CZ2004906A3

CZ2004906A3 - Způsob přípravy vysoce čistého perindoprilu a meziprodukty použitelné při syntéze

Info

Publication number: CZ2004906A3
Application number: CZ2004906A
Authority: CZ
Inventors: Gyula Simig; Tibor Mezei; Marta Porcs-Makkay; Attila Mándi
Original assignee: Les Laboratoires Servier
Priority date: 2002-01-30
Filing date: 2003-01-29
Publication date: 2004-12-15
Also published as: EP1333026B1; WO2003064388A3; CA2474003C; SK3292004A3; SI1333026T1; SK287866B6; AU2003206055B2; PL358514A1; EP1333026A1; AP2004003091A0; EE200400107A; KR100673701B1; US7279595B2; JP2005521667A; DK1333026T3; AR038340A1; MXPA04007444A; ATE365714T1; RS66704A; CY1106721T1

Description

ZPŮSOB PŘÍPRAVY VYSOCE ČISTÉHO PERINDOPRILU A MEZIPRODUKTY POUŽITELNÉ PŘI SYNTÉZE

Oblast techniky

Předložený vynález se týká způsobu přípravy vysoce čistého perindoprilu a meziproduktů použitelných při syntéze perindoprilu.

Konkrétně se předložený vynález týká způsobu syntézy vysoce čistého perindoprilu bez určitých kontaminantů, meziproduktů použitelných při syntéze a způsobu přípravy uvedených meziproduktů.

Dosavadní stav techniky

Perindopril, zejména jeho Z-butylaminová sůl, má použitelné farmakologické vlastnosti. Hlavni aktivitou perindoprilu je inhibice konverze enzymu angiotensinu I (nebo kinázy II) na oktapeptid angiotensin II, a tudíž je ACE inhibitor. Shora uvedený výhodný účinek perindoprilu umožňuje použití této aktivní složky při ošetření kardiovaskulárních onemocnění, zejména arteriální hypertenze a srdeční insuficience.

Perindopril byl poprvé publikován v patentu EP 0,049,658. Nicméně syntéza perindoprilu není konkrétně uvedena.

Syntéza perindoprilu v průmyslovém měřítku je popsána v patentu EP 0,308,341. Struktury sloučenin vzorce (I) až (XII), (Γ), (VII') a (VIII') jsou popsány v dodatku. Podle tohoto způsobu se sloučenina vzorce (V) nechá reagovat se sloučeninou vzorce (II) v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu a 1-hydroxybenzotriazolu, načež benzylester vzorce (VI) se odstraní za vzniku perindoprilu vzorce (I), který se následně konvertuje na sůl vzorce (Γ) reakcí s Z-butylaminem.

Nevýhoda tohoto způsobu spočívá v tom, že takto připravený perindopril není dostatečně čistý a z tohoto důvodu se musí provádět série purifikací k získání • ·· · ·· ·· ·· · produktu, který splňuje přísné požadavky na farmaceuticky aktivní složky. Příčina uvedených nevýhod spočívá v tom, že kopulační reakce sloučenin vzorců (V) a (II) se provádí dicyklohexylkarbodiimidem, což vede ke tvorbě značných množství kontaminantů z benzylových esterů vzorců (VII) a (VIII), které jsou transformovány debenzylací na sloučeniny vzorců (VII') a (VIII'). Odstranění uvedených kontaminantů je velmi obtížné.

Podle nepublikované francouzské přihlášky vynálezu 01.09839 se dihydroindol-2-karboxylová kyselina nebo její ester obecného vzorce (IX) (kde substituent R¹ znamená atom vodíku nebo nižší alkyl obsahující 1-6 atomů uhlíku) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (X) (kde substituent R² je amino chránící skupina) v organickém rozpouštědle, za absence nebo v přítomnosti ne více než 0,6 mol 1-hydroxy-benzotriazolu na 1 mol sloučeniny obecného vzorce (IX) a 1 až 1,2 molu dicyklohexylkarbodiimidu na 1 mol sloučeniny obecného vzorce (IX), pak se takto připravená sloučenina obecného vzorce (XI) (kde substituenty R¹ a R² mají shora definovaný význam) podrobí katalytické hydrogenaci a tímto způsobem připravená sloučenina vzorce (XII) se konvertuje (kde substituenty R a R mají shora definovaný význam) na perindopril známým způsobem.

Cílem předloženého vynálezu je poskytnout způsob přípravy vysoce čistého perindoprilu bez kontaminantů odvoditelných z dicyklohexylkarbodiimidu, zejména pak sloučenin vzorců (VII') a (VIII').

Podstata vynálezu

Shora uvedený záměr je řešen pomocí způsobu a nových meziproduktů podle předloženého vynálezu.

