JPS59141554A - 新規錯体形成化合物及びそれを有効成分として含有する血圧降下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式〔Ｉ〕で表わされる新規な化合物および
その塩類、ならびにこれらの化合物を生成分とする血圧
降下剤に関する。

式中、 Ａは、／Ｃ＝Ｎ−結合とともに硫黄、酸素若しくは窒素
を含む５〜６代項を形成するか、又は環を形成すること
なく一〇Ｈ二Ｎ−Ｒを表わし；〔式中、Ｒは、そＲ８す
。ＣＸ　Ｒ，若しくは＋Ｒ１３÷。

ＣＸ島を表わし； 鳥は、水酸基、アルコキシ基、若しくはアミノ基を表わ
し； （式中、鳥は上記と同じ意味を表わし；Ｚは炭素、硫黄
、酸素若しくは窒素原子を表わし；ＹＦｉ水素、水酸基
、メルカプト、アルキル、アルコキシ、若しくはアルキ
ルチオを表わす。）亀は、アルキレン若しくはフェニレ
ン基を表わし； ｎは、０若しく／／ｉ１であり； Ｘは、酸素若しくは硫黄原子を表わす。〕Ｂは、−Ｃ＝
Ｃ−結合を有する単環若しくは縮合した芳香族環を表わ
すか、又は 環を形成することなく、Ｒｅ　−Ｃ”　Ｃ−を表わ１ Ｈ，、Ｒ，。

す； 〔式中、 Ｒ４，Ｒ，は、同−又は異なってもよく、水素、アリー
ル、アルキル、若しくはアラルキル基を表わし； 几。ば、水酸基、メルカプト、アルコキシ、若しくはア
ルキルチオ基を表わす。〕 〜６員環を表わし、例えば、チアゾリン、オキサゾリン
、イミダシリン、ピリミジン、４Ｈ−１，３−チア′ジ
ン、４Ｈ−１，２，５−オキサジアジン等が挙げられる
。

また、Ａは−ＣＨ＝　Ｎ　−Ｒ（シッフの塩基）も表わ
すが、Ｒ４が＋＆＋ｎＣＸ石の場合の馬骨格若しくはイ
ミダシリンを例挙することができる。

ＢＵ、二重結合を有する芳香族環を表わし、例えばベン
ゼン環、ナフタリン環を表わす。また、ＢがＲ，、−〇
＝Ｃ−を表わす場合、Ｒ，、Ｒ，、は、Ｈ１１ Ｒ，、Ｒ。

アルキル、アリール、アラルキルを表わすが、アリール
基としては、フェニル、トリル、ナフチル基等が例挙さ
れるし、アラルキル基としては、ベンジル、フェネチル
、シ／ナミノペスチリル基等が例挙される。Ｒ６として
は、０に５Ｈ１０−アルキル、Ｓ−アルキルの各基が挙
げられる。

本発明化合物（１）はアンジオテンシン変換酵素に対し
て高い阻害活性を有し、抗高血圧剤として有用であるこ
とを見出した。このことは本発明化合物〔１〕が下記の
ような構造（ケト−エノール型の互変異性と考えられる
）をもつことを特徴とする。

（Ｘは酸素または硫黄） この構造は安定・強力なキレート形成能を有しアンジオ
テンシン変換酵素の活性中心である亜鉛（ｚｎ２　＋　
）とキレートを形成するものと思われる。

この反応によりアンジオテンシン変換酵素が阻害され血
圧降下作用を呈する。

本発明化合物（１’）において、例えばＡがチアゾリン
ＩＪｔ−形成しＢがベンゼン環を形成している場合には
一例として２−ヒドロキシベンゾニトリルとシスティン
から脱アンモニアすることによシＲが−ＣＯＲ，でＲ，
が−ＯＨである化合物ＣＩ）が得られる。Ｒ，が低級ア
ルコキシ基である場合は、対応するアルコールとのエス
テル化により化合物（１）を得る。■が−ＣＯ鳥の場合
には式（１）で得られた化合物と石に対応するアミノ酸
またはチアゾリジンカルボン酸等とのカップリング反応
により化合物（１）を得る。カップリングには通常のは
プチド形成反応を適宜応用できるが好ましくはアミノ酸
またはチアゾリジンカルボン酸等のエステルを用いＤＣ
Ｃ法によりカップリングさせるのがよい。ＤＣＣ法によ
り得られる化合物〔Ｉ〕はＲ。

が低級アルコキシ基であるがこれを常法によりアルカリ
加水分解すれば容易にＲ１が−ＯＨである化合物（’ｌ
　）が得られる。

式（１）の反応は無溶媒でもあるいは溶媒中でも進行す
る。溶媒を用いる場合には水あるいは通常の有機溶媒が
使用でき、特に水または水とアルコールの混合溶媒が好
ましくさらに反応系をｐｌ（８付近に調整するのが最適
である。反応温度は０〜１５０°Ｃ１好ましくは室温〜
１００℃である。反応時間は１〜２０時間がよい。

Ｒ，Ｒ。

（Ｘは酸素または硫黄） （ＩＩ）式で表わされるイミノエーテルとシステインエ
ステルまたはセリンエステルを溶媒中で脱アンモニアす
ることにより化合物（１）が得られる。

脱アンモニア剤としてたとえば塩酸等を共存させると反
応は有利に進行する。几が一〇〇Ｒ，！の場合にはイミ
ノエーテルとシスティンエステルまたはセリンエステル
から得られる化合物を常法によりエステル加水分解した
のら、通常のはプチド合成法によりＲｔ’ｌｆカップリ
ングさせてもよいし、あらかじめ石をカップリングさせ
たシスティン誘導体を用いてイミノエーテルと反応させ
てもよい。イミノエーテル、システィンエステル、シス
ティン誘導体、セリンエステルおよびセリン銹導体は各
々塩の形でも遊離の形でも反応に使用できるが両成分を
塩の形で用いる場合には一方に相当する量の脱塩剤たと
えばトリエチルアミン等を添加するのがよい。反応溶媒
としては通常の有機溶媒が適宜用いられるが特に：）ク
ロルメタにジクロルエタン等が好ましい。反応時間は３
〜７２時間がよく好ましくは６〜４８時間である。反応
温度は室温または溶媒の還流温度が好ましい。

Ａがチアゾリン環でＢが−Ｃ＝Ｃ−の場合には１ 几、　　Ｒ９ 式（１）で表わされるニトリルとシスティンから脱アン
モニアすることによっても化合物〔■〕が得られる３、
ニトリル中のカルボニル基はケタール等によって保護し
ておくのが好ましい。保護基は反応終了後、酸加水分解
等によって除去される。反応溶媒は水、通常の有機溶媒
あるいはそれらの混合溶媒が適宜用いられるが、特にア
ルコールまたは水とアルコールの混合溶媒が好ましく、
さらに反応系ｖｐＨｓ〜９に調整するのがよい。

反応温度は室温でよく反応時間は１０〜２４′時間で好
ましくは１６〜２０時間である。

Ａがシック塩基を形成しＢがベンゼン環を形成している
場合にはたとえばアミノ酸またはそのエステルとサリチ
ルアルデヒドとを脱水縮合することにより化合物〔Ｉ〕
が得られる。

（１１） アミノ酸またはそのエステルを用いて得られる化合物（
１）はＲが−Ｉｔ、　−ＣＯＲ，、であるが−Ｒ３−Ｃ
ＯＲ。

である化合物ＣＩ）を得るにはあらかじめ通常のはプチ
ド合成法によりＮ１．（２−Ｒ，３−ＣＯＲ，で示され
る化合物全合成しておき、これをサリチルアルデヒドと
脱水縮合させるのがよい。

