SK287866B6 - Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis - Google Patents
Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis Download PDFInfo
- Publication number
- SK287866B6 SK287866B6 SK329-2004A SK3292004A SK287866B6 SK 287866 B6 SK287866 B6 SK 287866B6 SK 3292004 A SK3292004 A SK 3292004A SK 287866 B6 SK287866 B6 SK 287866B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- lower alkyl
- reaction
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
The present invention relates to a process for the preparation of 1-{2(S)-[1(S)- (ethoxycarbonyl)butylamino]propionyl}-(3aS,7aS)octahydroindol- 2(S)-carboxylic acid of the formula (I) and the t-butylamine salt of the formula (I') thereof free of contaminations derivable from dicyclohexyl carbodiimide and new intermediates of the general formula (III), wherein R stands for lower alkyl or aryl lower alkyl, wherein lower alkyl means a straight or branched chain alkyl group containing 1-6 carbon atoms.
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy vysoko čistého perindoprilu a medziproduktov použiteľných pri syntéze perindoprilu.
Konkrétne sa predložený vynález týka spôsobu syntézy vysoko čistého perindoprilu bez určitých kontaminantov, medziproduktov použiteľných pri syntéze a spôsobu prípravy uvedených medziproduktov.
Doterajší stav techniky
Perindopril, hlavne jeho t-butylamínová soľ, má použiteľné farmakologické vlastnosti. Hlavnou aktivitou perindoprilu je inhibícia konverzie enzýmu angiotenzínu I (alebo kinázy II) na oktapeptid angiotenzín II, a teda je ACE inhibítor. Uvedený výhodný účinok perindoprilu umožňuje použiť túto aktívnu zložku pri ošetrení kardiovaskulárnych ochorení, hlavne arteriálnej hypertenzie a srdcovej nedostatočnosti.
Perindopril bol prvýkrát publikovaný v patente EP 0 049 658. Ale syntéza perindoprilu nie je konkrétne uvedená.
Syntéza perindoprilu v priemyselnom meradle je opísaná v patente EP 0 308 341. Štruktúry zlúčenín vzorca (1) až (XII), (ľ), (Vlľ) a (Vllľ) sú opísané v dodatku. Podľa tohto spôsobu sa zlúčenina vzorca (V) nechá reagovať so zlúčeninou vzorca (II) v prítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu a 1-hydroxy-benzotriazolu, potom sa odstráni benzylester vzorca (VI) za vzniku perindoprilu vzorca (I), ktorý sa následne konvertuje na soľ vzorca (ľ) reakciou s t-butylamínom.
Nevýhoda tohto spôsobu spočíva v tom, že takto pripravený perindopril nie je dostatočne čistý a z tohto dôvodu sa musí vykonávať séria purifikácii na získanie produktu, ktorý spĺňa prísne požiadavky na farmaceutický aktívne zložky. Príčina uvedených nevýhod spočíva v tom, že kopulačná reakcia zlúčenín vzorcov (V) a (II) sa vykonáva dicyklohexylkarbodiimidom, čo vedie ku tvorbe značných množstiev kontaminantov z benzylových esterov vzorcov (VII) a (VIII), ktoré sú transformované debenzyláciou na zlúčeniny vzorcov (Vlľ) a (Vllľ). Odstránenie uvedených kontaminantov je veľmi ťažké.
Podľa nepublikovanej francúzskej prihlášky vynálezu 01.09839 sa dihydroindol-2-karboxylová kyselina alebo jej ester všeobecného vzorca (IX) (kde substituent R1 znamená atóm vodíka alebo nižší alkyl obsahujúci 1-6 atómov uhlíka) nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (X) (kde substituent R2 je skupina chrániaca aminoskupinu) v organickom rozpúšťadle bez prítomnosti alebo v prítomnosti nie viac než 0,6 mol 1-hydroxy-benzotriazolu na 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) a 1 až 1,2 molu dicyklohexylkarbodiimidu na 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca (IX), potom sa takto pripravená zlúčenina všeobecného vzorca (XI) (kde substituenty R1 a R2 majú definovaný význam) podrobí katalytickej hydrogenácii a týmto spôsobom pripravená zlúčenina vzorca (XII) sa konvertuje (kde substituenty R1 a R2 majú definovaný význam) na perindopril známym spôsobom.
Perindopril, jeho soľ, ako aj jeho použitie ako ACE inhibítora je známe aj z dokumentu M. Vincent et al.: Synthesis and ACE inhibítory activity of the stereoisomers of perindopril and perindoprilate, DRUG DES DISCOV, vol. 9, 1992.
Patentová prihláška DE 197 21 290 opisuje prípravu eca inhibítorov, ako je enalapril reakciou bicyklických amínov, ako je perhydroindolová karboxylová kyselina s N-silylovanou zlúčeninou vzorca (XIII):
CIOC
CH.
i
SiMe,
COOEt
Cieľom predloženého vynálezu je poskytnúť spôsob prípravy vysoko čistého perindoprilu bez kontaminantov odvoditeľných z dicyklohexylkarbodiimidu, hlavne potom zlúčenín vzorcov (Vlľ) a (Vllľ).
Podstata vynálezu
Uvedený zámer sa rieši pomocou spôsobu a nových medziproduktov podľa predloženého vynálezu.
Podľa jedného uskutočnenia poskytuje predložený vynález l-{2(S)-[l(S)-(etoxykarbonyl)butylamino]-propionyl}-(3aS,7aS)oktahydroindol-2(S)-karboxylovú kyselinu vzorca (I) a jej t-butylamínovú soľ vzorca (ľ) bez kontaminantov odvoditeľných z dicyklohexylkarbodiimidu.