Podle jednoho provedení poskytuje předložený vynález 1-(2(5)-(1(5)(ethoxykarbonyl)butylamino]propionyl}-(3a5,7a5)oktahydroindol-2(5)karboxylovou kyselinu vzorce (I) a její Z-butylaminovou sůl vzorce (Γ) bez kontaminantů odvoditelných z dicyklohexylkarbodiimidu.

• · · · • · · · · ·

• 1

Podle konkrétního provedení shora uvedeného způsobu poskytuje předložený vynález 1 - {2(5)-(1 (5)-(ethoxykarbonyl)butylamino]propionyl} (3a5,7a5)oktahydroindol-2(5)-karboxylovou kyselinu vzorce (I) a její tbutylaminovou sůl obecného vzorce (Γ) bez sloučenin vzorců (VII') a (Vlil').

Podle dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) a jeho ř-butylaminové soli vzorce (Γ) bez kontaminantů z dicyklohexylkarbodiimidu, konkrétně bez sloučenin vzorců (VII') a (VIII'), vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (II) s vhodným derivátem kyseliny uhličité, aktivaci takto vzniklé sloučeniny obecného vzorce (III) (kde substituent R znamená nižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl) s thionylchloridem, reakci takto aktivované sloučeniny se sloučeninou vzorce (IV), a pokud je třeba, tak i reakci tímto způsobem připravené sloučeniny vzorce (I) s r-butyl aminem.

Podle dalšího provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny obecného vzorce (III) (kde substituent R znamená nižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl).

Podle ještě dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (III) (kde substituent R znamená nižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl), vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (II) s vhodným derivátem kyseliny uhličité.

Podle ještě dalšího provedení poskytuje předložený vynález farmaceutické kompozice obsahující 1 - {2(5)-[ 1 (5)-(ethoxykarbonyl)butylamino]propionyl} (3a5,7a5)oktahydroindol-2(5)-karboxylovou kyselinu vzorce (I) a její tbutylaminovou sůl vzorce (Γ) bez kontaminantů odvoditelných z dicyklohexylkarbodiimidu jako aktivní složku ve směsi s vhodnými inertními farmaceutickými nosiči.

Podle ještě dalšího provedení poskytuje předložený vynález použití l-{2(5)[l(5)-(ethoxykarbonyl)butylamino]propionyl}-(3a5,7a5)oktahydroindol-2(5)karboxylové kyseliny obecného vzorce (I) a její ř-butylaminové soli vzorce (Γ)

bez kontaminantů odvoditelných z dicyklohexylkarbodiimidu jako aktivní složky, konkrétně jako ACE inhibitoru.

Podle ještě dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsob antihypertenzivního ošetření, vyznačující se tím, že zahrnuje podání pacientovi, při potřebě takového ošetření, farmaceuticky aktivního množství 1-(2(5)-(1(5)(ethoxykarbonyl)butylamino]propionyl}-(3a5,7a5)oktahydroindol-2(5)karboxylové kyseliny vzorce (I) a její ř-butylaminové soli obecného vzorce (Γ) bez kontaminantů odvoditelných z dicyklohexylkarbodiimidu.

Syntéza peptidové vazby normálně zahrnuje reakci karboxy aktivované A-chráněné aminokyseliny s karboxy chráněnou aminokyselinou. A-acyl, nebo ještě konkrétněji chloridy A-alkoxykarbonyl aminokyselin (odvozené od kyselin ze vzorce (III) reprezentují jednu z běžných skupin karboxy aktivovaných Nchráněných aminokyselinových derivátů.

K vytvoření peptidové vazby z chloridů A-alkoxykarbonyl aminokyselin jsou známy dvě metody (viz: Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie Band XV/II, 355-363):

reakce s estery aminokyselin v organickém rozpouštědle v přítomnosti ekvivalentu báze reakce s aminokyselinami ve vodném roztoku báze (reakce SchottenBaumann).

V současné praxi jsou chloridy aminokyselin považovány za velmi reaktivní species, které vedou k nežádoucím reakcím, tudíž jsou preferovány alternativní metody aktivace karboxyskupiny, např. použití DCC (viz: R.C. Sheppard: Peptide Synthesis in Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 5, 339-352, editováno E.Haslamem, Pergamon Press, Oxford, 1994).

