JPH0247480B2

JPH0247480B2 -

Info

Publication number: JPH0247480B2
Application number: JP56048512A
Authority: JP
Inventors: Eru Hefuru Miruton; Bobosukii Jooji
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1980-04-02
Filing date: 1981-04-02
Publication date: 1990-10-19
Also published as: JPS56161372A; ZA811493B

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式（ただし式中、R₆は水素、１〜３個の炭素原子
を有する低級アルキルである）を有するアシル化
されたオクタヒドロ−1H−インドール−２−カ
ルボン酸およびそれらの薬学的に許容しうる塩で
あり、そして特にそれらの化合物は１−〔２−
〔（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）アミ
ノ〕−１−オキソプロピル〕−オクタヒドロ−1H
−インドール−２−カルボン酸、１−〔２−〔（１
−カルボメトキシ−３−フエニルプロピル）アミ
ノ〕−１−オキソプロピル〕オクタヒドロ−1H−
インドール−２−カルボン酸および１−〔２−
〔（１−カルボエトキシ−３−フエニルプロピル）
アミノ〕−１−オキソプロピル〕オクタヒドロ−
1H−インドール−２−カルボン酸およびそれら
の薬学的に許容しうる塩を表わす。本発明の化合物は不斉炭素原子を有する。これ
らの炭素原子は式において星印により示されて
いる。低級アルキル基においてさらに不斉炭素原
子が存在する場合がある。従つてそれらの化合物
は光学異性体およびジアステレオマーとしてか、
またラセミ化合物およびそれらの混合物として存
在する。これらはすべて本発明の範囲内である。本発明の出発物質として使用されるオクタヒド
ロ−1H−インドール−２−カルボン酸のＮ−３
−ブロモベンゾイル誘導体の単結晶Ｘ線解析によ
り、シクロヘキサン環およびピロリジン環の結合
はシス配置であり、ピロリジン環のカルボン酸基
は縮合されたシクロヘキサン環に対してシス配置
を有すること、すなわちの構造を有することが示された。さらにオクタヒドロ−1H−インドール−２−
カルボン酸はそのＮ−ベンゾイル誘導体のα−フ
エニルエチルアミノ塩により分割される。生理学
的に活性な化合物はオクタヒドロ−1H−インド
ール−２−カルボン酸のラセミ形または左旋性の
形から誘導される。式における星印を付された
不斉中心のキラリテイー（chirality）から生じる
光学異性体およびジアステレオマーおよびラセミ
化合物およびそれらの混合物は本発明の範囲内に
含まれる。これらの中心においてはｓ配置が好ま
しい。本発明の化合物は無水の形態で存在できるばか
りでなく、水和物を含めて溶媒和物の形態で存在
することができる。一般的に水和された形態およ
び薬学的に許容しうる溶媒で溶媒和された形態
は、本発明の目的に対して無水の形態または溶媒
和されていない形態と同等である。別法としてはR₂が

【式】である場合の式を有する本発明の化合物はR₂が水素である場合
の化合物から後者を非プロトン性溶媒たとえばジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは
塩素化された炭化水素中、塩基たとえばアルカリ
金属炭酸塩または第３級有機アミンの存在下で適
当なアシル化剤

【式】（ただし式中、Ｘは脱離基たとえば塩素、臭素

【式】

【式】である）を用いて処理することにより製造できる。これらは遊離の酸として精製する
ことができるか、または立体障害を有する有機ア
ミンたとえばジシクロヘキシルアミンまたは第３
級ブチルアミンとの塩として単離することができ