Podľa konkrétneho uskutočnenia uvedeného spôsobu poskytuje predložený vynález 1 -{2(5')-[l-(S)-(etoxykarbonyl)butylamino]propionyl}-(3aS,7aS)oktahydroindol-2(S)-karboxylovú kyselinu vzorca (I) a jej t-butylamínovú soľ všeobecného vzorca (ľ) bez zlúčenín vzorcov (Vlľ) a (Vllľ).
Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) a jeho t-butylamínovej soli vzorca (ľ) bez kontaminantov z dicyklohexylkarbodiimidu, konkrétne bez zlúčenín vzorcov (Vlľ) a (VIII'), vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca (II) s derivátom kyseliny uhličitej vybraným z alkylchlórformiátov, dialkyldikarbonátov a benzylchlórformiátu, aktiváciu takto vzniknutej zlúčeniny všeobecného vzorca (III) (kde substituent R znamená nižší alkyl alebo aryl-nižší alkyl) s tionylchloridom, reakciu takto aktivovanej zlúčeniny so zlúčeninou vzorca (IV), a pokiaľ je to potrebné, tak aj reakciu týmto spôsobom pripravenej zlúčeniny vzorca (I) s t-butylamínom.
Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca (III) (kde substituent R znamená nižší alkyl alebo aryl-nižší alkyl).
Podľa ešte ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (III) (kde substituent R znamená nižší alkyl alebo aryl- nižší alkyl), vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca (II) s derivátom kyseliny uhličitej vybraným z alkylchlórformiátov, dialkyldikarbonátov a benzylchlórformiátu.
Podľa ešte ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález farmaceutické kompozície obsahujúce 1-{2(S)-[l(S)-(etoxykarbonyl)butylamino]propionyl}-(3aS,7aS)oktahydroindol-2(S)-karboxylovú kyselinu vzorca (I) a jej t-butylamínovú soľ vzorca (ľ) bez kontaminantov odvoditeľných z dicyklohexylkarbodiimidu ako aktívnu zložku v zmesi s vhodnými inertnými farmaceutickými nosičmi.
Podľa ešte ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález použitie l-{2(S)-[l(S)-(etoxykarbonyl)butylamino]propionyl}-(3aS,7aS)oktahydroindol-2(S)-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) a jej t-butylamínovej soli vzorca (ľ) bez kontaminantov odvoditeľných z dicyklohexylkarbodiimidu ako aktívnej zložky, konkrétne ako ACE inhibítoru.
Podľa ešte ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob antihypertenzívneho ošetrenia, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie pacientovi, pri potrebe takého ošetrenia, farmaceutický aktívneho množstva l-{2(S)-[l(S)-(etoxykarbonyl)butylamino]propionyl}-(3aS,7aS)oktahydroindol-2(S)-karboxylovej kyseliny vzorca (I) a jej t-butylamínovej soli všeobecného vzorca (ľ) bez kontaminantov odvoditeľných z dicyklohexylkarbodiimidu.
Syntéza peptidovej väzby normálne zahrnuje reakciu karboxy aktivovanej N-chránenej aminokyseliny s karboxy chránenou aminokyselinou. N-acyl, alebo ešte konkrétnejšie chloridy N-alkoxykarbonyl aminokyselín (odvodené od kyselín zo vzorca (III) reprezentujú jednu z bežných skupín karboxy aktivovaných N-chránených aminokyselinových derivátov).
Na vytvorenie peptidovej väzby z chloridov N-alkoxykarbonyl aminokyselín sú známe dve metódy (pozri: Houben-Weyl: Metoden der Organischen Chemie Bánd XV/II, 355-363):
- reakcia s estermi aminokyselín v organickom rozpúšťadle v prítomnosti ekvivalentnej bázy,
- reakcia s aminokyselinami vo vodnom roztoku bázy (reakcia Schotten-Baumann).
V súčasnej praxi sú chloridy aminokyselín považované za veľmi reaktívne species, ktoré vedú k nežiaducim reakciám, teda sú preferované alternatívne metódy aktivácie karboxyskupiny, napr. použitie DCC (pozri: R. C. Sheppard: Peptide Synthesis in Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 5, 339 - 352, editované E. Haslamom, Pergamon Press, Oxford, 1994).
Predložený vynález je založený na poznatku, že nové N-alkoxy(aralkoxy)karbonyl-aminokyseliny všeobecného vzorca (III) môžu byť úspešne aktivované tionylchloridom a takto aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny môže byť používaný na acyláciu aminokyseliny vzorca (IV) v organickom rozpúšťadle za vzniku žiadanej zlúčeniny vzorca (I) v jedinom reakčnom kroku. Tento poznatok je prekvapujúci z niekoľkých hľadísk: reakcia sa vykonáva v organickom rozpúšťadle za absencie bázy a nie vo vodnom roztoku bázy, ako je vykonávané v doterajšom stave techniky, veľmi reaktívny charakter chloridov aminokyselín, uvedený skôr, nespôsobuje nežiaduce vedľajšie reakcie a skupina chrániaca alkoxy(aralkoxy)karbonylovú skupinu sa odstráni počas tvorby peptidu. Tento poznatok je o to viac prekvapujúci, že zatiaľ vo všetkých aktiváciách dicyklohexylkarbodiimidom dochádzalo ku tvorbe nežiaducich kontaminantov. Použitie tionylchloridu ako aktivačného činidla je veľmi výhodné. Na druhej strane nevznikajú ťažko oddeliteľné vedľajšie produkty, zatiaľ čo plynný chlorovodík a oxid siričitý vznikajúci pri reakcii môžu byť ľahko odstránené z reakčnej zmesi.
Definície používané v opisnej časti a patentových nárokoch majú nasledujúce významy.
Termín „nižší alkyl“ sa vzťahuje na lineárne alebo rozvetvené alkylové skupiny obsahujúce 1 - 6 atómov uhlíka (napr. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sekundárny butyl, terc-butyl, n-pentyl, n-hexyl atď.), výhodne metyl, etyl alebo terciámy butyl.