Předložený vynález je založen na poznatku, že nové Nalkoxy(aralkoxy)karbonyl-aminokyseliny obecného vzorce (III) mohou být úspěšně aktivovány thionylchloridem a takto aktivovaný derivát karboxylové ····· · · · · ·» · • · · ···· ··· • · ···· ···· • · · · · ··· · · · ···· kyseliny může být používán pro acylaci aminokyseliny vzorce (IV) v organickém rozpouštědle za vzniku žádané sloučeniny vzorce (I) v jediném reakčním kroku. Tento poznatek je překvapující z několika hledisek: reakce se provádí v organickém rozpouštědle za absence báze a nikoliv ve vodném roztoku báze, jak je prováděno v dosavadní stavu techniky, velmi reaktivní charakter chloridů aminokyselin uvedený výše nezpůsobuje nežádoucí vedlejší reakce a alkoxy(aralkoxy)karbonylová chránící skupina se odstraní během tvorby peptidu. Tento poznatek je o to více překvapující, že zatím ve všech aktivacích dicyklohexylkarbodiimidem docházelo ke tvorbě nežádoucích kontaminantů. Použití thionylchloridu jako aktivačního činidla je velmi výhodné. Na druhé straně nevznikají těžce oddělitelné vedlejší produkty, zatímco plynný chlorovodík a oxid siřičitý vznikající při reakci mohou být snadno odstraněny z reakční směsi.

Definice používané v popisné části a patentových nárocích mají následující významy.

Termín nižší alkyl se vztahuje na lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující 1-6 atomů uhlíku (např. methyl, ethyl, «-propyl, izopropyl, «butyl, sekundární butyl, íerc-butyl, «-pentyl, «-hexyl atd.), výhodně methyl, ethyl nebo terciární butyl.

Termín aralkyl se vztahuje na shora definované alkylové skupiny substituované jednou nebo dvěma arylovými skupinami (např. benzyl, beta-fenylethyl, beta-beta-difenyl-ethyl atd., výhodně benzyl).

Podle prvního kroku syntézy perindoprilu podle předloženého vynálezu se sloučenina obecného vzorce (II) acyluje vhodným derivátem kyseliny uhličité. Příprava se provádí způsobem, který je známý jako takový. Jako derivát kyseliny uhličité lze výhodně použít odpovídající alkyl-chlorformiáty nebo di-alkyldikarbonáty. Methoxykarbonylové, ethoxykarbonylové a benzyloxykarbonylové skupiny mohou být výhodně zavedeny methylchlorformiátem, resp. ethylchlorformiátem a benzylchlorformiátem. Terciární butoxykarbonylová skupina může být zavedena výhodně di-terciárním butyldikarbonátem. Acylace se • · · · provádí v inertním organickém rozpouštědle a v přítomnosti báze. Jako inertní organické rozpouštědlo lze výhodně použít halogenované alifatické uhlovodíky (např. dichlormethan, dichlorethan nebo chloroform), estery (např. ethylacetát) nebo ketony (např. aceton). Jako rozpouštědlo lze také výhodně použít aceton. Reakce může být prováděna v přítomnosti anorganické nebo organické báze. Jako anorganickou bázi lze výhodně použít alkalické uhličitany (např. uhličitan sodný nebo uhličitan draselný) nebo alkalické hydrogenuhličitany (např. hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný). Jako organickou bázi lze výhodně použít trialkylaminy (např. triethylamin) nebo pyridin. Jako bázi lze výhodně použít alkalický uhličitan nebo triethylamin.

Reakce se výhodně provádí při teplotě v rozmezí od 0°C do 30°C, zejména pak při pokojové teplotě. Lze také výhodně reakční směs připravit při nižší teplotě asi kolem 0-5°C, pak ji nechat ohřát na pokojovou teplotu a provádět reakci při této teplotě po dobu několika hodin.

Reakční směs se zpracovává obvyklým způsobem. Výhodně je reakční směs odpařena, podrobena kyselému prostředí, extrahována organickým rozpouštědlem, poté je organická fáze extrahována vodným roztokem alkalického hydroxidu, vodná vrstva okyselena a vzniklá sloučenina obecného vzorce (III) extrahována do organického rozpouštědla. Surový produkt získaný po odpaření organické fáze může být používán do další reakce přímo bez další purifikace.

Tímto způsobem připravené sloučeniny obecného vzorce (III) jsou nové a patří rovněž do předmětu předloženého vynálezu.

Podle dalšího kroku syntézy perindoprilu podle předloženého vynálezu se sloučenina obecného vzorce (III) aktivuje thionylchloridem. V tomto kroku se thionylchlorid používá v přebytku, výhodně v molárním poměru 1,1-2, zejména pak 1,5-1,7, na 1 mol sloučeniny obecného vzorce (III). Reakce se provádí v inertním rozpouštědle. Jako reakční prostředí lze výhodně použít halogenované alifatické uhlovodíky (např. dichlormethan, dichlorethan nebo chloroform), estery (např. ethylacetát) nebo ethery (např. diethylether, tetrahydrofuran, dioxan).