反応は室ｕ１、無溶媒でも進行するがベンゼン・トルエ
ン等の溶媒を用い生成する水金共沸により系外へ除いて
もよい。反応時間は共沸による水の留出が止まるまでで
およそ２〜４時間を要する。各々の反応により得られる
化合物（Ｉ）において几。

がアルコキシあるいはアルキルチオを表わす場合は適当
な反応段階で常法によジアルキル基を導入できるが出発
物質に、あるいは最終段階で導入するのがよい、。

以上のようにして得られる本発明の化合物ＣＩ）は通常
の分離手段たとえば抽出・濃縮・濾過・再結晶・力２ム
クロマトグラフイーなどの手段を用いて反応液よシ単離
することができる。化合物（Ｉ）ＩｃおいてＲ１が一〇
Ｈの場合にはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、ア
ンモニウム塩、トリエチルアミン塩などの塩の形で単離
することもできる。

化合物ＣＩ）は合成素材として用いるアミノ酸によって
２ないし４個の光学異性体が存在し得るが、これら個々
の異性体およびこれらの混合物のいずれも本発明の化合
物に含まれるものであり必要に応じて各々単離すること
もできる。たとえば合成素材であるアミノ酸を単一の異
性体に限定して反応を行う方法や異性体混合物を通常の
分離方法たとえば光学活性酸や光学活性塩基と塩を生成
させる方法、カラムクロマトグラフィー分別結晶法など
によってそれぞれの異性体に分離する方法などがある。

本発明化合物（１）がエノール型をとる場合に置換基の
位置により３体と８体が存在するがアンジオテンシン変
換酵素阻害剤としては、強力なキレート形成能を有する
２体が好ましい。

上記したような方法によって、式（１）で示される本発
明化合物が製造され、それを後記する実施例においても
具体的に明示するが、それと同様にして、更に以下のよ
うな化合物も製造され、これらも本発明に包含される。

（１）　Ｎ−２−ヒドロキシナフチルメチレングリシン
メチルエステル （２１Ｎ−２−メトキシベンジリデングリシンメチルエ
ステル （３）Ｎ−２−エトキシベンジリデングリシ／メチルエ
ステル （４）Ｎ−２−プロポキシベンジリデングリシンメチル
エステル （５）Ｎ−２−メチルチオベンジリデングリシンエチル
エステル ｔ６１Ｎ−２−エチルチオばンジリデングリジンエチル
エステル （７）Ｎ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノチオ−〇
−酢酸 （８）　　Ｎ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノチオ
−〇−酢酸エチルエステル （９）Ｎ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノジチオ酢
酸 （ＩＩＮ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノチオ−８
−酢酸 ［１）Ｎ−２−ヒドロキシベンジリデンアミノチオ−８
−酢酸エチルエステル （１３Ｎ−２−ヒドロキシベンジリデングリシンアミド （１３Ｎ−２−ヒドロキシベンジリデンカルバミン酸 （１４）Ｎ−２−ヒドロキシベンジリデングリシル−Ｌ
−メチルプロリンメチルエステル ｇ５Ｎ−２−ヒドロキシベンジリチンクリシル−Ｌ−メ
トキシプロリンメチルエステル（ｌｅＮ−２−ヒドロキ
シベンジリデングリシル−Ｌ−メトキシプロリンメチル
エステル（１７）Ｎ−２−ヒドロキシはンジリデングリ
シルーＬ−エチルチオプロリンメチルエステルＱ１％１
Ｎ−２−ヒドロキシベンジリデングリシル−し−ピロリ
ジン−４−カルボン酸メチルエステル （ｌＩ　Ｎ−２−ヒドロキシベンジリチンクリシル−チ
アゾリジン−４−カルボン酸メチルエステル■　Ｎ−２
−ヒドロキシベンジリデングリシル−イミダゾリン−５
−カルボン酸メチルエステル（２１１Ｎ−２−ヒドロキ
シベンジリゾ／チオカルバモイル−Ｌ−−１０リンメチ
ルエステル＠　Ｎ−２−ヒドロキシベンジリデンカルバ
モイル−Ｌ−−７’ロリンメチルエステルｔ２；４１Ｎ
−（２−（α−ベンジルフェナシル）チアゾリン−４−
カルボニル）−Ｌ−プロリン（２４）２−（２’−ヒド
ロキシフェニル）オキサゾリン−４−カルボン酸 （２５１２−（２’−ヒドロキシフェニル）イミダシリ
ン−４−カルボン酸 （２１１９２−（２’−ヒドロキシフェニル）ピリミジ
ン−４−カルボン酸 Ｑη　２−　（２’−ヒドロキシフェニル）４Ｈ−１゜
３−チアジン−４−カルボン酸 （ハ）　３−　（２’−ヒドロキシフェニル）４Ｈ−１
゜２．５−オキサジアジン−４−カルボ／酸（２１２−
（２’−メトキシフェニル）チアゾリン−４−カルボン
酸 （至）　２−　（２’−ヒドロキシフェニル）チアゾリ
ン−５−カルボン酸・ Ｃ１η　２−　（２’−ヒドロキシフェニル）イミダシ
リン−５−カルボン酸。

本発明の化合物及′びその薬理学的に許容される塩は、
以下の実施例からも明らかなように血圧降下剤として極
めて有用である。そしてその場合、該化合物は経口もし
くは非経口的に投与することができる。経口的に投与す
る場合には、例えば常法にしたがい鉄剤、顆粒剤、粉末
剤、散剤、カプセル剤等とすることができ、又、非経口
的に投与する場合には例えば注射用製剤、坐剤等として
使用することができる。

本発明化合物の投与量は化合物の種類、投与方法、患者
の症状、年令等により異なるが約０．１−１０００ダ／
ｋｇ／日、好ましくは、０．２−２−２Ｏ０／ｋｇ１日
であり、１日１〜４回好ましくは１〜２回に分けて投与
される。

又本発明化合物は単独に用いるだけでなくその他の高血
圧治療剤と併用することもできる。

実施例 餌、水自由摂取下に飼育した体重的２００ｇの雄性ウィ
スター金運系ラットを用いた。ラットにそれぞれ表１に
示す阻善剤をエチレングリコールモノエチルエーテルに
溶解し、それぞれ表１に示す投与量で１回腹腔内投与し
投与後６時間で心臓より脱血殺鼠、同時に肺を採取した
。血液はろ、０００ｒ凹、　３０　ｍｉｎ冷却下遠心を
行い、血漿を得、肺は１００ｍＭの冷却したホウ酸Ｂｕ
ｆｆｅｒ　（３００ｍＭＮａＣｌを含む）を用いガラス
ホモジナイザーで１０ストロークスホモジナイズし１０
％ホモジネートを作成した。血漿、肺ホモジネート中の
アンジオテンシン変換酵素活性測定はＣｕ５ｌｕｎａｎ
　ａｎｄ　Ｃｈｅｕｎｇ　　らの方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　２０１６ろ７　（１９７１））
をわずかに変更して行った。

対照群にはエチレングリコールモノエチルエーテルのみ
を投与し薬剤投与群の活性は対照群に対する阻害率で表
した。

表１　アンジオテンシン変換酵素に対する作用以上のよ
うに血漿、肺に於いて上記（１，金物は顕著なアンジオ
テンシン変換酵素阻害を示し、血圧降下剤として有用で
あることが判明した。

