SK287866B6

SK287866B6 - Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis

Info

Publication number: SK287866B6
Application number: SK329-2004A
Authority: SK
Inventors: Gyula Simig; Tibor Mezei; Marta Porcs-Makkay; Attila Mandi
Original assignee: Les Laboratoires Servier
Priority date: 2002-01-30
Filing date: 2003-01-29
Publication date: 2012-02-03
Also published as: CA2474003A1; MXPA04007444A; EA009277B1; ME00444B; EE200400107A; DE60220877D1; DE60220877T2; US7279595B2; CA2474003C; GEP20063899B; US7326794B2; KR20040078680A; EE05428B1; AU2003206055B2; EA200400929A1; NO20043472L; SI1333026T1; KR100673701B1; US20070197821A1; CN1622936A

Abstract

The present invention relates to a process for the preparation of 1-{2(S)-[1(S)- (ethoxycarbonyl)butylamino]propionyl}-(3aS,7aS)octahydroindol- 2(S)-carboxylic acid of the formula (I) and the t-butylamine salt of the formula (I') thereof free of contaminations derivable from dicyclohexyl carbodiimide and new intermediates of the general formula (III), wherein R stands for lower alkyl or aryl lower alkyl, wherein lower alkyl means a straight or branched chain alkyl group containing 1-6 carbon atoms.

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy vysoko čistého perindoprilu a medziproduktov použiteľných pri syntéze perindoprilu.

Konkrétne sa predložený vynález týka spôsobu syntézy vysoko čistého perindoprilu bez určitých kontaminantov, medziproduktov použiteľných pri syntéze a spôsobu prípravy uvedených medziproduktov.

Doterajší stav techniky

Perindopril, hlavne jeho t-butylamínová soľ, má použiteľné farmakologické vlastnosti. Hlavnou aktivitou perindoprilu je inhibícia konverzie enzýmu angiotenzínu I (alebo kinázy II) na oktapeptid angiotenzín II, a teda je ACE inhibítor. Uvedený výhodný účinok perindoprilu umožňuje použiť túto aktívnu zložku pri ošetrení kardiovaskulárnych ochorení, hlavne arteriálnej hypertenzie a srdcovej nedostatočnosti.

Perindopril bol prvýkrát publikovaný v patente EP 0 049 658. Ale syntéza perindoprilu nie je konkrétne uvedená.

Syntéza perindoprilu v priemyselnom meradle je opísaná v patente EP 0 308 341. Štruktúry zlúčenín vzorca (1) až (XII), (ľ), (Vlľ) a (Vllľ) sú opísané v dodatku. Podľa tohto spôsobu sa zlúčenina vzorca (V) nechá reagovať so zlúčeninou vzorca (II) v prítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu a 1-hydroxy-benzotriazolu, potom sa odstráni benzylester vzorca (VI) za vzniku perindoprilu vzorca (I), ktorý sa následne konvertuje na soľ vzorca (ľ) reakciou s t-butylamínom.

Nevýhoda tohto spôsobu spočíva v tom, že takto pripravený perindopril nie je dostatočne čistý a z tohto dôvodu sa musí vykonávať séria purifikácii na získanie produktu, ktorý spĺňa prísne požiadavky na farmaceutický aktívne zložky. Príčina uvedených nevýhod spočíva v tom, že kopulačná reakcia zlúčenín vzorcov (V) a (II) sa vykonáva dicyklohexylkarbodiimidom, čo vedie ku tvorbe značných množstiev kontaminantov z benzylových esterov vzorcov (VII) a (VIII), ktoré sú transformované debenzyláciou na zlúčeniny vzorcov (Vlľ) a (Vllľ). Odstránenie uvedených kontaminantov je veľmi ťažké.

Podľa nepublikovanej francúzskej prihlášky vynálezu 01.09839 sa dihydroindol-2-karboxylová kyselina alebo jej ester všeobecného vzorca (IX) (kde substituent R¹ znamená atóm vodíka alebo nižší alkyl obsahujúci 1-6 atómov uhlíka) nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (X) (kde substituent R² je skupina chrániaca aminoskupinu) v organickom rozpúšťadle bez prítomnosti alebo v prítomnosti nie viac než 0,6 mol 1-hydroxy-benzotriazolu na 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) a 1 až 1,2 molu dicyklohexylkarbodiimidu na 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca (IX), potom sa takto pripravená zlúčenina všeobecného vzorca (XI) (kde substituenty R¹ a R² majú definovaný význam) podrobí katalytickej hydrogenácii a týmto spôsobom pripravená zlúčenina vzorca (XII) sa konvertuje (kde substituenty R¹ a R² majú definovaný význam) na perindopril známym spôsobom.