9 9 · 9 · · 9 9 9 · 9 • 9 9 9 · · 9 · · 9

9 9999 9999

999 · 999 9 9 99999 •99 «· 99 99 »9

Reakci lze také zejména výhodně provádět v dichlormethanu jako prostředí. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí od 0°C do 30°C, zejména při pokojové teplotě. Lze také výhodně reakční směs připravit při nižší teplotě asi kolem 0-5°C, pak ji nechat ohřát na pokojovou teplotu a provádět reakci při této teplotě po dobu několika hodin. Po aktivaci thionylchloridem se přebytek thionylchloridu odstraní společně s kyselinou chlorovodíkovou a oxidem siřičitým.

Aktivovaná sloučenina připravená ze sloučeniny obecného vzorce (III) se nechá reagovat se sloučeninou vzorce (IV). Sloučenina vzorce (IV) je perhydroindol-2-karboxylová kyselina. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle. Jako reakční prostředí lze výhodně použít halogenované alifatické uhlovodíky (např. dichlormethan, dichlorethan nebo chloroform), estery (např. ethylacetát) nebo ethery (např. diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan). Reakci lze také zejména výhodně provádět v tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu jako prostředí. Reakce zahrnuje zahřívání, výhodně za teploty varu reakční směsi, výhodně za refluxu. Reakce běží několik hodin. Sloučenina vzorce (IV) se používá v množství 0,5-0,9, výhodně 0,7-0,8 mol, na 1 mol sloučeniny obecného vzorce (III). Po skončení acylace se reakční směs koncentruje ve vakuu.

Perindopril vzorce (I) může být konvertován na /-butylaminovou sůl vzorce (Γ) reakcí s /-butylaminem. Tvorba soli může být prováděna standardním způsobem a v inertním organickém rozpouštědle, výhodně ethylacetátu. tButylamin se používá výhodně v přibližně ekvimolárním množství.

Při terapii lze výhodně použít l-{2(5)-[l(5)-(ethoxykarbonyl)butylamino]propionyl}-(3a5',7a5)oktahydroindol-2(5)-karboxylovou kyselinu vzorce (I) a jeho /-butylaminovou sůl vzorce (Γ) ve formě farmaceutických kompozicí bez kontaminantů z dicyklohexylkarbodiimidu. Příprava uvedených farmaceutických kompozic, dávkovači formy a denní dávkovači režim jsou podobné jako formulace a farmaceutické použití perindoprilu v dosavadním stavu techniky.

» · · · · • · • · · • · · · ·

Výchozí látka vzorce (II) je popsána v patentech EP 0,308,340, EP 0,308,341 a EP 0,309,324. Kyselina vzorce (IV) je popsána v patentech EP 0,308,339 a EP 0,308,341.

Výhoda předloženého vynálezu spočívá v tom, že poskytuje vysoce čistý perindopril bez kontaminantů z dicyklohexylkarbodiimidu. Způsob je jednoduchý a může být snadno aplikován na průmyslové měřítko. Zejména výhodný je předložený vynález v tom, že zcela eliminuje použití dicyklohexylkarbodiimidu, a tudíž zde neexistuje ani teoretická možnost vzniku kontaminantů z dicyklohexylkarbodiimidu. Další výhoda spočívá v tom, že acylaci lze provádět kyselinou vzorce (IV). Chránění karboxylové kyseliny není třeba.

Další detaily mohou být nalezeny v následujících příkladech, které nemají předložený vynález nikterak limitovat.

Příklady provedení vynálezu

Příprava V-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]-V-alkoxykarbonylalaninu

Příklad 1

V-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]-7V-ethoxykarbonylalanin

Do suspenze 7V-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]alaninu (21,7 g, 100 mmol) v acetonu (250 ml) se přidá roztok triethylaminu (27,7 ml, 20,2 g, 200 mmol) v acetonu (50 ml), poté ethylchlorformiát (24,8 ml, 28,2 g, 260 mmol) při teplotě 05°C. Po 2 hodinovém míchání při pokojové teplotě se rozpouštědlo odpařuje a zbytek míchá se směsí vody (200 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2 ml) po dobu 8 hodin při pokojové teplotě. Směs se extrahuje ethylacetátem (200 ml) a roztok v ethylacetátu se extrahuje studeným vodným roztokem hydroxidu sodného [připraveným z ledu (100 g) a vodného roztoku hydroxidu sodného (IN, 200 ml)]. Koncentrovaný roztok kyseliny chlorovodíkové (15 ml) se přidá do vodné vrstvy a směs se extrahuje ethylacetátem (200 ml). Po sušení a odpařování se získá V-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]-V-ethoxykarbonylalanin (23,8 g, 82 %) ve • · 4 · 4 • 4 4 4 »4

4 4 · 4 4 4

444 4 4 4444· • 4 4 4 4 • 4 4 4 · formě žlutého oleje, který může být používán v následující reakci bez další purifikace.

