NO330223B1

NO330223B1 - Fremgangsmate for fremstillingen av perindopril med hoy renhet og intermediater nyttige i syntesen

Info

Publication number: NO330223B1
Application number: NO20043472A
Authority: NO
Inventors: Tibor Mezei; Guyla Simig; Marta Porcs Makkay; Attila Mandi
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 2002-01-30
Filing date: 2004-08-20
Publication date: 2011-03-07
Also published as: EP1333026B1; WO2003064388A3; CA2474003C; SK3292004A3; SI1333026T1; SK287866B6; AU2003206055B2; PL358514A1; EP1333026A1; AP2004003091A0; EE200400107A; KR100673701B1; US7279595B2; JP2005521667A; DK1333026T3; AR038340A1; MXPA04007444A; ATE365714T1; RS66704A; CY1106721T1

Description

Denne oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstillingen av perindopril høy renhet og intermediater nyttige i syntesen av perindopril.

Mer spesielt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for syntesen av perindopril med høy renhet fri for visse forurensninger, intermediater nyttige i syntesen og en fremgangsmåte for fremstillingen av intermediatene.

Perindopril - spesielt t-butylaminsaltet derav - innehar nyttige farmakologiske

egenskaper. Perindoprils hovedaktivitet er hemmingen av konversjonen av enzymet angiotensin I (eller kinase II) til oktapeptidet angiotensin II; således er det en ACE-inhibitor. Den over fordelaktige effekt av perindopril muliggjør anvendelsen av denne aktiv ingrediens i behandlingen av kardiovaskulære sykdommer, spesielt arteriell hypertensjon og hjerteinsuffisiens.

Perindopril nevntes for første gang i EP 0 049 658. Syntesen av perindopril er imid-lertid ikke eksemplifisert.

En perindoprilsyntese i industriell skala er beskrevet i EP 0 308 341. Strukturene til forbindelsene med formel I til XII, F, VII' og VIII' er beskrevet i vedlegget. I henhold til denne prosess reageres forbindelsen med formel V med forbindelsen med formel II i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid og 1-hydroksy-benzotriazol, hvoret-ter benzylesteren med formel VI debenzyleres for å gi perindopril med formel I, som deretter omdannes til saltet med formel I' ved å reagere med t-butylamin.

Ulempen med denne prosess er at renheten til det således oppnådde perindopril ikke er tilfredsstillende og av denne grunn er en serie med rensetrinn krevet for å gi et produkt som møter de strenge kvalitetskrav til farmasøytisk aktive ingredienser. Grunnen til denne ulempe er at koblingsreaksjonen av forbindelsene med formlene V og II utføres i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid hvilket resulterer i dannelsen av en betydelig mengde forurensninger av benzylesterene med formlene VII og VIII hvilke transformeres ved debenzylering til forbindelsene med formlene VII' og VIII'. Fjerningen av nevnte forurensninger støter på betydelige vanskeligheter.

I henhold til upublisert fransk patentsøknad 01.09839 reageres dihydroindol-2-karboksylsyre eller dens ester med den generelle formel IX (hvori R<1>står for hydrogen eller lavere alkyl inneholdende 1-6 karbonatomer) med en forbindelse med den generelle formel X (hvori R2 er en aminobeskyttende gruppe) i et organisk løs-ningsmiddel, i fravær eller i nærvær av ikke mer enn 0,6 mol 1-hydroksy- benzotriazol, relatert til 1 mol av forbindelsen med den generelle formel IX, og 1-1,2 mol dicykloheksylkarbodiimid, relatert til 1 mol av forbindelsen med formel IX, som underkaster den således oppnådde forbindelse med den generelle formel XI (hvori R<1>og R2 er som fastlagt over) katalytisk hydrogenering og omdanner den således oppnådde forbindelse med formel XII (hvori R<1>og R2 er som fastlagt over) til perindopril på en kjent måte.

Den foreliggende oppfinnelses mål er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstillingen av perindopril med høy renhet fri for forurensninger som kan avledes fra dicykloheksylkarbodiimid, spesielt forbindelser med formelene VII' og VIII'.

Målet over løses ved hjelp av fremgangsmåten og nye intermediater av den foreliggende oppfinnelse.

I henhold til et aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det 1-{2(S)-[l(S)-(etoksykarbonyl)butylamino]propionyl}-(3aS,7aS)oktahydroindol-2(S)-karboksylsyre med formel I og t-butylaminsaltet med formel I' derav fri for forurensninger som kan avledes fra dicykloheksylkarbodiimid.