Termín „aralkyl“ sa vzťahuje na definované alkylové skupiny substituované jednou alebo dvoma arylovými skupinami (napr. benzyl, beta-fenyl-etyl, beta-beta-difenyl-etyl atď., výhodne benzyl).
Podľa prvého kroku syntézy perindoprilu podľa predloženého vynálezu sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) acyluje vhodným derivátom kyseliny uhličitej. Príprava sa vykonáva spôsobom, ktorý je známy sám osebe. Ako derivát kyseliny uhličitej je možné výhodne použiť zodpovedajúce alkyl-chlórformiáty alebo dialkyl-dikarbonáty. Metoxykarbonylové, etoxykarbonylové a benzyloxykarbonylové skupiny môžu byť výhodne zavedené metylchlórformiátom, resp. etylchlórformiátom a benzylchlórformiátom. Terciáma butoxy3 karbonylová skupina môže byť zavedená výhodne di-terciámym butyldikarbonátom. Acylácia sa vykonáva v inertnom organickom rozpúšťadle a v prítomnosti bázy. Ako inertné organické rozpúšťadlo je možné výhodne použiť halogénované alifatické uhľovodíky (napr. dichlórmetán, dichlóretán alebo chloroform), estery (napr. etylacetát) alebo ketóny (napr. acetón). Ako rozpúšťadlo je možné tiež výhodne použiť acetón. Reakcia môže byť vykonávaná v prítomnosti anorganickej alebo organickej bázy. Ako anorganickú bázu je možné výhodne použiť alkalické uhličitany (napr. uhličitan sodný alebo uhličitan draselný) alebo alkalické hydrogenuhličitany (napr. hydrogenuhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan draselný). Ako organickú bázu je možné výhodne použiť trialkylamíny (napr. trietylamín) alebo pyridín. Ako bázu je možné výhodne použiť alkalický uhličitan alebo trietylamín.
Reakcia sa výhodne vykonáva pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 30 °C, hlavne potom pri izbovej teplote. Je možné tiež výhodne reakčnú zmes pripraviť pri nižšej teplote asi okolo 0 - 5 °C, potom ju nechať ohriať na izbovú teplotu a vykonávať reakciu pri tejto teplote počas niekoľkých hodín.
Reakčná zmes sa spracováva obvyklým spôsobom. Výhodne je reakčná zmes odparená, podrobená kyslému prostrediu, extrahovaná organickým rozpúšťadlom, potom je organická fáza extrahovaná vodným roztokom alkalického hydroxidu, vodná vrstva okyslená a vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca (III) extrahovaná do organického rozpúšťadla. Surový produkt získaný po odparení organickej fázy môže byť používaný do ďalšej reakcie priamo bez ďalšej purifikácie.
Týmto spôsobom pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sú nové a patria tiež do predmetu predloženého vynálezu.
Podľa ďalšieho kroku syntézy perindoprilu podľa predloženého vynálezu sa zlúčenina všeobecného vzorca (III) aktivuje tionylchloridom. V tomto kroku sa tionylchlorid používa v nadbytku, výhodne v molámom pomere 1,1 - 2, hlavne potom 1,5 - 1,7, na 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca (III). Reakcia sa vykonáva v inertnom rozpúšťadle. Ako reakčné prostredie je možné výhodne použiť halogénované alifatické uhľovodíky (napr. dichlórmetán, dichlóretán alebo chloroform), estery (napr. etylacetát) alebo étery (napr. dietyléter, tetrahydrofúrán, dioxán). Reakciu je možné tiež hlavne výhodne vykonávať v dichlórmetáne ako prostredí. Reakcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 30 °C, hlavne pri izbovej teplote. Je možné tiež výhodne reakčnú zmes pripraviť pri nižšej teplote, asi okolo 0-5 °C, potom ju nechať ohriať na izbovú teplotu a vykonávať reakciu pri tejto teplote počas niekoľkých hodín. Po aktivácii tionylchloridom sa prebytok tionylchloridu odstráni spoločne s kyselinou chlorovodíkovou a oxidom siričitým.
Aktivovaná zlúčenina pripravená zo zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa nechá reagovať so zlúčeninou vzorca (IV). Zlúčenina vzorca (IV) je perhydroindol-2-karboxylová kyselina. Reakcia sa vykonáva v inertnom organickom rozpúšťadle. Ako reakčné prostredie je možné výhodne použiť halogénované alifatické uhľovodíky (napr. dichlórmetán, dichlóretán alebo chloroform), estery (napr. etylacetát) alebo étery (napr. dietyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán). Reakciu je možné tiež hlavne výhodne vykonávať v tetrahydrofuráne alebo dichlórmetáne ako prostredí. Reakcia zahrnuje zahrievanie, výhodne pri teplote varu reakčnej zmesi, výhodne pri refluxe. Reakcia beží niekoľko hodín. Zlúčenina vzorca (IV) sa používa v množstve 0,5 - 0,9, výhodne 0,7 - 0,8 mol, na 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca (III). Po skončení acylácie sa reakčná zmes koncentruje vo vákuu.
Perindopril vzorca (I) môže byť konvertovaný na t-butylamínovú soľ vzorca (ľ) reakciou s t-butylamínom. Tvorba soli môže byť vykonávaná štandardným spôsobom a v inertnom organickom rozpúšťadle, výhodne etylacetáte. t-Butylamín sa používa výhodne v približne ekvimolámom množstve.
Pri terapii je možné výhodne použiť l-{2(S)-[l(S)-(etoxykarbonyl)butylamino]-propionyl}-(3aS,7aS)oktahydroindol-2(S)-karboxylovú kyselinu vzorca (I) a jeho t-butylamínovú soľ vzorca (ľ) vo forme farmaceutických kompozícií bez kontaminantov z dicyklohexylkarbodiimidu. Príprava uvedených farmaceutických kompozícií, dávkovacej formy a denný dávkovací režim sú podobné ako formulácie a farmaceutické použitie perindoprilu v doterajšom stave techniky.
