위 온도에서 물(200ml)과 진한 염산(2ml)의 혼합물과 함께 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(200ml)로 추출하고, 에틸 아세테이트 중의 용액을 냉각된 수산화나트륨 수용액[얼음(100g) 및 수산화나트륨 수용액(1N, 200ml)로부터 제조됨]으로 추출하였다. 진한 염산(15ml)을 수성층에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(200ml)로 추출하였다. 건조 및 증발 후에, N-[2-(에톡시카르보닐)부틸]-N-에톡시카르보닐알라닌(23.8g, 82%)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이는 추가 정제 없이 다음 반응에 사용될 수 있다.

실시예 2

N-[2-(에톡시카르보닐)부틸]-N-메톡시카르보닐알라닌

아세톤(50ml) 중의 N-[2-(에톡시카르보닐)부틸]알라닌(4.35g, 20mmol)의 현탁액에 아세톤(10ml) 중의 트리에틸아민(5.5ml, 4.05g, 40mmol)의 용액을 첨가한 후, 0 내지 5℃에서 메틸 클로로포르메이트(4.0ml, 4.91g, 52mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 8시간 동안 주위 온도에서 물(40ml)과 진한 염산(0.4ml)의 혼합물과 함께 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(40ml)로 추출하고, 에틸 아세테이트 중의 용액을 냉각된 수산화나트륨 수용액[얼음(20g) 및 수산화나트륨 수용액(1N, 40ml)로부터 제조됨]으로 추출하였다. 진한 염산(3ml)을 수성층에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(40ml)로 추출하였다. 건조 및 증발 후에, N-[2-(에톡시카르보닐)부틸]-N-메톡시카르보닐알라닌(3.84g, 70%)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이는 추가 정제 없이 다음 반응에 사용될 수 있다.

실시예 3

N-[2-(에톡시카르보닐)부틸]-N-t-부틸옥시카르보닐알라닌

아세톤(15ml) 중의 N-[2-(에톡시카르보닐)부틸]알라닌(1.1g, 5mmol) 및 탄산칼륨(0.76g, 5.5mmol)의 현탁액에, 0 내지 5℃에서 디-t-부틸 디카르보네이트(1.20g, 5.5mmol) 및 물(1.25ml)을 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉각시키고, 고체 침전물을 여과하였다. 에틸 아세테이트(15ml), 얼음(5g) 및 NaOH 수용액(1N, 10ml)을 첨가하였다. 5분 동안 교반된 후, 층이 분리되었다. 진한 염산(1.5ml)을 수성층에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(15ml)로 추출하였다. 건조 및 증발 후에, N-[2-(에톡시카르보닐)부틸]-N-t-부틸옥시카르보닐알라닌(0.61g, 38%)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이는 추가 정제 없이 다음 반응에 사용될 수 있다.

실시예 4

N-[2-(에톡시카르보닐)부틸]-N-벤질옥시카르보닐알라닌

아세톤(30ml)과 물(2.5ml)의 혼합물 중의 N-[2-(에톡시카르보닐)부틸]알라닌(2.2g, 10mmol) 및 탄산칼륨(2.2g, 16mmol)의 현탁액에, 0 내지 5℃에서 벤질 클로로포르메이트(2.0mg, 2.4g, 14mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 고체를 여과해 내고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 냉각된 수산화나트륨 수용액[얼음(20g)과 수산화나트륨 수용액(1N, 40ml)로부터 제조됨]과 함께 교반하고, 에틸 아세테이트(40ml)로 추출하였다. 수성층을 염산 1/1(20ml)의 수용액으로 산성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트(40ml)로 추출하였다. 건조 및 증발 후에, N-[2-(에톡시카르보닐)부틸]-N-벤질옥시카르보닐알라닌(1.66g, 47%)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이는 추가 정제 없이 다음 반응에 사용될 수 있다.