Perindopril, jeho soľ, ako aj jeho použitie ako ACE inhibítora je známe aj z dokumentu M. Vincent et al.: Synthesis and ACE inhibítory activity of the stereoisomers of perindopril and perindoprilate, DRUG DES DISCOV, vol. 9, 1992.

Patentová prihláška DE 197 21 290 opisuje prípravu eca inhibítorov, ako je enalapril reakciou bicyklických amínov, ako je perhydroindolová karboxylová kyselina s N-silylovanou zlúčeninou vzorca (XIII):

CIOC

CH.

i

SiMe,

COOEt

Cieľom predloženého vynálezu je poskytnúť spôsob prípravy vysoko čistého perindoprilu bez kontaminantov odvoditeľných z dicyklohexylkarbodiimidu, hlavne potom zlúčenín vzorcov (Vlľ) a (Vllľ).

Podstata vynálezu

Uvedený zámer sa rieši pomocou spôsobu a nových medziproduktov podľa predloženého vynálezu.

Podľa jedného uskutočnenia poskytuje predložený vynález l-{2(S)-[l(S)-(etoxykarbonyl)butylamino]-propionyl}-(3aS,7aS)oktahydroindol-2(S)-karboxylovú kyselinu vzorca (I) a jej t-butylamínovú soľ vzorca (ľ) bez kontaminantov odvoditeľných z dicyklohexylkarbodiimidu.

Podľa konkrétneho uskutočnenia uvedeného spôsobu poskytuje predložený vynález 1 -{2(5')-[l-(S)-(etoxykarbonyl)butylamino]propionyl}-(3aS,7aS)oktahydroindol-2(S)-karboxylovú kyselinu vzorca (I) a jej t-butylamínovú soľ všeobecného vzorca (ľ) bez zlúčenín vzorcov (Vlľ) a (Vllľ).

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) a jeho t-butylamínovej soli vzorca (ľ) bez kontaminantov z dicyklohexylkarbodiimidu, konkrétne bez zlúčenín vzorcov (Vlľ) a (VIII'), vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca (II) s derivátom kyseliny uhličitej vybraným z alkylchlórformiátov, dialkyldikarbonátov a benzylchlórformiátu, aktiváciu takto vzniknutej zlúčeniny všeobecného vzorca (III) (kde substituent R znamená nižší alkyl alebo aryl-nižší alkyl) s tionylchloridom, reakciu takto aktivovanej zlúčeniny so zlúčeninou vzorca (IV), a pokiaľ je to potrebné, tak aj reakciu týmto spôsobom pripravenej zlúčeniny vzorca (I) s t-butylamínom.

Podľa ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález zlúčeniny všeobecného vzorca (III) (kde substituent R znamená nižší alkyl alebo aryl-nižší alkyl).

Podľa ešte ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (III) (kde substituent R znamená nižší alkyl alebo aryl- nižší alkyl), vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca (II) s derivátom kyseliny uhličitej vybraným z alkylchlórformiátov, dialkyldikarbonátov a benzylchlórformiátu.

Podľa ešte ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález farmaceutické kompozície obsahujúce 1-{2(S)-[l(S)-(etoxykarbonyl)butylamino]propionyl}-(3aS,7aS)oktahydroindol-2(S)-karboxylovú kyselinu vzorca (I) a jej t-butylamínovú soľ vzorca (ľ) bez kontaminantov odvoditeľných z dicyklohexylkarbodiimidu ako aktívnu zložku v zmesi s vhodnými inertnými farmaceutickými nosičmi.

Podľa ešte ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález použitie l-{2(S)-[l(S)-(etoxykarbonyl)butylamino]propionyl}-(3aS,7aS)oktahydroindol-2(S)-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) a jej t-butylamínovej soli vzorca (ľ) bez kontaminantov odvoditeľných z dicyklohexylkarbodiimidu ako aktívnej zložky, konkrétne ako ACE inhibítoru.

Podľa ešte ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob antihypertenzívneho ošetrenia, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie pacientovi, pri potrebe takého ošetrenia, farmaceutický aktívneho množstva l-{2(S)-[l(S)-(etoxykarbonyl)butylamino]propionyl}-(3aS,7aS)oktahydroindol-2(S)-karboxylovej kyseliny vzorca (I) a jej t-butylamínovej soli všeobecného vzorca (ľ) bez kontaminantov odvoditeľných z dicyklohexylkarbodiimidu.

Syntéza peptidovej väzby normálne zahrnuje reakciu karboxy aktivovanej N-chránenej aminokyseliny s karboxy chránenou aminokyselinou. N-acyl, alebo ešte konkrétnejšie chloridy N-alkoxykarbonyl aminokyselín (odvodené od kyselín zo vzorca (III) reprezentujú jednu z bežných skupín karboxy aktivovaných N-chránených aminokyselinových derivátov).

