UA77756C2 - Спосіб одержання периндоприлу високої чистоти і проміжних продуктів, корисних у його синтезі - Google Patents
Спосіб одержання периндоприлу високої чистоти і проміжних продуктів, корисних у його синтезі Download PDFInfo
- Publication number
- UA77756C2 UA77756C2 UA20040807143A UA2004807143A UA77756C2 UA 77756 C2 UA77756 C2 UA 77756C2 UA 20040807143 A UA20040807143 A UA 20040807143A UA 2004807143 A UA2004807143 A UA 2004807143A UA 77756 C2 UA77756 C2 UA 77756C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- lower alkyl
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 title abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 5
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 title description 29
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- -1 alkali metal bicarbonate Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 4
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 abstract 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- CQYBNXGHMBNGCG-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indol-1-ium-2-carboxylate Chemical group C1CCCC2NC(C(=O)O)CC21 CQYBNXGHMBNGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 3
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical group C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical class OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 101150047903 vapA gene Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід належить до способу одержання 1-{2(S)-[1(S)-(етоксикарбоніл)бутиламіно]пропіоніл}-(3аS,7аS)октагідроіндол-2(S)-карбонової кислоти формули І та її трет-бутиламіннової солі формули I’, вільних від забруднень, що одержують із дициклогексилкарбодііміду. Винахід також стосується нових проміжних сполук загальної формули III, де R означає нижчий алкіл або арил-нижчий алкіл. Сполука формули І - периндоприл - є відомим інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту. (І) (I’) (III)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується процесу приготування периндоприлу високої чистоти і проміжних продуктів, 2 корисних у синтезі периндоприлу.
Конкретніше, даний винахід стосується процесу синтезу периндоприлу високої чистоти, вільного від певних забруднень, проміжних продуктів, корисних у цьому синтезі, і процесу приготування зазначених проміжних продуктів.
Периндоприл - особливо його трет-бутиламінна сіль - має корисні фармакологічні властивості. Основною 70 активністю периндоприлу є інгібування перетворення ферменту ангіотензину І (або кінінази ІЇ) на октапептид ангіотензин ІІ; таким чином, він є інгібітором АПФ (ангіотензин перетворюючого ферменту). Вищезгаданий сприятливий вплив периндоприлу робить можливим застосування цього активного інгредієнта у лікуванні серцево-судинних захворювань, зокрема, артеріальної гіпертензії і серцевої недостатності.
Периндоприл вперше згадується |в ЕР 0049658). Проте синтез периндоприлу не проілюстрований прикладами. 12 Синтез периндоприлу в промисловому масштабі описаний |в ЕР 0 308 341). Структури сполук формул 1-ХІЇ, Г,
МІГ ї МИГ описані у додатку. Відповідно до цього процесу, сполука формули М реагує зі сполукою формули ЇЇ у присутності дициклогексил карбодіїміду і 1-гідроксибензотриазолу, після чого бензиловий ефір формули МІ дебензилюють із одержанням периндоприлу формули І, який потім перетворюють на сіль формули Г за допомогою реакції з трет-бутиламіном.
Недоліком цього процесу є те, що чистота периндоприлу, одержаного таким чином, не є задовільною, і з цієї причини необхідний ряд стадій очищення, щоб забезпечити продукт, який відповідає жорстким вимогам до якості фармацевтично активних інгредієнтів. Причиною зазначеного недоліку є те, що реакцію зв'язування сполук формул М і Ії проводять у присутності дициклогексил карбодіїміду, який призводить до утворення значної кількості забруднень бензилових ефірів формул МІ! і МІЇї, які перетворюють за допомогою дебензилювання на с сполуки формул МІГ ї МИ. Видалення зазначених забруднень пов'язане із значними труднощами. Ге)
Відповідно до неопублікованої французької патентної заявки 01,09839, дигідроіндол-2-карбонова кислота або її ефір загальної формули ІХ (де В! означає водень або нижчий алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю) реагує зі сполукою загальної формули Х (де К2 є амінозахисною групою) в органічному розчиннику, за відсутності або у с присутності не більше ніж 0,6 молів 1-гідрокси-бензотриазолу, по відношенню до 1 моля сполуки загальної формули ІХ, і 1-1,2 молів дициклогексил карбодіїміду, по відношенню до 1 моля сполуки формули ІХ, піддаючи І в) одержану таким чином сполуку загальної формули Хі (де В і К2 є такими, як зазначено вище) каталітичному ї- гідруванню і перетворюючи одержану таким чином сполуку формули ХІЇ (де В і В? є такими, як зазначено вище) на периндоприл у відомий спосіб. в
Метою даного винаходу є забезпечення процесу приготування периндоприлу високої чистоти, вільного від ї- забруднень, одержуваних із дициклогексил карбодіїміду, зокрема, сполук формул МІ! ії МИ.
Вищезазначена мета задовольняється за допомогою процесу і нових проміжних сполук за даним винаходом.
Відповідно до аспекту даного винаходу, тут представлена 1-2(5)-І(І1(5)-(етоксикарбоніл)бутиламіно|пропіоніл)-(Заз,7аз)октагідроіїіндол-2(5)-карбонова кислота формули | « таїї трет-бутиламінна сіль формули !, вільні від забруднень, одержуваних із дициклогексил карбодіїміду. ш
Ган Відповідно до окремого втілення вищезазначеного аспекту даного винаходу, тут представлена 1-2(5)-І(І1(5)-(етоксикарбоніл)бутиламіно|пропіоніл)-(Заз,7аз)октагідроіїіндол-2(5)-карбонова кислота формули )» та її трет-бутиламінна сіль формули !,, вільні від сполук формул МІГ ії МІГ.
