EA009277B1 - Способ получения высокочистого периндоприла и промежуточных веществ, пригодных для синтеза - Google Patents
Способ получения высокочистого периндоприла и промежуточных веществ, пригодных для синтеза Download PDFInfo
- Publication number
- EA009277B1 EA009277B1 EA200400929A EA200400929A EA009277B1 EA 009277 B1 EA009277 B1 EA 009277B1 EA 200400929 A EA200400929 A EA 200400929A EA 200400929 A EA200400929 A EA 200400929A EA 009277 B1 EA009277 B1 EA 009277B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- formula
- organic solvent
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения 1-{2(S)-[1(S)-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионил}-(3aS,7aS)октагидроиндол-2(S)-карбоновой кислоты и к ее трет-бутиламиновой соли, не имеющих примесей, получаемых из дициклогексилкарбодиимида. Изобретение также относится к новым промежуточным веществам общей формулы IIIв которой R означает низший алкил или арил низший алкил, и способу их получения. 1-{2(S)-[1(S)-(Этоксикарбонил)бутиламино]пропионил}-(3aS,7aS)октагидроиндол-2(S)-карбоновая кислота - периндоприл - является известным АСЕ ингибитором.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения высокочистого периндоприла и промежуточных веществ, пригодных для синтеза периндоприла.
В частности, изобретение касается способа синтеза высокочистого периндоприла, не имеющего определенных примесей, промежуточных веществ, полезных для синтеза, и способа получения указанных промежуточных веществ.
Периндоприл, в частности его трет-бутиламиновая соль, обладает ценными фармакологическими свойствами. Основной активностью периндоприла является ингибирование превращения фермента ангиотензина I (или киназы II) в октапептид ангиотензина II; таким образом, он представляет собой АСЕ ингибитор. Указанный выше благотворный эффект периндоприла позволяет использовать этот активный ингредиент при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, особенно артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.
Впервые периндоприл был упомянут в ЕР 0049658. Однако синтез периндоприла не проиллюстрировали.
Промышленный синтез периндоприла описан в ЕР 0308341. Структуры соединений формулы ЕХП, I', VII' и VIII' описаны в приложении на фиг. 1 и 2. Согласно этому способу соединение формулы V вводят в реакцию с соединением формулы II в присутствии дициклогексилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазола, после этого бензиловый сложный эфир формулы VI дебензилируют с получением периндоприла формулы I, который затем превращают в соль формулы I' взаимодействием с трет-бутиламином.
Недостатком этого метода является то, что чистота периндоприла, полученного таким способом, является неудовлетворительной и по этой причине требуются серии стадий очистки для обеспечения продукта, отвечающего строгим требованиям к качеству фармацевтически активных ингредиентов. Причиной указанного недостатка является то, что реакцию сочетания соединений формул V и II выполняют в присутствии дициклогексилкарбодиимида, что приводит к образованию значительного количества примесей бензиловых сложных эфиров формул VII и VIII, которые трансформируются посредством дебензилирования в соединения формул VII' и VIII'. Удаление указанных примесей связано со значительными сложностями.
Согласно неопубликованной французской патентной заявке 01.09839 дигидроиндол-2-карбоновую кислоту или ее сложный эфир общей формулы IX (в которой В1 означает водород или низший алкил, содержащий 1-6 атомов углерода) вводят в реакцию с соединением общей формулы X (в которой В2 представляет собой аминозащитную группу) в органическом растворителе в отсутствие или в присутствии не более чем 0,6 моль 1-гидроксибензотриазола относительно 1 моля соединения общей формулы IX и 1-1,2 моля дициклогексилкарбодиимида относительно 1 моля соединения формулы IX, подвергая соединение общей формулы XI, полученное таким образом (в которой В1 и В2 принимают значения, указанные выше), каталитическому гидрогенированию и превращая соединение формулы XII, полученное таким образом (в которой В1 и В2 принимают значения, указанные выше), в периндоприл известным способом.
Целью настоящего изобретения является обеспечение способа получения высокочистого периндоприла, не имеющего примесей, получаемых из дициклогексилкарбодиимида, в частности соединений формул VII' и VIII'.
Указанная выше цель достигается с помощью способа и новых промежуточных веществ настоящего изобретения. Объектом изобретения данного изобретения является способ получения 1-{2(8)-[1(8)(этоксикарбонил)бутиламино]пропионил}-(3а8,7а8)-октагидроиндол-2(8)-карбоновой кислоты формулы I
или ее трет-бутиламиновой соли формулы I'
не имеющих примесей, получаемых из дициклогексилкарбодиимида, и в особенности свободных от соединений формул VII' и VIII'
- 1 009277
который включает введение в реакцию соединения формулы II
с подходящим производным угольной кислоты; активирование тионилхлоридом полученного таким образом соединения общей формулы III
и, при необходимости, введение полученного таким образом соединения формулы I в реакцию с третбутиламином.
Объектом изобретения также является соединение общей формулы III
где К означает низший алкил или арил-низший алкил. Предпочтительными соединениями являются соединения, у которых К означает метил, этил, третичный бутил или бензил.
Еще одним объектом изобретения является способ получения соединений общей формулы III, который включает введение в реакцию соединения формулы II
СЩ
№ с подходящим производным угольной кислоты.