Na vytvorenie peptidovej väzby z chloridov N-alkoxykarbonyl aminokyselín sú známe dve metódy (pozri: Houben-Weyl: Metoden der Organischen Chemie Bánd XV/II, 355-363):

- reakcia s estermi aminokyselín v organickom rozpúšťadle v prítomnosti ekvivalentnej bázy,

- reakcia s aminokyselinami vo vodnom roztoku bázy (reakcia Schotten-Baumann).

V súčasnej praxi sú chloridy aminokyselín považované za veľmi reaktívne species, ktoré vedú k nežiaducim reakciám, teda sú preferované alternatívne metódy aktivácie karboxyskupiny, napr. použitie DCC (pozri: R. C. Sheppard: Peptide Synthesis in Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 5, 339 - 352, editované E. Haslamom, Pergamon Press, Oxford, 1994).

Predložený vynález je založený na poznatku, že nové N-alkoxy(aralkoxy)karbonyl-aminokyseliny všeobecného vzorca (III) môžu byť úspešne aktivované tionylchloridom a takto aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny môže byť používaný na acyláciu aminokyseliny vzorca (IV) v organickom rozpúšťadle za vzniku žiadanej zlúčeniny vzorca (I) v jedinom reakčnom kroku. Tento poznatok je prekvapujúci z niekoľkých hľadísk: reakcia sa vykonáva v organickom rozpúšťadle za absencie bázy a nie vo vodnom roztoku bázy, ako je vykonávané v doterajšom stave techniky, veľmi reaktívny charakter chloridov aminokyselín, uvedený skôr, nespôsobuje nežiaduce vedľajšie reakcie a skupina chrániaca alkoxy(aralkoxy)karbonylovú skupinu sa odstráni počas tvorby peptidu. Tento poznatok je o to viac prekvapujúci, že zatiaľ vo všetkých aktiváciách dicyklohexylkarbodiimidom dochádzalo ku tvorbe nežiaducich kontaminantov. Použitie tionylchloridu ako aktivačného činidla je veľmi výhodné. Na druhej strane nevznikajú ťažko oddeliteľné vedľajšie produkty, zatiaľ čo plynný chlorovodík a oxid siričitý vznikajúci pri reakcii môžu byť ľahko odstránené z reakčnej zmesi.

Definície používané v opisnej časti a patentových nárokoch majú nasledujúce významy.

Termín „nižší alkyl“ sa vzťahuje na lineárne alebo rozvetvené alkylové skupiny obsahujúce 1 - 6 atómov uhlíka (napr. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sekundárny butyl, terc-butyl, n-pentyl, n-hexyl atď.), výhodne metyl, etyl alebo terciámy butyl.

Termín „aralkyl“ sa vzťahuje na definované alkylové skupiny substituované jednou alebo dvoma arylovými skupinami (napr. benzyl, beta-fenyl-etyl, beta-beta-difenyl-etyl atď., výhodne benzyl).

Podľa prvého kroku syntézy perindoprilu podľa predloženého vynálezu sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) acyluje vhodným derivátom kyseliny uhličitej. Príprava sa vykonáva spôsobom, ktorý je známy sám osebe. Ako derivát kyseliny uhličitej je možné výhodne použiť zodpovedajúce alkyl-chlórformiáty alebo dialkyl-dikarbonáty. Metoxykarbonylové, etoxykarbonylové a benzyloxykarbonylové skupiny môžu byť výhodne zavedené metylchlórformiátom, resp. etylchlórformiátom a benzylchlórformiátom. Terciáma butoxy3 karbonylová skupina môže byť zavedená výhodne di-terciámym butyldikarbonátom. Acylácia sa vykonáva v inertnom organickom rozpúšťadle a v prítomnosti bázy. Ako inertné organické rozpúšťadlo je možné výhodne použiť halogénované alifatické uhľovodíky (napr. dichlórmetán, dichlóretán alebo chloroform), estery (napr. etylacetát) alebo ketóny (napr. acetón). Ako rozpúšťadlo je možné tiež výhodne použiť acetón. Reakcia môže byť vykonávaná v prítomnosti anorganickej alebo organickej bázy. Ako anorganickú bázu je možné výhodne použiť alkalické uhličitany (napr. uhličitan sodný alebo uhličitan draselný) alebo alkalické hydrogenuhličitany (napr. hydrogenuhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan draselný). Ako organickú bázu je možné výhodne použiť trialkylamíny (napr. trietylamín) alebo pyridín. Ako bázu je možné výhodne použiť alkalický uhličitan alebo trietylamín.