る。式を有する本発明の化合物は式（ただし式中、R₇は適当に封鎖されたカルボン
酸基である）の適当に保護されたオクタヒドロ−
1H−インドール−２−カルボキシレートを式（ただし式中R₆は前述の定義を有する）のＮ−
置換−アミノ酸とペプチドカツプリングし、そし
て保護基を除去することによつて製造される。
R₇は好ましくはエステルとして例えば低級アル
キル、ベンジルまたはトリメチルシリル基で保護
されたカルボン酸基である。その保護されたカル
ボン酸化合物をＮが保護されたアミノ酸たとえば
窒素において第３級ブチルオキシカルボニルまた
はベンジルオキシカルボニルで保護されたグリシ
ンまたはＬ−アラニンにカツプリングする。カツ
プリングは任意の種々の標準的なペプチドカツプ
リング法たとえばE.GrossおよびJ.Meierhofer両
氏編「The Peptides.Analysis、Synthesis、
Biology」第１巻（「Major Methods of Peptide
Bond Formation、Part Ａ」）（アカデミツク・
プレス社1979年発行）に開示されているような方
法により行なわれる。特に有用な方法には適当な
非プロトン性溶媒たとえばジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたは
塩素化された炭化水素中で脱水剤たとえばジシク
ロヘキシルカルボジイミドを単独でかまたは反応
性のエステルを形成する試薬たとえば１−ヒドロ
キシベンズトリアゾールの存在下で使用すること
が含まれる。このことにより中間体であるＮが保
護された（２−アミノアシル）−オクタヒドロ−
1H−インドール−２−カルボン酸エステルが得
られる。つぎに選ばれた保護基により無水の酸た
とえば酢酸中の塩化水素またはジクロロメタン中
のトリフルオロ酢酸または水素ガスおよび触媒を
使用して部分的にかまたは全体的に封鎖基を除去
して中間体であるジペプチドを遊離の形でかまた
はエステルのような保護された形で得ることがで
きる。つぎに式を有する本発明の化合物は中間体で
あるジペプチドまたはそのエステル誘導体を脱水
および還元の条件下でα−ケト−４−置換フエニ
ル酪酸またはその低級アルキルエステル誘導体と
反応させることにより製造できる。好ましい脱水
剤には非プロトン性溶媒中の分子ふるいが含ま
れ、そして好ましい還元剤には水素化シアノ硼素
ナトリウムまたは触媒とともに使用される水素ガ
スが含まれる。別法としては上記のジペプチドまたはそのエス
テル誘導体は溶媒中で適当な塩基性試薬たとえば
トリエチルアミンまたはアルカリ金属の炭酸塩ま
たは炭酸水素塩の存在下でα−ハロ−４−置換フ
エニル酪酸またはそのエステルと反応させて式
を有する本発明の化合物を得ることができる。エ
ステルとして保護された生成物は塩基性または酸
性の反応条件下で遊離の酸誘導体に加水分解する
ことができ、またベンジルエステルの場合には接
触的加水素分解が好ましい。あるいはまた式を有する本発明の化合物は別
の方法で製造することができる。これは２−（４
−フエニル酪酸）部分を保護されたジペプチドに
結合させるための上記の２つの方法のいずれかを
最初にエステルとして保護されたグリシンまたは
Ｌ−アラニンに適用してＮ−〔２−（４−フエニル
酪酸）〕−置換グリシンまたはＬ−アラニン誘導体
を得ることからなる。上記の生成物のグリシンまたはアラニン部分に
おける酸部分の封鎖基を選択的に除去したのち
に、得られたモノ酸を直接にかまたはアミノ基を
適当に封鎖したのちに標準的なペプチドカツプリ
ング法によりカツプリングしてエステルとしてす
なわちR₇により保護されたオクタヒドロ−1H−
インドール−２−カルボン酸を得ることができ
る。エステル基および任意のアミンの保護基を選
択的にかまたは完全に除去することにより式の
化合物が得られる。生成物は典型的にはジアステレオマーの混合物
として得られ、それは標準的な方法すなわち分別
結晶またはクロマトグラフイーにより分離するこ