Východisková látka vzorca (II) je opísaná v patentoch EP 0 308 340, EP 0 308 341 a EP 0 309 324. Kyselina vzorca (IV) je opísaná v patentoch EP 0 308 339 a EP 0 308 341.
Výhoda predloženého vynálezu spočíva v tom, že poskytuje vysoko čistý perindopril bez kontaminantov z dicyklohexylkarbodiimidu. Spôsob je jednoduchý a môže byť ľahko aplikovaný na priemyselné meradlo. Hlavne výhodný je predložený vynález v tom, že úplne eliminuje použitie dicyklohexylkarbodiimidu, a teda tu neexistuje ani teoretická možnosť vzniku kontaminantov z dicyklohexylkarbodiimidu. Ďalšia výhoda spočíva v tom, že acyláciu je možné vykonávať kyselinou vzorca (IV). Chránenie karboxylovej kyseliny nie je potrebné.
Ďalšie detaily môžu byť nájdené v nasledujúcich príkladoch, ktoré nemajú predložený vynález nijako limitovať.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na výkrese 1/2 sú znázornené všeobecné vzorce zlúčenín (I), (ľ), (II), (III), (IV), (V) a (VI).
Na výkrese 2/2 sú znázornené všeobecné vzorce zlúčenín (VII), (Vlľ), (VIII), (Vllľ), (IX), (X), (XI) a (xii).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava Vr-[2-(Etoxykarbonyl)butyl]-;V-alkoxykarbonylalanínu
Príklad 1 /V-[2-(etoxykarbonyl)butyl]-/V-etoxykarbonylalanín
Do suspenzie /V-[2-(etoxykarbonyl)butyl]alanínu (21,7 g, 100 mmol) v acetóne (250 ml) sa pridá roztok trietylamínu (27,7 ml, 20,2 g, 200 mmol) v acetóne (50 ml), potom etylchlórformiát (24,8 ml, 28,2 g, 260 mmol) pri teplote 0-5 °C. Po 2 hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odparuje a zvyšok mieša so zmesou vody (200 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (2 ml) počas 8 hodín pri izbovej teplote. Zmes sa extrahuje etylacetátom (200 ml) a roztok v etylacetáte sa extrahuje studeným vodným roztokom hydroxidu sodného [pripraveným z ľadu (100 g) a vodného roztoku hydroxidu sodného (IN, 200 ml)]. Koncentrovaný roztok kyseliny chlorovodíkovej (15 ml) sa pridá do vodnej vrstvy a zmes sa extrahuje etylacetátom (200 ml). Po sušení a odparovaní sa získa /V-[2-(etoxykarbonyl)butyl]-V-etoxykarbonylalanín (23,8 g, 82 %) vo forme žltého oleja, ktorý môže byť používaný v nasledujúcej reakcii bez ďalšej purifikácie.
IR (film): 3500 - 2400 (OH st), 1709 (C=O st), ~ 1200 (C-O st), 898 (OH mimo plochu b), cm1.
'H-NMR (CDC13, TMS, 400 MHz): δ 10,14 (1H, bs, COOH), 4,99 a 4,58 (1H, dd, J = 4,5, 10,0 Hz, N-CH-CH2-CH2-CH3), 4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz, N-C(O)-O-CH2-CH3), 4,24 - 4,13 (2H, m, CH-C(O)-O-CH2-CH3), 3,84 (1H, q, J = 6,9 Hz, CH3-CH), [2,08 - 1,97 (1H, m) a 1,74 - 1,62 (1H, m) N-CH-CH2-CH2-CH3], 1,56 -1,42 (2H, m, N-CH-CH2-CH2-CH3), 1,51 (3H, d, J = 6,9 Hz, CH3-CH), 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz, CH-C(O)-O-CH2-CH3), 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz, N-C(O)-O-CH2-CH3), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz, N-CH-CH2- CH2-CH3). I3C-NMR (CDClj, TMS, 400 MHz): δ 176,4 a 175,8, 172,5, 155,8, 63,0, 62,7, 58,9, 53,8, 31,4, 19,8, 16,6, 14,0, 13,9, 13,5. (signály majoritného rotaméru).
Príklad 2
V-[2-(Etoxykarbonyl)butyl]-V-metoxykarbonylalanín
Do suspenzie /V-[2-(etoxykarbonyl)butyl]aIanínu (4,35 g, 20 mmol) v acetóne (50 ml) sa pridá roztok trietylamínu (5,5 ml, 4,05 g, 40 mmol) v acetóne (10 ml), potom metylchlórformiát (4,0 ml, 4,91 g, 52 mmol) pri teplote 0 - 5 °C. Po 2 hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odparuje a zvyšok mieša so zmesou vody (40 ml) a kyseliny chlorovodíkovej (0,4 ml) počas 8 hodín pri izbovej teplote. Zmes sa extrahuje etylacetátom (40 ml) a roztok v etylacetáte sa extrahuje studeným vodným roztokom hydroxidu sodného [pripraveným z ľadu (20 g) a vodného roztoku hydroxidu sodného (IN, 40 ml)]. Koncentrovaný roztok kyseliny chlorovodíkovej (3 ml) sa pridá do vodnej vrstvy a zmes sa extrahuje etylacetátom (40 ml). Po sušení a odparovaní sa získa .V-[2-(etoxykarbonyl)butyl]-/V-metoxykarbonyl-alanín (3,84 g, 70 %) vo forme žltého oleja, ktorý môže byť používaný v nasledujúcej reakcii bez ďalšej purifikácie.
IR (film): ~ 3400 (OH st), 1713 (C=O st), 1294 (OH v ploše b), 1205 (C-O st ester) cm1.