次に本発明をさらに具体的に実施例調剤例によって示す
が、本発明はこれらによって限定されるものではない。

実施例１゜ ２−　（２’−ヒドロキシフェニル）チアゾリン−４−
カルボン酸 ａ）　　２−ヒドロキシベンゾニトリル３０．０ｇ（０
，２５ｍｃｉ　）と、Ｌ−システィン３３．３　ｇ　（
０，２７５ｍｏ　Ｉ　）を混合し、１００℃で一時間、
加熱攪拌する。ベンゼン２００１ｎｌ！を加えて、さら
に一時間、還流を行なった後、濾過し、結晶を水２００
　ｃｃに溶解させ、ＩＮ−塩酸でｐＨ２〜６に調整する
。析出した油状物をエーテル１５０ｄで抽出、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧乾固し、クロロホルム−ｎ
−ヘキサンよシ結晶を析出、テ過、乾燥すると淡黄色の
２−（２’−ヒドロキシフェニル）チアゾリン−４−カ
ルボン酸３３．０ｇ（０，１５ｍｏｌ、収率＜Ｓｏ、０
％）が得られる。

ｍ、ｐ、　１２６．６〜１２７．５℃ ｂ）２−ヒドロキシベンゾニトリル２７．０ｇ（０２２
５ｍｏ＋）とメタノール７０１１Ｌｌ！の溶液に、Ｌ−
システィン２９．０　ｇ　（０，２４ｍｏ＋　）とＩＮ
−水酷化ナトリウム１４０コの溶液を混合し、室温で１
８時間攪拌する。

減圧下でメタノールを除去した後、エーテル１００ゴで
２回洗浄し、ＩＮ−塩酸、約１５０ｄでｐＨ２〜３に調
整する。析出した油状物をエーテル２００ばで抽出、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、ｎ−へキサ
ンを加え、冷却、濾過、乾燥すると、淡黄色の２−　（
２’−ヒドロキシフェニル）チアゾリン−４−カルボン
酸３３．４ｇ（０，１５ｍｏ＋、収率６６．７　％　）
が得られる。ｍ、ｐ、　１２ＺＯ〜１２７８℃実施例２ Ｎ　−（２−（２’−ヒドロキシフェニル）チアゾリン
−４−カルボニル）−Ｌ、フロリンメチルエステル Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩１６．５ｇ（０，１
ｍｏ　＋　）を、ピリジン１００ｄに溶解し、水冷下、
トリエチルアミン１０．０　ｇ（０，１ｍｏｌ　）を加
え、さらに２−（２’−ヒドロキシフェニル）チアゾリ
ン−４−カルボン＠　２５．Ｏｇ　（０，１ｍｏｌ　）
、１−ヒドロキシばンゾトリアゾール、１４．２　ｇ　
（１１０５ｍｏｌ　）を加える。

５℃付近に冷却した後、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド２２．０　ｇ（０，１０５ｍｏｌ）とピリジン５０ｍ
Ａ’の溶液を加え、冷却したままで１時間、さらに室温
で２０時間攪拌する。析出したジシクロへキシルウレア
金濾過した後、減圧濃縮乾固し、クロロホルム１００−
を加え、５％炭酸カリウム水溶液５０ばて２回、さらに
５多塩酸５０ｍＡ’で２回洗浄する。

減圧乾固後、メタノール１００―を加え、不溶解性の白
色結晶全濾過、乾燥すると、Ｎ−（：２−（２７−ヒド
ロキシフェニル）チアゾリン−４−カルボニル）−Ｌ−
プロリンメチルエステル（ジアステレオマーＡ　）　９
．５　ｇが得られる。ｐ液に水を加えて、析出する結晶
を、濾過、乾燥すると、Ｎ−（２−（２’−ヒドロキシ
フェニル）チアゾリジン４−　カルボニル）　−Ｌ　−
フロリンメチルエステル（ジアステレオマーＢ）１５．
０ｇが得られる。それぞれのジアステレオマーをアセト
ン−水で再結晶すると、Ａが９．０　ｇ　Ｂが１２．０
ｇ得られる。

Ａ　：　ｍ、ｐ、　１４５．６〜１４８．６９Ｃ（α沈
＝　−２０１，３°（ｃ＝５、ＣＨＣｌ５　）　Ｂ　：
　ｍ、ｐ、　１０４．０〜１０９２℃〔α〕ｔ＝＋６６
１°（Ｃ＝Ｓ、ＣＨＣ７，） 実施例＆ Ｎ　−（２−（２’−ヒドロキシフェニル）チアゾリン
−４−カルボ′ニル）−Ｌ−プロリンＮ　−（２−（２
’−ヒドロキシフェニル）チアゾリン−４−カルボニル
）−Ｌ−ゾロリンメチルエステルのジアステレオマーそ
れぞれ３．３　ｇ　（０，０１ｍｏ＋）を、ＩＮ−水酸
化ナトリウム２５ｍ中、室温、１０分間、攪拌した後、
クロロホルム５０１１Ｌｌで洗浄、１０％クエン酸水溶
液でｐＨ２〜乙に調整し、析出する油状物をエーテル１
００−で抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧乾固す
ると黄緑色のＮ　−（２−（２’−ヒドロキシフェニル
）チアゾリン−４−カルボニル）−Ｌ−プロリン６．０
ｇ（０，００９４ｍｏｌ、収率９４．０　％　）が得ら
れる。

Ａ、　　：　　ｍ、ｐ、　　　ｃａ　　９４　℃　〔α
ア：　＝　−２２４，９５°（Ｃ＝　Ｉ　　ＣＨＣ６ｓ
　）Ｂ　：　ｍ、ｐ、　　ｃａ　５５℃〔α〕Ｔ＝＋６
７８６（Ｃ＝１ＣＨＣ１３）実施例４゜ Ｎ　−（２−（２’−ヒドロキシフェニル）チアゾリン
−４−カルボニル〕−Ｌ−チアゾリジ／−４−カルボン
酸メチル Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩９．２
　ｇ　（０，０５ｍｏｌ　）をピリジン１００ｍＶＣ溶
解し、水冷下、トリエチルアミ７５．　Ｏｇ　（０，０
５ｍｏｌ）を加え、さらに、２−（２’−ヒドロキシフ
ェニル）チアゾリン−４−カルボン酸１１．５　ｇ　（
０，０５ｍｏりを加える。５℃付近に冷却した後、ジシ
クロへキシルカルボジイミド１１．０　ｇ　（０，０５
２５ｍｏｌ）とピリジン５０ｍの溶液を加え、冷却した
ままで５時間攪拌し、さらに室温で、１５時間、攪拌す
る。析出したジシクロへキシルウレアを濾過した後、減
圧乾固し、クロロホルム１００Ｒ１ｉ加え、５％炭酸カ
リウム水溶液５０　ｃｃで２回、５チ塩酸５０ゴで２回
洗浄する。減圧乾固後、メタノール１２５１１１ｔを加
え、加熱溶解し、少量の不溶解物を戸別し、冷却、晶出
、濾過、乾燥すると、Ｎ　−（２−（２’−ヒドロキシ
フェニル）チアゾリン−４−カルボニル）−Ｌ−チアゾ
リン−４−カルボン酸メチル１０、０　ｇ　（０，０２
８ｍｏｌ、収率５６．０　％　）が得られる。

ｍ、ｐ、　１００．８〜１０３．０℃、〔α席＝　−２
２，０（Ｓ　（Ｃ＝ＩＣＨＣ４） 実施例５ Ｎ　−（２−（２’−ヒドロキシフェニル）チアシリ／
−４−カルボニル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボ／
酸 Ｎ　−（２−（２’−ヒドロキシフェニル）チアゾリン
−４−カルボニル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン
酸メチル３．５　ｇ（０，０１ｍｏｌ）　ｆ、実施例３
と同様に処理して、Ｎ−（２−（２’−ヒドロキシフェ
ニル）チアゾリン−４−カルボニル）−Ｌ−チアゾリジ
ン−４−カルボン酸３．０　ｇ　（０，００９１ｍｏｌ
、収率９０．９　％　）が得られる。ｍ、ｐ、　　ｃａ
　９２℃〔α）”、；　＝−８３，１９（ｃ＝１ｃｕｃ
ｘ３）。

実施例＆ Ｎ　−（２−（２’−ヒドロキシフェニル）チアゾリン
−４−カルボニル〕−Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエ
ステル ＯＨ Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエステル塩酸塩９、１　
ｇ　（０，０５ｍｏｌ）を実施例４と同様に反応させた
後、析出したジシクロへキシルウレアを濾過、減圧乾固
し、酢酸エチル１００ｄを加えて、不溶性の淡黄色結晶
を、濾過、乾燥すると、Ｎ−（２−（２′−ヒドロキシ
フェニル）チアゾリン−４−カルボニル〕−Ｌ−ヒドロ
キシンロリンメチルエステル（ジアステレオマーＡ　）
　７．０　ｇが得られる。

Ｐ液を減圧乾固後、クロロホルム１００ｄを加え、５％
炭酸カリウム水溶液５０ゴで２回、５多塩酸５０ｍで２
回、洗浄する。減圧乾固した後、メタノールより晶出、
濾過、乾燥すると、Ｎ−［：２−（２′−ヒドロキシフ
ェニル）チアゾリン−４−カルボニル〕−Ｌ−ヒドロキ
シプロリンメチルエステル（ジアステレオマーＢ）３．
５ｇが得られる。

ジアステレオマーＡ、Ｂそれぞれを、クロロホルム−ヘ
キサン、アセトン−水で再結晶すると、純品が６．ｏｇ
、ｓ、ｏ“ｇ得られる。Ａ：〔α）２：Ｊ＝＋６１．２
９°（Ｃ＝Ｉ　　ＤＭｉ９０）、Ｂ：〔α）２５＝−１
２４，４１゜（Ｃ＝　Ｉ　ＤＭＥ（？）。

実施例１ Ｎ　−（２−（２’−ヒドロキシフェニル）〕〕チアゾ
リンー４−カルボニル〕−Ｌヒドロキシプロリン Ｎ　−（２−（２’−ヒドロキシフェニル）チアゾリン
−４−カルボニル〕−Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエ
ステルのジアステレオマーそれぞれ、１、７５　ｇ　（
０，００５ｍｏｌ）ｅ実施例６と同様に処理するトＮ　
−（２−（２’−ヒドロキシフェニル）チアゾリン−４
−カルボニル→−Ｌ−ヒドロキシプロリン１．０　ｇ　
（０，００３ｍｏｌ、収率６０．０％）ずつが得られる
。

ＩＲｙ品ｒｃＩＩＬ−”：　　Ａ：３４００（ＯＨ）、
１７２０（カルボン酸　Ｃ＝０）、１６４０　（アミド
　Ｃ＝０）、１６２０　（Ｃ二Ｎ　）　　Ｂ　：　３３
００（ＯＨ）、１７４０（カルボン酸　Ｃ−０）、１６
６０（アミド　Ｃ＝０）、１６２０　（Ｃ＝Ｎ　） 実施例日 Ｎ−（２−（α−メチルフェナシル）チアゾリン−４−
カルボニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル α−ベンゾイルプロピオニトリル１１．０ｇ（０，０６
９ｍｏｌ　）、無水エタノール３．２５　ｇ（０，０７
ｍｏｌ　）乾燥エーテル７０ｒｎｌの混合物を塩−氷で
一１０°Ｃに冷却し、乾燥塩化水素を一５℃以下で飽和
するまで吹き込む。これを冷蔵庫で２日間放置した後、
減圧下で塩化水素及びエーテルを留去すると白色結晶が
得られる。これをエーテル１００１ｎｌ！でよく分散し
、結晶を戸取し、エーテルで数回洗浄するとα−ベンゾ
イルプロピオイミド酸エチル塩酸塩１５．８ｇ（収率１
００チ）が吸湿性の白色結晶として得られる。ｍ、ｐ、
　６２−６５°　ＩＲＶＫＢｒＣＩｒＬ−３３６０（Ｏ
ｌ、Ｉ）　、　１６９０　（ベンゾイルＣ＝Ｏ）１６６
０（Ｃ＝Ｎ） α−べ／ジイルプロビオイミド酸エチル塩酸塩１６、５
　ｇ　（０，０７２５ｍｏｌ　）、Ｌ−システィンメチ
ルエステル塩酸塩１２．４　ｇ　（０，０７２５ｍｏ＋
　）をジクロルメタン１００７ｄＫ懸濁し、こハにトリ
エチルアミン１０．２　ｍｌ　（７，４ｇ、　０．０７
３ｍｏ１．　）を加える。この混合物を窒素気流下、室
温で２日間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去すると淡黄
褐色樹脂状物質が得られる。これにエーテル約２００−
を加えてよく分散した後、不溶物のトリエチルアミン塩
酸塩及び塩化アンモニウムを戸去する。ｐ液を減圧下に
溶媒留去すると、黄褐色結晶が得られる。これ全８０チ
メタノールから再結晶して、２−　（１’−メチル７エ
ナシル）チアゾリン−４−カルボン酸メチルエステル１
３．０ｇ（収率６　Ｂ、　Ｏ％　）が淡黄色針状結晶と
して得られる。このものは、ケト−エノール互変異性体
の混合物であシ、その組成比はＮＭＲよりケト型：エノ
ール型＝１：１．３である。

ｍ、ｐ、１０２　１０３°、〔α摺−２４１，３（Ｃ二
ｏ、９゜メタノール）　　ＩＲｙ品ｒ、　ｃｍ尤３２０
０（ＯＨ）、１７５５（エステルＣ−０）、１６６０（
Ｃ＝Ｎ　）　ＮＭＲδ冒Ｊ？ｐｐｍ：　１．４５（３Ｈ
、ｄ　、　Ｊ　＝７　Ｈｚ　、　、ＣＨ−ＣＨ３）、１
．９０（３Ｈ，８，Ｃ＝Ｃ−Ｃｐ、）、３．５２　（４
Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝　７　Ｈｚ　、ケト型及びエノール型のチア
ゾリフ項内のメチレン）、３．７３（３Ｈ，Ｓ、ケト型
の一〇〇、　ＣＨｓ　）、３．８０（３Ｈ，Ｓ、エノー
ル型の−ＣＯ２ＣＨ３）、４．８５（ＩＨ，ｔ　、Ｊ＝
７１１７．、エノール型のチアゾリン環内のメチン）、
５．１０（２）（。

ｍ、ケト型のチアゾリフ環内のメチン及び−Ｃ−ＣＨ−
Ｃ＝Ｎ）、７．２０−８．、ｌ５Ｏ（１０Ｈ。

ｍ、ケト型及びエノール型のフェニル基）１０．８０（
ＩＨ、ｂｒｏａｄ　８．−０Ｈ） ２−（α−メチルフェナシル）チアゾリン−４−カルボ
ン酸メチルエステル５．５　ｇ　（０，０２ｍｏｌ）を
メタノール１２５Ｍに溶解し、ＩＮ荷性ソーダ水溶液２
ＯＮを加え、室温で６０分攪拌する。反応液を減圧下に
濃縮乾固すると、２−（α−メチルフェナシル）チアゾ
リン−４−カルボン酸ナトリウム塩５．１ｇ（収率９０
％）が白色結晶として得られる。

上記２−（α−メチルフェナシル）チアゾリン−４−カ
ルボン酸ナトリウム塩５．１　ｇ　（０，０１８ｍｏｌ
）、Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩３．０　ｇ　（
０，０１８ｍｏｌ）、１−　ＨＯＢｔ　２．８ｇ（０，
０１８ｍｏｌ　）　ｋピリジン４０１１ＬＩＶＣ＠濁す
る。これを塩−氷で約Ｏ℃に冷却して、ＤＯＣ５，７ｇ
　（０，０１８ｍｏｌ）のピリジン（１０１ｎｌ）溶液
を加えて、０℃で１時間攪拌した後、室温に戻して２２
時間攪拌する。生じた白色沈殿（ＤＣＵ及び塩化ナトリ
ウム）を戸去し、ろ液を減圧下に溶媒留去すると、黄色
粘性物質が得られる。これにクロロホルム２００＋１７
ｉ加えて溶解し、クロロホルム層を５％炭酸カリウム水
溶液で２回水で１回、希塩酸で２回、最後に水で２回、
それぞれ洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水する
。溶媒を減圧下に留去すると黄色油状物質が得られる。

これに少量のメタノールを加えて冷蔵庫に放置すると淡
黄色結晶が得られる。粗結晶をメタノールから再結晶す
るとＮ−（２−（α−メチルフェナシル）チアゾリン−
４−カルボニル）　−ｒ、　−フロリンメチルエステル
２．４ｇ（収率６６チ）が光沢のある白色板状結晶とし
て得られる。このものは、ケト−エノール互変異性体の
混合物であり、その組成比はＮＭＲよりケト型：エノー
ル型＝１：１である。

ｍ、ｐ、　１６６−１６７°〔α〕’ｒ；　＋　１３．
７７°（Ｃ＝０．５８、クロロホルム）元素分析値Ｃ，
ｏｚｅｔ　Ｎ２０．　Ｓとして計算値　Ｃ６０，９６、
Ｈ５，８８、Ｎ７４９実測値　Ｃ６０，６Ｂ　、Ｈ５，
９１、ＮＺ４４Ｌｒｔ　　νｍａｘＣｒｒＬ：　５２０
０　（ＯＨ）、１７３８（エステルＣ−０）、１６５０
（酸アミドＣ二〇）、１５９０（Ｃ＝Ｎ） ＮＭＲσ０Ｄ”、’ｐｐｍ　：　１．５０　（３Ｈ、ｄ
　、　Ｊ＝７Ｉ−１ｙｓＭｅ４Ｓ　。

ケト型′″；ＣＨ−ＣＨＪ　１．９０　（５Ｈ、Ｓ　、
エノール型Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３）　　、　　１．７０−２．
３０　　（８Ｈ，ｍ、　　　ケト型及びエノール型の−
ｒたびユｂＳＭ論Ｍ口）、３．１０−４．２７（８）（
、ｍ、ケト型及びエノール型のチ３．７０（ろＨ，Ｓ、
ケト型の−ＣＯ，ＣＨ，）、ろ、７２（ろＨ、８、エノ
ール型の−ＣＯｔ　ＣＨ８）、４．５０（２Ｈ１ｍ、ケ
ト型及びエノール型のプロリンのメチン）、４．８５−
５．６０（３Ｈ，ｍ、ケト型及びエノール型のチアシリ
／環のメチン、 １ −　Ｃ−ＣＬＩ−Ｃ＝Ｎ　）、７．２０−８．１０　（
１０Ｈ、ｍ　。

− ケト型及びエノール型のフェニル基）、１１．０（１）
−１，ｂｒｏａｄ　、　Ｓ　％０１−１　）実施例９ Ｎ−（２−（α−メチルフェナシル）チアゾリン−４−
カルボニル）−Ｌ−プロリン 実施例８で得られたＮ−（２−（α−メチルフェナシル
）チアゾリン−４−カルボニル）−Ｌ−プロリンメチル
エステル１．０　ｇ　（２，７Ｘｌ　０−３ｍｏｌ）、
２Ｎ荷性ソ一ダ水溶液１０ｍ１の混合物を室温で攪拌す
る。６時間後はぼ均一な溶液となるが一部不溶物が残存
するので、これを沖去した後、涙液に希塩酸を加えて酸
性（ｐＨ２〜３）にする払白色沈殿を生ずる。しばらく
冷蔵庫に放置した後、結晶を戸数し、エタノールから再
結晶すると、Ｎ−（２−（α−メチルフェナシル）チア
ゾリン−４−カルボニル）−Ｌ−ゾロリフ０．８ｇ（８
２％）が白色結晶として得られる。

ｍ、ｐ、　１７２−１７５°、〔α）２．；＋　１５．
０’　（Ｃ＝１．０．１ＮＮａＯＨ）元素分析値Ｃｌ８
Ｈ２ＯＮ２０１８−とじて計算値　Ｃ６［］、００　　
）１５．５６　　Ｎ７．７８実測ｉｉ　　Ｃ５９，７７
Ｈ５，５６Ｎ　７．７４Ｉ　ＲνＫＢ「ｃｎｌ−１：ろ
２００　（ＯＨ）、１７２０（カル３ｘ ボッ［Ｃ＝Ｏ）、１６６０（酸アミドＣ二〇）、１５９
０（Ｃ二Ｎ） 実施例１０、 Ｌ−Ｎ−（２−アセトニルチアゾリン−４−カルボニル
）−■、−／’ロリンメチルエステルＬ　−４−カルボ
キシ−６−ホルミル−２，２−ジメチルチアゾリジン７
５．７ｇ、プロリ／メチルエステル塩酸塩６６．２ｇ％
ＨＯＢｔ　５６．８　ｇ、　　）リエチルアミン４２．
５ｇ’にピリジン７００Ｍに溶解し、反応温度を約Ｏ℃
に保らながら、ＤＣＣ８６，７ｇをピリジン２００１Ｌ
ｔに溶解したものを滴下する。

滴下終了後Ｏ℃で１時間攪拌した後、室温まで昇温し、
そのまま１夜攪拌する。反応物を沖過し涙液を濃縮する
。クロロホルムに溶解し、５％塩酸３００ｄで６回、５
％炭酸ナトリウム６００ｄで１回、水６００ｄで１回洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。得ら
れた油状物をアセトンに溶解し、不溶物全沖過した後、
炉液にローへキサンを加え析出した結晶を沖過し、Ｔ、
　−Ｎ−（６−ホルミル−２，２−ジメチルチアゾリジ
ン−４−カルボニル）−Ｌ−プロリンメチルエステル９
７．７　ｇ　（８１，３％）を得る。

得られたチアゾリジンカルボキシプロリンエステルに濃
塩酸３６．３ｇ、メタノール４５０反を加え、室温で４
５時間攪拌する。反応物ｆ！：濃縮した後、クロロホル
ムに溶解し、水で抽出する。水層を濃縮乾固し、メタノ
ール−エーテルより再結晶すると、Ｌ−システニル−Ｌ
〜プロリンメチルエステル塩酸塩６２．１ｇ（７１，％
）を得る。

この塩酸塩をアセトアセトイミド酸エチル塩酸塩３８．
３ｇとともにジクロルメタン６００１ｎｌに溶解し、室
温に保らながらトリエチルアミン２３．４ｇｋ滴下する
。滴下終了後、室温で１夜撹拌する。

反応物を濃縮乾固し、クロロホルムに溶解した抜水で抽
出する。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥した
後、濃縮し、酢酸エチルを加え、析出した結晶を濾過す
る。これをメタノールより再結晶しＬ−Ｎ−（２−アセ
トニルチアゾリン−４−カルボニル）−Ｌ−プロリンメ
チルエステル８．２ｇ（１１，９％）が得られる。ｍ、
ｐ、１７６〜１８０°Ｃ（ｄｅｃ、）実施例１１゜ Ｌ−Ｎ−（２−アセトニルチアゾリン−４−カルボニル
）−Ｌ−プロリン 実施例１０で得られるＬ−Ｎ−（２−アセトニルチアゾ
リン−４−カルボニル）−ｒ、−フロリンメチルエステ
ル２．９８ｇ’（ｉ＝４％水酸化ナトリウム水浴液２５
ｍ１と共に１０分間攪拌し、クロロホルム５０ｄで抽出
する。水層を１０％クエン酸で酸性にし約ｐＨ５とする
。析出する結晶を濾過し水洗してＬ−Ｎ−（２−アセト
ニルチアゾリン−４−カルボニル）−Ｌ−プロリン２．
２３ｇ（７８，５チ）が得られる。ｍ、ｐ、　１５９〜
１６２°Ｃ（ｄｅｃ、）実施例１２゜ Ｌ−２−アセトニルチアゾリン−４−カルボン酸 ３−エチレンジオキシブチロニトリル２５．４ｇ（０，
３ｍｏｌ　）とメタノール１００ｍの溶液に、Ｌ−シス
ティン２４．２　ｇ　（０，２ｍｏｌ　）と２Ｎ−水酸
化ナトリウム１００ｍＪの溶液を加えて、室温で１６時
間、攪拌する。減圧下でメタノールを除去した後、エー
テル１００ｍで洗浄し、減圧乾固した後、エタノール−
エーテルから晶出させ、濾過、乾燥すると粗結晶のＬ　
−２−（２’−エチレゾジオキシプロビル）チアゾリン
−４−カルボン酸ナトリウム４３．０　ｇが得られる。

これを濃硫酸５０ｍ１中で１時間、分散、攪拌し、２５
０ｇの氷水に注ぐ。クロロホルム１００Ｎで２回洗浄し
た後、５０チ水酸化ナトリウム約１００Ｍでｐ１１２〜
６に調整し、酢酸エチル２００Ｍで５回抽出し、抽出液
を減圧乾固、エーテル−ヘキサンで分散、濾過、乾燥す
ると黄色のＬ−２−アセトニルチアゾリン−４−カルボ
ン酸１．９．０　ｇ　（０，１０８ｍｏｌ　、収率５４
．０％）が得られる。ｍ、ｐ＋　ｃａ　１２４．４℃（
分解）、〔α〕−↑＝−１８６．２°（Ｃ＝　Ｉ　　Ｃ
Ｈ３０Ｈ）実施例１３゜ Ｌ　−Ｎ　−（２−アセトニルチアゾリン−４−カルボ
ニル）　−Ｔ、　−フロリンメチルエステルＬ　−２−
アセトニルチアゾリン−４−カルボン酸９．２ｇ（０，
０５ｍｏ＋　）とＬ−プロリンメチルエステル塩酸塩８
．８　ｇ　（０，０５ｍｏｌ）を実施例４と同様に反応
、処理、洗浄した後、減圧乾固し、酢酸エチル１００ｄ
を加えて分散、濾過、乾燥すると粗結晶のＬ−Ｎ−（２
−アセトニルチアゾリン−４−カルボニル）−Ｌ−プロ
リンメチルエステル６．５ｇが得られ、アセトンで再結
晶すると、純品（０，００８ｍｏｌ、収率、１１．０％
）が得られる。

ｍ、ｐ、　１７７．４〜１８１．５℃、〔α）２；＝−
２５０，９７（Ｃ＝Ｉ　　ＣＨ３０Ｈ） 実施例１４゜ Ｎ−２−ヒドロキシベンジリデングリシンメチルエステ
ル グリシンメチルエステル塩酸塩２５．１ｇ（０，２ｍｏ
ｌ）、クロロホルム２０ｏ１ｊＬｌの混合物にトリエチ
ルアミ：／　２８ｖＬｔ（２０，３ｇ、　ａ２　ｍｏｌ
　）を加えて室温で１時間攪拌する。これを減圧下で溶
媒全留去した残留物にベン４フ４００ｍＪ２加えてよく
分散し、不溶物を戸去する。ろ液をＤｅａｎ　−ｓ？、
ａｒｋ水分離器を取り付けた４頚フラスコに移１．、サ
リチルアルデヒド１２．２　ｇ　（０，１ｍｏｌ　）を
加えて２時間還流すると約１．６ｍｌの水が留出する。

減圧下で溶媒を留去し、残留物にｎ−へキサンを加える
と２層に分離する。ヘキサノ不溶物を分は取り、更にヘ
キサンで２〜６回洗浄すると、ヘキサン不溶物は黄色結
晶となる。２−ヒドロキシベンジリデングリシンメチル
エステル１３．５ｇ（サリチルアルデヒドに基づく収率
７０％）が黄色針状結晶として得られる。

または、反応液からベンゼンを留去した残留物を注意深
く真空蒸留することによっても２−ヒドロキシベンジリ
デングリシンメチルエステルが黄色粘性液体として得ら
れ、このものは即座に黄色結晶となる。

ｍ、ｐ、　５８〜４０二、　　ｂ、ｐ、　１３５〜１３
８°／２ｍ’ｌＬ　ＨｃｒＩＲｎｅ″’ｃｍ　’　　：
　１７４０　（ｘ、；＜チルｃ＝ｏ　）、ａＸ １６３０（Ｃ＝Ｎ） ＮＭＲが２筺ｐｐｍ　：　３．７５　（３Ｈ、Ｓ　　、
　　−ＣＯ２ＣＨ３）、４．３５　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ
＝２Ｈｚ、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ２ＣＨ１）　６，
７５　７．６０　（４Ｈ、ｍ　、　ｐ’ｈ）、８．４０
　（１）ｉ　、　ｔ　、　Ｊ＝２　　Ｈｚ　　）’ｂ−
ｅＨ＝Ｎ　−ＣＨ，−）、１２．５０　（ＩＨ，ｂｒｏ
ａｄＳ、Ａｒ−０Ｈ）実施例１５゜ Ｎ−２−ヒドロキシベンジリゾ／グリシンナトリウム塩 実施例１４で得ちれたＮ−２−ヒドロキシベンジリゾ／
グリシンメチルエステル１．９ｇ（０，０１ｍｏ＋）７
Ｎ荷性ソ一ダ水溶液１０ｍＪの混合物を室温で６０分間
攪拌した後、反応液に少量のエーテルを加えて振シ、生
じた樹脂状物質を分離する。

水層を分は取り、減圧下で濃縮乾固すると黄色油状物質
が得られる。これにメタノール、エーテルを加えて分散
すると、Ｎ−２−ヒドロキシベンジリデングリシンナト
リウム塩１．２ｇ（収率６０％）が黄色結晶として得ら
れる。

ＩＲＤ　　ＷＫＢｒ　ｃｔｙ＊−’　　二　３　４　０
　０　　、　１　６　２　０　　（−ＣＯＯ−）ａｘ ＮＭＲδＫ　ｐ９ｍ’　４−２７　（２Ｈ，８゜−ＣＨ
＝Ｎ−ＣＨ２−ＣＯＯ）、　６．５０　　７．７０　（
４Ｈ，ｍ、　Ｐｈ）。

８、２６　（Ａｒ−ＣＨ＝Ｎ−） 実施例１６ Ｎ−２−ヒドロキシベンジリデングリシル−Ｌ−ヒドロ
キシプロリンメチルエステル ペンジルオキシ力ルポニルグリシンｉｏ、４ｇｆ　Ｏ，
０５ｍｏｌ　’）、Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエス
テル塩酸塩９．１　ｇ（Ｃ１，０５ｍｏｌ　）をピリジ
ン１００Ｍに溶解する。これにトリエチルアミノ７ｍ１
（５，０ｇ、　　０．０５ｍｏ＋　）を加え室温で１０
分間攪拌し、１−ＨｏＢｔ　７．７　ｇ（０，０５ｍｏ
ｌ　）を加える。

この混合物を塩−氷で約０℃に冷却し、ＤＣＣＩ　０．
５．９　（０，０５ｍｏ＋　）のピリジン（２５ｒｎｌ
）溶液を加えて、この温度で１時間攪拌する。水浴を取
り除き室温で１６時間攪拌する。生じた白色沈殿を戸去
し、少量のピリジンで洗浄する。ｐ液を減圧下に溶媒留
去し、残留物をクロロホルム２５０＃Ｌ／に溶解する。

クロロホルム層を５チ炭酸カリウム水溶液で２回、水で
１回、希塩酸で１回、最後に水で１回それぞれ洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで脱水する。クロロホルムを減圧
下で留去し、残留物に少量のメタノールを加えて、冷蔵
庫にしばらく放置し、生じたＤＣＵの結晶を炉去する。

Ｆ液を減圧下で溶媒留去すると、ベンジルオキシカルボ
ニルグリシル−Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエステル
１１．２ｇ（７０％）が淡黄褐色油状物質として得られ
る。

ＩＲνｍａｘ　ｃｍ　　、　３４００（ＯＨ，アミドＮ
Ｈ）　。

２９６０　（ＣＨ）、　１７５０　（ｘｘｆルｃ＝ｏ）
。

１６６０（アミドＣ二〇） ＮＭＲａＭ＝ｇｒ　ｐｐｍ　：　２．２０　（２Ｈ，ｍ
。

３、７０　（５Ｈ＋　８、−ＣＯ２ＣＨ３）　、５．９
４　（２Ｈ２ｄ　。

−ＣＯＮＨＣＨｔＣＯＮ）、４．５０　（２Ｈ，ｍ、　
　ヒドロキシゾロリンの２個のメチン）、５．１０　（
２Ｈ，８，ＰｈＣＨ２０ＣＯ）。

５．７８　（２Ｈ，ｒｎ、　ＯＨ及び−ＮＨＣＯ−、重
水により消失）　、　７．５２　（５Ｈ，Ｓ、　Ｐｈ）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル−Ｌ−プロリン
メチルエステル１１．２　、！ｉ’　ＣＯ，０３ｄ　６
ｍｏ＋　）に２５％臭化水素酸酢酸溶液４５．６９を加
え、時々振とうしながら室温に１時間６０分放置する。

この時点で炭酸ガスの発生が認められなくなる。反応液
にエーテルを加えると樹脂状物質約８．５ｇが分離する
。このものをクロロホルム１００−に溶解し、トリエチ
ルアミン６ｍ１（４，１１ｇ。

０．０４３ｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌する。

減圧下で溶媒を留去し、残留物にエーテルを加え不溶物
を戸去し、ｐ液を減圧下に溶媒留去する。

残留物にベンゼンを加え、実施例１４と同様の方法で２
時間還流する。２時間後、減圧下に溶媒留去し、シリカ
ゲルカラムを用いて、酢酸エチルで溶出を行ない、分離
精製すると、Ｎ−２−ヒドロキシベンジリデングリシル
−Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエステル７Ｄ１ｎ９が
淡黄色結晶として得られる。

ｍ、ｐ、１２８　１２９℃ ＩＲＩ／ＫＢｒｃｒｒＬ−１：　１７４０（エステル　
Ｃ＝Ｏ）。

ａｘ １６６０（酸アミド　Ｃ＝Ｏ）、　　１６５０（Ｃ＝Ｎ
）ＮＭＲδ階≦ｉ　ｐｐｍ’　２．４０　（２Ｈ＋　［
１＋ｂｒｏａｄ　８．−０Ｈ）、　６．８０−７．７０
（４Ｈ，ｍ、　　Ａｒ）。

８．６０　（ＩＨ，ｔ　、　　Ｊ＝２　Ｈｚ、　ｋｒ−
ＣＨ−Ｎ−ＣＨｔ−）　。

１２．７０　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｏａｄ　８．　　Ａｒ　−
ＯＨ）実施例１７ Ｎ−２−ヒドロキシベンジリデングリシル−Ｌ−プロリ
ンメチルエステル グリシル−Ｌ−プロリンメチルエステル臭素酸塩２．７
　ｇをクロロホルム５０ｄに溶解し、トリエチルアミｙ
　１．　Ｏｉを加え濃縮する。残渣をべ７ゼン５　Ｑ　
ｒａｇに溶解し不溶分を戸去する。Ｆ液にサリチルアル
デヒド１．２ｇを加え共沸脱水により生成する水を系外
へ除去する。２時間反応したのち濃縮し、残渣をクロロ
ホルム５０Ｔｎ／に溶解する。水３０　ｑｒｌで２回洗
浄したのちクロロホルム層を硫酸マグネシウムで脱水し
濃縮する。残渣にヘキサンを加え結晶化させる。エチル
エーテルより再結晶すると黄色のＮ−２−ヒドロキシベ
ンジリデングリシン−Ｌ−プロリンメチルエステル１．
０ｇ（収率５４．５％）を得る。

ｍ、ｐ、　９８〜１０１℃ 実施例１８ Ｎ−（２−ヒドロキシベンジリデン）−２−アミノ安息
香酸 サリチルアルデヒド６．１９　（０，０５ｍｏｌ　）と
２−アミノ安息香酸６．９　ｇ（０，０５ｍｏｆ　）を
、１５分間、混合、攪拌した後、ベンゼン１００／ｎｌ
を加えて、分散、濾過、乾燥すると、橙黄色のＮ（２−
ヒドロキシベンジリゾ／）−２−アミン安息香酸ｉｏ、
ｓｇが得られ、メタノール−エーテルより再結晶すると
、純品８．０ｇ（０，０３３ｍｏ１．収率６６．０チ）
が得られる。ｍ、ｐ、　１８５．０〜１９０．８℃。

実施例１９ Ｎ−（２−ヒドロキシベンジリデン）−６−アミノプロ
ピオン酸 サリチルアルデヒド６．１　ｇ（０，０５ｍｏｌ　）と
、６−アミツプロビオ／酸４．４５９　（［］、［ｌ　
５ｍｏ＋　）を混合し、室温で５０時間放置する３、エ
タノールｉｏｏｍｌを加え、加熱、溶解、濾過し、冷却
、晶出、沖過、乾燥すると、黄色のＮ−（２−ヒドロキ
ンベノジリデン）−６−アミツプロビオン酸７、６７！
　（０，０３９ｍｏｌ　、収率７Ｂ、０％）が得られる
。ｍ、ｐ、１３３．０〜１５５、ｏ’ｃ。