IR (film): 3500-2400 (OH st), 1709 (C=O st), ~ 1200 (C-0 st), 898 (OH mimo plochu b), cm'¹.

’Η-NMR (CDCh, TMS, 400 MHz): δ 10,14 (IH, bs, COOH), 4,99 a 4,58 (IH, dd, J=4,5, 10,0 Hz, N-CH-CH₂-CH₂-CH₃), 4,29 (2H, q, J=7,1 Hz, N-C(O)-O-CH2CH₃), 4,24-4,13 (2H, m, CH-C(O)-O-CH2-CH₃), 3,84 (IH, q, J=6,9Hz, CH₃-CH), [2,08-1,97 (IH, m) a 1,74 -1,62 (IH, m) N-CH-CH2-CH₂-CH₃], 1,56-1,42 (2H, m, N-CH-CIL-CIh-CIT), 1,51 (3H, d, J=6,9 Hz, Clb-CH), 1,33 (3H, t, J=7,2 Hz, CH-C(O)-O-CH2-CH₃), 1,27 (3H, t, >7,1 Hz, N-C(O)-O-CH₂-CH₃), 0,99 (3H, t, J=7,3 Hz, N-CH-CH₂-CH₂-CH3).

¹³C-NMR (CDC1₃, TMS, 400 MHz): δ 176,4 a 175,8, 172,5, 155,8, 63,0, 62,7, 58,9, 53,8, 31,4, 19,8, 16,6, 14,0, 13,9, 13,5. (signály majoritního rotameru).

Příklad 2

7V-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]-/7-methoxykarbonylalanin

Do suspenze 2V-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]alaninu (4,35 g, 20 mmol) v acetonu (50 ml) se přidá roztok triethylaminu (5,5 ml, 4,05 g, 40 mmol) v acetonu (10 ml), poté methylchlorformiát (4,0 ml, 4,91 g, 52 mmol) při teplotě 0-5°C. Po 2 hodinovém míchání při pokojové teplotě se rozpouštědlo odpařuje a zbytek míchá se směsí vody (40 ml) a kyseliny chlorovodíkové (0,4 ml) po dobu 8 hodin při pokojové teplotě. Směs se extrahuje ethylacetátem (40 ml) a roztok v ethylacetátu se extrahuje studeným vodným roztokem hydroxidu sodného [připraveným z ledu (20 g) a vodného roztoku hydroxidu sodného (IN, 40 ml)]. Koncentrovaný roztok kyseliny chlorovodíkové (3 ml) se přidá do vodné vrstvy a směs se extrahuje ethylacetátem (40 ml). Po sušení a odpařování se získá 7V-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]-2V-methoxykarbonylalanin (3,84 g, 70 %) ve formě žlutého oleje, který může být používán v následující reakci bez další purifikace.

IR (film): ~ 3400 (OH st), 1713 (OO st ), 1294 (OH v ploše b), 1205 (C-0 st ester) cm¹.

^lH-NMR (CDC1₃, TMS, 400 MHz): δ 10,2 (IH, bs, COOH), 5,00 a 4,60 (IH, s, CH-CH₂-CH₂-CH₃), 4,28 (2H, q, J=7,2 Hz, O-CIh-CH^, 3,96 a 3,85 (IH, m, CH• ···· 9* ·· ·· · ·· · · 9 · 9 9*9

9 9999 9 · · 9

9 · · 9 ·99 99 · 9999

999 9« 9 · 9* 99

CH₃), 3,75 (3H, s, OCHa), [2,10-1,98 (1H, m) a 1,74-1,62 (1H, m) CH-CH2-CH2CH₃], 1,56-1,42 (2H, m, CH-CH₂-CH2-CH₃), 1,50 (3H, d, J=6,9 Hz, CH-CIb), 1,33 (3H, t, J=7,2 Hz, O-CHz-Cřl·,), 0,99 (3H, t, J=7,3 Hz, CH-CH₂-CH₂-CH₃).

Příklad 3

A^r-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]-A-t-butyloxykarbonylalanin

Do suspenze 7V-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]alaninu (1,1 g, 5 mmol) a uhličitanu draselného (0,76 g, 5,5 mmol) v acetonu (15 ml) se při teplotě 0-5°C přidá di-ř-butyl-dikarbonát (1,20 g, 5,5 mmol) a voda (1,25 ml). Po 2 hodinovém míchání při pokojové teplotě směs se ochladí a pevný precipitát se odfiltruje. Přidá se ethylacetát (15 ml), led (5 g) a vodný roztok NaOH (IN, 10 ml). Po 5 minutovém míchání se vrstvy oddělí. Koncentrovaný roztok kyseliny chlorovodíkové (1,5 ml) se přidá do vodné vrstvy a směs se extrahuje ethylacetátem (15 ml). Po sušení a odpařování se získá 7V-[2(ethoxykarbonyl)butyl)-7V-t-butyloxykarbonylalanin (0,61 g, 38 %) ve formě žlutého oleje, který může být používán v následující reakci bez další purifikace.