'H-NMR (CDClj, TMS, 400 MHz): δ 10,2 (1H, bs, COOH), 5,00 a 4,60 (1H, s, CH-CH2-CH2-CH3), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz, O-CH2-CH3), 3,96 a 3,85 (1H, m, CH-CH3), 3,75 (3H, s, OCH3), [2,10 - 1,98 (1H, m) a 1,74 - 1,62 (1H, m) CH-CH2-CH2-CH3], 1,56 - 1,42 (2H, m, CH-CH2-CH2-CH3), 1,50 (3H, d, J = 6,9 Hz, CH-CH3), 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz, O-CH2-CH3), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH-CH2-CH2-CH3).
Príklad 3 /V~[2-(Etoxykarbonyl)butyl]-JV-t-butyloxykarbonylalanín
Do suspenzie 7V-[2-(etoxykarbonyl)butyl]alanínu (1,1 g, 5 mmol) a uhličitanu draselného (0,76 g, 5,5 mmol) v acetóne (15 ml) sa pri teplote 0 - 5°C pridá di-t-butyldikarbonát (1,20 g, 5,5 mmol) a voda (1,25 ml). Po 2 hodinovom miešaní pri izbovej teplote zmes sa ochladí a pevný precipitát sa odfiltruje. Pridá sa etylacetát (15 ml), ľad (5 g) a vodný roztok NaOH (IN, 10 ml). Po 5 minútovom miešaní sa vrstvy oddelia. Koncentrovaný roztok kyseliny chlorovodíkovej (1,5 ml) sa pridá do vodnej vrstvy a zmes sa extrahuje etyl-acetátom (15 ml). Po sušení a odparovaní sa získa 7V-[2-(etoxykarbonyl)butyl)-/V-t-butyloxykarbonylalanín (0,61 g, 38 %) vo forme žltého oleja, ktorý môže byť používaný v nasledujúcej reakcii bez ďalšej purifikácie.
IR (KBr): ~ 3400 (OH st), 1705 (C=O st kyselina), 1299 (OH v ploche b) ~ 1690 (C=O st amid), 1771 (C=O st ester), 1159 (C-O st ester) cm1.
'H-NMR (CDClj, TMS, 400 MHz): δ 9,2 (1H, bs, COOH), 5,00 (1H, dd, J = 4,4, 10,2 Hz, CH-CH2-CH2-CH3), 4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz, O-CH2-CH,), 3,69 (1H, q, J = 6,8 Hz, CH-CH3), [2,10 - 1,98 (1H, m) a 1,70 - 1,56 (1H, m), CH-CH2-CH2-CH3], 1,56 - 1,42 (2H, m, CH-CH2-CH2-CH3), 1,49 (3H, d, J = 6,8 Hz, CH-CH3), 1,46 (9H, s, C(CH3)3), 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz, O-CH2-CH3), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH-CH2-CH2-CH3).
Príklad 4
7V-[2-(Etoxykarbonyl)butyl]-7V-benzyloxykarbonylalanín
Do suspenzie :V-[2-(etoxykarbonyl)butyl]alanínu (2,2 g, 10 mmol) a uhličitanu draselného (2,2 g, 16 mmol) v zmesi acetónu (30 ml) a vody (2,5 ml) sa pridá benzylchlórfbrmiát (2,0 ml, 2,4 g, 14 mmol) pri teplote 0 až 5 °C. Po 2 hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa pevný podiel odfiltruje, rozpúšťadlo odparuje a zvyšok mieša so studeným vodným roztokom hydroxidu sodného [pripraveným z ľadu (20 g) a vodného roztoku hydroxidu sodného (IN, 40 ml)] a extrahuje etylacetátom (40 ml). Vodná vrstva sa okyslí vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej 1/1 (20 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (40 ml). Po sušení a odparovaní sa získa ;V-[2-(etoxykarbonyl)butyl]-V-benzyloxykarbonylalanín (1,66 g, 47 %) vo forme žltého oleja, ktorý môže byť používaný v nasledujúcej reakcii bez ďalšej purifikácie.
IR (film): ~ 3400 (OH st), 1710 (C=O st), 699 (CH aróm) cm1.
‘H-NMR (CDClj, TMS, 400 MHz): δ ~ 9,0 (1H, bs, COOH), 5,00 (5H, m, F), 5,2 - 5,1 (2H, m, Ph-CH2), 4,96 a 4,57 (1H, dd, J = 9,6, 4,8, N-CH-CH2-CH2-CH3), 4,26 a 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz, O-CH2-CH3), 4,02 a 3,89 (1H, q, J = 6,9 Hz, CH-CH3), [2,10 - 1,93 (1H, m) a 1,72 - 1,62 (1H, m), CH-CH2-CH2-CH3], 1,54 a 1,48 (3H, d, J = 7,0 Hz, CH-CH3), 1,56 - 1,42 (2H, m, CH-CH2-CH2-CH3), 1,31 a 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz, O-CH2-CH3), 0,98 a 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH-CH2-CH2-CH3).
Príprava eburmínu perindoprilu
Príklad 5
Acylácia perhydroindol-2-karboxylovej kyseliny V-[2-(etoxykarbonyl)butyl]-A-etoxykarbonylalanínom Do roztoku A-[2-(etoxykarbonyl)butyl]-;V-etoxykarbonylalanínu (10,1 g, 35 mmol) v dichlórmetáne (35 ml) sa po kvapkách pri teplote 0 - 5 °C pridá tionylchlorid (4,2 ml, 6,9 g, 58 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 2-3 hodín, rozpúšťadlo sa odparuje za vzniku červeného oleja. Zvyšok sa rozpustí v THF (37,5 ml) a pridá suspenzia perhydroindol-2-karboxylovej kyseliny (4,7 g, 28 mmol) v THF (37,5 ml). Suspenzia sa refluxuje za miešania počas 4 - 4,5 hodiny, kým nevznikne hnedý roztok. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v etylacetáte (120 ml) a do miešaného roztoku sa pomaly pridá t-butylamín (2,8 ml, 1,95 g, 27 mmol) v etylacetáte (60 ml), čo vedie k separácii kryštalickej hmoty. Zmes sa zahrieva dovtedy, kým nevznikne roztok, potom sa nechá reagovať s aktívnym uhlím, kryštalický produkt vzniknutý po ochladení sa filtruje, čím sa získa eburmín perindoprilu (6,8 g, 55 %).
