JPH01100161A - ジケトピペラジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は式（１）の７エニールアラニールアスパラギン
酸アルキルエステル（以下ＰＡ誘導体と略記する）から
式（２）の５−ペンツルー３．６−シオキンー２−ピペ
ラジン酢酸（以後ＤＫＰと略記する）又はその誘導体の
製造法に関する。ＤＫＰ又はその誘導体ハα−Ｌ−アス
／４ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（以
下α−ＡＰＭと略記する）に誘導可能な物質である。

式（２）Ｈ 但しＲ１は炭素数１から４のアルキル基　ｕ２は１締又
は炭素数１から４のアルキル基を表わす。

〔従来の技術とその問題点〕

α−ＡＰＭは低カロリーの良質な甘味剤である念め需要
の大きな物質である。

α−ＡＰＭの合成法は通常Ｌ−アスノＪ？ラギン酸のア
ミノ基を種々の保護基で保護しｔ後熱水物化し。

Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルと縮合させＮ　−
保護−α−Ｌ−アスノクルチルーＬ−フェニルアラニン
メチルエステル（以下Ｎ−保護α−ＡＰＭと略記する）
とし、脱保護することによシα−ＡＰＭを得る方法であ
る。Ｎ−保護基としてホルミル基、ベンゾールオキソカ
ルボニール基等を用いる種々の合成法が知られているが
、いずれの保護基を用い念場合でもα−ＡＰＭの異性体
である多量のβ−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラ
ニンメチルエステル（以下β−ＡＰＭと略記する）の副
生は避けられず、収率の大巾な低下に結びついている。

さらに、　ＤＫＰ又はその誘導体を強酸と接触させα−
ＡＰＭを得る方法（特開昭６０−１７４７９９号）が知
らｎているが、この方法もＤＫＰを得る際には一度α−
ＡＰＭ又はその誘導体を生成させる必要があるため、こ
の反応時にβ−ＡＰＭ及びその関連化合物の副生を伴い
、さらにＤＫＰ又はその誘導体からα−ＡＰＭ　ｆ、得
る際に多量のＰＡ又はそのｄ導体のｌ１ｌｌＪ生を伴う
。

〔問題点ｔ−解決するための手段〕

本発明者らは、前記のようなα−ＡＰＭ製造技術の現状
をふまえ瑚生物を直接原料として戻し、効率的なα−Ａ
ＰＭｈ造法を開発すべく鋭意検討した。

その結果ＰＡ誘導体を出発原料とすｎば驚くべきことに
極めて高収率でＤＫＰ又はその誘導体に誘導できること
を見い出し本発明を完成するに至った。

本発明によればＰＡ誘導体はμ（４，５以上の水溶液又
はその混合溶媒中に攪拌又は無攪拌下に保持することに
よりＤＫＰ又はその誘導体に誘導することができる。本
発明の方法によって得られるＤＫＰ又はその誘導体はメ
タノールと水とからなる混合浴媒中強酸存在下で反応さ
せ、晶析することによシα−ＡＰＭ塩酸塩として取得で
きることが知らｎている（特開昭５９−２１９２５８＋
）。ＤＫＰ又はその誘導体の反応によｊ５１ｄｌｌ生す
る’ＦＡ誘導体は晶析母液から回収し本発明の原料とし
て直接戻すことができる。

従来法によれば副生したＰＡ誘導体は廃液とするか加水
分解しフェニールアラニンとアメ１４ラギン酸に戻し回
収しざるを得ないのが現状である。すなわち本発明によ
れば出発原料のほぼ全量α−ＡＰＭに誘導することがで
きる。

使用されるＰＡ誘導体は公知の方法で得ることが出来る
。例えば、フェニルアラニールアス・譬うギン酸α−ア
ルキルエステルの場合は、フェニルアラニンのＮ−末端
を通常用いられる保護基で保護したＮ−保護フェニルア
ラニンをアスパラギン酸α−アルキルエステルのβ−カ
ル？ン酸をベンジルエステルのような保護基で保護し友
アス／Ｊラギン酸−α−アルキル−β−ベンジルエステ
ルと、ジシクロへキシルカル？ジイミドのような縮合剤
の存在下で反応させ、Ｎ−保護フェニルアラニールアス
パラギン酸−α−アルキル−β−ペンシールエステルを
合成する。次いでＮ−保護基を常法によシ除去し、次い
で接触還元によりベンジルエステルを除去することによ
り得られる。

またフェニルアラニンアスノ１ラギン醒−α−β−フル
キルエステルの場合は、上述同様にＮ−保護フェニルア
ラニンとアユ／４’ラギン酸−α−β−アルキルエステ
ルを縮合し、Ｎ−保護基を除去することで得られる。

反応溶媒は水又は水と有機溶媒とからなる混合溶媒が好
ましい。特に、フェニルアラニールアスパラギン酸のジ
アルキルエステルの場合は水とメタノール等との混合溶
媒が好ましい。ここに用いる有機溶媒は特に限定はない
。

一調整するアルカリの種類は特に限定されないが炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化カルシウム等の無機塩基類あるい
はトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類等を挙げ
る事ができる。