IR (KBr): ~ 3400 (OH st), 1705 (C=O st kyselina), 1299 (OH v ploše b) ~ 1690 (C=O st amid), 1771 (C=O st ester), 1159 (C-0 st ester) cm'¹.

‘H-NMR (CDC1₃, TMS, 400 MHz): δ 9,2 (1H, bs, COOH), 5,00 (1H, dd, J=4,4, 10,2 Hz, CH-CH₂-CH₂-CH₃), 4,29 (2H, q, J=7,l Hz, O-CH2-CH₃), 3,69 (1H, q, >6,8 Hz, CH-CH₃), [2,10-1,98 (1H, m) a 1,70-1,56 (1H, m), CH-CH2-CH₂-CH₃ ], 1,56-1,42 (2H, m, CH-CH₂-CH2-CH₃), 1,49 (3H, d, >6,8 Hz, CH-CKb), 1,46 (9H, s, C(CH₃)3), 1,34 (3H, t, >7,1 Hz, O-CII₂-CH₃), 0,99 (3H, t, J=7,3 Hz, CH-CH₂CH₂-CH3).

Příklad 4

7V-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]-7V-benzyloxykarbonylalanin

Do suspenze 7V-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]alaninu (2,2 g, 10 mmol) a uhličitanu draselného (2,2 g, 16 mmol) ve směsi acetonu (30 ml) a vody (2,5 ml) se přidá benzylchlorformiát (2,0 ml, 2,4 g, 14 mmol) při teplotě 0-5°C. Po 2 hodinovém míchání při pokojové teplotě se pevný podíl odfiltruje, rozpouštědlo

4*44 ·· 44 444 · 4 · · 4 444

4 4444 4444

444 4 444>4·4444

444 44 4 44 4

44··· ·· ·· ·* · odpařuje a zbytek míchá se studeným vodným roztokem hydroxidu sodného [připraveným z ledu (20 g) a vodného roztoku hydroxidu sodného (IN, 40 ml)] a extrahuje ethylacetátem (40 ml). Vodná vrstva se okyselí vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové 1/1 (20 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (40 ml). Po sušení a odpařování se získá V-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]-7Vbenzyloxykarbonylalanin (1,66 g, 47%) ve formě žlutého oleje, který může být používán v následující reakci bez další purifikace.

IR (film): ~ 3400 (OH st), 1710 (C=O st), 699 (CH arom) cm'¹.

’Η-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): δ ~ 9,0 (1H, bs, COOH), 5,00 (5H, m, F), 5,25,1 (2H, m, Ph-CHs), 4,96 a 4,57 (1H, dd, J=9,6, 4,8, N-CH-CH₂-CH₂-CH₃), 4,26 a 4,12 (2H, q, J=7,lHz, O-CI^-CHs), 4,02 a 3,89 (1H, q, J=6,9 Hz, CH-CH₃), [2,10-1,93 (1H, m) a 1,72-1,62 (1H, m), CH-CH2-CH₂-CH₃], 1,54 a 1,48 (3H, d, J=7,0 Hz, CH-CHb), 1,56-1,42 (2H, m, CH-CH₂-CH2-CH₃), 1,31 a 1,22 (3H, t, J=7,2 Hz, O-CH₂-CH3), 0,98 a 0,93 (3H, t, J=7,3 Hz, CH-CH₂-CH₂-CH₃).

Příprava eburminu perindoprilu

Příklad 5

Acylace perhydroindol-2-karboxylové kyseliny V-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]-Vethoxykarbonylalaninem

Do roztoku A-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]-W-ethoxykarbonylalaninu (10,1 g, 35 mmol) v dichlormethanu (35 ml) se po kapkách při teplotě 0-5°C přidá thionylchlorid (4,2 ml, 6,9 g, 58 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2-3 hodin, rozpouštědlo se odpařuje za vzniku červeného oleje. Zbytek se rozpustí v THF (37,5 ml) a přidá suspenze perhydroindol-2-karboxylové kyseliny (4,7 g, 28 mmol) v THF (37,5 ml). Suspenze se refluxuje za míchání po dobu 4-4,5 hodiny, dokud nevznikne hnědý roztok. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v ethylacetátu (120 ml) a do míchaného roztoku se pomalu přidá tbutylamin (2,8 ml, 1,95 g, 27 mmol) v ethylacetátu (60 ml), což vede k separaci krystalické hmoty. Směs se zahřívá do té doby, dokud nevznikne roztok, pak se nechá reagovat s aktivním uhlím, krystalický produkt vzniklý po ochlazení se filtruje, čímž se získá eburmin perindoprilu (6,8 g, 55 %).