Синтез пептидной связи обычно включает реакцию карбоксиактивированной Ν-защищенной аминокислоты с карбоксизащищенной аминокислотой. Хлорангидриды Ν-ацил- или особенно Ν-алкоксикарбониламинокислот (получаемые из кислот формулы III) представляют собой одну из классических групп производных карбоксиактивированной Ν-защищенной аминокислоты.
Известны два метода образования пептидной связи, исходя из хлорангидридов Ν-алкоксикарбониламинокислоты (см.: НоиЬсп-\Усу1: МеБюбеп бег ОгдапйсНеп СНеипс Вапб ХУ/Л, стр. 355-363):
реакция со сложными эфирами аминокислоты в органическом растворителе в присутствии эквивалента основания, реакция с аминокислотами в щелочном водном растворе (в условиях реакции Шоттен-Баумана).
В современной практике хлорангидриды аминокислот рассматриваются как сверхактивные вещества, ведущие к нежелательным побочным реакциям, поэтому предпочтительными являются альтернативные методы карбоксиактивации, например применение ЭСС (см.: К.С. Зйеррагб: РерРбс 8уШ11С515 ш СотргеНспыме Огдашс Сйсш^йу, том 5, стр. 339-352, под редакцией Е. На§1аш, Регдашоп Ргс88, ОхГогб. 1994).
Настоящее изобретение основывается на представлении, что новые Х-алкокси(аралкокси) карбониламинокислоты общей формулы III могут быть успешно активированы тионилхлоридом и активированное производное карбоновой кислоты, полученное таким образом, предпочтительно может быть использова
- 2 009277 но для ацилирования аминокислоты формулы IV в органическом растворителе с образованием требуемого соединения формулы I в одну стадию реакции. Это представление является неожиданным в нескольких отношениях: реакцию выполняют в органическом растворителе при отсутствии основания и не в щелочном водном растворе, как предложено в предыдущем уровне техники; сверхактивный характер хлорангидридов аминокислот, указанный выше, не вызывает нежелательные побочные реакции, и алкокси(аралкокси)карбонилзащитную группу удаляют в течение процесса образования пептида. Это представление является даже более неожиданным, так как во всех раскрытых в настоящее время синтезах периндоприла производное угольной кислоты всегда активировали дициклогексилкарбодиимидом, что приводило к образованию нежелательных примесей. Применение тионилхлорида как активирующего агента является чрезвычайно предпочтительным. С одной стороны, не образуются никакие сложно удаляемые побочные продукты, в то время, как, с другой стороны, газообразный хлороводород и диоксид серы, которые образуются в реакции, могут быть легко удалены из реакционной смеси.
Определения, использованные в настоящей патентной заявке и в формуле изобретения, следует интерпретировать, как изложено ниже.
Термин низший алкил относится к алкильным группам, имеющим линейную или разветвленную цепь, которые содержат 1-6 атомов углерода (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, вторичный бутил, третичный бутил, н-пентил, н-гексил и т.д.), предпочтительно метил, этил или третичный бутил.
Термин аралкил относится к алкильным группам, как указано выше, замещенным одной или двумя арильными группами (например, бензил, бета-фенилэтил, бета-бета-дифенилэтил и т.д.; предпочтительно бензил).
В соответствии с первой стадией синтеза периндоприла согласно настоящему изобретению соединение формулы II ацилируют с помощью подходящего производного угольной кислоты. Этот процесс выполняют способом, известным рег зе. В качестве производного угольной кислоты предпочтительно могут быть использованы соответствующие алкилхлорформиаты или диалкилдикарбонаты. Метоксикарбонильная, этоксикарбонильная и бензилоксикарбонильная группы могут быть предпочтительно введены с помощью метилхлорформиата, этилхлорформиата и бензилхлорформиата, соответственно. Третичная бутоксикарбонильная группа может быть предпочтительно введена с использованием ди-трет-бутилдикарбоната. Реакцию ацилирования выполняют в предпочтительно инертном органическом растворителе и предпочтительно в присутствии основания. В качестве инертного органического растворителя предпочтительно могут быть использованы галогенированные алифатические углеводороды (например, дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ), сложные эфиры (например, этилацетат) или кетоны (например, ацетон). Предпочтительно в качестве растворителя может быть использован ацетон. Реакция может быть выполнена в присутствии неорганического или органического основания. В качестве неорганического основания предпочтительно могут быть использованы карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия или карбонат калия) или гидрокарбонаты щелочных металлов (например, гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия). В качестве органического основания предпочтительно могут быть использованы триалкиламины (например, триэтиламин) или пиридин. Предпочтительно в качестве основания может быть использован карбонат щелочного металла или триэтиламин.
Реакцию предпочтительно выполняют при температуре от 0 до 30°С, в частности при комнатной температуре. Предпочтительно реакцию можно осуществлять путем получения реакционной смеси при низкой температуре приблизительно 0-5°С, затем позволяя реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и выполняя реакцию при этой температуре в течение нескольких часов.
Реакционную смесь обрабатывают обычным способом. Можно осуществлять предпочтительно путем обработки реакционной смеси после выпаривания кислотой, экстрагируя смесь с помощью органического растворителя, экстрагируя органическую фазу с помощью водного раствора, щелочного гидроксида, подкисляя водный слой и экстрагируя соединение общей формулы III, полученное в органическом растворителе. Сырой продукт, полученный при выпаривании органической фазы, может быть непосредственно использован для дальнейшей реакции без какой-либо очистки.