実施例２０ ２１１’−メチルフェナシル）オキ甘ゾリンー４−カル
ボン酸メチルエステル α−ベンゾイルプロピオイミド酸エチル塩酸塩６．０ｇ
（０，０２５ｍｏｌ　）、Ｄ、Ｔ、、−セリンメチルエ
ステル塩酸塩３．８９Ｉ（’０．０２５ｍｏｌ　）を、
１゜２−ジクロルエタンｉｏｏ＋ｅに懸ｌ蜀し、これに
トリエチルアミン２．５．！９　（０，０２５ｍｏｌ　
）を加え、６時間速流する。冷却後、１Ｎ−塩酸５０（
ｒ−で５回、５係炭酸カリウム水溶液５Ｑ（ｘで３回洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧乾固すると
オイル状の２−　（１’−メチルフェナシル）オキサゾ
リン−４−カルボン酸メチルエステルが得られる。

ＩＲＪ””ｃｍ　’：　１７５０（エステル　Ｃ＝Ｏ’
）、　　１６９５ａｘ （ベンシイ＃　　Ｃ＝０）、１６８０（Ｃ−Ｎ）、１２
２０　　（エステル　Ｃ：０） 調剤例 本発明実施例１の化合物を例えば高血圧治療剤として使
用する場合、例えば次のような処方によって用いる。

１・錠剤 （１１２−（２’−ヒドロキシフェニル）チアゾリン−
４−カルボン酸　　　　　　１０ｐ（２）乳糖　　　　
　　　　　　　　　　９０．９（３）トウモロコシ澱粉
　　　　　　　　　　　　２９ｇ（ＩＲ２）および１７
ｇのトウモロコシ澱粉を混和し、７ｇのトウモロコシ澱
粉から作ったは−ストとともに顆粒化、この顆粒に５ｇ
のトウモロコシ澱粉と（４）を加え、混合物を圧縮錠剤
機で圧縮して錠剤１錠当り（１）１０ｍ９を含有する錠
剤１０００個を製造する。

２　カプセル剤 （２）乳糖　　　　　　　　　　　　　１５０ｇ（３）
トウモロコシ澱粉　　　　　　　　　　　　１００ｇ（
４）結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　４０ｇ
（５）軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　　　　　５ｇ
１０００個　５００．９ 常法に従って、上記各成分を混和し、顆粒状としたもの
をカプセル１０００個に充てんし、１個５００　＃Ｉｌ
？のカプセル剤を調製する。

６、錠剤 ｉｌｌ　２−　（’　２’−ヒドロキシフェニル）チア
ゾリン−４−カルボン酸　　　　　２００．！９（２）
乳糖　　　　　　　　　　　　　１００ｇ（３）トウモ
ロコシ澱粉　　　　　　　　　　　　　８０ｇ（４）結
晶セルロース　　　　　　　　　　　　１００９（５）
ポリビニルピロリド７　　　　　　　　　１５ｇ１００
０錠　５００ｇ 常法に従って上記各成分を混和し、顆粒状とし圧縮成形
して１錠５００ｍ９の錠剤１ｏｏｏ錠を調製する。

４、注射剤 （２）塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　９
ｇ（３）クロロブタノール　　　　　　　　　　　　５
ｇ（４）炭酸水素ナトリウム　　　　　　　　　　　　
、ｇ全成分を蒸留水１ｏｏｏｉに溶解し、褐色アンプル
１０００個に１ｄずつ分注し、窒素ガスで置換して封入
する。全工橙は無菌状態で行なわれる。

第１頁の続き β■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号Ｃ
０７Ｄ　２７７／１２　　　　　　　　　　　７３３０
−４Ｃ４１７１０６７４３１−４Ｃ ／７（Ｃ０７Ｄ　４１７１０６ ２０７１００　　　　　　　　　　　７２４２−４　Ｃ
２７７１００）　　　　　　　　　　　７３３０−４Ｃ
＠発　明　者　成冨祐二 町田市中町１−９−９犬塚荘２ ７ （７■発　明　者　大火端子 東京都中野区上高田１−３６−２ 塩谷ビル３０１ （吟発　明　者　勝俣学 １横浜型戸塚区上飯田町２０５６−６ ＠発　明　者　内空閑三部 横浜市緑区東本郷町１００８−１６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　下記の一般式〔Ｉ〕で示される化合物及びその塩
   類： ６ ／ 式中、 ＡＨｌ＞Ｃ＝Ｎ−結合とともに硫黄、酸素若しくは窒素
   を含む５〜６員環を形成するか、又は壌を形成すること
   な（−ＣＨ＝Ｎ−Ｒを表わし；〔式中、几は、＋Ｒ３＋
   ｎｃｘａ＋若しくは＋　Ｒｓ　＋。 ＣＸ　Ｒ，を表わし； Ｒ，、Ｆｉ、水酸基、アルコキシ基、若しくはアミノ基
   を表わし； （式中、Ｒ，は上記と同じ意味を表わし；Ｚは炭素、硫
   黄、酸素若しくは窒素原子を表わし；Ｙけ水素、水酸基
   、メルカプト、アルキル、アルコキシ、若しくはアルキ
   ルチオを表わす。）鳥は、アルキレン若しくはフェニレ
   ン基を表わし； ｎは、０若しくは１であり； ＸＦｉ、酸素若しくは硫黄原子を表わす。〕Ｂは、−Ｃ
   ＝Ｃ−結合を有する単環若しくは縮合した芳香族環を表
   わすか、又は Ｒ・４Ｒ５ す； 〔式中、 几１、ＲｓＦｉ、同−又は異なってもよく、水素、アリ
   ール、アルキル、若しくはアラルキル基を表わし； Ｒ６は、水酸基、メルカプト、アルコキシ、若しくけア
   ルキルチオ基を表わす。〕 ２．下記の一般式〔Ｉ〕で示される化合物及びその塩類
   を有効成分とする血圧降下剤： ／Ｒ′。 式中、 Ａは、”；Ｃ＝Ｎ−結合とともに硫黄、酸素若しくは窒
   素を含む５〜６員環を形成するか、又は 環を形成することな（−ＣＨ＝Ｎ−４を表わし： 〔式中、Ｒｉｄ、（−Ｒ，、−）−ｎＣＸ　Ｒ，若しく
   は＋　Ｒ３九〇　Ｘ　Ｒ，を表わし； Ｈ，、ｕ、水酸基、アルコキシ基、若しくはアミノ基を
   表わし； （式中、■、は上記と同じ意味を表わし；２は炭素、硫
   黄、酸素若しくは窒素原子を表わし；Ｙは水素、水酸基
   、メルカプト、アルキル、アルコキシ、若しくはアルキ
   ルチオを表わす。）Ｒ，ｓは、アルキレン若しくはフェ
   ニレン基を表わし； ｎは、０若しくは１であシ； ＸＶｉ、酸素若しくは硫黄原子を表わす。〕Ｂｉｄ、−
   Ｃ＝＝　Ｃ−結合を有する単環若しくは縮合した芳香族
   環を表わすか、又は環を形成するこＲ，Ｒ，。 〔式中、 Ｒ，，１４，は、同−又は異なってもよく、水素、アリ
   ール、アルキル、若しくはアラルキル基を表わし； 鳥は、水酸基、メルカプト、アルコキシ、若しくはアル
   キルチオ基を表わす。〕