Відповідно до подальшого аспекту даного винаходу, тут представлений процес приготування сполуки формули | та її трет-бутиламінної солі формули Г!, вільних від забруднень, одержуваних із дициклогексил карбодіїміду, -І зокрема, вільних від сполук формул МІ ї МИ, який включає реакцію сполуки формули І з відповідним похідним вугільної кислоти; активацію одержаної таким чином сполуки загальної формули І (де К означає і нижчий алкіл або арил-нижчий алкіл) тіоніл хлоридом; реакцію одержаної таким чином активованої сполуки зі -і сполукою формули ІМ і, якщо бажано, реакцію одержаної таким чином сполуки формули І з трет-бутиламіном.
Відповідно до ще подальшого аспекту даного винаходу, тут представлені сполуки загальної формули ІІ (де К і-й означає нижчий алкіл або арил-нижчий алкіл).
Ф Відповідно до ще подальшого аспекту даного винаходу, тут представлений процес приготування сполук загальної формули ЇЇ (де К означає нижчий алкіл або арил-нижчий алкіл), який включає реакцію сполуки формули
Ії з відповідним похідним вугільної кислоти.
Відповідно до ще подальшого аспекту даного винаходу, тут представлені фармацевтичні композиції, які містять /1-42(5)-І(І1(5)-(етоксикарбоніл)бутиламіно|-пропіоніл)-(За5,7аз)октагідроіндол-2(5)-карбонову кислоту
Ф, формули ! та її трет-бутиламінну сіль формули Г!, вільні від забруднень, одержуваних із дициклогексил ко карбодіїміду, як активний інгредієнт у суміші з придатними інертними фармацевтичними носіями.
Відповідно до ще подальшого аспекту даного винаходу, тут представлене використання во 0 1-(2(5)-І1(5)-(етоксикарбоніл)бутиламіно|пропіоніл)-(За5, 7а5)-октагідроіндол-2(5)-карбонової кислоти формули
Ї та її трет-бутиламінної солі формули !, вільних від забруднень, одержуваних із дициклогексил карбодіїміду, як фармацевтично активного інгредієнта, особливо як інгібітора ангіотензин перетворюючого ферменту.
Відповідно до ще подальшого аспекту даного винаходу, тут представлений спосіб лікування гіпертензії, який включає призначення пацієнту, який потребує такого лікування, фармацевтично активної кількості в'01-42(5)-(1(5)-(етоксикарбоніл)бутиламіно|пропіоніл)-(Заз,7аз)октагідроіндол-2(5)-карбонової кислоти формули |І та її трет-бутиламінної солі формули !,, вільних від забруднень, одержуваних із дициклогексил карбодіїміду.
Синтез пептидного зв'язку звичайно включає реакцію амінокислоти з активованою карбоксильною групою і захищеною аміногрупою з амінокислотою із захищеною карбоксильною групою. Хлориди М-ацил, або, конкретніше,
М-алкоксикарбоніл амінокислот (одержувані з кислот формули Ії) являють собою одну з класичних груп похідних амінокислот з активованою карбоксильною групою і захищеною аміногрупою.
Відомі два способи утворення пептидного зв'язку, починаючи з хлоридів М-алкоксикарбоніл амінокислот |див.
Ноиреп-У/еу!: Меїйподеп дег Огдапізспеп Спетіе Вапа ХУЛІ, рр.355-3631: - реакція з ефірами амінокислот в органічному розчиннику у присутності еквівалентної основи, - реакція з амінокислотами у лужному водному розчині (за умов Зспобеп-Ваштапп). 70 У сучасній практиці хлориди амінокислот розглядають як над-реакційноздатні сполуки, що призводять до небажаних побічних реакцій, тому переважними є альтернативні способи карбоксильної активації, наприклад, використання М,М'-дициклогексил-карбодіїміду |див. К.С. ЗПперрага: Реріїде Зупіпевзів іп Сотргепепвзіме Огдапіс
Спетізвігу, Моі.5, рр.339-352, едієед ру Е. Назіат, Регдатоп Ргезз, Охіога, 1994).
Даний винахід базується на усвідомленні того, що нові М-алкокси(аралкокси)карбоніл амінокислоти загальної 7/5 Формули І можуть бути успішно активовані тіоніл хлоридом, і одержане таким чином активоване похідне карбонової кислоти переважно може бути використане для ацилювання амінокислоти формули ІМ в органічному розчиннику з утворенням необхідної сполуки формули І за одну реакційну стадію. Це усвідомлення є несподіваним у декількох відношеннях: реакцію проводять в органічному розчиннику за відсутності основи, і не в лужному розчині, як пропонується прототипом; "над-реакційноздатний" характер хлоридів амінокислот, згаданий вище, не 2о призводить до незручних побічних реакцій, і алкокси(аралкокси)карбоніл захисна група видаляється під час процесу утворення пептиду. Це усвідомлення є поготів несподіваним, оскільки у всіх розкритих у даний час синтезах периндоприлу похідне вугільної кислоти завжди активувалося дициклогексил карбодіїмідом, що спричиняло утворення небажаних забруднень. Використання тіоніл хлориду як активуючої речовини є дуже корисним. З одного боку, не утворюється жодних важко усувних побічних продуктів, тоді як з іншого боку с газоподібні хлороводень і діоксид сірки, утворювані в реакції, легко можуть бути видалені з реакційної суміші.
Визначення, використовувані у патентному описі і формулі винаходу, мають бути інтерпретовані як викладено о); нижче.
Термін "нижчий алкіл" включає алкільні групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять 1-6 атомів вуглецю (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, вторинний бутил, третинний бутил, н-пентил, («9 зо н-тексил і т.п.), переважно, метил, етил або третинний бутил.
Термін "аралкіл" включає алкільні групи, такі як вище визначені, заміщені однією або двома арильними о групами (наприклад, бензилом, бета-феніл-етилом, бета-бета-дифеніл-етилом і т.п.; переважно, бензилом). М
Відповідно до першої стадії синтезу периндоприлу за даним винаходом, сполуку формули ІЇ адцилюють відповідним похідним вугільної кислоти. Процес проводять у спосіб, відомий як такий. Як похідні вугільної в.