Соединение общей формулы III, полученное таким образом, является новым и также представляет собой цель настоящего изобретения.
В соответствии со следующей стадией синтеза периндоприла согласно настоящему изобретению соединение общей формулы III активируют тионилхлоридом. На этой стадии тионилхлорид предпочтительно используют предпочтительно в избытке, предпочтительно в молярном соотношении 1,1-2, в особенности 1,5-1,7 относительно 1 моля соединения общей формулы III. Реакцию предпочтительно выполняют в инертном органическом растворителе. В качестве реакционной среды предпочтительно могут быть использованы галогенированные алифатические углеводороды (например, дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ), сложные эфиры (например, этилацетат) или эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан). Реакция может быть выполнена особенно преимущественно в дихлорметане в качестве реакционной среды. Реакцию выполняют при температуре от 0 до 30°С, в частности при комнатной температуре. Можно осуществлять реакцию предпочтительно путем получения реакционной смеси при низкой температуре 0-5°С, после этого позволяя реакционной смеси нагреться до комнатной
- 3 009277 температуры и выполняя реакцию при этой температуре в течение нескольких часов. После того, как активация с помощью тионилхлорида будет завершена, избыток тионилхлорида удаляют вместе с соляной кислотой и диоксидом серы.
Активированное соединение, полученное из соединения общей формулы III, вводят в реакцию с соединением формулы IV. Соединение формулы IV представляет собой пергидроиндол-2-карбоновую кислоту. Реакцию предпочтительно выполняют в инертном органическом растворителе. В качестве реакционной среды предпочтительно могут быть использованы галогенированный алифатический углеводород (например, дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ), сложный эфир (например, этилацетат) или эфир (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан). Реакция может быть выполнена особенно преимущественно в тетрагидрофуране или дихлорметане в качестве реакционной среды. Реакцию выполняют при нагревании, предпочтительно в точке кипения реакционной среды, преимущественно при орошении. Реакция происходит за несколько часов. Соединение формулы IV используют в количестве 0,5-0,9, предпочтительно 0,7-0,8 моль относительно 1 моля соединения общей формулы III. После того, как реакция ацилирования будет завершена, реакционную смесь концентрируют в вакууме.
Периндоприл формулы I может быть превращен в трет-бутиламиновую соль формулы I' реакцией с трет-бутиламином. Образование соли может быть выполнено способом, известным рег §е. Реакцию образования соли предпочтительно выполняют в инертном органическом растворителе, предпочтительно этилацетате. трет-Бутиламин используют предпочтительно в приблизительно эквимолярном количестве.
1-{2(8)-[1(8)-(Этоксикарбонил)бутиламино]пропионил}-(3а8,7а8)октагидроиндол-2(8)-карбоновая кислота формулы I и ее трет-бутиламиновая соль формулы I', не имеющие примесей, получаемых из дициклогексилкарбодиимида, могут быть использованы для терапии в форме фармацевтических композиций. Получение указанных фармацевтических композиций, дозировочные формы и схема суточной дозировки подобны описанным в предыдущем уровне техники для композиции и фармацевтического применения периндоприла.
Исходное вещество формулы II описано в ЕР 0308340, ЕР 0308341 и ЕР 0309324. Кислота формулы IV описана в ЕР 0308339 и ЕР 0308341.
Преимуществом настоящего изобретения является то, что настоящее изобретение обеспечивает высокочистый периндоприл, не имеющий примесей, получаемых из дициклогексилкарбодиимида. Способ является простым и может быть легко увеличен в масштабе. Особым преимуществом настоящего изобретения является то, что полностью устраняется применение дициклогексилкарбодиимида и поэтому нет никакой даже теоретической возможности образования примесей, которые могут быть получены из дициклогексилкарбодиимида. Дополнительное преимущество: ацилирование может быть выполнено с помощью кислоты формулы IV. Защита карбоксильной группы не требуется.
Дополнительные подробности настоящего изобретения раскрыты в последующих примерах без ограничения объема защиты приведенными примерами.
Примеры
Получение №[2-(этоксикарбонил)бутил]-Н-алкоксикарбонилаланина
Пример 1. №[2-(Этоксикарбонил)бутил]-Н-этоксикарбонилаланин.
К суспензии №[2-(этоксикарбонил)бутил]аланина (21,7 г, 100 ммоль) в ацетоне (250 мл) добавили раствор триэтиламина (27,7 мл, 20,2 г, 200 ммоль) в ацетоне (50 мл) и затем этилхлорформиат (24,8 мл, 28,2 г, 260 ммоль) при 0-5°С. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре растворитель выпарили и осадок перемешивали со смесью воды (200 мл) и концентрированной соляной кислоты (2 мл) в течение 8 ч при комнатной температуре. Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл) и раствор в этилацетате экстрагировали с помощью холодного водного раствора гидроксида натрия (приготовленного изо льда (100 г) и водного раствора гидроксида натрия (1Ν, 200 мл)). Концентрированную соляную кислоту (15 мл) добавили к водному слою и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (200 мл). После высушивания и выпаривания получили №[2-(этоксикарбонил)бутил]-Н-этоксикарбонилаланин (23,8 г, 82%) в виде желтого масла, которое может быть использовано в следующей реакции без дополнительной очистки.
ИК (пленка): 3500-2400 (ОН §1), 1709 (С=О §1), ~1200 (С-0 §1), 898 (ОН вне плоскости Ь), см-1.