• ΦΦ • φ φφφ • φ···

Φ φφφ φ φφφ φφφ · φφφφ φφφφ φφφ φφφφ φφ φ

Příklad 6

Acylace perhydroindol-2-karboxylové kyseliny A-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]-Amethoxykarbonylalaninem

Eburmin perindoprilu se připraví podle způsobu z příkladu 5 použitím N-[2(ethoxykarbonyl)butyl]-A-methoxykarbonylalaninu (3,4 g, 12,5 mmol) a perhydroindol-2-karboxylové kyseliny (1,7 g, 10 mmol). Vzniklý krystalický produkt se filtruje, čímž se získá eburmin perindoprilu (2,4 g, 54 %).

Příklad 7

Acylace perhydroindol-2-karboxylové kyseliny A-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]-V-tbuthoxykarbonylalaninem

Eburmin perindoprilu se připraví podle způsobu z příkladu 5 použitím N-[2(ethoxykarbonyl)butyl]-2V-/-buthoxykarbonylalaninu (0,69 g, 2,2 mmol) a perhydroindol-2-karboxylové kyseliny (0,29 g, 1,7 mmol). Vzniklý krystalický produkt se filtruje, čímž se získá eburmin perindoprilu (0,37 g, 49 %).

Příklad 8

Acylace perhydroindol-2-karboxylové kyseliny A-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]-Vbenzyloxykarbonylalaninem

Eburmin perindoprilu se připraví podle způsobu z příkladu 5 použitím N-[2(ethoxykarbonyl)butyl]-A-benzyloxykarbonylalaninu (1,41 g, 4 mmol) a perhydroindol-2-karboxylové kyseliny (0,51 g, 3 mmol). Vzniklý krystalický produkt se filtruje, čímž se získá eburmin perindoprilu (0,60 g, 45 %).

Příklad 9

Acylace perhydroindol-2-karboxylové kyseliny A-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]-iVethoxykarbonylalaninem

Do roztoku 7V-[2-(ethoxykarbonyl)butyl]-V-ethoxykarbonylalaninu (1,45 g, 5 mmol) v dichlormethanu (7,5 ml) se přidá po kapkách při teplotě 0-5°C thionylchlorid (0,6 ml, 0,98 g, 8,5 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové • · • · · φφ φφ φφ φ φ φ · · φφφ • · φ · φ φ ♦ · • φ φφφφφ φφφφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φ teplotě po dobu 2-3 hodin, přebytek thionylchloridu a vzniklý oxid siřičitý a chlorovodík se odtáhnou za mírného vakua. Do takto vzniklého dichlormethanového roztoku se přidá perhydroindol-2-karboxylová kyselina (0,71 g, 4,2 mmol) a dichlormethan (5,0 ml). Suspenze se refluxuje za míchání po dobu 2 hodin, dokud nevznikne nahnědlý roztok. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v ethylacetátu (20 ml), načež se pomalu do míchaného roztoku přidá tbutylamin (0,42 ml, 0,29 g, 4,05 mmol) v ethylacetátu (5,0 ml), což vede k oddělení krystalické hmoty. Směs se zahřívá než vznikne roztok, pak se nechá reagovat s aktivním uhlím. Krystalický produkt vzniklý po ochlazení se filtruje, čímž se získá eburmin perindoprilu (0,64 g, 35 %).

Claims

1. 1 - {2(5)-(1 (5)-(ethoxykarbonyl)butylamino]propionyl} -(3a5',7a5)oktahydroindol-2(5)-karboxylová kyselina obecného vzorce (I) a její Z-butylaminová sůl vzorce (Γ) bez kontaminantů odvoditelných z dicyklohexylkarbodiimidu.

2. 1 - {2(5)-[ 1 (5)-(ethoxykarbonyl)butylamino]propionyl} -(3a5',7a5)oktahydroindol-2(5)-karboxylová kyselina vzorce (I) a Z-butylaminová sůl obecného vzorce (Γ) bez sloučenin vzorce (VII') a (VIII').

3. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) a Z-butylaminové soli vzorce (Γ) bez kontaminantů odvoditelných z dicyklohexylkarbodiimidu, zejména bez sloučenin vzorce (VII') a (VIII'), podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (II) s vhodným derivátem kyseliny uhličité; aktivaci takto vzniklé sloučeniny obecného vzorce (III), kde substituent R znamená nižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl, s thionylchloridem, reakci takto aktivované sloučeniny se sloučeninou vzorce (IV), a pokud je třeba, tak i reakci tímto způsobem připravené sloučeniny obecného vzorce (I) s Z-butylaminem.

4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že zahrnuje použití methylchlorformiátu, ethylchlorformiátu, benzylchlorformiátu nebo di-Zbutyldikarbonátu jako derivátu uhličité kyseliny.

5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 3 až 4, vyznačující se tím, že zahrnuje provedení acylace sloučeniny obecného vzorce (II) v přítomnosti báze, výhodně alkalického uhličitanu, alkalického hydrogenuhličitanu nebo terciárního aminu.

6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že zahrnuje použití uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo triethylaminu jako báze.

• * • 444

4 4 4

4 4 4 4

44 4 4444

4 4 4

44 4

4« 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 444

4 4 4 4 4 4

444 44 44 44

7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, vyznačující se tím, že zahrnuje provedení reakce v inertním organickém rozpouštědle.

8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že zahrnuje použití halogenovaného alifatického uhlovodíku, aromatického uhlovodíku, esteru nebo ketonu jako rozpouštědla.

9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že zahrnuje použití acetonu jako rozpouštědla.

10. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že zahrnuje použití thionylchloridu v molárním poměru 1,1 až 2, výhodně 1,5 až 1,7, na 1 mol sloučeniny obecného vzorce (III).

11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že zahrnuje provedení aktivace sloučeniny obecného vzorce (III) thionylchloridem v inertním organickém rozpouštědle.

12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že zahrnuje použití halogenovaného alifatického uhlovodíku, esteru nebo etheru jako inertního organického rozpouštědla.

13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuje použití dichlormethanu.

14. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že zahrnuje provedení reakce se sloučeninou vzorce (IV) v inertním organickém rozpouštědle.

15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že zahrnuje použití halogenovaného alifatického uhlovodíku, esteru nebo etheru jako inertního organického rozpouštědla.

·» · φ φφφφ φφ φφ φφ φ φφφφφφφ

- ' φφφφφφφφφφ \ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φφφφ φφφφφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ φφ ·

16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že zahrnuje použití tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu.

17. Sloučeniny obecného vzorce (III), kde substituent R znamená nižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl.

18. Sloučeniny podle nároku 17, kde substituent R znamená methyl, ethyl, terciární butyl nebo benzyl.

19. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (III), kde substituent R znamená nižší alkyl nebo aryl-nižší alkyl, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (II) s vhodným derivátem kyseliny uhličité.

20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že zahrnuje použití methylchlorformiátu, ethylchlorformiátu, benzylchlorformiátu nebo di-ibutyldikarbonátu jako derivátu kyseliny uhličité.

21. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 19 nebo 20, vyznačující se tím, že zahrnuje provedení acylace sloučeniny vzorce (II) v přítomnosti báze, výhodně alkalického uhličitanu, alkalického hydrogenuhličitanu nebo terciárního aminu.

22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že zahrnuje použití uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo triethylaminu jako báze.

23. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 19 až 22, vyznačující se tím, že zahrnuje provedení reakce v inertním organickém rozpouštědle.

24. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje 1-(2(5)-(1(5)(ethoxykarbonyl)butylamino]propionyl}-(3a5,7a5)oktahydroindol-2(5)karboxylovou kyselinu vzorce (I) a jeho ř-butylaminovou sůl obecného vzorce (Γ) jako aktivní složky, bez kontaminantů odvoditelných z dicyklohexylkarbodiimidu, ve směsi s vhodnými inertními farmaceutickými nosiči.

·· ··

25. Farmaceutické kompozice podle nároku 24, vyznačující se tím, že to jsou ACE inhibitory.

26. Použití l-{2(5)-[l(5)-(ethoxykarbonyl)butylamino]propionyl}-(3a5,7a5)oktahydroindol-2(5)-karboxylové kyseliny obecného vzorce (I) a jeho tbutylaminové soli obecného vzorce (P), bez kontaminantů odvoditelných z dicyklohexylkarbodiimidu, jako farmaceuticky aktivní složky, zejména pak jako ACE inhibitoru.

27. Použití farmaceuticky účinného množství 1-(2-(5)-(1(5)-(ethoxykarbonyl)butylamino]propionyl}-(3a5,7a5)oktahydroindol-2-(5)karboxylové kyseliny vzorce (I) nebo její ř-butylaminové soli vzorce (Γ) bez kontaminantů odvoditelných z dicyklohexylkarbodiimidu pro výrobu léčiva pro ošetření hypertenze pacienta při potřebě takového ošetření.