페린도프릴 에부르민(eburmine)의 제조

실시예 5

N-[2-(에톡시카르보닐)부틸]-N-에톡시카르보닐알라닌을 사용하는 퍼히드로인돌-2-카르복실산의 아실화

디클로로메탄(35ml) 중의 N-[2-(에톡시카르보닐)부틸]-N-에톡시카르보닐알라닌(10.1g, 35mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(4.2ml, 6.9g, 58mmol)을 0 내지 5℃에서 적가하였다. 주위 온도에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키자 붉은 빛깔의 오일이 얻어졌다. 잔류물을 THF(37.5ml) 중에 용해시키고, 이를 THF(37.5) 중의 퍼히드로인돌-2-카르복실산(4.7g, 28mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이 현탁액을 갈색빛 용액이 형성될 때까지 교반하면서 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트(120ml)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(60ml) 중의 t-부틸아민(2.8ml, 1.95g, 27mmol)을 교반된 용액에 서서히 첨가하여 결정질 덩어리를 분리시켰다. 이 혼합물을 용액이 형성될 때까지 가열한 후, 목탄으로 처리하였다. 냉각 후 수득된 결정질 생성물을 여과하여 페린도프릴 에부르민(6.8g, 55%)을 수득하였다.

실시예 6

N-[2-(에톡시카르보닐)부틸]-N-메톡시카르보닐알라닌을 사용하는 퍼히드로인돌-2-카르복실산의 아실화

N-[2-(에톡시카르보닐)부틸]-N-메톡시카르보닐알라닌(3.4g, 12.5mmol) 및 퍼히드로인돌-2-카르복실산(1.7g, 10mmol)을 사용하여 실시예 5와 유사하게 페린도프릴 에부르민을 제조하였다. 수득된 결정질 생성물을 여과하여 페린도프릴 에부르민(2.4g, 54%)을 수득하였다.

실시예 7

N-[2-(에톡시카르보닐)부틸]-N-t-부톡시카르보닐알라닌을 사용하는 퍼히드로인돌-2-카르복실산의 아실화

N-[2-(에톡시카르보닐)부틸]-N-t-부톡시카르보닐알라닌(0.69g, 2.2mmol) 및 퍼히드로인돌-2-카르복실산(0.29g, 1.7mmol)을 사용하여 실시예 5와 유사하게 페린도프릴 에부르민을 제조하였다. 수득된 결정질 생성물을 여과하여 페린도프릴 에부르민(0.37g, 49%)을 수득하였다.

실시예 8

N-[2-(에톡시카르보닐)부틸]-N-벤질옥시카르보닐알라닌을 사용하는 퍼히드로인돌-2-카르복실산의 아실화

N-[2-(에톡시카르보닐)부틸]-N-벤질옥시카르보닐알라닌(1.41g, 4mmol) 및 퍼히드로인돌-2-카르복실산(0.51g, 3mmol)을 사용하여 실시예 5와 유사하게 페린도프릴 에부르민을 제조하였다. 수득된 결정질 생성물을 여과하여 페린도프릴 에부르민(0.60g, 45%)을 수득하였다.

실시예 9

디클로로메탄(7.5ml) 중의 N-[2-(에톡시카르보닐)부틸]-N-에톡시카르보닐알라닌(1.45g, 5mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(0.6ml, 0.98g, 8.5mmol)을 0 내지 5℃에서 적가하였다. 주위 온도에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 형성된 과량의 티오닐 클로라이드 및 이산화황 및 염화수소를 약한 진공 하에서 제거하였다. 이에 따라 수득된 디클로로메탄 용액에 퍼히드로인돌-2-카르복실산(0.71g, 4.2mmol) 및 디클로로메탄(5.0ml)을 첨가하였다. 이 현탁액을 갈색 용액이 형성될 때까지 2시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트(20ml)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(5.0ml) 중의 t-부틸아민(0.42ml, 0.29g, 4.05mmol)을 교반된 용액에 첨가하자 결정질 덩어리의 분리가 일어났다. 이 혼합물을 용액이 형성될 때까지 가열하고, 목탄으로 처리하였다. 수득된 결정질 생성물을 냉각시킨 후 여과하여 페린도프릴 에부르민(0.64g, 35%)을 수득하였다.