!Н-ЯМР (ΟΌΟ13, ТМС, 400 МГц): δ 10,14 (1Н, шс, СООН), 4,99 и 4,58 (1Н, дд, 1=4,5, 10,0 Гц, Ν-СНСН2-СН2-СН3), 4,29 (2Н, кв, 1=7,1 Гц, ^С(0)-0-СН2-СН3), 4,24-4,13 (2Н, м, СН-С(О)-О-СН2-СН3), 3,84 (1Н, кв, 1=6,9 Гц, СН3-СН), [2,08-1,97 (1Н, м) и 1,74-1,62 (1Н, м) №СН-СН2-СН2-СН3], 1,56-1,42 (2Н, м, ^СН-СН2-СН2-СН3), 1,51 (3Н, д, 1=6,9 Гц, СН3-СН), 1,33 (3Н, тр., 1=7,2 Гц, СН-С(О)-О-СН2-СН3), 1,27 (3Н, тр., 1=7,1 Гц, №С(О)-О-СН2-СН3), 0,99 (3Н, тр., 1=7,3 Гц, №СН-СН2-СН2-СН3).
13С-ЯМР (СОС13, ТМС, 400 МГц): δ 176,4 и 175,8, 172,5, 155,8, 63,0, 62,7, 58,9, 53,8, 31,4, 19,8, 16,6, 14,0, 13,9, 13,5 (сигналы основного ротамера).
Пример 2. №[2-(Этоксикарбонил)бутил]-Н-метоксикарбонилаланин.
К суспензии №[2-(этоксикарбонил)бутил]аланина (4,35 г, 20 ммоль) в ацетоне (50 мл) добавили раствор триэтиламина (5,5 мл, 4,05 г, 40 ммоль) в ацетоне (10 мл) и затем метилхлорформиат (4,0 мл, 4,91 г, 52 ммоль) при 0-5°С. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре раствори
- 4 009277 тель выпарили и осадок перемешивали со смесью воды (40 мл) и концентрированной соляной кислоты (0,4 мл) в течение 8 ч при комнатной температуре. Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (40 мл) и раствор в этилацетате экстрагировали с помощью холодного водного раствора гидроксида натрия (приготовленного изо льда (20 г) и водного раствора гидроксида натрия (1Ν, 40 мл)). Концентрированную соляную кислоту (3 мл) добавили к водному слою и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (40 мл). После высушивания и выпаривания получили №[2-(этоксикарбонил)бутил]-№метоксикарбонилаланина (3,84 г, 70%) в виде желтого масла, которое может быть использовано в следующей реакции без дополнительной очистки.
ИК (пленка): ~3400 (ОН 51). 1713 (С=О 51). 1294 (ОН в плоскости Ь), 1205 (С-0 51 сложный эфир) см-1.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13, ТМС, 400 МГц): δ ~10,2 (1Н, шс, СООН), 5,00 и 4,60 (1Н, с, СН-СН2-СН2-СН3), 4,28 (2Н, кв, 1=7,2 Гц, О-СН2-СН3), 3,96 и 3,85 (1Н, м, СН-СН3), 3,75 (3Н, с, ОСН3), [2,10-1,98 (1Н, м) и 1,74-1,62 (1Н, м) СН-СН2-СН2-СН3], 1,56-1,42 (2Н, м, СН-СН2-СН2-СН3), 1,50 (3Н, д, 1=6,9 Гц, СН-СН3), 1,33 (3Н, т, 1=7,2 Гц, О-СН2-СН3), 0,99 (3Н, т, 1=7,3 Гц, СН-СН2-СН2-СН3).
Пример 3. №[2-(Этоксикарбонил)бутил]-№трет-бутилоксикарбонилаланин.
К суспензии №[2-(этоксикарбонил)бутил]аланина (1,1 г, 5 ммоль) и карбоната калия (0,76 г, 5,5 ммоль) в ацетоне (15 мл) добавили ди-трет-бутилдикарбонат (1,20 г, 5,5 ммоль) и воду (1,25 мл) при 0-5°С. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре смесь охладили и твердый осадок отфильтровали. Добавили этилацетат (15 мл), лед (5 г) и водный раствор ΝαΟΗ (1Ν, 10 мл). После перемешивания в течение 5 мин слои разделили. К водному слою добавили концентрированную соляную кислоту (1,5 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (15 мл). После высушивания и выпаривания получили №[2-(этоксикарбонил)бутил]-№(-бутилоксикарбонилаланина (0,61 г, 38%) в виде желтого масла, которое может быть использовано в следующей реакции без дополнительной очистки.
ИК (КВг): ~3400 (ОН 51), 1705 (С=О 5ΐ кислота), 1299 (ОН в плоскости Ь) ~1690 (С=О 5ΐ амид), 1771 (С=О 5ΐ сложный эфир), 1159 (С-0 5ΐ сложный эфир) см-1.