Зв Кислоти переважно можуть бути використані відповідні алкілхлорформіати або діалкіл-дикарбонати. ї-
Метоксикарбонільна, етоксикарбонільна і бензилоксикарбонільна групи можуть бути введені переважно за допомогою метилхлорформіату, етилхлорформіату і бензилхлорформіату, відповідно. Третинна бутоксикарбонільна група може бути введена переважно шляхом використання ди-третинного бутилдикарбонату.
Реакцію ацилювання проводять в інертному органічному розчиннику і в присутності основи. Як інертні органічні « розчинники можуть бути використані переважно галогенпохідні аліфатичних вуглеводнів (наприклад, дихлорметан, У с дихлоретан або хлороформ), складні ефіри (наприклад, етилацетат) або кетони (наприклад, ацетон). Як розчинник можна використовувати переважно ацетон. Реакція може бути проведена у присутності неорганічної або )» органічної основи. Як неорганічні основи можуть бути використані переважно карбонати лужних металів (наприклад, карбонат натрію або карбонат калію) або гідрокарбонати лужних металів (наприклад, гідрокарбонат
Натрію або гідрокарбонат калію). Як органічні основи можуть бути використані переважно триалкіламіни -І (наприклад, триетиламін) або піридин. Як основу можна використовувати переважно карбонат лужного металу або триетиламін.
Ш- Реакцію проводять переважно при температурі від 09 до 309, зокрема, при температурі навколишнього -і середовища. Можна діяти переважно шляхом приготування реакційної суміші при низькій температурі, приблизно 0-59С, потім даючи змогу реакційній суміші нагрітися до температури навколишнього середовища і проводячи і-й реакцію при цій температурі протягом декількох годин. 4) Реакційну суміш готують у звичайний спосіб. Можна діяти переважно шляхом обробки реакційної суміші після упарювання з кислотою, екстрагування суміші органічним розчинником, екстрагування органічної фази водним розчином гідроксиду лужного металу, підкислення водного шару та екстрагування одержаної сполуки загальної формули ІІІ в органічний розчинник. Одержаний при упарюванні органічної фази сирий продукт безпосередньо може бути використаний для подальшої реакції без будь-якого очищення. о Одержані таким чином сполуки загальної формули ІІІ є новими і також є предметом даного винаходу. ко Згідно з наступною стадією синтезу периндоприлу за даним винаходом, сполуку загальної формули ПІ активують тіоніл хлоридом. На цій стадії тіоніл хлорид використовують у надлишку, переважно у молярному 60 співвідношенні 1,1-2 - особливо 1,5-1,7 - по відношенню до 1 моля сполуки загальної формули І. Реакцію проводять в інертному органічному розчиннику. Як реакційне середовище можуть бути використані переважно галогенпохідні аліфатичних вуглеводнів (наприклад, дихлорметан, дихлоретан або хлороформ), складні ефіри (наприклад, етилацетат) або прості ефіри (наприклад, діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан). Особливо переважно можна проводити реакцію у дихлорметані як середовищі. Реакцію проводять при температурі від 09С 65 до 302С, зокрема, при температурі навколишнього середовища. Можна діяти переважно шляхом приготування реакційної суміші при низькій температурі 0-59, після цього даючи змогу реакційній суміші нагрітися до температури навколишнього середовища і проводячи реакцію при цій температурі протягом декількох годин. По закінченні активації тіоніл хлоридом надлишок тіоніл хлориду видаляють разом із хлороводневою кислотою і діоксидом сірки.
Активована сполука, одержана зі сполуки загальної формули І, реагує зі сполукою формули ІМ. Сполука формули ІМ є пергідроіндол-2-карбоновою кислотою. Цю реакцію проводять в інертному органічному розчиннику.
Як реакційне середовище можуть бути використані переважно галогенпохідні аліфатичних вуглеводнів (наприклад, дихлорметан, дихлоретан або хлороформ), складний ефір (наприклад, етилацетат) або простий ефір (наприклад, діетиловий ефір, тетрагідрофуран або діоксан). Переважно можна проводити реакцію у тетрагідрофурані або 7/0 дихлорметані як середовищі. Реакцію проводять при нагріванні, переважно при температурі кипіння реакційної суміші, переважно зі зворотним холодильником. Реакція проходить в межах декількох годин. Сполуку формули ІМ використовують у кількості 0,5-0,9, переважно 0,7-0,Ф8 молів, по відношенню до 1 моля сполуки загальної формули ІІ. По закінченні реакції адилювання реакційну суміш концентрують у вакуумі.
Периндоприл формули І може бути перетворений на трет-бутиламінну сіль формули Г за допомогою реакції з трет-бутиламіном. Утворення солі може бути проведене у спосіб, відомий як такий. Реакцію утворення солі проводять в інертному органічному розчиннику, переважно етилацетаті. Трет-бутиламін використовують переважно у приблизно еквімолярній кількості. 1-22(5)-(1(5)-(етоксикарбоніл)бутиламіно|пропіоніл)-(Заз, 7аз)октагідроіндол-2(5)-карбонова кислота формули ! та її трет-бутиламінна сіль формули !, вільні від забруднень, одержуваних із дициклогексил карбодіїміду, можуть бути застосовані в терапії у формі фармацевтичних композицій. Приготування зазначених фармацевтичних композицій, лікарських форм і схема добового дозування є подібними до тих, які описані у прототипі для композиції і фармацевтичного застосування периндоприлу.