Reakcia sa výhodne vykonáva pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 30 °C, hlavne potom pri izbovej teplote. Je možné tiež výhodne reakčnú zmes pripraviť pri nižšej teplote asi okolo 0 - 5 °C, potom ju nechať ohriať na izbovú teplotu a vykonávať reakciu pri tejto teplote počas niekoľkých hodín.

Reakčná zmes sa spracováva obvyklým spôsobom. Výhodne je reakčná zmes odparená, podrobená kyslému prostrediu, extrahovaná organickým rozpúšťadlom, potom je organická fáza extrahovaná vodným roztokom alkalického hydroxidu, vodná vrstva okyslená a vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca (III) extrahovaná do organického rozpúšťadla. Surový produkt získaný po odparení organickej fázy môže byť používaný do ďalšej reakcie priamo bez ďalšej purifikácie.

Týmto spôsobom pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sú nové a patria tiež do predmetu predloženého vynálezu.

Podľa ďalšieho kroku syntézy perindoprilu podľa predloženého vynálezu sa zlúčenina všeobecného vzorca (III) aktivuje tionylchloridom. V tomto kroku sa tionylchlorid používa v nadbytku, výhodne v molámom pomere 1,1 - 2, hlavne potom 1,5 - 1,7, na 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca (III). Reakcia sa vykonáva v inertnom rozpúšťadle. Ako reakčné prostredie je možné výhodne použiť halogénované alifatické uhľovodíky (napr. dichlórmetán, dichlóretán alebo chloroform), estery (napr. etylacetát) alebo étery (napr. dietyléter, tetrahydrofúrán, dioxán). Reakciu je možné tiež hlavne výhodne vykonávať v dichlórmetáne ako prostredí. Reakcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 30 °C, hlavne pri izbovej teplote. Je možné tiež výhodne reakčnú zmes pripraviť pri nižšej teplote, asi okolo 0-5 °C, potom ju nechať ohriať na izbovú teplotu a vykonávať reakciu pri tejto teplote počas niekoľkých hodín. Po aktivácii tionylchloridom sa prebytok tionylchloridu odstráni spoločne s kyselinou chlorovodíkovou a oxidom siričitým.

Aktivovaná zlúčenina pripravená zo zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa nechá reagovať so zlúčeninou vzorca (IV). Zlúčenina vzorca (IV) je perhydroindol-2-karboxylová kyselina. Reakcia sa vykonáva v inertnom organickom rozpúšťadle. Ako reakčné prostredie je možné výhodne použiť halogénované alifatické uhľovodíky (napr. dichlórmetán, dichlóretán alebo chloroform), estery (napr. etylacetát) alebo étery (napr. dietyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán). Reakciu je možné tiež hlavne výhodne vykonávať v tetrahydrofuráne alebo dichlórmetáne ako prostredí. Reakcia zahrnuje zahrievanie, výhodne pri teplote varu reakčnej zmesi, výhodne pri refluxe. Reakcia beží niekoľko hodín. Zlúčenina vzorca (IV) sa používa v množstve 0,5 - 0,9, výhodne 0,7 - 0,8 mol, na 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca (III). Po skončení acylácie sa reakčná zmes koncentruje vo vákuu.

Perindopril vzorca (I) môže byť konvertovaný na t-butylamínovú soľ vzorca (ľ) reakciou s t-butylamínom. Tvorba soli môže byť vykonávaná štandardným spôsobom a v inertnom organickom rozpúšťadle, výhodne etylacetáte. t-Butylamín sa používa výhodne v približne ekvimolámom množstve.

Pri terapii je možné výhodne použiť l-{2(S)-[l(S)-(etoxykarbonyl)butylamino]-propionyl}-(3aS,7aS)oktahydroindol-2(S)-karboxylovú kyselinu vzorca (I) a jeho t-butylamínovú soľ vzorca (ľ) vo forme farmaceutických kompozícií bez kontaminantov z dicyklohexylkarbodiimidu. Príprava uvedených farmaceutických kompozícií, dávkovacej formy a denný dávkovací režim sú podobné ako formulácie a farmaceutické použitie perindoprilu v doterajšom stave techniky.

Východisková látka vzorca (II) je opísaná v patentoch EP 0 308 340, EP 0 308 341 a EP 0 309 324. Kyselina vzorca (IV) je opísaná v patentoch EP 0 308 339 a EP 0 308 341.

Výhoda predloženého vynálezu spočíva v tom, že poskytuje vysoko čistý perindopril bez kontaminantov z dicyklohexylkarbodiimidu. Spôsob je jednoduchý a môže byť ľahko aplikovaný na priemyselné meradlo. Hlavne výhodný je predložený vynález v tom, že úplne eliminuje použitie dicyklohexylkarbodiimidu, a teda tu neexistuje ani teoretická možnosť vzniku kontaminantov z dicyklohexylkarbodiimidu. Ďalšia výhoda spočíva v tom, že acyláciu je možné vykonávať kyselinou vzorca (IV). Chránenie karboxylovej kyseliny nie je potrebné.