Príklad 6
Acylácia perhydroindol-2-karboxylovej kyseliny V-[2-(etoxykarbonyl)butyl]-jV-metoxykarbonylalanínom Eburmín perindoprilu sa pripraví podľa spôsobu z príkladu 5 použitím 7V-[2-(etoxykarbonyl)butyl]-/V-metoxykarbonylalanínu (3,4 g, 12,5 mmol) a perhydroindol-2-karboxylovej kyseliny (1,7 g, 10 mmol). Vzniknutý kryštalický produkt sa filtruje, čím sa získa eburmín perindoprilu (2,4 g, 54 %).
Príklad 7
Acylácia perhydroindol-2-karboxylovej kyseliny V-[2-(etoxykarbonyl)butyl]-<V-t-butoxykarbonylalanínom Eburmín perindoprilu sa pripraví podľa spôsobu z príkladu 5 použitím A-[2-(etoxykarbonyl)butyl]-A-t-butoxykarbonylalanínu (0,69 g, 2,2 mmol) a perhydroindol-2-karboxylovej kyseliny (0,29 g, 1,7 mmol). Vzniknutý kryštalický produkt sa filtruje, čím sa získa eburmín perindoprilu (0,37 g, 49 %).
Príklad 8
Acylácia perhydroindol-2-karboxylovej kyseliny V-[2-(etoxykarbonyl)butyl]-V-benzyloxykarbonylalanínom Eburmín perindoprilu sa pripraví podľa spôsobu z príkladu 5 použitím V-[2-(etoxykarbonyl)butyl]-,V-benzyloxykarbonylalanínu (1,41 g, 4 mmol) a perhydroindol-2-karboxylovej kyseliny (0,51 g, 3 mmol). Vzniknutý kryštalický produkt sa filtruje, čím sa získa eburmín perindoprilu (0,60 g, 45 %).
Príklad 9
Acylácia perhydroindol-2-karboxylovej kyseliny Ar-[2-(etoxykarbonyl)butyl]-A-etoxykarbonylalanínom
Do roztoku ŤV-[2-(etoxykarbonyl)butyl]-V-etoxykarbonylalanínu (1,45 g, 5 mmol) v dichlórmetáne (7,5 ml) sa pridá po kvapkách pri teplote 0 - 5 °C tionylchlorid (0,6 ml, 0,98 g, 8,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 2-3 hodín, prebytok tionylchloridu a vzniknutý oxid siričitý a chlorovodík sa odtiahnu za mierneho vákua. Do takto vzniknutého dichlórmetánového roztoku sa pridá perhydroindol-2-karboxylová kyselina (0,71 g, 4,2 mmol) a dichlórmetán (5,0 ml). Suspenzia sa refluxuje za miešania počas 2 hodín, kým nevznikne hnedastý roztok. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v etylacetáte (20 ml), potom sa pomaly do miešaného roztoku pridá t-butylamín (0,42 ml, 0,29 g, 4,05 mmol) v etylacetáte (5,0 ml), čo vedie k oddeleniu kryštalickej hmoty. Zmes sa zahrieva než vznikne roztok, potom sa nechá reagovať s aktívnym uhlím. Kryštalický produkt vzniknutý po ochladení sa filtruje, čím sa získa eburmín perindoprilu (0,64 g, 35 %).
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (1) a t-butylamínovej soli vzorca (ľ)H bez kontaminantov odvoditeľných z dicyklohexylkarbodiimidu, hlavne bez zlúčenín vzorca (Vlľ) a (Vllľ),COOHΟλCOOHHjcÍ^0 Η,Ο-^*0CH, (νηιύ vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca (II)CH, ť^CH,HOOC^N^COOEtH í n) s derivátom kyseliny uhličitej vybraným z alkylchórformiátov, dialkyldikarbonátov a benzylchlórformiátu; aktiváciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (III),CH, r^CH,HOOC COOEtRO^O (m) kde substituent R znamená nižší alkyl alebo aryl-nižší alkyl, s tionylchloridom, reakciu takto získanej aktivovanej zlúčeniny so zlúčeninou vzorca (IV),COOHN H (ηή a pokiaľ je to potrebné, tak aj reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s t-butylamínom, pričom sa rozumie, že „nižší alkyl“ znamená priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie metylchlórformiátu, etylchlórformiátu, benzylchlórformiátu alebo di-t-butyldikarbonátu ako derivátu kyseliny uhličitej.
- 3. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje uskutočnenie acylácie zlúčeniny všeobecného vzorca (II) v prítomnosti bázy, výhodne alkalického uhličitanu, alkalického hydrogenuhličitanu alebo terciámeho amínu.
- 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie uhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo trietylaminu ako bázy.
- 5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje uskutočnenie reakcie v inertnom organickom rozpúšťadle.
- 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie halogénovaného alifatického uhľovodíka, aromatického uhľovodíka, esteru alebo ketónu ako rozpúšťadla.
- 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie acetónu ako rozpúšťadla.
- 8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie tionylchloridu v molámom pomere 1,1 až 2, výhodne 1,5 až 1,7, na 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca (III).
- 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje uskutočnenie aktivácie zlúčeniny všeobecného vzorca (III) tionylchloridom v inertnom organickom rozpúšťadle.