I henhold til en spesiell utførelse av aspektet over av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det l-{2(S)-[l(S)-(etoksykarbonyl)butylamino]propionyl}-(3aS,7aS)oktahydroindol-2(S)-karboksylsyre med formel I og t-butylaminsaltet med formel I' derav fri for forbindelser med formel VII' og VIII'.

I henhold til et ytterligere aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det en fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelsen med formel I og t-butylaminsaltet med formel I' derav fri for forurensninger som kan avledes fra dicykloheksylkarbodiimid, spesielt fri for forbindelser med formelene VII' og VIII' hvilken omfatter å reagere forbindelsen med formel II med et passende karbonsyrederivat; å aktivere den således oppnådde forbindelse med den generelle formel III (hvori R står for lavere alkyl eller benzyl) med tionylklorid; å reagere den således oppnådde aktiverte forbindelse med en forbindelse med formel IV og om ønsket reagere den således oppnådde forbindelse med formel I med t-butylamin.

I henhold til enda et ytterligere aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det forbindelser med den generelle formel III (hvori R står for lavere alkyl eller benzyl).

I henhold til enda et ytterligere aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det en fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med den generelle formel III (hvori R står for lavere alkyl eller benzyl) hvilken omfatter å reagere forbindelsen med formel II med et passende karbonsyrederivat.

I henhold til enda et ytterligere aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det farmasøytiske sammensetninger omfattende l-{2(S)-[l(S)-(etoksykarbonyl)butylamino]propionyl}-(3aS,7aS)oktahydroindol-2(S)-karboksylsyre med formel I og t-butylaminsaltet med formel I' derav fri for forurensninger som kan avledes fra dicykloheksylkarbodiimid som aktiv ingrediens i blanding med passende inerte farmasøytiske bærere.

I henhold til enda et ytterligere aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes anvendelsen av l-{2(S)-[l(S)-(etoksykarbonyl)butylamino]propionyl}-(3aS,7aS)oktahydroindol-2(S)-karboksylsyre med formel I og t-butylaminsaltet med formel I' derav fri for forurensninger som kan avledes fra dicykloheksylkarbodiimid som farmasøytisk aktiv ingrediens, spesielt som ACE-inhibitor.

I henhold til enda et ytterligere aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det en fremgangsmåte for antihypertensiv behandling hvilken omfatter å admi-nistrere til pasienten som trenger slik behandling en farmasøytisk aktiv mengde av l-{2(S)-[l(S)-(etoksykarbonyl)butylamino]propionyl}-(3aS,7aS)oktahydroindol-2(S)-karboksylsyre med formel I og t-butylaminsaltet med formel I' derav fri for forurensninger som kan avledes fra dicykloheksylkarbodiimid.

Syntese av en peptidbinding involverer normalt reaksjonen av en karboksyaktivert N-beskyttet aminosyre med en karboksybeskyttet aminosyre. N-Acyl-, eller mer spesielt N-alkoksykarbonylaminosyreklorider (avledet fra syrer med formel III) re-presenterer en av de klassiske grupper med karboksyaktiverte N-beskyttede ami-nosyrederivater.

To metoder er kjent for å danne en peptidbinding startende fra N-alkoksykarbonylaminosyreklorider (se: Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie Band XV/II, s. 355-363): reaksjon med aminosyreestere i organisk løsningsmiddel i nærvær av ekvi-valent base,

reaksjon med aminosyrer i alkalisk vandig løsning (under Schotten-Baumann-betingelser).

I den moderne praksis anses aminosyreklorider som overreaktive spesies som fører til uønskede bireaksjoner, derfor er alternative karboksyaktiveringsmetoder, f.eks. anvendelsen av DCC, foretrukne (se: R. C. Sheppard: Peptide Synthesis in Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 5, s. 339-352, redigert av E. Haslam, Per-gamon Press, Oxford, 1994).