Ή-ЯМР (СОС13, ТМС, 400 МГц): δ ~9,2 (1Н, шс, СООН), 5,00 (1Н, дд, 1=4,4, 10,2 Гц, СН-СН2-СН2СН3), 4,29 (2Н, кв, 1=7,1 Гц, О-СН2-СН3), 3,69 (1Н, кв, 1=6,8 Гц, СН-СН3), [2,10-1,98 (1Н, м) и 1,70-1,56 (1Н, м), СН-СН2-СН2-СН3], 1,56-1,42 (2Н, м, СН-СН2-СН2-СН3), 1,49 (3Н, д, 1=6,8 Гц, СН-СН3), 1,46 (9Н, с, С(СН3)3), 1,34 (3Н, т, 1=7,1 Гц, О-СН2-СН3), 0,99 (3Н, т, 1=7,3 Гц, СН-СН2-СН2-СН3).
Пример 4. №[2-(Этоксикарбонил)бутил]-№бензилоксикарбонилаланин.
К суспензии №[2-(этоксикарбонил)бутил]аланина (2,2 г, 10 ммоль) и калия карбоната (2,2 г, 16 ммоль) в смеси ацетона (30 мл) и воды (2,5 мл) добавили бензилхлорформиат (2,0 мл, 2,4 г, 14 ммоль) при 0-5°С. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре твердый осадок отфильтровали, растворитель выпарили, осадок перемешали с холодным водным раствором гидроксида натрия (приготовленным изо льда (20 г) и водного раствора гидроксида натрия (1Ν, 40 мл)) и экстрагировали с помощью этилацетата (40 мл). Водный слой подкислили водным раствором соляной кислоты 1/1 (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (40 мл). После высушивания и выпаривания получили Ν-[2(этоксикарбонил)бутил]-№бензилоксикарбонилаланина (1,66 г, 47%) в виде желтого масла, которое может быть использовано в следующей реакции без дополнительной очистки.
ИК (пленка): ~3400 (ОН 5ΐ), 1710 (С=О 5ΐ), 699 (СН аром.) см-1.
Ή-ЯМР (СОС13, ТМС, 400 МГц): δ ~9,0 (1Н, шс, СООН), 5,00 (5Н, м, РЬ), 5,2-5,1 (2Н, м, РЬ-СН2), 4,96 и 4,57 (1Н, дд, 1=9,6, 4,8, Ν-СН-СЩ-СЩ-СЩ), 4,26 и 4,12 (2Н, кв, 1=7,1 Гц, О-СН2-СН3), 4,02 и 3,89 (1Н, кв, 1=6,9 Гц, СН-СН3), [2,10-1,93 (1Н, м) и 1,72-1,62 (1Н, м), СН-СН2-СН2-СН3], 1,54 и 1,48 (3Н, д, 1=7,0 Гц, СН-СН3), 1,56-1,42 (2Н, м, СН-СН2-СН2-СН3), 1,31 и 1,22 (3Н, т, 1=7,2 Гц, О-СН2-СН3), 0,98 и 0,93 (3Н, т, 1=7,3 Гц, СН-СН2-СН2-СН3).
Получение периндоприлэбурмина
Пример 5. Ацилирование пергидроиндол-2-карбоновой кислоты с использованием №[2-(этоксикарбонил)бутил]-№этоксикарбонилаланина.
К раствору №[2-(этоксикарбонил)бутил]-№этоксикарбонилаланин (10,1 г, 35 ммоль) в дихлорметане (35 мл) добавили тионилхлорид (4,2 мл, 6,9 г, 58 ммоль) по каплям при 0-5°С. Перемешивали при комнатной температуре в течение 2-3 ч. Растворитель выпарили с получением красноватого масла. Осадок растворили в ТГФ (37,5 мл) и добавили его к суспензии пергидроиндол-2-карбоновой кислоты (4,7 д, 28 ммоль) в ТГФ (37,5 мл). Суспензию нагревали с орошением при перемешивании в течение 4-4,5 ч до образования коричневатого раствора. После выпаривания растворителя осадок растворили в этилацетате (120 мл), трет-бутиламин (2,8 мл, 1,95 г, 27 ммоль) в этилацетате (60 мл) добавили медленно к перемешиваемому раствору, полученному при отделении кристаллической массы. Смесь нагревали до образования раствора, затем обработали с помощью угля. Кристаллический продукт, полученный после охлаждения, отфильтровали с получением периндоприлэбурмина (6,8 г, 55%).
Пример 6. Ацилирование пергидроиндол-2-карбоновой кислоты с использованием №[2-(этоксикарбонил)бутил]-№метоксикарбонилаланина.
Периндоприлэбурмин получили аналогично примеру 5, используя №[2-(этоксикарбонил)бутил]-№ метоксикарбонилаланин (3,4 г, 12,5 ммоль) и пергидроиндол-2-карбоновую кислоту (1,7 г, 10 ммоль).
- 5 009277
Полученный кристаллический продукт отфильтровали с получением периндоприлэбурмина (2,4 г, 54%).
Пример 7. Ацилирование пергидроиндол-2-карбоновой кислоты с использованием Ы-[2-(этоксикарбонил)бутил]-Ы-1-бутоксикарбонилаланина.
Периндоприлэбурмин получили аналогично примеру 5, используя П-[2-(этоксикарбонил)бутил]-Л1-бутоксикарбонилаланин (0,69 г, 2,2 ммоль) и пергидроиндол-2-карбоновую кислоту (0,29 г, 1,7 ммоль). Полученный кристаллический продукт отфильтровали с получением периндоприлэбурмина (0,37 г, 49%).
Пример 8. Ацилирование пергидроиндол-2-карбоновой кислоты с использованием Ы-[2-(этоксикарбонил)бутил]-П-бензилоксикарбонилаланина.