- 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie halogénovaného alifatického uhľovodíka, esteru alebo éteru ako inertného organického rozpúšťadla.
- 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie dichlórmetánu.
- 12. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa zlúčeninou vzorca (IV) v inertnom organickom rozpúšťadle.
- 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa alifatického uhľovodíka, esteru alebo éteru ako inertného organického rozpúšťadla.
- 14.Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie tetrahydrofuránu alebo dichlórmetánu.
- 15. Zlúčeniny všeobecného vzorca (III),CH, χ™,HOOC COOEt rcAo (m) íkde substituent R znamená nižší alkyl alebo aryl-nižší alkyl, pričom sa rozumie, že „nižší alkyl“ znamená priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka.
- 16. Zlúčeniny podľa nároku 15, kde substituent R znamená metyl, etyl, terciárny butyl alebo benzyl.
- 17. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (III), tým, že zahrnuje uskutočnenie reakcie so tým, že zahrnuje použitie halogénovaného ch3 <ch3HOOC COOEtRO^O (ml kde substituent R znamená nižší alkyl alebo aryl-nižší alkyl, reakciu zlúčeniny vzorca (II) vyznačujúci sa tým, že zahrnujeCHj CH,HOOC^N^COOEtH (n) s derivátom kyseliny uhličitej vybraným z alkylchórformiátov, dialkyldikarbonátov a benzylchlórformiátu, pričom sa rozumie, že „nižší alkyi“ znamená priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka.5
- 18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie metylchlorformiátu, etylchlórformiátu, benzylchlórformiátu alebo di-t-butyldikarbonátu ako derivátu kyseliny uhličitej.
- 19. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 17 alebo 18, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje uskutočnenie acylácie zlúčeniny vzorca (II) v prítomnosti bázy, výhodne alkalického uhličitanu, alkalického hydrogenuhličitanu alebo terciámeho amínu.10
- 20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie uhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo trietylamínu ako bázy.
- 21. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 17 až 20, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje uskutočnenie reakcie v inertnom organickom rozpúšťadle.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP02290206A EP1333026B1 (en) | 2002-01-30 | 2002-01-30 | Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis |
PCT/IB2003/000691 WO2003064388A2 (en) | 2002-01-30 | 2003-01-29 | Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK3292004A3 SK3292004A3 (en) | 2004-12-01 |
SK287866B6 true SK287866B6 (sk) | 2012-02-03 |
Family
ID=8185713
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK329-2004A SK287866B6 (sk) | 2002-01-30 | 2003-01-29 | Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7326794B2 (sk) |
EP (1) | EP1333026B1 (sk) |
JP (1) | JP4171423B2 (sk) |
KR (1) | KR100673701B1 (sk) |
CN (1) | CN1300111C (sk) |
AP (1) | AP1741A (sk) |
AR (1) | AR038340A1 (sk) |
AT (1) | ATE365714T1 (sk) |
AU (1) | AU2003206055B2 (sk) |
BG (1) | BG66126B1 (sk) |
BR (2) | BRPI0307293B1 (sk) |
CA (1) | CA2474003C (sk) |
CY (1) | CY1106721T1 (sk) |
CZ (1) | CZ305892B6 (sk) |
DE (1) | DE60220877T2 (sk) |
DK (1) | DK1333026T3 (sk) |
EA (1) | EA009277B1 (sk) |
EE (1) | EE05428B1 (sk) |
ES (1) | ES2289060T3 (sk) |
GE (1) | GEP20063899B (sk) |
HK (1) | HK1076101A1 (sk) |
HR (1) | HRP20040781B8 (sk) |
HU (1) | HU227591B1 (sk) |
ME (1) | ME00444B (sk) |
MX (1) | MXPA04007444A (sk) |
NO (1) | NO330223B1 (sk) |
NZ (1) | NZ534168A (sk) |
OA (1) | OA12759A (sk) |
PL (1) | PL212354B1 (sk) |
PT (1) | PT1333026E (sk) |
RS (1) | RS52465B (sk) |
SI (1) | SI1333026T1 (sk) |
SK (1) | SK287866B6 (sk) |
UA (1) | UA77756C2 (sk) |
WO (1) | WO2003064388A2 (sk) |
ZA (1) | ZA200405548B (sk) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005037788A1 (en) * | 2003-10-21 | 2005-04-28 | Lupin Ltd. | Novel method for preparation of crystalline perindopril erbumine |
SI21704A (en) * | 2004-01-14 | 2005-08-31 | Lek Farmacevtska Druzba Dd | New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia |
DK1729739T3 (en) * | 2004-03-29 | 2016-10-31 | Servier Lab | PROCESS FOR THE PREPARATION OF A solid pharmaceutical composition. |
SI21800A (sl) * | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
SI21881A (sl) | 2004-10-15 | 2006-04-30 | Diagen, Smartno Pri Ljubljani, D.O.O. | Nove kristalne oblike perindopril erbumin hidratov, postopek za njihovo pripravo in farmacevtske oblike, ki vsebujejo te spojine |
ES2255872B1 (es) * | 2004-12-31 | 2007-08-16 | Quimica Sintetica, S.A. | Procedimiento para la preparacion de perindopril erbumina. |
PT1679072E (pt) | 2005-01-06 | 2008-12-22 | Ipca Lab Ltd | Processo para a síntese de derivados de ácido (2s,3as,7as)-1-(s)-alanil-octa-hidro-1h-indole-2-carboxílico e utilização na síntese de perindopril |
US7710739B2 (en) | 2005-04-28 | 2010-05-04 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Semiconductor device and display device |
WO2006137082A1 (en) * | 2005-06-23 | 2006-12-28 | Ramesh Babu Potluri | Process for industrially viable preparation of perindopril erbumine |
US20070032661A1 (en) * | 2005-08-03 | 2007-02-08 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of intermediates of perindopril |
CN101228179B (zh) * | 2005-08-12 | 2011-02-02 | 力奇制药公司 | 制备培哚普利特丁胺的方法 |
EP1792896A1 (en) * | 2005-12-01 | 2007-06-06 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of perindopril and salts thereof |