−は通常４．５以上で行なわｎる。−が低いと反応速度
が低下し−が高いとエステルの加水分解が優先し収率を
低下させるので中でも５から１２の範囲が好ましい。

温度は特に限定はないが通常０℃から１００℃の範囲で
ある。

ＰＡ誘導体の濃度は特に限定はなく、必要に応じた一度
でよい。又当然ながらＰＡ誘導体にアスノ９ルチルフェ
ニールアラニン誘導体が混在していても特に問題はない
。

反応の完了に要する時間は、−や温度によって異なるが
およそ５分から１０時間が要される。

本発明のＰＡｉ導体を出発原料としてＤＫＰ又はその誘
導体を製造する方法は、きわめて高収率でしかも副生物
が少ない。さらＫ　ＤＫＰ又はその誘導体からα−ＡＰ
Ｍ　Ｋ　！導する際に多量副生ずるＰＡ誘導体を原料と
して再利用できる几め出発原料のほぼ全量をα−ＡＰＭ
　Ｋ銹導できる。

本発明の製造方法は、従来のアスノＩルチルーフ土ニー
ルアラニン訪導体からα−ＡＰＭを製造する方法トマっ
たく異なるフェニールアラニール７　スｚａラギン酸窮
導体からのα−ＡＰＭの製造方法であり、今までにない
効率的なα−ＡＰＭ製造法を提供するものである。

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが本発
明はこｎら実施例によシ限定さｎるべきものではない。

実施例Ｉ Ｌ−フェニールアラニールアスノ讐うギン酸−α−メチ
ルエステル２９４１に水５．Ｏ１加え６０℃に加温後１
０％炭酸ナトリウム水溶液を滴下し−７、０に調整し２
時間攪拌した。この反応液の少量をと９高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）で定量したところＤＫＰが９
９．５％生成し友。

実施例２ Ｌ−７エニールアラニールアスパラギン酸−α−β−ツ
メチルエステル３０．８．９に水４００　ｍｌとメタノ
ール１００１ｄ加え６３℃に加温後１０％炭酸ナトリウ
ム水溶液を滴下しｐＨ８，５に調整し５時間攪拌した。

この反応液をＨＰＬＣで定量し友ところＤＫＰメチルエ
ステル９８．４％とＤＫＰ　１．２％生成し几。

実施例３ 参考例で分離したフェニールアラニーＡ／　７　ス／＃
ライン酸結晶の１部（フェニールアラニールアス”５ギ
ン酸１０．４．９と７ス／’Ｐルチールフエニールアラ
ニン２．１ｇを含む）をとジメタツール１００ｍ１と９
８重重量％２Ｓｏ４．２７．２　ｍｌを加え５時間加熱
還流した。２０℃に冷却後水６ｏｏｍｇ加、ｔ１０％炭
酸ナトリウム水溶液を滴下し、ｐＨ３まで調整後６０℃
に加温し１０％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７、ＯＶＣ
した。この状態で８時間攪拌した。ＨＰＬＣで定量した
ところＤＫＰメチルエステル９６．７％、ＤＫＰ　２．
２％生成した。

参考例 実施例１で得た反応液の全量を濃縮し水を留去した後ｍ
＆　７．　ＯＷｅｔで含有するメタノール−水混合溶媒
（メタノールと水のモル比０．２５）１．２１加え償拌
し８０℃で約１．５時間保持した。この反応液を５℃で
３昼夜攪拌するとα−ＡＰＭ塩酸塩結晶が析出した。小
型遠心分離機を使用し結晶とその母液に別けた。分離す
る際５℃の水１００　＋ｎ＋！！を結晶の流水として用
い友。結晶中のα−ＡＰＭ含蛍は１０９Ｉであった。

この母液及び流水を合わせ減圧下でａ縮し、全量約１．
　Ｏｒｔｔｌとし友。この濃縮液に水２．Ｏｌ加え４８
重ｆ％水酸化す）　ＩＪウムを攪拌下に滴下し−３、Ｏ
に調整した。５℃で一夜攪拌し析出した結晶をＰ取した
。この結晶中フエ二−ルアラニールアスＩＩラギン酸Ｈ
１０４ｇ、７スノ９ルチルフエニールアラニンは２１．
９含有していた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、フェニールアラニールアスパラギン酸アルキルエス
   テルをｐＨ４．５以上の水溶液又は水と有機溶媒との混
   合溶液と接触させることを特徴とする５−ベンジル−３
   ，６−ジオキソ−２−ピペラジン酢酸又はその誘導体の
   製造方法。 但し、フェニールアラニールアスパラギン酸残基のα−
   カルボン酸は炭素数１〜４のアルキルエステル、β−カ
   ルボン酸は水素又は炭素数１〜４のアルキルエステルで
   ある。 ２、フェニールアラニールアスパラギン酸残基のα−カ
   ルボン酸がメチルエステルである特許請求の範囲第一項
   記載の製造方法。 ３、フェニールアラニールアスパラギン酸残基のα−カ
   ルボン酸がメチルエステル、β−カルボン酸がメチルエ
   ステルである特許請求の範囲第一項記載の製造方法。