とができる。本発明の化合物は種々の無機および有機塩基と
塩基性塩を形成し、それらはまた本発明の範囲内
に含まれる。そのような塩にはアンモニウム塩、
アルカリ金属塩たとえばナトリウムおよびカリウ
ム塩、アルカリ土類金属塩たとえばカルシウムお
よびマグネシウム塩、有機塩基（たとえばジシク
ロヘキシルアミンまたはベンザチン）との塩、塩
基性アミノ酸（たとえばアルギニン、リジンおよ
びその類似物）との塩が含まれる。薬学的に許容
しうる塩が好ましいが、他の塩たとえばジシクロ
ヘキシルアミン塩もまたたとえば生成物を単離す
るか、精製するかまたは定性する際に有用であ
る。塩は通常の方法で遊離酸の形の生成物を塩が不
溶性であるような溶媒または媒質中でかまたは水
中で所望の陽イオンを提供するような１当量また
はそれ以上の適当な塩基と反応させることによ
り、そして後者の場合には凍結乾燥して水を除去
することにより生成される。式の化合物においては、薬学的に許容しうる
酸付加塩は当量の有機または無機酸との通常の反
応により製造することができる。薬学的に許容し
うる酸との塩の例としては塩酸、硫酸、酢酸、フ
マール酸、りんご酸、マレイン酸およびくえん酸
との塩があげられるが、、それらに限定されるも
のではない。血漿中の偽グロブリンであるアンギオテンシノ
ーゲンに及ぼす酵素リーニンの作用により、デカ
ペプチドであるアンギオテンシンが生成され
る。アンギオテンシンはアンギオテンシン変換
酵素〔angiotensin converting enzyme（ACE）〕
によりオクタペプチドであるアンギオテンシン
に変換される。後者は種々の哺乳動物たとえばラ
ツトおよび犬における種々の型の高血圧症の原因
となる薬剤と関係している活性な昇圧物質であ
る。本発明の化合物はアンギオテンシン変換酵
素を阻害し、そして昇圧物質であるアンギオテン
シンの生成を減少させるかまたは除去すること
によりリーニン→アンギオテンシン→アンギオ
テンシンの経路に干渉し、従つて高血圧を低下
させるかまたは緩和するのに有用である。このよ
うに式の化合物またはその薬学的に許容しうる
塩の一つまたはそれらを組合わせたものを含有す
る組成物を投与することにより、高血圧症にかか
つている哺乳動物の種類において高血圧症を軽減
する。１日あたりKgあたり約0.1〜100mg好ましく
は１日あたりKgあたり約１〜50mgの基準で与えら
れる１回の投与量または好ましくは２〜４回に分
割された１日あたりの投与量は血圧を低下させる
のに適当である。その物質は好ましくは経口的に
投与されるが、非経口的経路でたとえば皮下的に
か、筋肉内にか、静脈内にかまたは腹腔内に投与
することもできる。つぎの表にはアンギオテンシン変換酵素阻害活
性に対する試験における式およびの化合物の
試験管内活性が示され、その試験はD.Cushman
およびH.Cheung両氏〔「Biochemical
Pharmacology」第20巻第1637〜1648頁（1971
年）参照〕により報告された試験の変法である。試験管内のACE試験によれば、アンギオテン
シン変換酵素（ACE）阻害活性は試験化合物の
存在下で、そして非存在下でモルモツト血清の
ACEを検定することにより決定される。モルモ
ツト血清からのACEおよび試験化合物を前もつ
て10分間インキユベートしたのちに標識された基
質 ³H−ヒプリル−グリシル−グリシンを加え
る。37℃で60分間インキユベートしたのち0.1N
塩酸の添加により反応を停止させる。ACEはヒ
プリル−グリシン結合を解裂してジペプチドであ
るグリシル−グリシンおよび ³H−馬尿酸を生成
する。つぎに ³H−馬尿酸を酢酸エチルで抽出
し、そして与えられた試料のACEの阻害を生成
した ³H−馬尿酸に基づいて計算する。

【表】

【表】 IC₅₀はアンギオテンシンのアンギオテンシン
への変換を50％阻害する化合物のモル濃度であ
る。本発無の化合物は経口投与のための錠剤、カプ
セル剤またはエリキシール剤の形態でか、または
非経口的投与のための滅菌された溶液または懸濁
物の形態で血圧を低下せしめるために利用するこ
とができる。単独でかまたは混合物として約10〜
500mgの式またはの化合物またはそれらの薬
学的に許容しうる塩は許容された薬学的実際によ
り賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤など
を含有できる薬学的に許容しうる賦形剤または担
体とともに処方される。これらの組成物または製
剤における活性物質の量は示された範囲内で適当
な薬量が得られるような量である。錠剤、カプセル剤およびその類似物中に混入す
ることができる不活性成分の例はつぎのとおりで
ある。すなわち結合剤たとえばトラガカント、ア
ラビアゴム、トウモロコシ澱粉またはゼラチン、
賦形剤たとえば燐酸二カルシウム、崩壊剤たとえ
ばトウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、アルギン酸お
よびその類似物、潤滑剤たとえばステアリン酸マ
グネシウム、甘味剤たとえばスクロース、乳糖ま
たはサツカリン、香味剤たとえば薄荷、冬緑油
（アカモノ油）または桜実油である。薬量単位形
態がカプセル剤である場合にはそれは上記の種類
の物質に加えて液体状担体たとえば脂肪油を含有
することができる。剤皮としてかまたは薬量単位
の物理的形態を変更するために種々の他の物質が
存在してもよい。たとえば錠剤はシエラツク、糖
またはその両方で被覆することができる。シロツ
プ剤またはエリキシール剤は活性化合物、甘味剤
としてのスクロース、防腐剤としてのメチルおよ
びプロピルパラベン、染料および香味料たとえば
チエリーまたはオレンジ香味を含有することがで
きる。注射剤としての滅菌された組成物は通常の薬学
的実際に従つて活性物質を賦形剤たとえば注射用
水、天然に存在する植物油たとえばゴマ油、ヤシ
油、、落花生油、綿実油など、または合成脂肪賦
形剤たとえばオレイン酸エチルまたはその類似物
に溶解するかまたは懸濁することにより処方する
ことができる。必要な場合には緩衝剤、防腐剤、
酸化防止剤およびその類似物を混入することがで
きる。本発明をさらによく理解せしめるために以下に
実施例をあげて説明する。実施例１（2α，3aβ，7aβ）−１−〔２−〔（１−カルボエ
トキシ−３−フエニルプロピル）アミノ〕−１
−オキソプロピル〕オクタヒドロ−1H−イン
ドール−２−カルボン酸塩酸塩ジクロロメタン55ml中エチルα−〔（１−カルボ
キシエチル）アミノ〕ベンゼンブタノエート塩酸
塩のＳ，Ｓ−異性体5.57ｇの溶液をトリエチルア
ミン2.5ml、つぎに１，1′−カルボニルジイミダ
ゾール3.0ｇで処理し、そしてその溶液を室温で
１時間撹拌する。つぎにこの溶液にトリエチルア
ミン2.5ml、ついでに第３級ベチル（dl）−オクタ
ヒドロ−1H−インドール−２−カルボキシレー
ト塩酸塩4.61ｇを加え、そしてその混合物を室温
で一夜撹拌する。この混合物を過し、そして
液を0.1N酢酸、水、そしてつぎに飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして減圧下で溶媒を除去すると粗製の第
３級ブチルエステル生成物8.14ｇが油状物として
得られる。ジクロロメタン75ml中この第３級ブチルエステ
ル7.94ｇの溶液を塩化水素ガスで飽和し、そして
室温で一夜放置する。溶媒を減圧下で除去し、生
成した泡状物をエーテルで摩砕し、そして集取す
る。この物質を水に溶解し、過し、そして凍結
乾燥する。生成物6.6ｇが異性体の混合物として
得られる。m.p.112〜150℃、〔α〕²³ _D＝6.2゜（1.05
％、、1N塩酸中）。この製造で使用される中間体エチルα−〔（１−
カルボキシエチル）アミノ〕ベンゼンブタノエー
ト塩酸塩はつぎの方法で製造することができる。
ジメチルホルムアミド25ml中第３級ブチルＬ−ア
ラニン2.0ｇおよびエチル２−ブロモ−４−フエ
ニルブタノエート3.78ｇの溶液をトリエチルアミ
ン1.8mlで処理し、そしてその溶液を70℃で18時
間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水
と混合し、そしてエチルエーテルで抽出する。有
機層を水洗し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥
する。溶媒を減圧下で濃縮すると油状の第３級ブ
チルエステル中間体が得られ、それは気−液クロ
マトグラフイーによりつぎの段階で使用するのに
充分に純粋であることが示された。トリフルオロ酢酸630ml中この第３級ブチルエ
ステル143.7ｇの溶液を室温で１時間撹拌する。
溶媒を減圧下で除去し、残留物をエチルエーテル
に溶解し、そして再び蒸発させる。この操作を繰
り返す。つぎにそのエーテル溶液を沈澱生成が止
むまでエチルエーテル中塩化水素ガスの溶液で滴
加処理する。固体分を取する。それはジアステ
レオマーの混合物〔m.p.153〜165℃、〔α〕²³ _D＝＋
3.6゜（Ｃ＝１、メタノール）〕である。好ましいＳ、Ｓ異性体を分離するためにメチレ
ンクロリド200ml中上記の混合物10.0ｇの懸濁物
を室温で５分間撹拌し、そこで過する。この固
体物質〔m.p.202〜204℃、（分解）、〔α〕²³ _D＝−
29.3゜（Ｃ＝１、メタノール）〕はＲ、Ｓ配置（Ｌ
−アラニンから誘導された部分に関してＳ）を有
するあまり好ましくないジアステレオマーであ
る。好ましいＳ，Ｓ−ジアステレオマーはその
液から濃縮し、そして残留物をエーテルで摩砕し
たのちに回収することができる。それはm.p.137
〜139℃、〔α〕²³ _D＝＋31.3℃（Ｃ＝１、メタノー
ル）を有する。この製造において使用される他の中間体たる第
３級ブチル（dl）−オクタヒドロ−1H−インドー
ル−２−カルボキシレート塩酸塩はつぎのように
して製造される。耐圧容器に入れられたジオキサ
ン200ml中（dl）−オクタヒドロ−1H−インドー
ル−２−カルボン酸20.0ｇの溶液を濃硫酸20mlお
よびイソブチレン120ｇで処理し、そして撹拌し
ながら20℃で26時間保持する。つぎにこの混合物
を50％水酸化ナトリウム溶液60mlを含有する氷水
に注ぎ、そしてその混合物をエーテルで３回抽出
する。そのエーテル溶液を水、飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、つぎに硫酸マグネシウム上で乾
燥する。このエーテル溶液をイソプロパノール性
塩化水素溶液で処理し、つぎに溶媒を除去して放
置すると徐々に結晶化する。固体分を集取し、そ
してエーテルで洗浄すると上記のエステル塩酸塩
11.33ｇ（m.p.112〜116℃）が得られる。実施例２（2α，3aβ，7aβ）−１−〔２−〔（１−カルボキ
シ−３−フエニルプロピル）アミノ〕−１−オ
キソプロピル〕オクタヒドロ−1H−インドー
ル−２−カルボン酸水10mlおよびエタノール10ml中（2α，3aβ，
7aβ）−１−〔２−〔（１−カルボエトキシ−３−フ
エニルプロピル）アミノ〕−１−オキソプロピル〕
オクタヒドロ−1H−インドール−２−カルボン
酸、塩酸塩の異性体混合物（実施例１と同様にし
て製造される）2.0ｇの溶液を水酸化ナトリウム
0.57ｇで処理する。その溶液をしばしば撹拌しな
がら室温で４時間放置する。この溶液を減圧下で
濃縮し、そして残留物を水に溶解する。そのPHを
希塩酸で3.4に調節し、そして沈澱した固体分を
集取すると生成物0.6ｇが異性体混合物〔m.p.135
〜137℃（分解）、〔α〕²³ _D＝＋6.2゜（0.53、メタノ
ー
ル／1N塩酸１：１）〕として得られる。オクタヒドロ−1H−インドール−２−カルボ
ン酸の分割水200ml中ラセミ形（2α，3aβ，7aβ）−オクタ
ヒドロ−1H−インドール−２−カルボン酸20.0
ｇの溶液を氷浴中で冷却し、そして同時にではあ
るが別々にベンゾイルクロリド14.4mlおよび2N
水酸化ナトリウム溶液120mlでPHを６〜８に保ち
ながら1.5時間滴加処理する。この溶液をさらに
30分間撹拌し、そして1N塩酸を用いてそのPHを
1.8に調節する。ラセミ形のＮ−ベンゾイル−
（2α，3aβ，7aβ）―オクタヒドロ−1H−インド
ール−２−カルボン酸が沈澱し、そして取す
る。水性エタノールから再結晶すると純粋な生成
物（m.p.191〜193℃）が得られる。この化合物87.75ｇをメタノール700ml中(l)−α
−フエニルエチルアミン38.9ｇの溶液に加えると
溶液が生成する。これを酢酸エチル1250mlで希釈
し、そして分割された塩の結晶を植える。この混
合物から所望の塩が沈澱し始める。５℃で18時間
放置したのちに取された塩はm.p.212〜215℃
（分解）および〔α〕²³ _D＝−49.4゜（Ｃ＝１、メタノ
ール）を有する。酢酸エチルおよびメタノール
（２：１）の混合物から再結晶すると同一の融点
および旋光度を有する生成物が得られる。上記の左旋性の塩48.2ｇを水884mlおよびメタ
ノール353mlの混合物に懸濁し、そして希塩酸で
PH２まで酸性にする。15分後に最初の固体分は溶
解し、そして新規の固体分が分離する。水430ml
を加え、そして(l)−Ｎ−ベンゾイル−（2α，3aβ，
7aβ）−オクタヒドロ−1H−インドール−２−カ
ルボン酸〔m.p.169〜171℃、〔α〕²³ _D＝−51.4゜（Ｃ
＝１、メタノール）〕を取する。 6N塩酸200ml中上記の(l)−ベンゾエートの懸濁
物を４時間加熱還流する。得られた溶液を水100
mlで希釈し、そして冷却する。過して沈澱した
安息香酸を除去する。液をクロロホルムで抽出
し、そして水層のPHを希水酸化ナトリウム溶液で
6.5に調節する。これを濃縮乾固すると固体分が
得られ、それを粉砕して、そして無水エタノール
で抽出する。このエタノール抽出液を濃縮すると
(l)−（2α，3aβ，7aβ）−オクタヒドロ−1H−イン
ドール−２−カルボン酸が得られ、それを酸形の
イオン交換樹脂に通して2N水酸化アンモニウム
で溶出すると固体分が単離され、そしてこれを無
水エタノールから再結晶する。純粋な(l)−アミノ
酸はm.p.265〜266℃（分解）、〔α〕²³ _D＝−48.5゜（
Ｃ
＝１、メタノール）を有する。実施例３（2α，3aβ，7aβ）−１−〔２−〔（１−カルボエ
トキシ−３−フエニルプロピル）アミノ〕−１
−オキソプロピル〕オクタヒドロ−1H−イン
ドール−２−カルボン酸塩酸塩（Ｓ，Ｓ，Ｓ−
異性体）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15ml中エチル
〔（１−カルボキシエチル）アミノ〕ベンゼンブタ
ノエート塩酸塩のＳ，Ｓ−異性体1.23ｇ、第３級
ブチル(l)−オクタヒドロ−1H−インドール−２
−カルボキシレート0.92ｇ、ヒドロキシベンゾト
リアゾール１水和物0.53gおよびトリエチルアミ
ン0.54mlの溶液を氷中で冷却し、そしてＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド２ml中Ｎ，N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド0.8ｇの溶液で滴加処理
する。０℃で１時間撹拌したのち冷却浴を除去
し、そしてその混合物を室温で一夜撹拌する。この混合物を過してジシクロヘキシル尿素を
除去し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを
高度真空下で留去する。残留物を酢酸エチルに溶
解し、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液で２回、そ
してつぎに飽和の塩化ナトリウム溶液で洗浄す
る。硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を
減圧下で除去すると油状物が残留する。これをエ
ーテルに溶解し、過し、そしてエーテルを減圧
下で除去すると粗製の第３級ブチルエステル生成
物1.9ｇが油状物として残留する。ジクロロメタン６ml中第３級ブチルエステル
0.63ｇの溶液を塩化水素ガスで飽和し、そして室
温で一夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、さら
にジクロロメタンを加え、そして再び溶媒を除去
する。残留物をジクロロメタンに溶解し、炭末で
処理し、そして過する。溶媒を減圧下で除去す
ると飽状物が得られる。これをエーテルで摩砕
し、そして集取すると生成物0.35ｇ〔収率58％、
〔α〕²³ _D＝−29.7゜（1.01％、メタノール／1N塩酸
１：１）〕が得られる。この製造において使用される中間体たる第３級
ブチル(l)−オクタヒドロ−1H−インドール−２
−カルボキシレートはつぎのようにして製造され
る。耐圧容器中に入られたジオキサン150ml中(l)
−オクタヒドロ−1H−インドール−２−カルボ
ン酸14.23ｇの溶液を濃硫酸15mlおよびイソブチ
レン84ｇで処理し、そして撹拌しながら20℃で20
時間保持する。つぎにこの混合物を50％水酸化ナ
トリウム溶液45mlを含有する氷水に注ぎ、そして
その混合物をエーテルで３回抽出する。このエー
テルを水、つぎに飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧
下でエーテルを除去すると所望の第３級ブチルエ
ステル14.4ｇが油状物〔〔α〕²³ _D＝−27.6゜（1.1％、
メタノール）〕として得られる。実施例４（2α，3aβ，7aβ）−１−〔２−〔（１−カルボキ
シ−３−フエニルプロピル）アミノ〕−１−オ
キソプロピル〕オクタヒドロ−1H−インドー
ル−２−カルボン酸（Ｓ，Ｓ，Ｓ−異性体）実施例２の操作に従つて加水分解するが、ただ
し実施例２に記載された異性体混合物の代わりに
（2α，3aβ，7aβ）−１−〔２−〔（１−カルボエト
キ
シ−３−フエニルプロピル）アミノ〕−１−オキ
ソプロピル〕オクタヒドロ−1H−インドール−
２−カルボン酸（Ｓ，Ｓ，Ｓ−異性体）を使用す
ると上記の粗生成物が得られる。ドウエツクス
（Dowex）１−X2を使用してイオン交換により
精製すると純粋な生成物〔m.p.138〜140℃（分
解）、〔α〕²³ _D＝−37.6℃（Ｃ＝１、1N塩酸）〕が得
られる。実施例５それぞれ（2α，3αβ，7aβ）−１−〔２−〔（１−
カルボエトキシ−３−フエニルプロピル）アミ
ノ〕−１−オキソプロピル〕オクタヒドロ−1H−
インドール−２−カルボン酸100mgを含有する
1000個の錠剤はつぎの成分から生成される。（2α，3αβ，7aβ）−１−〔２−〔（１−カルボエト
キシ−３−フエニルプロピル）アミノ〕−１−オ
キソプロピル〕オクタヒドロ−1H−インドール
−２−カルボン酸 100ｇトウモロコシ澱粉 50ｇゼラチン 7.5ｇアビセス（Avicel、微晶性セルロース） 25ｇステアリン酸マグネシウム 2.5ｇ（2α，3αβ，7aβ）−１−〔２−〔（１−カルボエ
トキシ−３−フエニルプロピル）アミノ〕−１−
オキソプロピル〕オクタヒドロ−1H−インドー
ル−２−カルボン酸およびトウモロコシ澱粉をゼ
ラチンの水性溶液と混合する。この混合物を乾燥
し、そして粉砕して微粉末となす。アビセルそし
てつぎにステアリン酸マグネシウムを混合して顆
粒を製造する。つぎにこれを打錠機中で圧縮して
それぞれ活性成分100mgを含有する1000個の錠剤
を生成する。実施例６それぞれ（2α，3αβ，7aβ）−１−〔２−〔（１−
カルボエトキシ−３−フエニルプロピル）アミ
ノ〕−１−オキソプロピル〕オクタヒドロ−1H−
インドール−２−カルボン酸200mgを含有する
1000個の錠剤はつぎの成分から生成される。（2α，3αβ，7aβ）−１−〔２−〔（１−カルボエト
キシ−３−フエニルプロピル）アミノ〕−１−オ
キソプロピル〕オクタヒドロ−1H−インドール
−２−カルボン酸 200ｇ乳糖 100ｇアビセル 150ｇトウモロコシ澱粉 50ｇステアリン酸マグネシウム５ｇ（2α，3αβ，7aβ）−１−〔２−〔（１−カルボエ
トキシ−３−フエニルプロピル）アミノ〕−１−
オキソプロピル〕オクタヒドロ−1H−インドー
ル−２−カルボン酸、乳糖およびアビセルを混合
し、つぎにトウモロコシ澱粉と混合する。ステア
リン酸マグネシウムを加える。この乾燥した混合
物を打錠機で圧縮してそれぞれ活性成分200mgを
含有する505mgの錠剤1000錠を生成する。着色剤
として黄色No.６を含有するレーキ顔料を含むメト
セルE15（メチルセルロース）の溶液でそれらの
錠剤を被覆する。実施例７それぞれ（2α，3αβ，7aβ）−１−〔２−〔（１−
カルボエトキシ−３−フエニルプロピル）アミ
ノ〕−１−オキソプロピル〕オクタヒドロ−1H−
インドール−２−カルボン酸250mgを含有する２
個１組のNo.１ゼラチンカプセルにはつぎの成分の
混合物が充填されている。（2α，3αβ，7aβ）−１−〔２−〔（１−カルボエト
キシ−３−フエニルプロピル）アミノ〕−１−オ
キソプロピル〕オクタヒドロ−1H−インドール
−２−カルボン酸 250mg ステアリン酸マグネシウム７mg 乳糖（米国薬局方） 193mg 実施例８注射可能な溶液はつぎのようにして生成され
る。（2α，3αβ，7aβ）−１−〔２−〔（１−カルボエ
トキシ−３−フエニルプロピル）アミノ〕−１−
オキソプロピル〕オクタヒドロ−1H−インドー
ル−２−カルボン酸のナトリウム塩 500ｇメチルパラベン５ｇプロピルパラベン１ｇ塩化ナトリウム 25ｇ注射用水全量５にする適量上記の活性物質、防腐剤および塩化ナトリウム
を注射用水３に溶解し、そしてつぎにその溶量
を５にする。この溶液を滅菌過器で過し、
そして前以つて滅菌されたバイアルびんに無菌的
に充填し、つぎにそれらを前以つて滅菌されたゴ
ム栓で密封する。それぞれのバイアルびんは注射
溶液１mlあたり活性成分100mgの濃度の溶液５ml
を含有する。

Claims

【特許請求の範囲】１式（ただし式中、R₆は水素または１〜３個の炭素
原子を含む低級アルキルである）を有するオクタ
ヒドロ−1H−インドール−２−カルボン酸の置
換されたアシル誘導体およびその薬学的に許容し
うる塩。２１−〔２−〔（１−カルボキシ−３−フエニル
プロピル）アミノ〕−１−オキソプロピル〕−オク
タヒドロ−1H−インドール−２−カルボン酸で
ある前記特許請求の範囲第１項記載の化合物およ
びその薬学的に許容しうる塩。３１−〔２−〔（１−カルボメトキシ−３−フエ
ニルプロピル）アミノ〕−１−オキソプロピル〕
オクタヒドロ−1H−インドール−２−カルボン
酸である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物
およびその薬学的に許容しうる塩。４１−〔２−〔（１−カルボエトキシ−３−フエ
ニルプロピル）アミノ〕−１−オキソプロピル〕−
オクタヒドロ−1H−インドール−２−カルボン
酸である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物
およびその薬学的に許容しうる塩。５式（ただし式中、R₆は水素または１〜３個の炭素
原子を含む低級アルキルである）を有するオクタ
ヒドロ−1H−インドール−２−カルボン酸の置
換されたアシル誘導体の製造方法において、式（ただし式中、R₇は適当に封鎖されたカルボン
酸基である）の適当に保護されたオクタヒドロ−
1H−インドール−２−カルボキシレートを、式（ただし式中R₆は前述の定義を有する）のＮ−
置換−アミノ酸とペプチドカツプリングし、そし
て保護基を除去することから成る前記オクタヒド
ロ−1H−インドール−２−カルボン酸の置換さ
れたアシル誘導体の製造方法。６式（ただし式中、R₆は水素または１〜３個の炭素
原子を含む低級アルキルである）を有するオクタ
ヒドロ−1H−インドール−２−カルボン酸の置
換されたアシル誘導体またはその薬学的に許容し
うる塩および薬学的に許容しうる担体から成る高
血圧症治療のための薬学的組成物。