EA015450B1 (ru) * | 2006-05-12 | 2011-08-30 | Эгиш Дьёдьсердьяр Ньильваношан Мюкёдё Ресвеньтаршашаг | Фармацевтические промежуточные соединения в синтезе ингибиторов ацетилхолинэстеразы (асе) и их применение |
WO2016178591A2 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Gene Predit, Sa | Genetic markers and treatment of male obesity |
FR3050380B1 (fr) | 2016-04-20 | 2020-07-10 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains. |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK144769C (da) | 1979-12-06 | 1982-12-13 | Voelund Vaskerimaskiner | Tromlevaskemaskine med varmeveksler |
FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
US4565819A (en) * | 1979-12-07 | 1986-01-21 | Adir | Substituted imino diacids, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them |
IN156096B (sk) | 1981-03-19 | 1985-05-11 | Usv Pharma Corp | |
FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
SI9600169A (en) | 1996-05-22 | 1997-12-31 | Krka Tovarna Zdravil | Process for preparation of compounds with ace inhibitory effect |
FR2807431B1 (fr) | 2000-04-06 | 2002-07-19 | Adir | Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
AR036187A1 (es) * | 2001-07-24 | 2004-08-18 | Adir | Un proceso para la preparacion de perindopril, compuestos analogos y sus sales, compuesto intermediario 2,5-dioxo-oxazolidina y proceso para preparar un intermediario |
FR2827860B1 (fr) | 2001-07-24 | 2004-12-10 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de l'acide (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxyline et application a la synthese du perindopril |
-
2002
- 2002-01-30 ES ES02290206T patent/ES2289060T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-30 DE DE60220877T patent/DE60220877T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-30 AT AT02290206T patent/ATE365714T1/de active
- 2002-01-30 EP EP02290206A patent/EP1333026B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-30 PT PT02290206T patent/PT1333026E/pt unknown
- 2002-01-30 SI SI200230586T patent/SI1333026T1/sl unknown
- 2002-01-30 DK DK02290206T patent/DK1333026T3/da active
-
2003
- 2003-01-29 NZ NZ534168A patent/NZ534168A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 BR BRPI0307293-2A patent/BRPI0307293B1/pt unknown
- 2003-01-29 CZ CZ2004-906A patent/CZ305892B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 RS YU66704A patent/RS52465B/en unknown
- 2003-01-29 UA UA20040807143A patent/UA77756C2/uk unknown
- 2003-01-29 KR KR1020047011731A patent/KR100673701B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 US US10/503,272 patent/US7326794B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-29 PL PL358514A patent/PL212354B1/pl unknown
- 2003-01-29 WO PCT/IB2003/000691 patent/WO2003064388A2/en active Application Filing
- 2003-01-29 CA CA002474003A patent/CA2474003C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-29 JP JP2003564011A patent/JP4171423B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-29 GE GE5686A patent/GEP20063899B/en unknown
- 2003-01-29 HU HU0300231A patent/HU227591B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 AU AU2003206055A patent/AU2003206055B2/en not_active Ceased
- 2003-01-29 EE EEP200400107A patent/EE05428B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 CN CNB038027143A patent/CN1300111C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-29 ME MEP-2008-674A patent/ME00444B/me unknown
- 2003-01-29 SK SK329-2004A patent/SK287866B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 BR BR0307293-2A patent/BR0307293A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 ZA ZA200405548A patent/ZA200405548B/xx unknown
- 2003-01-29 EA EA200400929A patent/EA009277B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 MX MXPA04007444A patent/MXPA04007444A/es active IP Right Grant
- 2003-01-29 OA OA1200400196A patent/OA12759A/en unknown
- 2003-01-29 AP APAP/P/2004/003091A patent/AP1741A/en active
- 2003-01-30 AR ARP030100263A patent/AR038340A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-08-20 NO NO20043472A patent/NO330223B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-08-27 BG BG108858A patent/BG66126B1/bg unknown
- 2004-08-27 HR HR20040781A patent/HRP20040781B8/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-09-16 HK HK05108134A patent/HK1076101A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-20 US US11/788,454 patent/US7279595B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-12 CY CY20071100925T patent/CY1106721T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7279595B2 (en) | Process for the preparation of high purity perindopril | |
KR850000302B1 (ko) | 옥타히드로-1h-인돌-2-카복실산 치환 아실유도체의 제조방법 | |
AU2003206055A1 (en) | Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis | |
EP2200981B1 (en) | Novel carbamoylglycine derivatives | |
DK152208B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenylamino-phenyleddikesyreamider eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
WO2009098251A1 (en) | NOVEL CYCLOALKANONE β-SUBSTITUTED ALANINE DERIVATIVES | |
CA2081471A1 (en) | N-(o-substituted-pyridinyl) carbonyl dipeptide antihypertensive agents | |
US7960558B2 (en) | Pharmaceutical intermediate for synthesizing ACE inhibitors and the use thereof | |
PL211801B1 (pl) | Sposób otrzymywania estrów N-[(S)-1-karboksybutylo]-(S)-alaniny, związki pośrednie i ich zastosowanie do syntezy perindoprilu | |
CN101553463B (zh) | Ace-抑制剂合成中的药物中间体及其用途 | |
JPS59141554A (ja) | 新規錯体形成化合物及びそれを有効成分として含有する血圧降下剤 | |
JP2000143693A (ja) | 1―[(s)―3―アセチルチオ―2―メチルプロパノイル]―l―プロリル―l―フェニルアラニンの製造法及び中間体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20200129 |