Claims

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디시클로헥실 카르보디이미드로부터 유도될 수 있는 불순물, 특히 하기 화학식(VII') 및 화학식(VIII')을 함유하지 않는, 하기 화학식(I)의 화합물 및 하기 화학식(I')의 t-부틸아민 염을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식(II)의 화합물을 알킬 클로로포르메이트, 디-알킬-디카르보네이트 및 벤질 클로로포르메이트로부터 선택된 탄산 유도체와 반응시키고, 이에 따라 수득된 하기 화학식(III)의 화합물을 티오닐 클로라이드로 활성화시키고, 이에 따라 수득된 활성화된 화합물을 하기 화학식(IV)의 화합물로 반응시키고, 이에 따라 수득된 화학식(I)의 화합물을 t-부틸아민과 반응시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법:

상기 식에서,

R은 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬이며,

여기에서, "저급 알킬"은 C1-C6 선형 또는 분지형 알킬기를 의미하고, "아릴-저급 알킬"은 하나 또는 두개의 페닐기에 의해 치환된 C1-C6 선형 또는 분지형 알킬기를 의미한다.
제 3항에 있어서, 탄산 유도체로서 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 벤질 클로로포르메이트 또는 디-t-부틸 디카르보네이트를 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 3항 또는 4항에 있어서, 화학식(II)의 화합물의 아실화를, 알칼리 탄산염, 탄산수소알칼리염 및 3차 아민으로부터 선택된 염기의 존재 하에서 수행하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 5항에 있어서, 염기로서 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 트리에틸아민을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 3항 또는 제 4항에 있어서, 할로겐화된 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에스테르 또는 케톤인 불활성 유기 용매 중에서 반응을 수행하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
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제 7항에 있어서, 용매로서 아세톤을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 3항에 있어서, 화학식(III)의 화합물 1몰에 대해 티오닐 클로라이드 1.1 내지 2몰을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 10항에 있어서, 화학식(III)의 화합물의 티오닐 클로라이드에 의한 활성화를, 할로겐화된 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에스테르 또는 케톤인 불활성 유기 용매 중에서 수행하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
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제 11항에 있어서, 디클로로메탄을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 3항에 있어서, 화학식(IV)의 화합물과의 반응이, 할로겐화된 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에스테르 또는 케톤인 불활성 유기 용매 중에서 수행되는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
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제 14항에 있어서, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
하기 화학식(III)의 화합물:

상기 식에서,

R은 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬을 나타내며,

여기에서, "저급 알킬"은 C1-C6 선형 또는 분지형 알킬기를 의미하고, "아릴-저급 알킬"은 하나 또는 두개의 페닐기에 의해 치환된 C1-C6 선형 또는 분지형 알킬기를 의미한다.
제 17항에 있어서, R이 메틸, 에틸, 3차 부틸 또는 벤질을 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
하기 화학식(II)의 화합물을 알킬 클로로포르메이트, 디-알킬-디카르보네이트 및 벤질 클로로포르메이트로부터 선택된 탄산 유도체와 반응시키는 것을 포함하여, 하기 화학식(III)의 화합물을 제조하는 방법:

상기 식에서,

R은 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬을 나타내며,

여기에서, "저급 알킬"은 C1-C6 선형 또는 분지형 알킬기를 의미하고, "아릴-저급 알킬"은 하나 또는 두개의 페닐기에 의해 치환된 C1-C6 선형 또는 분지형 알킬기를 의미한다.
제 19항에 있어서, 탄산 유도체로서 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 벤질 클로로포르메이트 또는 디-t-부틸 디카르보네이트를 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 19항 또는 제 20항에 있어서, 화학식(II)의 화합물의 아실화를, 알칼리 탄산염, 탄산수소알칼리 염 및 3차 아민으로부터 선택된 염의 존재 하에서 수행하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 21항에 있어서, 염기로서 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 트리에틸아민을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
제 19항에 있어서, 할로겐화된 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에스테르 또는 케톤인 불활성 유기 용매 중에서 반응을 수행하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
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제 10항에 있어서, 화학식(III)의 화합물 1몰에 대해 티오닐 클로라이드 1.5 내지 1.7을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
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