Периндоприлэбурмин получили аналогично примеру 5, используя П-[2-(этоксикарбонил)бутил]-Лбензилоксикарбонилаланин (1,41 г, 4 ммоль) и пергидроиндол-2-карбоновую кислоту (0,51 г, 3 ммоль). Полученный кристаллический продукт отфильтровали с получением периндоприлэбурмина (0,60 г, 45%).
Пример 9. Ацилирование пергидроиндол-2-карбоновой кислоты с использованием Ы-[2-(этоксикарбонил)бутил]-П-этоксикарбонилаланина.
К раствору П-[2-(этоксикарбонил)бутил]-Л-этоксикарбонилаланина (1,45 г, 5 ммоль) в дихлорметане (7,5 мл) добавили тионилхлорид (0,6 мл, 0,98 г, 8,5 ммоль) по каплям при 0-5°С. Перемешивали при комнатной температуре в течение 2-3 ч. Избыток тионилхлорида и образовавшиеся диоксид серы и хлороводород удалили в слабом вакууме. К раствору дихлорметана, полученного таким образом, добавили пергидроиндол-2-карбоновую кислоту (0,71 г, 4,2 ммоль) и дихлорметан (5,0 мл). Суспензию нагревали с орошением при перемешивании в течение 2 ч до образования коричневатого раствора. После выпаривания растворителя осадок растворили в этилацетате (20 мл), после чего трет-бутиламин (0,42 мл, 0,29 г, 4,05 ммоль) в этилацетате (5,0 мл) медленно добавили к перемешиваемому раствору, полученному при отделении кристаллической массы. Смесь нагревали до образования раствора, затем обработали с помощью угля. Кристаллический продукт, полученный после охлаждения, отфильтровали с получением периндоприлэбурмина (0,64 г, 35%).
Claims (21)
1. Способ получения
1-{2(8)-[1(8)-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионил}-(3а8,7а8)октагидроиндол-2(8)-карбоновой кислоты формулы I или ее трет-бутиламиновой соли формулы I' не имеющих примесей, получаемых из дициклогексилкарбодиимида и в особенности свободных от соединений формул VII' и VIII'
- 6 009277 который включает введение в реакцию соединения формулы II ’ СООЕ1 д
с подходящим производным угольной кислоты; активирование тионилхлоридом полученного таким образом соединения общей формулы III
Ш где В означает низший алкил или арил-низший алкил;
введение в реакцию активированного соединения, полученного таким образом, с соединением формулы IV и, при необходимости, введение полученного таким образом соединения формулы I в реакцию с трет-бутиламином.
2. Способ по п.1, который включает применение в качестве производного угольной кислоты метилхлорформиата, этилхлорформиата, бензилхлорформиата или ди-трет-бутилдикарбоната.
3. Способ по любому из пп.1-2, который включает проведение ацилирования соединения формулы II в присутствии основания, предпочтительно карбоната щелочного металла, гидрокарбоната щелочного металла или третичного амина.
4. Способ по п.3, который включает применение карбоната натрия, карбоната калия или триэтиламина в качестве основания.
5. Способ по любому из пп.2-4, который включает выполнение реакции в инертном органическом растворителе.
6. Способ по п.5, который включает применение галогенированного алифатического углеводорода, ароматического углеводорода, сложного эфира или кетона в качестве растворителя.
7. Способ по п.5, который включает применение ацетона в качестве растворителя.
8. Способ по п.1, который включает применение тионилхлорида в молярном соотношении 1,1-2, предпочтительно 1,5-1,7 относительно 1 моля соединения общей формулы III.
9. Способ по п.8, который включает проведение активирования соединения общей формулы III с помощью тионилхлорида в инертном органическом растворителе.
10. Способ по п.9, который включает применение галогенированного алифатического углеводорода, сложного эфира или простого эфира в качестве инертного органического растворителя.
11. Способ по п.10, который включает применение дихлорметана.
12. Способ по п.1, который включает проведение реакции с соединением формулы IV в инертном органическом растворителе.
13. Способ по п.12, который включает применение галогенированного алифатического углеводорода, сложного эфира или простого эфира в качестве инертного органического растворителя.
14. Способ по п.13, который включает применение тетрагидрофурана или дихлорметана.
15. Соединения общей формулы III
- 7 009277
Ш где Я означает низший алкил или арил-низший алкил.
16. Соединения по п.15, в которых Я означает метил, этил, третичный бутил или бензил.
17. Способ получения соединений общей формулы III по п.16, который включает введение в реакцию соединения формулы II
Ж ноос5 ц
с подходящим производным угольной кислоты.
18. Способ по п.17, который включает применение в качестве производного угольной кислоты метилхлорформиата, этилхлорформиата, бензилхлорформиата или ди-трет-бутилдикарбоната.
19. Способ по любому из пп.17 или 18, который включает проведение ацилирования соединения формулы II в присутствии основания, предпочтительно карбоната щелочного металла, гидрокарбоната щелочного металла или третичного амина.
20. Способ по п.19, который включает применение карбоната натрия, карбоната калия или триэтиламина в качестве основания.