Ďalšie detaily môžu byť nájdené v nasledujúcich príkladoch, ktoré nemajú predložený vynález nijako limitovať.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Na výkrese 1/2 sú znázornené všeobecné vzorce zlúčenín (I), (ľ), (II), (III), (IV), (V) a (VI).

Na výkrese 2/2 sú znázornené všeobecné vzorce zlúčenín (VII), (Vlľ), (VIII), (Vllľ), (IX), (X), (XI) a (xii).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava V^r-[2-(Etoxykarbonyl)butyl]-;V-alkoxykarbonylalanínu

Príklad 1 /V-[2-(etoxykarbonyl)butyl]-/V-etoxykarbonylalanín

Do suspenzie /V-[2-(etoxykarbonyl)butyl]alanínu (21,7 g, 100 mmol) v acetóne (250 ml) sa pridá roztok trietylamínu (27,7 ml, 20,2 g, 200 mmol) v acetóne (50 ml), potom etylchlórformiát (24,8 ml, 28,2 g, 260 mmol) pri teplote 0-5 °C. Po 2 hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odparuje a zvyšok mieša so zmesou vody (200 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (2 ml) počas 8 hodín pri izbovej teplote. Zmes sa extrahuje etylacetátom (200 ml) a roztok v etylacetáte sa extrahuje studeným vodným roztokom hydroxidu sodného [pripraveným z ľadu (100 g) a vodného roztoku hydroxidu sodného (IN, 200 ml)]. Koncentrovaný roztok kyseliny chlorovodíkovej (15 ml) sa pridá do vodnej vrstvy a zmes sa extrahuje etylacetátom (200 ml). Po sušení a odparovaní sa získa /V-[2-(etoxykarbonyl)butyl]-V-etoxykarbonylalanín (23,8 g, 82 %) vo forme žltého oleja, ktorý môže byť používaný v nasledujúcej reakcii bez ďalšej purifikácie.

IR (film): 3500 - 2400 (OH st), 1709 (C=O st), ~ 1200 (C-O st), 898 (OH mimo plochu b), cm¹.

'H-NMR (CDC1₃, TMS, 400 MHz): δ 10,14 (1H, bs, COOH), 4,99 a 4,58 (1H, dd, J = 4,5, 10,0 Hz, N-CH-CH₂-CH₂-CH₃), 4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz, N-C(O)-O-CH₂-CH₃), 4,24 - 4,13 (2H, m, CH-C(O)-O-CH₂-CH₃), 3,84 (1H, q, J = 6,9 Hz, CH₃-CH), [2,08 - 1,97 (1H, m) a 1,74 - 1,62 (1H, m) N-CH-CH₂-CH₂-CH₃], 1,56 -1,42 (2H, m, N-CH-CH₂-CH2-CH₃), 1,51 (3H, d, J = 6,9 Hz, CH₃-CH), 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz, CH-C(O)-O-CH₂-CH₃), 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz, N-C(O)-O-CH₂-CH₃), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz, N-CH-CH₂- CH₂-CH₃). ^I3C-NMR (CDClj, TMS, 400 MHz): δ 176,4 a 175,8, 172,5, 155,8, 63,0, 62,7, 58,9, 53,8, 31,4, 19,8, 16,6, 14,0, 13,9, 13,5. (signály majoritného rotaméru).

Príklad 2

V-[2-(Etoxykarbonyl)butyl]-V-metoxykarbonylalanín

Do suspenzie /V-[2-(etoxykarbonyl)butyl]aIanínu (4,35 g, 20 mmol) v acetóne (50 ml) sa pridá roztok trietylamínu (5,5 ml, 4,05 g, 40 mmol) v acetóne (10 ml), potom metylchlórformiát (4,0 ml, 4,91 g, 52 mmol) pri teplote 0 - 5 °C. Po 2 hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odparuje a zvyšok mieša so zmesou vody (40 ml) a kyseliny chlorovodíkovej (0,4 ml) počas 8 hodín pri izbovej teplote. Zmes sa extrahuje etylacetátom (40 ml) a roztok v etylacetáte sa extrahuje studeným vodným roztokom hydroxidu sodného [pripraveným z ľadu (20 g) a vodného roztoku hydroxidu sodného (IN, 40 ml)]. Koncentrovaný roztok kyseliny chlorovodíkovej (3 ml) sa pridá do vodnej vrstvy a zmes sa extrahuje etylacetátom (40 ml). Po sušení a odparovaní sa získa .V-[2-(etoxykarbonyl)butyl]-/V-metoxykarbonyl-alanín (3,84 g, 70 %) vo forme žltého oleja, ktorý môže byť používaný v nasledujúcej reakcii bez ďalšej purifikácie.

IR (film): ~ 3400 (OH st), 1713 (C=O st), 1294 (OH v ploše b), 1205 (C-O st ester) cm¹.

'H-NMR (CDClj, TMS, 400 MHz): δ 10,2 (1H, bs, COOH), 5,00 a 4,60 (1H, s, CH-CH₂-CH₂-CH₃), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz, O-CH₂-CH₃), 3,96 a 3,85 (1H, m, CH-CH₃), 3,75 (3H, s, OCH₃), [2,10 - 1,98 (1H, m) a 1,74 - 1,62 (1H, m) CH-CH₂-CH₂-CH₃], 1,56 - 1,42 (2H, m, CH-CH₂-CH₂-CH₃), 1,50 (3H, d, J = 6,9 Hz, CH-CH₃), 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz, O-CH₂-CH₃), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH-CH₂-CH₂-CH₃).

Príklad 3 /V~[2-(Etoxykarbonyl)butyl]-JV-t-butyloxykarbonylalanín

Do suspenzie 7V-[2-(etoxykarbonyl)butyl]alanínu (1,1 g, 5 mmol) a uhličitanu draselného (0,76 g, 5,5 mmol) v acetóne (15 ml) sa pri teplote 0 - 5°C pridá di-t-butyldikarbonát (1,20 g, 5,5 mmol) a voda (1,25 ml). Po 2 hodinovom miešaní pri izbovej teplote zmes sa ochladí a pevný precipitát sa odfiltruje. Pridá sa etylacetát (15 ml), ľad (5 g) a vodný roztok NaOH (IN, 10 ml). Po 5 minútovom miešaní sa vrstvy oddelia. Koncentrovaný roztok kyseliny chlorovodíkovej (1,5 ml) sa pridá do vodnej vrstvy a zmes sa extrahuje etyl-acetátom (15 ml). Po sušení a odparovaní sa získa 7V-[2-(etoxykarbonyl)butyl)-/V-t-butyloxykarbonylalanín (0,61 g, 38 %) vo forme žltého oleja, ktorý môže byť používaný v nasledujúcej reakcii bez ďalšej purifikácie.

IR (KBr): ~ 3400 (OH st), 1705 (C=O st kyselina), 1299 (OH v ploche b) ~ 1690 (C=O st amid), 1771 (C=O st ester), 1159 (C-O st ester) cm¹.

'H-NMR (CDClj, TMS, 400 MHz): δ 9,2 (1H, bs, COOH), 5,00 (1H, dd, J = 4,4, 10,2 Hz, CH-CH₂-CH₂-CH₃), 4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz, O-CH₂-CH,), 3,69 (1H, q, J = 6,8 Hz, CH-CH₃), [2,10 - 1,98 (1H, m) a 1,70 - 1,56 (1H, m), CH-CH₂-CH₂-CH₃], 1,56 - 1,42 (2H, m, CH-CH₂-CH₂-CH₃), 1,49 (3H, d, J = 6,8 Hz, CH-CH₃), 1,46 (9H, s, C(CH₃)₃), 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz, O-CH₂-CH₃), 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH-CH₂-CH₂-CH₃).

Príklad 4

7V-[2-(Etoxykarbonyl)butyl]-7V-benzyloxykarbonylalanín

Do suspenzie :V-[2-(etoxykarbonyl)butyl]alanínu (2,2 g, 10 mmol) a uhličitanu draselného (2,2 g, 16 mmol) v zmesi acetónu (30 ml) a vody (2,5 ml) sa pridá benzylchlórfbrmiát (2,0 ml, 2,4 g, 14 mmol) pri teplote 0 až 5 °C. Po 2 hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa pevný podiel odfiltruje, rozpúšťadlo odparuje a zvyšok mieša so studeným vodným roztokom hydroxidu sodného [pripraveným z ľadu (20 g) a vodného roztoku hydroxidu sodného (IN, 40 ml)] a extrahuje etylacetátom (40 ml). Vodná vrstva sa okyslí vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej 1/1 (20 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (40 ml). Po sušení a odparovaní sa získa ;V-[2-(etoxykarbonyl)butyl]-V-benzyloxykarbonylalanín (1,66 g, 47 %) vo forme žltého oleja, ktorý môže byť používaný v nasledujúcej reakcii bez ďalšej purifikácie.

IR (film): ~ 3400 (OH st), 1710 (C=O st), 699 (CH aróm) cm¹.

‘H-NMR (CDClj, TMS, 400 MHz): δ ~ 9,0 (1H, bs, COOH), 5,00 (5H, m, F), 5,2 - 5,1 (2H, m, Ph-CH₂), 4,96 a 4,57 (1H, dd, J = 9,6, 4,8, N-CH-CH₂-CH₂-CH₃), 4,26 a 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz, O-CH₂-CH₃), 4,02 a 3,89 (1H, q, J = 6,9 Hz, CH-CH₃), [2,10 - 1,93 (1H, m) a 1,72 - 1,62 (1H, m), CH-CH₂-CH₂-CH₃], 1,54 a 1,48 (3H, d, J = 7,0 Hz, CH-CH₃), 1,56 - 1,42 (2H, m, CH-CH₂-CH₂-CH₃), 1,31 a 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz, O-CH₂-CH₃), 0,98 a 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH-CH₂-CH₂-CH₃).

Príprava eburmínu perindoprilu

Príklad 5

Acylácia perhydroindol-2-karboxylovej kyseliny V-[2-(etoxykarbonyl)butyl]-A-etoxykarbonylalanínom Do roztoku A-[2-(etoxykarbonyl)butyl]-;V-etoxykarbonylalanínu (10,1 g, 35 mmol) v dichlórmetáne (35 ml) sa po kvapkách pri teplote 0 - 5 °C pridá tionylchlorid (4,2 ml, 6,9 g, 58 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 2-3 hodín, rozpúšťadlo sa odparuje za vzniku červeného oleja. Zvyšok sa rozpustí v THF (37,5 ml) a pridá suspenzia perhydroindol-2-karboxylovej kyseliny (4,7 g, 28 mmol) v THF (37,5 ml). Suspenzia sa refluxuje za miešania počas 4 - 4,5 hodiny, kým nevznikne hnedý roztok. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v etylacetáte (120 ml) a do miešaného roztoku sa pomaly pridá t-butylamín (2,8 ml, 1,95 g, 27 mmol) v etylacetáte (60 ml), čo vedie k separácii kryštalickej hmoty. Zmes sa zahrieva dovtedy, kým nevznikne roztok, potom sa nechá reagovať s aktívnym uhlím, kryštalický produkt vzniknutý po ochladení sa filtruje, čím sa získa eburmín perindoprilu (6,8 g, 55 %).

Príklad 6

Acylácia perhydroindol-2-karboxylovej kyseliny V-[2-(etoxykarbonyl)butyl]-jV-metoxykarbonylalanínom Eburmín perindoprilu sa pripraví podľa spôsobu z príkladu 5 použitím 7V-[2-(etoxykarbonyl)butyl]-/V-metoxykarbonylalanínu (3,4 g, 12,5 mmol) a perhydroindol-2-karboxylovej kyseliny (1,7 g, 10 mmol). Vzniknutý kryštalický produkt sa filtruje, čím sa získa eburmín perindoprilu (2,4 g, 54 %).

Príklad 7

Acylácia perhydroindol-2-karboxylovej kyseliny V-[2-(etoxykarbonyl)butyl]-<V-t-butoxykarbonylalanínom Eburmín perindoprilu sa pripraví podľa spôsobu z príkladu 5 použitím A-[2-(etoxykarbonyl)butyl]-A-t-butoxykarbonylalanínu (0,69 g, 2,2 mmol) a perhydroindol-2-karboxylovej kyseliny (0,29 g, 1,7 mmol). Vzniknutý kryštalický produkt sa filtruje, čím sa získa eburmín perindoprilu (0,37 g, 49 %).

Príklad 8

Acylácia perhydroindol-2-karboxylovej kyseliny V-[2-(etoxykarbonyl)butyl]-V-benzyloxykarbonylalanínom Eburmín perindoprilu sa pripraví podľa spôsobu z príkladu 5 použitím V-[2-(etoxykarbonyl)butyl]-,V-benzyloxykarbonylalanínu (1,41 g, 4 mmol) a perhydroindol-2-karboxylovej kyseliny (0,51 g, 3 mmol). Vzniknutý kryštalický produkt sa filtruje, čím sa získa eburmín perindoprilu (0,60 g, 45 %).

Príklad 9

Acylácia perhydroindol-2-karboxylovej kyseliny A^r-[2-(etoxykarbonyl)butyl]-A-etoxykarbonylalanínom

Do roztoku ŤV-[2-(etoxykarbonyl)butyl]-V-etoxykarbonylalanínu (1,45 g, 5 mmol) v dichlórmetáne (7,5 ml) sa pridá po kvapkách pri teplote 0 - 5 °C tionylchlorid (0,6 ml, 0,98 g, 8,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 2-3 hodín, prebytok tionylchloridu a vzniknutý oxid siričitý a chlorovodík sa odtiahnu za mierneho vákua. Do takto vzniknutého dichlórmetánového roztoku sa pridá perhydroindol-2-karboxylová kyselina (0,71 g, 4,2 mmol) a dichlórmetán (5,0 ml). Suspenzia sa refluxuje za miešania počas 2 hodín, kým nevznikne hnedastý roztok. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v etylacetáte (20 ml), potom sa pomaly do miešaného roztoku pridá t-butylamín (0,42 ml, 0,29 g, 4,05 mmol) v etylacetáte (5,0 ml), čo vedie k oddeleniu kryštalickej hmoty. Zmes sa zahrieva než vznikne roztok, potom sa nechá reagovať s aktívnym uhlím. Kryštalický produkt vzniknutý po ochladení sa filtruje, čím sa získa eburmín perindoprilu (0,64 g, 35 %).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (1) a t-butylamínovej soli vzorca (ľ)

H bez kontaminantov odvoditeľných z dicyklohexylkarbodiimidu, hlavne bez zlúčenín vzorca (Vlľ) a (Vllľ),

COOH

Ολ

COOH

HjcÍ^⁰ Η,Ο-^*⁰

CH, (νηιύ vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca (II)

CH, ť^CH,

HOOC^N^COOEt

H í n) s derivátom kyseliny uhličitej vybraným z alkylchórformiátov, dialkyldikarbonátov a benzylchlórformiátu; aktiváciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (III),

CH, r^CH,

HOOC COOEt

RO^O (m) kde substituent R znamená nižší alkyl alebo aryl-nižší alkyl, s tionylchloridom, reakciu takto získanej aktivovanej zlúčeniny so zlúčeninou vzorca (IV),

COOH

N H (ηή a pokiaľ je to potrebné, tak aj reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s t-butylamínom, pričom sa rozumie, že „nižší alkyl“ znamená priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie metylchlórformiátu, etylchlórformiátu, benzylchlórformiátu alebo di-t-butyldikarbonátu ako derivátu kyseliny uhličitej.
3. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje uskutočnenie acylácie zlúčeniny všeobecného vzorca (II) v prítomnosti bázy, výhodne alkalického uhličitanu, alkalického hydrogenuhličitanu alebo terciámeho amínu.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie uhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo trietylaminu ako bázy.
5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje uskutočnenie reakcie v inertnom organickom rozpúšťadle.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie halogénovaného alifatického uhľovodíka, aromatického uhľovodíka, esteru alebo ketónu ako rozpúšťadla.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie acetónu ako rozpúšťadla.
8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie tionylchloridu v molámom pomere 1,1 až 2, výhodne 1,5 až 1,7, na 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca (III).
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje uskutočnenie aktivácie zlúčeniny všeobecného vzorca (III) tionylchloridom v inertnom organickom rozpúšťadle.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie halogénovaného alifatického uhľovodíka, esteru alebo éteru ako inertného organického rozpúšťadla.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie dichlórmetánu.
12. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa zlúčeninou vzorca (IV) v inertnom organickom rozpúšťadle.
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa alifatického uhľovodíka, esteru alebo éteru ako inertného organického rozpúšťadla.
14.Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie tetrahydrofuránu alebo dichlórmetánu.
15. Zlúčeniny všeobecného vzorca (III),

CH, χ™,

HOOC COOEt rcAo (m) í

kde substituent R znamená nižší alkyl alebo aryl-nižší alkyl, pričom sa rozumie, že „nižší alkyl“ znamená priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka.
16. Zlúčeniny podľa nároku 15, kde substituent R znamená metyl, etyl, terciárny butyl alebo benzyl.
17. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (III), tým, že zahrnuje uskutočnenie reakcie so tým, že zahrnuje použitie halogénovaného ch₃ <ch₃

HOOC COOEt

RO^O (ml kde substituent R znamená nižší alkyl alebo aryl-nižší alkyl, reakciu zlúčeniny vzorca (II) vyznačujúci sa tým, že zahrnuje

CHj CH,

HOOC^N^COOEt

H (n) s derivátom kyseliny uhličitej vybraným z alkylchórformiátov, dialkyldikarbonátov a benzylchlórformiátu, pričom sa rozumie, že „nižší alkyi“ znamená priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka.

5
18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie metylchlorformiátu, etylchlórformiátu, benzylchlórformiátu alebo di-t-butyldikarbonátu ako derivátu kyseliny uhličitej.
19. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 17 alebo 18, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje uskutočnenie acylácie zlúčeniny vzorca (II) v prítomnosti bázy, výhodne alkalického uhličitanu, alkalického hydrogenuhličitanu alebo terciámeho amínu.

10
20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje použitie uhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo trietylamínu ako bázy.
21. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 17 až 20, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje uskutočnenie reakcie v inertnom organickom rozpúšťadle.