Den foreliggende oppfinnelse er basert på erkjennelsen at de nye N-alkoksy-(aralkoksy)karbonylaminosyrer med generell formel III kan aktiveres med suksess med tionylklorid og det således oppnådd aktiverte karboksylsyrederivat kan fortrinnsvis anvendes for acyleringen av aminosyren med formel IV i et organisk løs-ningsmiddel for å danne den nødvendige forbindelse med formel I i et enkelt reak-sjonstrinn. Denne erkjennelse er overraskende i flere henseende: reaksjonen utfø-res i organisk løsningsmiddel i fravær av base og ikke i alkalisk vann som foreslått i teknikkens stand; den "overreaktive" natur til aminosyrekloridene nevnt over forår-saker ikke besværlige bireaksjoner, og den alkoksy(aralkoksy)karbonylbeskyttende gruppe fjernes under peptiddannelsesprosessen. Denne erkjennelse er så avgjort den mer overraskende fordi i alle de faktisk beskrevne synteser av perindopril ble ka rbonsy rederi våtet alltid aktivert med dicykloheksylkarbodiimid som forårsaket dannelsen av uønskede forurensninger. Anvendelsen av tionylklorid som aktive-ringsmiddel er svært fordelaktig. På den ene side dannes ingen vanskelig fjernbare biprodukter, mens på den andre kan gassformig hydrogenklorid og svoveldioksid dannet i reaksjonen lett elimineres fra reaksjonsblandingen.

Definisjonene anvendt i patentbeskrivelsen og kravene skal forstås som følger.

Begrepet "lavere alkyl" vedrører rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper inneholdende 1-6 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sekundær butyl, tertiær-butyl, n-pentyl, n-heksyl etc), fortrinnsvis metyl, etyl eller tertiær butyl.

I henhold til det første trinn av perindoprilsyntesen i henhold til den foreliggende oppfinnelse acyleres forbindelsen med formel II med et passende karbonsyrederivat. Prosessen utføres på en måte kjent per se. Som ka rbonsy rederivat kan fortrinnsvis de tilsvarende alkylklorformater eller di-alkyl-dikarbonater anvendes. Me-toksykarbonyl-, etoksykarbonyl- og benzyloksykarbonylgruppen kan fortrinnsvis introduseres ved hjelp av henholdsvis metylklorformat, etylklorformat og benzylklorformat. Den tertiære butoksykarbonylgruppe kan introduseres fortrinnsvis ved å anvende di-tertiært butyldikarbonat. Acyleringsreaksjonen utføres i et inert orga nisk løsningsmiddel og i nærvær av en base. Som inert organisk løsningsmiddel kan fortrinnsvis halogenerte alifatiske hydrokarboner (f.eks. diklormetan, dikloretan eller kloroform), estere (f.eks. etylacetat) eller ketoner (f.eks. aceton) anvendes. Man kan fortrinnsvis anvende aceton som løsningsmiddel. Reaksjonen kan utføres i nærvær av en uorganisk eller organisk base. Som uorganisk base kan fortrinnsvis alkalikarbonater (f.eks. natriumkarbonat eller kaliumkarbonat) eller alkalihydrogen-karbonater (f.eks. natriumhydrogenkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat) anvendes. Som organisk base kan fortrinnsvis trialkylaminer (f.eks. trietylamin) eller py-ridin anvendes. Man kan fortrinnsvis anvende et alkalikarbonat eller trietylamin som base.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved temperatur mellom 0 °C og 30 °C, spesielt ved omgivelsestemperatur. Man kan fortsette fortrinnsvis ved å fremstille reaksjonsblandingen ved en lav temperatur på ca 0-5 °C, og deretter tillate reaksjonsblandingen å varme til omgivelsestemperatur og utføre reaksjonen ved denne temperatur i en periode på noen timer.

Reaksjonsblandingen opparbeides på den vanlige måte. Man kan fortsette fortrinnsvis ved å behandle reaksjonsblandingen etter inndamping med en syre, ekstrahere blandingen med et organisk løsningsmiddel, ekstrahere den organiske fase med en vandig alkalihydroksidløsning, surgjøre den vandige fase og ekstrahere den oppnådde forbindelse med den generelle formel III inn i et organisk løsningsmiddel. Råproduktet oppnådd ved inndamping av den organiske fase kan anvendes direkte i den videre reaksjon uten noen rensing.

De således oppnådde forbindelser med den generelle formel III er nye og er også gjenstand for den foreliggende oppfinnelse.

I henhold til det neste trinn i perindoprilsyntesen av den foreliggende oppfinnelse aktiveres forbindelsen med den generelle formel III med tionylklorid. I dette trinn anvendes tionylklorid i et overskudd, fortrinnsvis i et molartforhold på 1,1-2 - spesielt 1,5-1,7 - relatert til 1 mol av forbindelsen med den generelle formel III. Reaksjonen utføres i et inert organisk løsningsmiddel. Som reaksjonsmedium kan fortrinnsvis halogenerte alifatiske hydrokarboner (f.eks. diklormetan, dikloretan eller kloroform), estere (f.eks. etylacetat) eller etere (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan) anvendes. Man kan utføre reaksjonen spesielt fordelaktig i diklormetan som medium. Reaksjonen utføres ved temperaturen mellom 0 °C og 30 °C, spesielt ved omgivelsestemperatur. Man kan fortsette fortrinnsvis ved å fremstille reak sjonsblandingen ved en lavere temperatur på 0-5 °C, deretter tillate reaksjonsblandingen å varme til omgivelsestemperatur og utføre reaksjonen ved denne temperatur i noen få timer. Når aktiveringen med tionylklorid er fullført, fjernes tionylkloridoverskuddet sammen med saltsyren og svoveldioksidet.

Den aktiverte forbindelse oppnådd fra forbindelsen med den generelle formel III reageres med en forbindelse med formel IV. Forbindelsen med formel IV er per-hydroindol-2-karboksylsyre. Reaksjonen utføres i et inert organisk løsningsmiddel. Som et reaksjonmedium kan fortrinnsvis et halogenert alifatisk hydrokarbon (f.eks. diklormetan, dikloretan eller kloroform), ester (f.eks. etylacetat) eller eter (f.eks. etyleter, tetrahydrofuran eller dioksan) anvendes. Man kan utføre reaksjonen fortrinnsvis i tetra hyd rof uran eller diklormetan som medium. Reaksjonen utføres under oppvarming, fortrinnsvis ved kokepunktet til reaksjonsblandingen, fordelaktig under refluks. Reaksjonen skjer innen noen få timer. Forbindelsen med formel IV anvendes i en mengde på 0,5-0,9, fortrinnsvis 0,7-0,8 mol, relatert til 1 mol av forbindelse med den generelle formel III. Når acyleringsreaksjonen er fullført, konsentreres reaksjonsblandingen in vacuo.

Perindopril med formel I kan omdannes til t-butylaminsaltet med formel I' ved reaksjon med t-butylamin. Saltdannelse kan utføres på en måte kjent per se. Salt-dannelsesreaksjonen utføres i et inert organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis etylacetat. t-butylamin anvendes fortrinnsvis i tilnærmet ekvimolar mengde. l-{2(S)-[l(S)-(etoksykarbonyl)butylamino]propionyl}-(3aS,7aS)oktahydroindol-2(S)-karboksylsyre med formel I og t-butylaminsaltet med formel I' derav fri for forurensninger som kan avledes fra dicykloheksylkarbodiimid kan anvendes i terapi i form av farmasøytiske sammensetninger. Fremstillingen av de farmasøytiske sammensetninger, doseringsformene og det daglige doseringsskjema er lignende dem beskrevet i teknikkens stand for formuleringen og farmasøytisk anvendelse av perindopril.

Utgangsmaterialet med formel II er beskrevet i EP 0 308 340, EP 0 308 341 og

EP 0 309 324. Syren med formel IV er beskrevet i EP 0 308 339 og EP 0 308 341.

Fordelen ved den foreliggende oppfinnelse er at den tilveiebringer svært ren perindopril fri for forurensninger som kan avledes fra dicykloheksylkarbodiimid. Fremgangsmåten er enkel og kan lett oppskaleres. Den spesielle fordel ved den foreliggende oppfinnelse er at anvendelsen av dicykloheksylkarbodiimid er fullstendig eli minert og derfor er det ikke selv en teoretisk mulighet for dannelsen av forurensninger som kan være avledet fra dicykloheksylkarbodiimid. Ytterligere fordel: acyleringen kan utføres med syren med formel IV. Beskyttelse av karboksylgruppen er ikke nødvendig.

Ytterligere detaljer om den foreliggende oppfinnelse kan bli funnet i de følgende eksempler uten å begrense beskyttelsesomfanget til nevnte eksempler.

Eksempler

Fremstilling av N-[ 2-(etoksykarbonyl)butyl]-N-alkoksykarbonylalanin

Eksempel 1

N-[2-(etoksykarbonyl)butyl]-N-etoksykarbonylalanin

Til en suspensjon av N-[2-(etoksykarbonyl)butyl]alanin (21,7 g, 100 mmol) i aceton (250 ml) ble en løsning av trietylamin (27,7 ml, 20,2 g, 200 mmol) i aceton (50 ml) etterfulgt av etylklorformat (24,8 ml, 28,2 g, 260 mmol) tilsatt ved 0-5 °C. Etter omrøring i 2 timer ved omgivelsestemperatur ble løsningsmidlet dampet inn og residuet ble omrørt med en blanding av vann (200 ml) og konsentrert saltsyre (2 ml) i 8 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (200 ml) og løsningen i etylacetat ble ekstrahert med kald vandig natrium-hydroksidløsning [fremstilt fra is (100 g) og vandig natriumhydroksidløsning (1 N, 200 ml)]. Konsentrert saltsyre (15 ml) ble tilsatt til den vandige fase og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (200 ml). Etter tørking og inndamping ble N-[2-(etoksykarbonyl)butyl]-N-etoksykarbonylalanin (23,8 g, 82 %) oppnådd som en gul olje som kan anvendes i den neste reaksjon uten ytterligere rensing.

IR (film): 3500-2400 (OH st), 1709 (C=0 st), -1200 (C-0 st), 898 (OH ut av plan

b), cm"<1>.

<1>H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 8 10,14 (1H, bs, COOH), 4,99 og 4,58 (1H, dd, J

= 4,5, 10,0 Hz, N-CH-CH2-CH2-CH3), 4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz, N-C(0)-0-ChU-CH3), 4,24-4,13 (2H, m, CH-C(0)-0-CH2-CH3), 3,84 (1H, q, J = 6,9 Hz, CH3-CH), [2,08-1,97 (1H, m) og 1,74-1,62 (1H, m) N-CH-CH2-CH2-CH3], 1,56-1,42 (2H, m, N-CH-CH2-ChU-CH3), 1,51 (3H, d, J = 6,9 Hz, Chb-CH), 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz, CH-C(O)-O-CHz-Chb), 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz, N-C(0)-0-CH2-CH3), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz, N-CH-CH2-CH2-Chb).

"C-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 5 176,4 og 175,8, 172,5, 155,8, 63,0, 62,7, 58,9, 53,8, 31,4, 19,8, 16,6, 14,0, 13,9, 13,5. (signaler av ho ved rota me ren)

Eksempel 2

N-[2-(etoksykarbonyl)butyl]-N-metoksykarbonylalanin

Til en suspensjon av N-[2-(etoksykarbonyl)butyl]alanin (4,35 g, 20 mmol) i aceton (50 ml) ble en løsning av trietylamin (5,5 ml, 4,05 g, 40 mmol) i aceton (10 ml) etterfulgt av metylklorformat (4,0 ml, 4,91 g, 52 mmol) tilsatt ved 0-5 °C. Etter omrøring i 2 timer ved omgivelsestemperatur ble løsningsmidlet dampet inn og residuet ble omrørt med en blanding av vann (40 ml) og konsentrert saltsyre (0,4 ml) i 8 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (40 ml) og løsningen i etylacetat ble ekstrahert med kald vandig natriumhydroksidløs-ning [fremstilt fra is (20 g) og vandig natriumhydroksidløsning (1 N, 40 ml)]. Konsentrert saltsyre (3 ml) ble tilsatt til den vandige fase og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (40 ml). Etter tørking og inndamping ble N-[2-(etoksykarbonyl)butyl]-N-metoksykarbonylalanin (3,84 g, 70 %) oppnådd som en gul olje som kan anvendes i den neste reaksjon uten ytterligere rensing.

IR (film): -3400 (OH st), 1713 (C=0 st), 1294 (OH i plan b), 1205 (C-0 st ester) cm"<1>.

<1>H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 8 -10,2 (1H, bs, COOH), 5,00 og 4,60 (1H, s, CH-CH2-CH2-CH3), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz, O-Chb-CHa), 3,96 og 3,85 (1H, m, CH-CH3), 3,75 (3H, s, OChb), [2,10-1,98 (1H, m) og 1,74-1,62 (1H, m) CH-Chb-CHz-CHa], 1,56-1,42 (2H, m, CH-CHz-ChU-CHa), 1,50 (3H, d, J=6,9 Hz, CH-Chb), 1,33 (3H, t, J=7,2 Hz, O-CHz-ChU), 0,99 (3H, t, J=7,3 Hz, CH-CH2-CH2-ChU).

Eksempel 3

N-[2-(etoksykarbonyl)butyl]-N-t-butyloksykarbonylalanin

Til en suspensjon av N-[2-(etoksykarbonyl)butyl]alanin (1,1 g, 5 mmol) og kaliumkarbonat (0,76 g, 5,5 mmol) i aceton (15 ml) ble di-t-butyldikarbonat (1,20 g, 5,5 mmol) og vann (1,25 ml) tilsatt ved 0-5 °C. Etter omrøring i 2 timer ved omgivelsestemperatur ble blandingen avkjølt og det faste presipitat ble filtrert fra. Etylacetat (15 ml), is (5 g) og vandig NaOH-løsning (1 N, 10 ml) ble tilsatt. Etter omrøring i 5 min ble fasene separert. Konsentrert saltsyre (1,5 ml) ble tilsatt til den vandige fase og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (15 ml). Etter tørking og inndamping ble N-[2-(etoksykarbonyl)butyl]-N-t-butyloksykarbonylalanin (0,61 g, 38 %) oppnådd som en gul olje hvilken kan anvendes i den neste reaksjon uten ytterligere rensing.

IR (KBr): -3400 (OH st), 1705 (C=0 st syre), 1299 (OH i plan b) -1690 (C=0 st amid), 1771 (C=0 st ester), 1159 (C-0 st ester) cm"<1>.

<1>H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 8 9,2 (1H, bs, COOH), 5,00 (1H, dd, J = 4,4, 10,2 Hz, CH-CH2-CH2-CH3), 4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz, 0-Chb-CH3), 3,69 (1H, q, J=6,8 Hz, CH-CH3), [2,10-1,98 (1H, m) og 1,70-1,56 (1H, m), CH-Chb-CH2-CH3], 1,56-1,42 (2H, m, CH-CH2-Chb-CH3), 1,49 (3H, d, J=6,8 Hz, CH-Chb), 1,46 (9H, s, C(CH3)3), 1,34 (3H, t, J=7,l Hz, O-CHz-Chb), 0,99 (3H, t, J=7,3 Hz, CH-CH2-CH2-Chb).

Eksempel 4

N-[2-(etoksykarbonyl)butyl]-N-benzyloksykarbonylalanin

Til en suspensjon av N-[2-(etoksykarbonyl)butyl]alanin (2,2 g, 10 mmol) og kaliumkarbonat (2,2 g, 16 mmol) i en blanding av aceton (30 ml) og vann (2,5 ml) ble benzylklorformat (2,0 ml, 2,4 g, 14 mmol) tilsatt ved 0-5 °C. Etter omrøring i 2 timer ved omgivelsestemperatur ble det faste stoff filtrert fra, løsningsmidlet ble fordampet, residuet ble omrørt med kald vandig natriumhydroksidløsning [fremstilt fra is (20 g) og vandig natriumhydroksidløsning (1 N, 40 ml)] og ekstrahert med etylacetat (40 ml). Den vandige fase ble surgjort med en vandig løsning av saltsyre 1/1 (20 ml) og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (40 ml). Etter tørking og inndamping ble N-[2-(etoksykarbonyl)butyl]-N-benzyloksykarbonylalanin (1,66 g, 47 %) oppnådd som en gul olje som kan anvendes i den neste reaksjon uten ytterligere rensing.

IR (film): -3400 (OH st), 1710 (C=0 st), 699 (CH arom) cm<1>.

<1>H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 8 9,0 (1H, bs, COOH), 5,00 (5H, m, Ph), 5,2-5,1 (2H, m, Ph-Chb), 4,96 og 4,57 (1H, dd, J = 9,6, 4,8, N-CH-CH2-CH2-CH3), 4,26 og 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz, 0-Chb-CH3), 4,02 og 3,89 (1H, q, J = 6,9 Hz, CH-CH3), [2,10-1,93 (1H, m) og 1,72-1,62 (1H, m), CH-Chb-CH2-CH3], 1,54 og 1,48 (3H, d, J=7,0 Hz, CH-Chb), 1,56-1,42 (2H, m, CH-CH2-Chb-CH3), 1,31 og 1,22 (3H, t, J=7,2 Hz, 0-CH2-CHj), 0,98 og 0,93 (3H, t, J=7,3 Hz, CH-CHz-CHz-Chb).

Fremstilling av perindopril-eburmin

Eksempel 5

Acylering av perhydroindol-2-karboksylsyre ved å anvende N-[2-(etoksykarbonyl)butyl]-N-etoksykarbonylalanin

Til en løsning av N-[2-(etoksykarbonyl)butyl]-N-etoksykarbonylalanin (10,1 g, 35 mmol) i diklormetan (35 ml) ble tionylklorid (4,2 ml, 6,9 g, 58 mmol) tilsatt i drå-per ved 0-5 °C. Den ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2-3 timer. Løsnings-midlet ble inndampet for å gi en rødaktig olje. Residuet ble løst i THF (37,5 ml) og

det ble tilsatt til en suspensjon av perhydroindol-2-karboksylsyre (4,7 g, 28 mmol)

i THF (37,5 ml). Suspensjonen ble refluksert med omrøring i 4-4,5 timer inntil en brunaktig løsning ble dannet. Etter fordamping av løsningsmidlet ble residuet løst i etylacetat (120 ml), t-butylamin (2,8 ml, 1,95 g, 27 mmol) i etylacetat (60 ml) ble tilsatt langsomt til den omrørte løsning hvilket resulterte i separasjon av en krystallinsk masse. Blandingen ble varmet inntil en løsning ble dannet, deretter behandlet med trekull. Det oppnådde krystallinske produkt etter avkjøling ble filtrert for å gi perindopril-eburmin (6,8 g, 55 %).

Eksempel 6

Acylering av perhydroindol-2-karboksylsyre ved å anvende N-[2-(etoksykarbonyl)butyl]-N-metoksykarbonylalanin

Perindopril-eburmin ble fremstilt analogt med eksempel 5, ved å anvende N-[2-(etoksykarbonyl)butyl]-N-metoksykarbonylalanin (3,4 g, 12,5 mmol) og per-hydroindol-2-karboksylsyre (1,7 g, 10 mmol). Det oppnådde krystallinske produkt ble filtrert for å gi perindopril-eburmin (2,4 g, 54 %).

Eksempel 7

Acylering av perhydroindol-2-karboksylsyre ved å anvende N-[2-(etoksykarbonyl)butyl]-N-t-butoksykarbonylalanin

Perindopril-eburmin ble fremstilt analogt med eksempel 5, ved å anvende N-[2-(etoksykarbonyl)butyl]-N-t-butoksykarbonylalanin (0,69 g, 2,2 mmol) og per-hydroindol-2-karboksylsyre (0,29 g, 1,7 mmol). Det oppnådde krystallinske produkt ble filtrert for å gi perindopril-eburmin (0,37 g, 49 %).

Eksempel 8

Acylering av perhydroindol-2-karboksylsyre ved å anvende N-[2-(etoksykarbonyl)butyl]-N-benzyloksykarbonylalanin

Perindopril-eburmin ble fremstilt analogt med eksempel 5, ved å anvende N-[2-(etoksykarbonyl)butyl]-N-benzyloksykarbonylalanin (1,41 g, 4 mmol) og per-hydroindol-2-karboksylsyre (0,51 g, 3 mmol). Det oppnådde krystallinske produkt ble filtrert for å gi perindopril-eburmin (0,60 g, 45 %).

Eksempel 9

Til en løsning av N-[2-(etoksykarbonyl)butyl]-N-etoksykarbonylalanin (1,45 g, 5

mmol) i diklormetan (7,5 ml) ble tionylklorid (0,6 ml, 0,98 g, 8,5 mmol) tilsatt drå-pevis ved 0-5 °C. Den ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2-3 timer. Overskud-det av tionylklorid og svoveldioksidet og hydrogenklorid dannet ble eliminert i svakt vakuum. Til den således oppnådde diklormetanløsning ble perhydroindol-2-karboksylsyre (0,71 g, 4,2 mmol) og diklormetan (5,0 ml) tilsatt. Suspensjonen ble refluksert med omrøring i 2 timer inntil en brunaktig løsning ble dannet. Etter inndamping av løsningsmidlet ble residuet løst i etylacetat (20 ml), hvorpå t-butylamin (0,42 ml, 0,29 g, 4,05 mmol) i etylacetat (5,0 ml) ble tilsatt langsomt til den om-rørte løsning hvilket resulterte i separasjon av en krystallinsk masse. Blandingen ble varmet inntil en løsning ble dannet, deretter behandlet med trekull. Det oppnådde krystallinske produkt ble etter avkjøling filtrert for å gi perindopril-eburmin (0,64 g, 35 %).

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelsen ifølge Formel I og t- hnt"\/lamin<;alt"Pt- ifalnp Fnrmpl T'r

fri for forurensinger som stammer fra disykloheksyl karbodiimid, spesielt fri for forbindelser ifølge Formel VII' og VIII' :

som omfatter a reagere forbindelsen ifølge Formel II :

med et ka rbonsy rederivat valgt fra alkylklorformater, di-alkyl-dikarbonater og benzyl klorformat; å aktivere forbindelsen ifølge generell Formel III således oppnådd:

hvori R står for lavere alkyl eller benzyl, med tionylklorid; å reagere den aktiverte forbindelsen således oppnådd med forbindelsen ifølge Formel IV:

og hvis ønsket å reagere forbindelsen ifølge Formel I således oppnådd med t-butylamin, det er forstått at "lavere alkyl" betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylkjedegruppe inneholdende 1-6 karbonatomer.

2. Fremgangsmåte ifølge Krav 1 som omfatter å bruke som karbonsyrederivat, metylklorformat, etylklorformat, benzylklorformat eller di-t-butyl dikarbonat.

3. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 2 som omfatter å utføre acylering av forbindelsen ifølge Formel II i nærvær av en base, fortrinnsvis et alkalisk karbonat, alkalisk hydrogenkarbonat eller tertiært amin.

4. Fremgangsmåte ifølge Krav 3 som omfatter å bruke natrium karbonat, kaliumkarbonat eller trietylamin som base.

5. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 4 som omfatter å utføre reaksjonen i et inert organisk løsemiddel.

6. Fremgangsmåte ifølge Krav 5 som omfatter å anvende et halogenert alifatisk hydrokarbon, aromatisk hydrokarbon, ester eller keton som løsemiddel.

7. Fremgangsmåte ifølge Krav 6 som omfatter å anvende aceton som løsemiddel.

8. Fremgangsmåte ifølge Krav 7 som omfatter å anvende tionylklorid i et molart forhold på 1.1-2 fortrinnsvis 1.5-1.7, i forhold til 1 mol med forbindelsen ifølge generell Formel III.

9. Fremgangsmåte ifølge Krav 8 som omfatter å utføre aktivering av forbindelsen ifølge generell Formel III med tionylklorid i et inert organisk løsemiddel.

10. Fremgangsmåte ifølge Krav 9 som omfatter å anvende et halogenert alifatisk hydrokarbon, ester eller eter som inert organisk løsemiddel.

11. Fremgangsmåte ifølge Krav 10 som omfatter å anvende diklormetan.

12. Fremgangsmåte ifølge Krav 11 som omfatter å utføre reaksjonen med forbindelsen ifølge Formel IV i et inert organisk løsemiddel.

13. Fremgangsmåte ifølge Krav 12 som omfatter å anvende et halogenert alifatisk hydrokarbon, ester eller eter som inert organisk løsemiddel.

14. Fremgangsmåte ifølge Krav 13 som omfatter å anvende tetra hyd rof uran eller diklormetan.

15. Forbindelse ifølge generell Formel III :

hvori R står for lavere alkyl eller benzyl, det er forstått at "lavere alkyl" betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylkjedegruppe inneholdende 1-6 karbonatomer.

16. Forbindelse ifølge Krav 15 hvori R står for metyl, etyl, t-butyl eller benzyl.

17. Fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelse med generell Formel III :

hvori R står for lavere alkyl eller benzyl, som omfatter å reagere forbindelsen ifølge Formel II:

med et ka rbonsy rederivat valgt fra alkylklorformater, dialkyl-dikarbonater og benzylklorformat, det er forstått at "lavere alkyl" betyr en rettlinjet eller forgrenet alkylkjedegruppe inneholdende 1-6 karbonatomer..

18. Fremgangsmåte ifølge Krav 17 som omfatter å anvende som karbonsyrederivat metylklorformat, etylklorformat, benzylklorformat eller di-t-butyl dikarbonat.

19. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 17 eller 18 som omfatter å utføre acylering av forbindelsen ifølge Formel II i nærvær av en base, fortrinnsvis et alkalisk karbonat, alkalisk hydrogen karbonat eller tertiært amin.

20. Fremgangsmåte ifølge Krav 19 som omfatter å anvende natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller trietylamin som base.

21. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 17 til 20 som omfatter å utføre reaksjonen i et inert organisk løsemiddel.