21. Способ по любому из пп.17-20, который включает выполнение реакции в инертном органическом растворителе.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02290206A EP1333026B1 (en) | 2002-01-30 | 2002-01-30 | Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis |
| PCT/IB2003/000691 WO2003064388A2 (en) | 2002-01-30 | 2003-01-29 | Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200400929A1 EA200400929A1 (ru) | 2005-06-30 |
| EA009277B1 true EA009277B1 (ru) | 2007-12-28 |
Family
ID=8185713
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200400929A EA009277B1 (ru) | 2002-01-30 | 2003-01-29 | Способ получения высокочистого периндоприла и промежуточных веществ, пригодных для синтеза |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7326794B2 (ru) |
| EP (1) | EP1333026B1 (ru) |
| JP (1) | JP4171423B2 (ru) |
| KR (1) | KR100673701B1 (ru) |
| CN (1) | CN1300111C (ru) |
| AP (1) | AP1741A (ru) |
| AR (1) | AR038340A1 (ru) |
| AT (1) | ATE365714T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003206055B2 (ru) |
| BG (1) | BG66126B1 (ru) |
| BR (2) | BRPI0307293B1 (ru) |
| CA (1) | CA2474003C (ru) |
| CY (1) | CY1106721T1 (ru) |
| CZ (1) | CZ305892B6 (ru) |
| DE (1) | DE60220877T2 (ru) |
| DK (1) | DK1333026T3 (ru) |
| EA (1) | EA009277B1 (ru) |
| EE (1) | EE05428B1 (ru) |
| ES (1) | ES2289060T3 (ru) |
| GE (1) | GEP20063899B (ru) |
| HK (1) | HK1076101A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20040781B8 (ru) |
| HU (1) | HU227591B1 (ru) |
| ME (1) | ME00444B (ru) |
| MX (1) | MXPA04007444A (ru) |
| NO (1) | NO330223B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ534168A (ru) |
| OA (1) | OA12759A (ru) |
| PL (1) | PL212354B1 (ru) |
| PT (1) | PT1333026E (ru) |
| RS (1) | RS52465B (ru) |
| SI (1) | SI1333026T1 (ru) |
| SK (1) | SK287866B6 (ru) |
| UA (1) | UA77756C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003064388A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200405548B (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4677611B2 (ja) * | 2003-10-21 | 2011-04-27 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 結晶ペリンドプリルエルブミンの新規な調製方法 |
| SI21704A (en) * | 2004-01-14 | 2005-08-31 | Lek Farmacevtska Druzba Dd | New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia |
| LT1729739T (lt) * | 2004-03-29 | 2016-11-10 | Les Laboratoires Servier | Kietos farmacinės kompozicijos gamybos būdas |
| SI21800A (sl) * | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| SI21881A (sl) | 2004-10-15 | 2006-04-30 | Diagen, Smartno Pri Ljubljani, D.O.O. | Nove kristalne oblike perindopril erbumin hidratov, postopek za njihovo pripravo in farmacevtske oblike, ki vsebujejo te spojine |
| ES2255872B1 (es) * | 2004-12-31 | 2007-08-16 | Quimica Sintetica, S.A. | Procedimiento para la preparacion de perindopril erbumina. |
| PT1679072E (pt) | 2005-01-06 | 2008-12-22 | Ipca Lab Ltd | Processo para a síntese de derivados de ácido (2s,3as,7as)-1-(s)-alanil-octa-hidro-1h-indole-2-carboxílico e utilização na síntese de perindopril |
| US7710739B2 (en) | 2005-04-28 | 2010-05-04 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Semiconductor device and display device |
| WO2006137082A1 (en) * | 2005-06-23 | 2006-12-28 | Ramesh Babu Potluri | Process for industrially viable preparation of perindopril erbumine |
| US20070032661A1 (en) * | 2005-08-03 | 2007-02-08 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of intermediates of perindopril |
| WO2007020012A1 (en) * | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Lek Pharmaceuticals D.D. | A process for the preparation of perindopril erbumine |
| EP1792896A1 (en) * | 2005-12-01 | 2007-06-06 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of perindopril and salts thereof |
| EP2044010B1 (en) | 2006-05-12 | 2014-01-08 | EGIS Gyógyszergyár Nyilvánosan Müködõ Részvénytársaság | New pharmaceutical intermediates in the synthesis of ace-inihibitors and the use thereof |
| WO2016178591A2 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Gene Predit, Sa | Genetic markers and treatment of male obesity |
| FR3050380B1 (fr) | 2016-04-20 | 2020-07-10 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains. |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0308341A1 (fr) * | 1987-09-17 | 1989-03-22 | Adir Et Compagnie | Procédé de synthèse industrielle du périndopril et de ses principaux intermédiaires de synthèse |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK144769C (da) | 1979-12-06 | 1982-12-13 | Voelund Vaskerimaskiner | Tromlevaskemaskine med varmeveksler |
| US4565819A (en) * | 1979-12-07 | 1986-01-21 | Adir | Substituted imino diacids, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them |
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| IN156096B (ru) | 1981-03-19 | 1985-05-11 | Usv Pharma Corp | |
| SI9600169A (en) | 1996-05-22 | 1997-12-31 | Krka Tovarna Zdravil | Process for preparation of compounds with ace inhibitory effect |
| FR2807431B1 (fr) | 2000-04-06 | 2002-07-19 | Adir | Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| FR2827860B1 (fr) | 2001-07-24 | 2004-12-10 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de l'acide (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxyline et application a la synthese du perindopril |