Вихідний матеріал формули ІІ (описаний у ЕР 0 308 340, ЕР 0 308 341 ії ЕР 0 309 324). Кислота формули ІМ (описанав ЕР 0 308 3391 ЕР 0 308 3411. с
Перевагою даного винаходу є те, що він забезпечує периндоприл високої чистоти, вільний від забруднень, одержуваних із дициклогексил карбодіїміду. Цей процес є простим і легко може бути здійснений у промисловому о); масштабі. Особливою перевагою даного винаходу є те, що повністю виключається використання дициклогексил карбодіїміду, і тому не існує навіть теоретичної можливості утворення забруднень, які можуть бути одержані з дициклогексил карбодіїміду. Додаткова перевага: адилювання може бути проведене з кислотою формули ІМ. Ге зо Захист карбоксильної групи не потрібний.
Додаткові подробиці даного винаходу можуть бути знайдені у наступних прикладах, без обмеження обсягу о патентного захисту зазначеними прикладами. ї-
Приклади
Приготування М-(2-(етоксикарбоніл)бутил|-М-алкоксикарбонілаланіну ї-
Приклад 1 ї-
М-(2-(етоксикарбоніл)бутил|-М-етоксикарбонілаланін
До суспензії М-(2-(етоксикарбоніл)бутил|іаланіну (21,7г, 1О0О0ммоль) в ацетоні (250мл) додавали розчин триетиламіну (27,7мл, 20,2г, 200ммоль) в ацетоні (5Омл), супроводжуючи додаванням етилхлорформіату (24 вмл, 28,2г, 260ммоль) при 0-52С. Після перемішування протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища « розчинник випарювали, і залишок перемішували з сумішшю води (200мл) і концентрованої хлороводневої кислоти 723
Гані (2мл) протягом 8 годин при температурі навколишнього середовища. Суміш екстрагували етилацетатом (200мл), і розчин в етилацетаті екстрагували холодним водним розчином гідроксиду натрію (приготованим з льоду (100Г) і )» водного розчину гідроксиду натрію (Тн., 200мл)). До водного шару додавали концентровану хлороводневу кислоту (1бмл) і суміш екстрагували етилацетатом (20Омл). Після сушіння та упарювання одержували
М-(2-(етоксикарбоніл)бутил|-М-етоксикарбонілаланін (23,8г, 8290) у вигляді масла жовтого кольору, яке може -І бути використане у наступній реакції без додаткового очищення. -1 ІЧ (плівка): 3500-2400 (ОН ст), 1709 (СО ст), 1200 (С-О ст), 898 (ОН поза площиною Б), см".
ТН-ЯМР (СОСІЗ, ТМС, 400МГц): 85 10,14 (ІН, бс, СООН), 4,99 і 4,58 (1Н, дд, 4-45, 10,0Гц, - Мм-СнН-СН.-СН.-СНу), 4,29 (2Н, кв, У-71Гц, М-Є(0)-0-СНо-СНу), 4,24-4,13 (2Н, м, СН-Ф(0)-0О-СНоО-СНу), 3,84 (1Н, «сл 20 кв, у-6,9Гц, СНа-СН), (2,08-1,97 (1Н, м) і 1,74-1,62 (1Н, м) М-СН-СНо-СНо-СНа), 1,56-1,42 (2Н, м,
Ф М-СН-СНо-СНо-СНз), 1,51 (ЗН, д, У-6,9Гц, СНЗ-СН), 1,33 (ЗН, т, 9У-7,2Гц6, СН-С(0)-0О-СНо-СНУ), 1,27 (ЗН, т, 7, 1Ггу, М-С(0)-0-СНо-СНу»), 0,99 (ЗН, т, 9-7,3Гц, М-СН-СНо-СНо-СнН»). 1ЗС-ЯМР (СОСІз, ТМС, 400МГц): 5 176,4 і 175,8, 172,5, 155,8, 63,0, 62,7, 58,9, 53,8, 31,4, 19,8, 16,6, 5 14,0, 13,9, 13,5. (сигнали головного ротамера).
Приклад 2 (Ф) М-(2-(етоксикарбоніл)бутил|-М-метоксикарбоніланін
Ге До суспензії М-(2-(етоксикарбоніл)бутил|іаланіну (4,35г, 20Оммоль) в ацетоні (5Омл) додавали розчин триетиламіну (5,5мл, 4,05г, 4Оммоль) в ацетоні (1Омл), супроводжуючи додаванням метилхлорформіату (4,Омл, во 4,91г, 52ммоль) при 0-52. Після перемішування протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища розчинник випарювали і залишок перемішували з сумішшю води (4Омл) і концентрованої хлороводневої кислоти (0,4мл) протягом 8 годин при температурі навколишнього середовища. Суміш екстрагували етилацетатом (40мл), і розчин в етилацетаті екстрагували холодним водним розчином гідроксиду натрію (приготованим з льоду (20Гг) і водного розчину гідроксиду натрію (н., 40мл)). До водного шару додавали концентровану хлороводневу кислоту в5 (Змл) і суміш екстрагували етилацетатом (4Омл). Після сушіння та упарювання одержували
М-(2-(етоксикарбоніл)бутил|-М-метоксикарбонілаланін (3,84г, 7090) у вигляді масла жовтого кольору, яке може бути використане у наступній реакції без додаткового очищення.
ІЧ (плівка): 73400 (ОН ст), 1713 (СО ст), 1294 (ОН у площині Б), 1205 (С-О ст ефір) см". "Н-ЯМР (СОСІз, ТМС, 400МГц): 5 -10,2 (1Н, бс, СООН), 5,00 і 4,60 (1Н, с, СН-СНо-СНо-СНу), 4,28 (2Н, кв, унТ72Гц, О-СНО-СНз), 3,96 і 3,85 (1Н, м, СН-СН»), 3,75 (ЗН, с, ОСН»), І2,10-1,98 (ІН, м) і 1,74-1,62 (1Н, м)
СсНн-СНо-СНо-СН»зі, 1,56-1,42 (2Н, м, СН-СНО-СН2-СН»у), 1,50 (ЗН, д, У-6,9Гц, СН-СН»з), 1,33 (ЗН, т, 9У-72Гц,
О-СНо-СН»), 0,99 (ЗН, т, 9-7,3Гц, СН-СНоО-СНо-СН»).
Приклад З
М-(2-(етоксикарбоніл)бутил|-М-трет-бутилоксикарбонілаланін
До суспензії М-(2-(«етоксикарбоніл)бутил|Іаланіну (1,1г, бБммоль) і карбонату калію (0,76бг, 5,5ммоль) в ацетоні (15мл) додавали ди-трет-бутил дикарбонат (1,20г, 5,5ммоль) і воду (1,2бмл) при 0-5920. Після перемішування протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища суміш охолоджували і твердий осад відфільтровували. Додавали етилацетат (15мл), лід (5г) і водний розчин Масон (Ін., 1Омл). Після перемішування протягом 5 хвилин шари розділяли. До водного шару додавали концентровану хлороводневу кислоту (1,5мл) і 79 суміш екстрагували етилацетатом (1Бмл). Після сушіння та упарювання одержували
М-(2-(етоксикарбоніл)бутил|-М-трет-бутилоксикарбонілаланін (0,61г, 3895) у вигляді масла жовтого кольору, яке може бути використане у наступній реакції без додаткового очищення.
ІЧ (КВг): 73400 (ОН ст), 1705 (С-О ст кислота), 1299 (ОН у площині Б), 71690 (С-О ст амід), 1771 (С-0 ст ефір), 1159 (С-О ст ефір) см". "Н-ЯМР (СОСІз, ТМС, 400МГц): 5 79,2 (1Н, бс, СООН), 5,00 (1Н, дд, 4-44, 10,2Гц6, СН-СНо-СНо-СНаі), 4,29 (2Н, кв, 9У-7,1Гц, О-СНО-СНз), 3,69 (1Н, кв, У-6,8Гц, СН-СНуз), (2,10-1,98 (1Н, м) і 1,70-1,56 (1Н, м),
СсНн-СНо-СНое-СН3і, 1,56-1,42 (2Н, м, СН-СНо-СНо-СнН»), 1,49 (ЗН, д, У-6,8Гц, СН-СН»), 1,46 (9Н, с, С(СН»У)з3), 1,34 (ЗН, т, 9-7,1Гц, О-СНО-СН»), 0,99 (ЗН, т, 9-7,3Гц, СН-СНО-СНоСН»). сч
Приклад 4
М-(2-(етоксикарбоніл)бутил|-М-бензилоксикарбонілаланін (Фо)
До суспензії М-(2-«етоксикарбоніл)бутил|Іаланіну (2,2г, 1Оммоль) і карбонату калію (2,2г, 1бммоль) у суміші ацетону (ЗОмл) і води (2,5мл) додавали бензилхлорформіат (2,Омл, 2,4г, 14ммоль) при 0-5920. Після перемішування протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища тверду речовину відфільтровували, (у зо розчинник випарювали, залишок перемішували з холодним водним розчином гідроксиду натрію (приготованим з льоду (20г) і водного розчину гідроксиду натрію (Тн., 4Омл))| і екстрагували етилацетатом (40мл). Водний шар що) підкислювали водним розчином хлороводневої кислоти 1:1 (20мл) і суміш екстрагували етилацетатом (4Омл). ї-
Після сушіння та упарювання одержували М-(2-(«етоксикарбоніл)бутил|-МН-бензилоксикарбонілаланін (1,66г, 4790) у вигляді масла жовтого кольору, яке може бути використане у наступній реакції без додаткового очищення. ї-
ІЧ (плівка): 73400 (ОН ст), 1710 (С-О ст), 699 (СН аром.) см". ча 7"Н-ЯМР (СОСІз, ТМС, 400МГц): 5 79,0 (1Н, бс, СООН), 5,00 (5Н, м, РІ), 5,2-5,1 (2Н, м, РА-СН»), 4,96 і 4,57 (ІН, дд, 9У-9,6, 4,8, М-СН-СНо-СНо-СНу), 4,26 і 4,12 (2Н, кв, 9У-7,1Гц, О-СНо-СНуз), 4,02 ї 3,89 (1Н, кв, 9У-6,9Гц,
СН-СН»), І2,10-1,93 (1Н, м) і 1,72-1,62 (1Н, м), СН-СНо-СНо-СН»і, 1,54 і 1,48 (ЗН, д, 9У-7,0Гц, СН-СНу»), 1,56-1,42 « (2Н, м, СНА-СНО-СНо-СНУ»), 1,31 і 1,22 (ЗН, т, 9-7,2Гц, О-СНО-СН»), 0,98 і 0,93 (ЗН, т, 9-7,3Гц6, СН-СНЬ-СНо-СнН»).
Приготування периндоприлу ебурміну но с Приклад 5
Ацилювання пергідроіндол-2-карбонової кислоти З використанням 1» ! , І
М-(2-(етоксикарбоніл)бутил|-М-етоксикарбонілаланіну
До розчину М-(2-(етоксикарбоніл)бутил|-М-етоксикарбонілаланіну (10,1г, Збммоль) у дихлорметані (Збмл) по краплях додавали тіоніл хлорид (4,2мл, 6б,9г, 5в8ммоль) при 0-592С. Розчин перемішували при температурі - навколишнього середовища протягом 2-3 годин. Розчинник випарювали з одержанням масла червонуватого -І кольору. Залишок розчиняли у тетрагідрофурані (37,5мл) і його додавали до суспензії пергідроїндол-2-карбонової кислоти (4,7г, 288ммоль) у тетрагідрофурані (37,бмл). Суспензію нагрівали зі - зворотним холодильником при перемішуванні протягом 4-4,5 годин до утворення розчину коричнюватого кольору. с 20 Після випарювання розчинника залишок розчиняли в етилацетаті (120мл), до розчину, що перемішується, повільно додавали трет-бутиламін (2,8мл, 1,95г, 27ммоль) в етилацетаті (бОмл), що призводило до відділення 0 кристалічної маси. Суміш нагрівали до утворення розчину, потім обробляли вугіллям. Кристалічний продукт, одержаний після охолодження, фільтрували з одержанням периндоприлу ебурміну (6,8г, 5590).
Приклад 6 29 Ацилювання пергідроіндол-2-карбонової кислоти з використанням
ГФ! М-(2-(етоксикарбоніл)бутил|-М-метоксикарбонілаланіну
Периндоприл ебурмін готували аналогічно до прикладу 5, використовуючи о І-(2-«етоксикарбоніл)бутил|-М-метоксикарбонілаланін (3,4г, 12,бммоль) і пергідроіндол-2-карбонову кислоту (1,7г, ЛОммоль). Одержаний кристалічний продукт фільтрували з одержанням периндоприлу ебурміну (2,4г, 54905). 60 Приклад 7
Лцилювання пергідроіндол-2-карбонової кислоти з використанням
М-(2-(етоксикарбоніл)бутил|-М-трет-бутоксикарбонілаланіну
Периндоприл ебурмін готували аналогічно до прикладу 5, використовуючи
І-(2-«етоксикарбоніл)бутил|-М-трет-бутоксикарбонілаланін (0,69г, 2,2ммоль) і пергідроіндол-2-карбонову бо кислоту (0,29г, 1,7ммоль). Одержаний кристалічний продукт фільтрували з одержанням периндоприлу ебурміну (0,37г, 4996).
Приклад 8
Ацилювання пергідроіндол-2-карбонової кислоти з використанням
М-(2-(етоксикарбоніл)бутил|-М-бензилоксикарбонілаланіну
Периндоприл ебурмін готували аналогічно до прикладу 5, використовуючи
І-(2-«етоксикарбоніл)бутил|-М-бензилоксикарбонілаланін (1,41г, 4ммоль) і пергідроіїндол-2-карбонову кислоту (0,51г, Зммоль). Одержаний кристалічний продукт фільтрували з одержанням периндоприлу ебурміну (0,6Ог, 4590).
Приклад 9
Ацилювання пергідроіндол-2-карбонової кислоти з використанням 7/0. М-12-(етоксикарбоніл)бутил/|-М-етоксикарбонілаланіну
До розчину М-(2-(етоксикарбоніл)бутил|-М-етоксикарбонілаланіну (1,45г, бммоль) у дихлорметані (7,5мл) по краплях додавали тіоніл хлорид (0О,бмл, 0,98г, 8,5ммоль) при 0-592С7. Розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2-3 годин. Надлишок тіоніл хлориду та утворювані діоксид сірки і хлороводень видаляли при незначному вакуумі. До одержаного таким чином дихлорметанового розчину додавали 75 пергідроіндол-2-карбонову кислоту (0,71г, 4,2ммоль) і дихлорметан (5,О0мл). Суспензію нагрівали зі зворотним холодильником при перемішуванні протягом 2 годин до утворення розчину коричнюватого кольору. Після випарювання розчинника залишок розчиняли в етилацетаті (2Омл), після чого до розчину, що перемішується, повільно додавали трет-бутиламін (0,42мл, 0,29г, 4,05ммоль) в етилацетаті (5,О0мл), що призводило до відділення кристалічної маси. Суміш нагрівали до утворення розчину, потім обробляли вугіллям. Кристалічний продукт, одержаний після охолодження, фільтрували з одержанням периндоприлу ебурміну (0,64г, 3590).
Claims (21)
- Формула винаходу , с 25 1. Спосіб одержання сполуки формули Н () о М сн що - Аз 30 Н а - | ю -со0 Е НМ - ше: СН "а 35 та трет-бутиламіннової солі формули Г їч- Н (7. З со, « й се ІЧ нй- 40 Н а «ЗНЗ но с СОЇ ц . )» Сн вільних від забруднень, одержуваних із дициклогексил карбодіїміду, зокрема вільних від сполук формул МІ! і МИ їм Н (МІ!), Нн (МІ, - -ї а -1 Сн он (Я бесовн " ІМ М то : ; ФО Нуся 9 НСжше 0 М сн, М. яв, «М-к О- Кк : І 7 о о о Й з о, 60 в якому сполуку формули ІІ (в сн, Ок В 8 ноос ши: СОЇ. 65 піддають реакції з відповідним похідним вугільної кислоти; одержану таким чином сполуку загальної формулиПІ І ; (1)І 5. І нор 8"мМ" "сооє! ва то де К означає нижчий алкіл або арил-нижчий алкіл піддають активації тіонілхлоридом; одержану таким чином 70 активовану сполуку піддають реакції зі сполукою формули ІМ Н (М) ом 7 Н і, якщо бажано, одержану таким чином сполуку формули І піддають реакції з трет-бутиламіном.
- 2. Спосіб за п. 1, в якому як похідне вугільної кислоти використовують метилхлорформіат, етилхлорформіат, бензилхлорформіат або ди-трет-бутил дикарбонат.
- З. Спосіб за будь-яким із пп. 1-2, в якому проводять ацилування сполуки формули ІІ у присутності основи, переважно карбонату лужного металу, гідрокарбонату лужного металу або третинного аміну.
- 4. Спосіб за п. 3, в якому використовують карбонат натрію, карбонат калію або триетиламін як основу.
- 5. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, в якому проводять реакцію в інертному органічному розчиннику.
- б. Спосіб за п. 5, в якому використовують галогенопохідне аліфатичного вуглеводню, ароматичного с вуглеводню, складного ефіру або кетону як розчинник. о
- 7. Спосіб за п. 6, в якому використовують ацетон як розчинник.
- 8. Спосіб за п. 1, в якому використовують тіоніл хлорид у молярному співвідношенні 1,1-2, переважно 1,5-1,7, по відношенню до 1 моля сполуки загальної формули ПІ.
- 9. Спосіб за п. 8, в якому проводять активацію сполуки загальної формули ІІІ тіонілхлоридом в інертному (Се) органічному розчиннику. ою
- 10. Спосіб за п. 9, в якому використовують галогенпохідне аліфатичного вуглеводню, складного ефіру або простого ефіру як інертний органічний розчинник. -
- 11. Спосіб за п. 10, в якому використовують дихлорметан. м
- 12. Спосіб за п. 1, в якому проводять реакцію зі сполукою формули ІМ в інертному органічному розчиннику.
- 13. Спосіб за п. 12, в якому використовують галогенопохідне аліфатичного вуглеводню, складного ефіру або Їх простого ефіру як інертний органічний розчинник.
- 14. Спосіб за п. 13, в якому використовують тетрагідрофуран або дихлорметан.
- 15. Сполуки загальної формули ПІ « ПО) я 7 ій Ж. з 7І 5. СО онорс-Зм7 "сові і» Ви во бсо де К означає нижчий алкіл або арил-нижчий алкіл. і
- 16. Сполуки за п. 15, де К означає метил, етил, третинний бутил або бензил. -І
- 17. Спосіб одержання сполук загальної формули ІІ, де К означає нижчий алкіл або арил-нижчий алкіл, в якому сполуку формули ІІ піддають реакції з відповідним похідним вугільної кислоти. 7
- 18. Спосіб за п. 17, в якому використовують як похідне вугільної кислоти метилхлорформіат, сл 20 етилхлорформіат, бензилхлорформіат або ди-трет-бутил дикарбонат. Ф
- 19. Спосіб за будь-яким із пп. 17 або 18, в якому проводять ацилування сполуки формули ІІ у присутності основи, переважно карбонату лужного металу, гідрокарбонату лужного металу або третинного аміну.
- 20. Спосіб за п. 19, в якому використовують карбонат натрію, карбонат калію або триетиламін як основу.
- 21. Спосіб за будь-яким із пп. 17-20, в якому проводять реакції в інертному органічному розчиннику. ГФ) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних кю мікросхем", 2007, М 1, 15.01.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02290206A EP1333026B1 (en) | 2002-01-30 | 2002-01-30 | Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis |
| PCT/IB2003/000691 WO2003064388A2 (en) | 2002-01-30 | 2003-01-29 | Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA77756C2 true UA77756C2 (uk) | 2007-01-15 |
Family
ID=8185713
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040807143A UA77756C2 (uk) | 2002-01-30 | 2003-01-29 | Спосіб одержання периндоприлу високої чистоти і проміжних продуктів, корисних у його синтезі |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7326794B2 (uk) |
| EP (1) | EP1333026B1 (uk) |
| JP (1) | JP4171423B2 (uk) |
| KR (1) | KR100673701B1 (uk) |
| CN (1) | CN1300111C (uk) |
| AP (1) | AP1741A (uk) |
| AR (1) | AR038340A1 (uk) |
| AT (1) | ATE365714T1 (uk) |
| AU (1) | AU2003206055B2 (uk) |
| BG (1) | BG66126B1 (uk) |
| BR (2) | BR0307293A (uk) |
| CA (1) | CA2474003C (uk) |
| CY (1) | CY1106721T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ305892B6 (uk) |
| DE (1) | DE60220877T2 (uk) |
| DK (1) | DK1333026T3 (uk) |
| EA (1) | EA009277B1 (uk) |
| EE (1) | EE05428B1 (uk) |
| ES (1) | ES2289060T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20063899B (uk) |
| HK (1) | HK1076101A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20040781B8 (uk) |
| HU (1) | HU227591B1 (uk) |
| ME (1) | ME00444B (uk) |
| MX (1) | MXPA04007444A (uk) |
| NO (1) | NO330223B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ534168A (uk) |
| OA (1) | OA12759A (uk) |
| PL (1) | PL212354B1 (uk) |
| PT (1) | PT1333026E (uk) |
| RS (1) | RS52465B (uk) |
| SI (1) | SI1333026T1 (uk) |
| SK (1) | SK287866B6 (uk) |
| UA (1) | UA77756C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003064388A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200405548B (uk) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1675827T3 (da) * | 2003-10-21 | 2010-04-19 | Servier Lab | Ny fremgangsmåde til fremstilling af krystallint perindopril erbumin |
| SI21704A (en) * | 2004-01-14 | 2005-08-31 | Lek Farmacevtska Druzba Dd | New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia |
| EA011712B1 (ru) * | 2004-03-29 | 2009-04-28 | Ле Лаборатуар Сервье | Способ производства твёрдой фармацевтической композиции |
| SI21800A (sl) * | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| SI21881A (sl) | 2004-10-15 | 2006-04-30 | Diagen, Smartno Pri Ljubljani, D.O.O. | Nove kristalne oblike perindopril erbumin hidratov, postopek za njihovo pripravo in farmacevtske oblike, ki vsebujejo te spojine |
| ES2255872B1 (es) * | 2004-12-31 | 2007-08-16 | Quimica Sintetica, S.A. | Procedimiento para la preparacion de perindopril erbumina. |
| DE602005009918D1 (de) | 2005-01-06 | 2008-11-06 | Ipca Lab Ltd | Verfahren zur Synthese von (2S,3aS,7aS)-1-(S)-Alanyl-octahydro-1H-2-carbonsäurederivaten und Verwendung in der Synthese von Perindopril |
| US7710739B2 (en) | 2005-04-28 | 2010-05-04 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Semiconductor device and display device |
| WO2006137082A1 (en) * | 2005-06-23 | 2006-12-28 | Ramesh Babu Potluri | Process for industrially viable preparation of perindopril erbumine |
| US20070032661A1 (en) * | 2005-08-03 | 2007-02-08 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of intermediates of perindopril |
| EA014773B1 (ru) * | 2005-08-12 | 2011-02-28 | Лек Фармасьютиклз Д.Д. | Способ получения эрбумина периндоприла |
| EP1792896A1 (en) * | 2005-12-01 | 2007-06-06 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of perindopril and salts thereof |
| UA98767C2 (uk) * | 2006-05-12 | 2012-06-25 | Егіш Дьйодьсердьяр Нільваношан Мюкьодо Ресвеньтаршашаг | Фармацевтичні проміжні сполуки в синтезі інгібіторів ацетилхолінестерази (асе) |
| WO2016178591A2 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Gene Predit, Sa | Genetic markers and treatment of male obesity |
| FR3050380B1 (fr) | 2016-04-20 | 2020-07-10 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains. |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK144769C (da) | 1979-12-06 | 1982-12-13 | Voelund Vaskerimaskiner | Tromlevaskemaskine med varmeveksler |
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US4565819A (en) * | 1979-12-07 | 1986-01-21 | Adir | Substituted imino diacids, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them |
| IN156096B (uk) | 1981-03-19 | 1985-05-11 | Usv Pharma Corp | |
| FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
| SI9600169A (en) | 1996-05-22 | 1997-12-31 | Krka Tovarna Zdravil | Process for preparation of compounds with ace inhibitory effect |
| FR2807431B1 (fr) | 2000-04-06 | 2002-07-19 | Adir | Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| AR036187A1 (es) | 2001-07-24 | 2004-08-18 | Adir | Un proceso para la preparacion de perindopril, compuestos analogos y sus sales, compuesto intermediario 2,5-dioxo-oxazolidina y proceso para preparar un intermediario |
| FR2827860B1 (fr) | 2001-07-24 | 2004-12-10 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de l'acide (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxyline et application a la synthese du perindopril |
-
2002
- 2002-01-30 ES ES02290206T patent/ES2289060T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-30 DE DE60220877T patent/DE60220877T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-30 PT PT02290206T patent/PT1333026E/pt unknown
- 2002-01-30 AT AT02290206T patent/ATE365714T1/de active
- 2002-01-30 DK DK02290206T patent/DK1333026T3/da active
- 2002-01-30 SI SI200230586T patent/SI1333026T1/sl unknown
- 2002-01-30 EP EP02290206A patent/EP1333026B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-01-29 BR BR0307293-2A patent/BR0307293A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 RS YU66704A patent/RS52465B/en unknown
- 2003-01-29 OA OA1200400196A patent/OA12759A/en unknown
- 2003-01-29 KR KR1020047011731A patent/KR100673701B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 EA EA200400929A patent/EA009277B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 ME MEP-2008-674A patent/ME00444B/me unknown
- 2003-01-29 US US10/503,272 patent/US7326794B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-29 JP JP2003564011A patent/JP4171423B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-29 BR BRPI0307293-2A patent/BRPI0307293B1/pt unknown
- 2003-01-29 CA CA002474003A patent/CA2474003C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-29 EE EEP200400107A patent/EE05428B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 CZ CZ2004-906A patent/CZ305892B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 NZ NZ534168A patent/NZ534168A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 WO PCT/IB2003/000691 patent/WO2003064388A2/en active Application Filing
- 2003-01-29 AP APAP/P/2004/003091A patent/AP1741A/en active
- 2003-01-29 GE GE5686A patent/GEP20063899B/en unknown
- 2003-01-29 UA UA20040807143A patent/UA77756C2/uk unknown
- 2003-01-29 AU AU2003206055A patent/AU2003206055B2/en not_active Ceased
- 2003-01-29 PL PL358514A patent/PL212354B1/pl unknown
- 2003-01-29 ZA ZA200405548A patent/ZA200405548B/xx unknown
- 2003-01-29 CN CNB038027143A patent/CN1300111C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-29 HU HU0300231A patent/HU227591B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 SK SK329-2004A patent/SK287866B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 MX MXPA04007444A patent/MXPA04007444A/es active IP Right Grant
- 2003-01-30 AR ARP030100263A patent/AR038340A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-08-20 NO NO20043472A patent/NO330223B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-08-27 BG BG108858A patent/BG66126B1/bg unknown
- 2004-08-27 HR HR20040781A patent/HRP20040781B8/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-09-16 HK HK05108134A patent/HK1076101A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-20 US US11/788,454 patent/US7279595B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-12 CY CY20071100925T patent/CY1106721T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7279595B2 (en) | Process for the preparation of high purity perindopril | |
| JPH0559104B2 (uk) | ||
| JP2003171365A (ja) | モナティン類及びその製造中間体の製造方法並びに新規中間体 | |
| AU2003206055A1 (en) | Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis | |
| JPH0422907B2 (uk) | ||
| RU2387641C2 (ru) | Новая кристаллическая форма периндоприла | |
| EA011322B1 (ru) | Способ получения периндоприла и его солей | |
| JPH0576943B2 (uk) | ||
| HU176871B (en) | Process for producing 2-amino-oktahydro-oxasolo-square bracket-3,2-a-square bracket closed-pyrrolo-square bracket-2,1-c-square bracket closed-pyrasine derivatives | |
| NL8401674A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van aspartaam. | |
| JPS6145988B2 (uk) | ||
| JPS62132846A (ja) | ４−アミノブタン酸誘導体及びその製法 | |
| CZ280793B6 (cs) | Způsob přípravy N2-/1(S)-karboxy-3-fenyl-propyl/ L-lysyl-L-prolinu (lisinoprilu) | |
| JP2000143693A (ja) | １―［（ｓ）―３―アセチルチオ―２―メチルプロパノイル］―ｌ―プロリル―ｌ―フェニルアラニンの製造法及び中間体 | |
| JPH01100161A (ja) | ジケトピペラジン誘導体の製造方法 | |
| NZ212562A (en) | Cis-2,3,3a,4,5,7a-hexahydro(1h)indol-2-ylcarboxylic acid derivatives | |
| JP2000212199A (ja) | １―［（ｓ）―３―アセチルチオ―２―メチルプロパノイル］―ｌ―プロリル―ｌ―フェニルアラニンの製造法及びその中間体 |