| AR036187A1 (es) | 2001-07-24 | 2004-08-18 | Adir | Un proceso para la preparacion de perindopril, compuestos analogos y sus sales, compuesto intermediario 2,5-dioxo-oxazolidina y proceso para preparar un intermediario |
-
2002
- 2002-01-30 ES ES02290206T patent/ES2289060T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-30 AT AT02290206T patent/ATE365714T1/de active
- 2002-01-30 EP EP02290206A patent/EP1333026B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-30 PT PT02290206T patent/PT1333026E/pt unknown
- 2002-01-30 SI SI200230586T patent/SI1333026T1/sl unknown
- 2002-01-30 DK DK02290206T patent/DK1333026T3/da active
- 2002-01-30 DE DE60220877T patent/DE60220877T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-01-29 ME MEP-2008-674A patent/ME00444B/me unknown
- 2003-01-29 CN CNB038027143A patent/CN1300111C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-29 NZ NZ534168A patent/NZ534168A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 AU AU2003206055A patent/AU2003206055B2/en not_active Ceased
- 2003-01-29 MX MXPA04007444A patent/MXPA04007444A/es active IP Right Grant
- 2003-01-29 AP APAP/P/2004/003091A patent/AP1741A/en active
- 2003-01-29 SK SK329-2004A patent/SK287866B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 EA EA200400929A patent/EA009277B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 UA UA20040807143A patent/UA77756C2/ru unknown
- 2003-01-29 OA OA1200400196A patent/OA12759A/en unknown
- 2003-01-29 EE EEP200400107A patent/EE05428B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 KR KR1020047011731A patent/KR100673701B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 JP JP2003564011A patent/JP4171423B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-29 WO PCT/IB2003/000691 patent/WO2003064388A2/en active Application Filing
- 2003-01-29 BR BRPI0307293-2A patent/BRPI0307293B1/pt unknown
- 2003-01-29 CZ CZ2004-906A patent/CZ305892B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 US US10/503,272 patent/US7326794B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-29 BR BR0307293-2A patent/BR0307293A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 HU HU0300231A patent/HU227591B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 CA CA002474003A patent/CA2474003C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-29 GE GE5686A patent/GEP20063899B/en unknown
- 2003-01-29 PL PL358514A patent/PL212354B1/pl unknown
- 2003-01-29 ZA ZA200405548A patent/ZA200405548B/xx unknown
- 2003-01-29 RS YU66704A patent/RS52465B/en unknown
- 2003-01-30 AR ARP030100263A patent/AR038340A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-08-20 NO NO20043472A patent/NO330223B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-08-27 BG BG108858A patent/BG66126B1/bg unknown
- 2004-08-27 HR HR20040781A patent/HRP20040781B8/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-09-16 HK HK05108134A patent/HK1076101A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-20 US US11/788,454 patent/US7279595B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-12 CY CY20071100925T patent/CY1106721T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0308341A1 (fr) * | 1987-09-17 | 1989-03-22 | Adir Et Compagnie | Procédé de synthèse industrielle du périndopril et de ses principaux intermédiaires de synthèse |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| VINCENT M. ET AL.: "SYNTHESIS AND ACE INHIBITORY ACTIVITY OF THE STEREOISOMERS OF PERINDOPRIL (S 9490) AND PERINDOPRILATE (S 9780)", DRUG DESIGN AND DISCOVERY, HARWOOD ACADEMIC PUBLISHERS GMBH, XX, vol. 9, no. 1, 1992, pages 11-28, XP000885876, ISSN: 1055-9612, page 11-page 13 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7279595B2 (en) | Process for the preparation of high purity perindopril | |
| US4716235A (en) | Process for preparing N-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl-L-proline | |
| AU2003206055A1 (en) | Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis | |
| HU210213B (en) | A process for preparation of 3-(l-pyroglutamyl)-l-thiazolidine-4-carboxylic acid and it's derivatives | |
| HU206194B (en) | Process for producing cyclomethylene-1,2-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP2200981B1 (en) | Novel carbamoylglycine derivatives | |
| WO2009098251A1 (en) | NOVEL CYCLOALKANONE β-SUBSTITUTED ALANINE DERIVATIVES | |
| US7960558B2 (en) | Pharmaceutical intermediate for synthesizing ACE inhibitors and the use thereof | |
| US4918187A (en) | [2,5-Dihydro 5-phenyl-2-oxo-3-furanyl]amines | |
| JPS59141554A (ja) | 新規錯体形成化合物及びそれを有効成分として含有する血圧降下剤 | |
| PL211801B1 (pl) | Sposób otrzymywania estrów N-[(S)-1-karboksybutylo]-(S)-alaniny, związki pośrednie i ich zastosowanie do syntezy perindoprilu | |
| JPS62132846A (ja) | ４−アミノブタン酸誘導体及びその製法 | |
| JPH09249628A (ja) | フェノール誘導体 | |
| JP2008531661A (ja) | ホスフィニックアミノ酸（ｐｈｏｓｐｈｉｎｉｃａｍｉｎｏａｃｉｄｓ）の新規な誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| JP2000143693A (ja) | １―［（ｓ）―３―アセチルチオ―２―メチルプロパノイル］―ｌ―プロリル―ｌ―フェニルアラニンの製造法及び中間体 | |
| CZ280793B6 (cs) | Způsob přípravy N2-/1(S)-karboxy-3-fenyl-propyl/ L-lysyl-L-prolinu (lisinoprilu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |