FI76560B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 1-/2-/(1-karbetoxi-3-fenylpropyl)amino/-1- oxopropyl/-oktahydro-1h-indol-2-karboxylsyra. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 1-/2-/(1-karbetoxi-3-fenylpropyl)amino/-1- oxopropyl/-oktahydro-1h-indol-2-karboxylsyra. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76560B FI76560B FI854743A FI854743A FI76560B FI 76560 B FI76560 B FI 76560B FI 854743 A FI854743 A FI 854743A FI 854743 A FI854743 A FI 854743A FI 76560 B FI76560 B FI 76560B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- octahydro
- compound
- indole
- acid
- amino
- Prior art date
Links
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
76560
Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen l-[2-[(l-karb-etoks i-3-fenyylipropyyli)amino]-1-oksopropyyli]-oktahydro-lH-indoli-2-karboksyylihapon valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbar l-[2-[(1-karb-etoxi-3-fenylpropy1)amino]-1-oxopropy1Ϊ-oktahydro-lH-indol-2-karboxylsyra (Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta n:o 81 0971)
Yhdiste N-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliini (enalapriili) on tunnettu ACE-inhibiittori.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen 1-[2-[(l-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)amino]-l-oksopropyyli]-oktahydro-lH-indoli-2-karboksyylihapon valmistamiseksi, jolla on kaava II
CHj O COOH
Λλ— (II) ^ cooc2H5 [Τ—^ raseemisessa muodossa tai optisena isomeerinä, sekä tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Kaavan II mukaisessa yhdisteessä on asymmetrisiä hiiliatomeja. Nämä hiiliatomit on merkitty tähdellä kaavaan II. Näin ollen yhdiste esiintyy optisina isomeereinä ja diastereomee-reinä tai rasemaattina tai näiden seoksina. Kaikki nämä kuuluvat keksinnön kattamaan alaan.
Tässä keksinnössä lähtöaineena käytetylle oktahydro-lH-indo-li-2-karboksyylihapon N-3-bromibentsoyylijohdannaiselle tehty yhden kiteen röntgendiffraktioanalyysi on osoittanut, että sykloheksaanirenkaan ja pyrrolidiinirenkaan liittymä on cis- 2 76560 konfiguraatiossa pyrrolirenkaan karboksyyliryhmän ollessa cis-asennossa fuusioituneen sykloheksaanirenkaan suhteen, so.
H
Lisäksi oktahydro-lH-indoli-2-karboksyylihappo on erotettu osiin sen N-bentsoyyli-johdannaisen a-fenyylietyyliamiinisuo-lan kautta. Biologisesti aktiivisia yhdisteitä johdetaan joko oktahydro-lH-indoli-2-karboksyylihapon raseemisista tai vasemmalle kiertävistä muodoista. Optiset isomeerit ja dias-tereomeerit, jotka johtuvat kaavan II sisältämistä tähdellä merkityistä asymmetriakeskuksista, sekä niiden rasemaatit ja seokset kuuluvat tämän keksinnön kattamaan alaan. Keskusten S-konfiguraatiot asetetaan etusijalle.
Kaavan II mukainen yhdiste voi esiintyä vedettömässä muodossa sekä solvatoituneena, hydraatit mukaanlukien. Tavallisesti hydratoituneet muodot ja farmaseuttisesti hyväksyttävien liuosten kanssa solvatoituneet muodot ovat tämän keksinnön tarkoitusten kannalta samanarvoisia kuin vedettömät tai ei-solvatoituneet muodot.
Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että sopivalla tavalla suojattu seuraavan kaavan mukainen okta-hydro-lH-indoli-2-karboksylaatti & jossa R7 on suojattu karboksyylihapporyhmä, kytketään pepti-disidoksella seuraavan kaavan mukaiseen N-substituoituun aminohappoon 3 76560 /^-CHj-CHj-CH-COOCjDj
'-' NH-CH-COOH
C»3 ja sen jälkeen poistetaan suojaryhmä, ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi.
Karboksyyliryhmä suojataan mielellään muodostamalla siitä esteri, esim. alempialkyyliryhmän bentsyyliryhmän tai trime-tyylisilyyliryhmän avulla. Suojattu karboksyylihappoyhdiste liitetään N-suojattuun aminohappoon, esim. L-alaniiniin, jonka typpi on suojattu tert.butyyli-oksikarbonyyliryhmällä tai bentsyylioksikarbonyyliryhmällä. Kytkentä voidaan suorittaa käyttämällä mitä tahansa tavallista peptidien kytkentämene-telmää, joita on kuvattu esim. teoksessa "The Peptides. Analysis, Synthesis, Biology, Voi. 1. Major Methods of Peptide Bond Formation, Part A", ed. E.Gross. J. Meierhofer, Academic Press N.Y. (1979). Erittäin käyttökelpoinen on sellainen menetelmä, jossa käytetään vedenpoistoreagenssia, kuten di-sykloheksyylikarbodi-imidiä, joko yksin tai reaktiivisia es-tereitä muodostavan reagenssin, kuten 1-hydroksibentstriat-solin, läsnäollessa sopivassa aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, asetonitriilissä, tetrahydrofu-raanissa tai klooratussa hiilivedyssä. Tällöin saadaan välituotteeksi N-suojattu 2-aminoasyyli-oktahydro-lH-indoli-2-karboksyylihapon esteri. Saadusta tuotteesta voidaan poistaa suojaryhmät joko kokonaan tai osittain, suojaryhmien luonteesta riippuen, käyttämällä apuna vedettömiä happoja, kuten suolahappoa etikkahapossa tai trifluorietikkahappoa dikloo-rimetaanissa tai vetykaasua ja katalysaattoria niin, että saadaan välituotedipeptidi joko vapaassa muodossa tai suojatussa muodossa esterinä.
4 76560
Kaavan II mukainen yhdiste voidaan sen jälkeen valmistaa saattamalla välituotedipeptidi tai sen esteri johdannainen reagoimaan a-keto-4-substituoidun fenyylivoihapon tai sen alempialkyyliesterin kanssa vedenpoisto- ja pelkistysolosuh-teissa. Edullisia vedenpoistoaineita ovat molekyyliseulat aproottisissa liuottimissa ja edullisia pelkistimiä ovat mm. natriumsyanoboorihydridi tai vetykaasu katalysaattorin kanssa.
Vaihtoehtoisesti voidaan keksinnön mukaisesti saatava kaavan II mukainen yhdiste valmistaa siten, että dipeptidi tai sen esteri johdannainen saatetaan reagoimaan a-halogeeni-4-subs-tituoidun fenyylivoihapon tai sen esterin kanssa sopivan emäksisen reagenssin, kuten trietyyliamiinin tai alkalime-tallikarbonaatin tai -bikarbonaatin, läsnäollessa liuotti-messa. Esteröinnillä suojatut tuotteet voidaan hydrolysoida emäksisissä tai happamissa olosuhteissa vapaiksi hapoiksi tai bentsyyliestereiden ollessa kyseessä saattaa katalyyttinen hydraus olla edullinen.
Vielä eräs vaihtoehtoinen tapa valmistaa keksinnön mukaisesti saatava kaavan II mukainen yhdiste on seuraava. Tässä sovelletaan jompaa kumpaa edellä kuvattua menetelmää, joissa liitettiin 2-(4-fenyylivoihappo)ryhmä suojattuun dipeptidiin, mutta nyt liittäminen tapahtuu ensin L-alaniiniin, joka on suojattu esteröimällä, ja saadaan N-[2-(4-fenyylivoihapolla] substituoitu L-alaniinijohdannainen.
Tämän jälkeen suojaryhmä poistetaan tuotteen alaniiniosasta ja saatu monohappo liitetään tavallisilla peptidien kytken-tämenetelmillä joko sinänsä tai aminoryhmän suojaryhmän poistamisen jälkeen oktahydro-lH-indoli-2-karboksyylihappoon, joka on suojattu esteröimällä, so. R7. Kun esteriryhmät ja mahdolliset amiinien suojaryhmät poistetaan selektiivisesti tai kokonaan, saadaan kaavan II mukainen yhdiste.
Tuote saadaan tavallisesti diastereomeerien seoksena, joka voidaan erottaa tavallisilla jakokiteytysmenetelmillä tai kromatografisesti.
5 76560
Keksinnön mukaisesti saatava yhdiste muodostaa emässuoloja erilaisten epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa, ja tällaiset suolat kuuluvat myös tämän keksinnön kattamaan alaan. Sopivia suoloja ovat mm. ammoniumsuolat, alkalimetal-lisuolat, kuten natrium- tai kaliumsuolat, maa-alkalimetal-lisuolat, kuten kalsium- ja magnesiumsuolat, orgaanisten emästen, kuten disykloheksyyliamiinin tai bentsatiinin, kanssa muodostuneet suolat ja emäksisten aminohappojen, kuten arginiinin, lysiinin tms., kanssa muodostuneet suolat. Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat etusijalle asetettavia, mutta muutkin suolat, kuten disykloheksyyliamiinisuola, ovat hyödyllisiä, kun halutaan esim. erottaa, puhdistaa tai tunnistaa tuote.
Suolat valmistetaan tavalliseen tapaan siten, että vapaan hapon muodossa oleva tuote saatetaan reagoimaan yhden tai useamman ekvivalentin kanssa tarvittavaa emästä, joka antaa halutun kationin, liuottimessa tai väliaineessa, johon suola ei liukene, tai vedessä, jolloin vesi poistetetaan kylmäkui-vaamalla.
Kaavan II mukaisesta yhdisteestä voidaan muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja tavanomaisilla reaktioilla käyttämällä ekvivalenttisia määriä orgaanisia tai epäorgaanisia happoja. Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä happosuoloista voidaan mainita suolahapon, rikkihapon, etikkahapon, fumaarihapon, omenahapon, maleiinihapon ja sitruunahapon kanssa muodostuneet suolat.
Kun reniinientsyymi vaikuttaa angiotensinogeeniin, joka on pseudoglobuliini veriplasmassa, syntyy angiotensiini I, joka on dekapeptidi. Angiotensiiniä muuntava entsyymi (ACE) muuttaa angiotensiini I:n angiotensiini II:ksi, joka on oktapep-tidi. Viimeksimainittu on aktiivinen verenpaineennostaja ja sen arvellaan aiheuttavan verenpaineen nousua eri nisäkäslajeilla, esim. rotilla ja koirilla. Tämän keksinnön mukaiset 6 76560 yhdisteet häiritsevät reniini - angiotensiini I - angioten-siini II-sekvenssiä siten, että ne inhiboivat angiotensiini I:tä muuntavaa entsyymiä ja vähentävät tai eliminoivat verenpainetta nostavan angiotensiini II:n muodostumisen ollen täten hyödyllisiä liiallisen verenpaineen alentajina tai lievittäjinä. Näin ollen voidaan liian korkeata verenpainetta sairastavien nisäkäslajien tilaa lievittää antamalla niille seosta, joka sisältää yhtä tai useampaa kaavan II mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Verenpaineen alentamiseen tavallisesti riittää, kun annetaan vaikuttavaa ainetta yhtenä annoksena tai mielellään 2-4 kerta-annokseen jaettuna noin 0,1-100 mg kilogrammaa kohti vuorokaudessa, mielellään noin 1-50 mg kilogrammaa kohti vuorokaudessa. Yhdisteet on edullista antaa suun kautta, mutta niitä voidaan antaa myös parenteraalisesti, kuten ihonalaisesti, lihaksensisäisesti, laskimonsisäisesti tai vatsaontelonsi-säisesti.
Seuraavassa taulukossa on esitetty kaavan II mukaisen yhdisteen in vitro-aktiivisuus kokeessa, jossa määritetään angio-tensiiniä muuntavaa entsyymiä inhiboiva vaikutus, joka on . muunnos menetelmästä D.Cushman and H.Cheung, Biochemical Pharmacology, 20^, 1637-1648 (1971).
ACE-määritys i_n vitro-olosuhteissä: Angiotensiiniä muuntavan entsyymin (ACE) toimintaa inhiboiva vaikutus määritetään tutkimalla marsun seerumin ACE:n toimintaa koeyhdisteen läsnäollessa ja ilman koeyhdistettä. Marsun seerumin ACE:tä ja koeyhdistettä inkuboidaan 10 minuuttia ja sn jälkeen lisätään leimatuksi substraatiksi ^H-hippuryyli-glysyyliglysii-ni. Kun on inkuboitu 60 minuuttia 37 °C:ssa reaktio pysäytetään lisäämällä 0,1 N HCl. ACE katkaisee hippuryyli-glysyy-lisidoksen niin, että muodostuu glysyyli-glysiinidipeptidi ja 3jj_jjippUurihappo. Sitten 3|j-hippuurihappo uutetaan etyyliasetaatilla ja ACE:n toimintaa inhiboiva vaikutus lasketaan näytteestä muodostuneen 3jj_jjippuurihap0n perusteella.
7 76560
Taulukko
COOH
CH30 I
'-' COOC2H5 / J
II IC50 konfiguraatio kohdassa (molaarinen väkevyys) a)_b)_c)_ S S RS 2,4 x 10~7 S S S 7,2 x 10“8 IC50 on se yhdisteen molaarinen väkevyys, joka inhiboi 50-prosenttisesti angiotensiini I:n muuttumisen angiotensiini II:ksi.
Keksinnön mukaista yhdistettä voidaan käyttää verenpainetta alentavassa tarkoituksessa suun kautta annettavina tabletteina, kapseleina tai eliksiireinä tai parenteraalisesti annettavina steriileinä liuoksina tai suspensioina. Noin 10-500 mg kaavan II mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa sekoitetaan normaaliin tapaan farmaseuttisesti hyväksyttävään apu- tai kantaja-aineeseen, joka voi sisältää täyteaineita, sideaineita, säilöntäaineita, stabilointiaineita, makuaineita jne. Näiden valmisteiden tulee sisältää vaikuttavaa ainetta sellainen määrä, että saavutetaan edellä mainittu sopiva annostus.
Tableteissa, kapseleissa tms. käytettäviksi sopivia inertte-jä aineosia ovat mm. sideaineet, kuten traganttikumi, arabi-kumi maissitärkkelys tai gelatiini, täyteaineet, kuten di- 8 76560 kalsiumfosfaatti, hajotusaineet, kuten maissitärkkelys, perunatärkkelys, algiinihappo tms., liukuaineet, kuten magne-siumstearaatti, makeutusaineet, kuten sakkaroosi, laktoosi tai sakkariini, ja makuaineet, kuten piparminttu, gaulteria-öljy tai kirsikka-aromi. Jos annosyksikkö on kapselin muodossa, se voi edellämainittujen tyyppisten aineiden lisäksi sisältää nestemäistä kantaja-ainetta, kuten öljyä. Erilaisia muita materiaaleja voidaan käyttää päällysteinä tai muuten modifioimaan annosyksikön fysikaalista muotoa. Tabletit voi-dan esim. päällytää sellakalla tai sokerilla tai molemmilla. Siirappi tai eliksiiri voi sisältää vaikuttavan aineen, sakkaroosia makeutusaineena, metyyli- tai propyyliparabeeniä säilöntäaineena, väriainetta ja makuainetta, kuten kirsikka-tai appelsiiniaromia.
Steriilit ruiskeina annettavat seokset voidaan valmistaa tavallisilla farmaseuttisilla menetelmillä liuottamalla tai suspendoimalla vaikuttaa aine injektiotarkoituksen sopivaan veteen, kasviöljyyn, kuten sesamöljyyn, kookosöljyyn, maapähkinäöljyyn, pellavanaiemenöljyyn jne., tai synteettiseen rasvaan, kuten etyylioleaattiin tms. Tarvittaessa voidaan käyttää myös puskuriaineita, säilöntäaineita, antioksidantteja tms.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä 1 ja 3. Esimerkki 1: (2a,3a6,7a3)-l-{2-[(1-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-amino]-1-oksopropyyli}-oktahydro-lH-indoli-2-karboksyylihapon hyd-rokloridi.
Liuokseen, jossa on 5,57 g etyyli-a-[(1-karboksietyyli)-amino ]-bentseenibutanoaa tin hydrokloridin S,S-isomeeriä 55 ml: ssa dikloorimetaania, lisätään 2,5 ml trietyyliamiinia ja saatua liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1 tunti. Tähän liuokseen lisätään ensin 2,5 ml trietyyliamiinia ja sen 9 76560 jälkeen 4,61 g tert.-butyyli(dl)-oktahydro-lH-indoli-2-kar-boksylaatin hydrokloridia ja saatua seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Seos suodatetaan ja suodos pestään perättäisesti 0,1 N etikkahapolla, vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Kun kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alipaineessa, saadaan 8,14 g tuotteen tert.-butyyliesteriä epäpuhtaana öljynä.
7,94 g tätä tert.-butyyliesteriä liuotetaan 75 ml :aan di-kloorimetaania, kyllästetään kloorivedyllä ja jätetään seisomaan huoneen lämpötilaan yön ajaksi. Liuotin haihdutetaan alipaineessa ja jäännökseksi saatu vaahto hierretään eetterin kanssa ja otetaan talteen. Tämä materiaali liuotetaan veteen, suodatetaan ja kylmäkuivataan. Näin saadaan 6,6 g 23 tuotetta isomeeriseoksena, sp. 112-150 °C, [a]D = +6,2° (1,05 % 1 N suolahapossa).
Tässä menetelmässä välituotteena käytetty etyyli-a-t(1-kar-boksietyylil-amino]-bentseenibutanoaatin hydrokloridi voidaan valmistaa seuraavasti. Liuokseen, jossa on 2,0 g tert.-butyyli-L-alaniinia ja 3,78 g etyyli-2-bromi-4-fenyylibuta-noaattia 25 mlsssa dimetyyliformamidia, lisätään 1,8 ml tri-etyyliamiinia ja saatua liuosta kuumennetaan 70 °C:ssa 18 tuntia. Liuotin poistetaan alipaineessa ja jäännös sekoitetaan veteen ja uutetaan etyylieetterillä. Orgaaninen kerros pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kun liuotin haihdutetaan alipaineessa, saadaan välituotteen tert.-butyyliesteri öljymäisenä, ja kaasukromatografinen analyysi osoitti sen olevan sellaisenaan riittävän puhdas edelleen käytettäväksi.
Liuosta, jossa on 143,7 g tätä tert.-butyyliesteriä 630 ml s ssa trifluorietikkahappoa sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1 tunti. Liuotin poistetaan alipaineessa, jäännös liuotetaan etyylieetteriin ja haihdutetaan uudelleen. Tämä toistetaan. Sitten eetteriliuokseen lisätään tipoittain kloorivedyn etyy- 10 76560 lieetteriliuosta, kunnes saostuminen lakkaa. Suodattamalla talteenotettu tuote on diastereoisomeeriseos, sp. 153-165 °C» [a]^ * +3,6° (c = 1, metanoli).
Edullisen S,S-isomeerin erottamiseksi suspensiota, jossa on 10,0 g seosta ja 200 ml metyleenikloridia, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 minuuttia ja suodatetaan. Näin saatu kiinteä aine, sp. 202-204 °C (haj.), [a]^ = -29,3° (c = 1, metanoli) on epäedullisempi diastereoisomeeri, jolla on R,S-konfiguraatio (S tarkoittaa L-alaniinista johdettua osaa). Edullinen S,S-diastereoisomeeri voidaan ottaa talteen liuoksesta suodoksesta haihduttamalla ja hiertämällä jäännös eet- 23 terin kanssa. Sen sp. on 137-139 °C, [a]D = +31,3° (c = 1, metanoli).
Tässä valmistusmenetelmässä käytetty toinen välituote, tert.-butyyli-(d£)-oktahydro-lH-indoli-2-karboksylaatin hydroklo-ridi, valmistetaan seuraavasti. Paineastiassa olevaan liuokseen, jossa on 20,0 g (d£)-oktahydro-lH-indoli-2-karboksyy-lihappoa 200 ml:ssa dioksaania, lisätään 20 ml väkevää rikkihappoa ja 120 g isobutyleeniä ja sen jälkeen sekoitetaan 26 tuntia 20 °C:ssa. Sitten seos kaadetaan jääveteen, joka sisältää 60 ml 50 %:sta natriumhydroksidiliuosta ja saatu seos uutetaan kolme kertaa eetterillä. Eetteri pestään ensin vedellä ja sitten kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Eetteriliuos käsitellään kloorivedyn isopropanoliliuoksella ja höyrytislataan öljyksi, joka kiteytyy hitaasti seisoessaan. Kun kiinteä aine otetaan talteen ja pestään eetterillä, saadaan 11,33 g esterin hydrokloridia, sp. 112-116 °C.
Esimerkki 2:
Oktahydro-lH-indoli-2-karboksyylihapon resoluutio
Liuosta, jossa on 20,0 g raseemista (2a, 3a|3,7aG )-oktahydro-lH-indoli-2-karboksyylihappoa 200 ml:ssa vettä, jäähdytetään 11 76560 jäähauteella samalla kun siihen lisätään tipoittain 1,5 tunnin aikana samanaikaisesti mutta erikseen 14,4 ml bentsoyy-likloridia ja 120 ml 2 N natriumhydroksidiliuosta siten, että pH pysyy välillä 6-8. Liuosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia ja pH säädetään 1 N suolahapolla arvoon 1,8. Rasee-minen N-bentsoyyli-2-(2a,3a6,7a3)-oktahydro-lH-indoli-2-kar-boksyylihappo saostuu ja otetaan suodattamalla talteen. Kun uudelleenkiteytetään etanolin vesiliuoksesta, saadaan puhdas tuote, sp. 191-193 °C.
87,75 g tätä yhdistettä lisätään liuokseen, jossa on 38,9 g (l)-a-fenyylietyyliamiinia 700 ml:ssa metanolia niin, että muodostuu liuos. Tämä laimennetaan 1250 ml:11a etyyliasetaattia ja lisätään siemenkiteeksi erotettua suolaa. Haluttu suola alkaa saostua seoksesta. Kun seoksen annetaan seisoa 18 tuntia 5 °C:ssa ja suola suodatetaan talteen, saadaan tuote, jonka sp. on 212-215 °C (haj.) ja [a]^3 - -49,4° (c = 1, metanoli). Kun uudelleenkiteytetään etyyliasetaatti-metano-liseoksesta (2:1), saadaan tuote, jolla on sama sp. ja kier-tokyky.
48,2 g vasemmallekiertävää suolaa suspendoidaan veden (884 ml) ja metanolin (353 ml) seokseen ja pH säädetään laimealla suolahapolla arvoon 2. 15 minuutin kuluttua alkuperäinen kiinteä aine liukenee ja uusi erottuu. Lisätään 430 ml vettä ja saostunut (l)-N-bentsoyyli-(2a,3a3,7aB)-oktahydro-lH-in-doli-2-karboksyylihappo suodatetaan talteen, sp. 169-171 °C, [a]^3 = -51,4° (c = 1, metanoli).
Suspensiota, jossa on (l)-bentsoaattia 200 ml:ssa 6 N suolahappoa, keitetään palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Saatu liuos laimennetaan 100 ml:11a vettä ja jäähdytetään. Saostunut bentsoehappoa suodatetaan pois. Suodos uutetaan kloroformilla ja vesikerroksen pH säädetään laimealla natriumhydroksi-diliuoksella arvoon 6,5. Kun suodos haihdutetaan kuiviin, saadaan kiinteä aine, joka jauhetaan ja uutetaan vedettömällä etano- 12 76560 lilla. Kun etanoliuute väkevöidään, saadaan (l)-(2a,3a6, 7a6)-oktahydro-lH-indoli-2-karboksyylihappo, joka voidaan puhdistaa siten, että se lasketaan happomuodossa olevan ioninvaih-tohartsin läpi käyttämällä eluenttina 2 N ammoniumhydroksi-diliuosta ja kiinteä aine erotetaan ja uudelleenkiteytetään vedettömästä etanolista. Puhtaan (l)-aminohapon sp. on 265-266 °C (haj.), [a]£3 - -48,5° (c = 1, metanoli).
Esimerkki 3: (2a,3a6,7a6)-l-(2-[(1-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-amino]-1-oksopropyyli}-oktahydro-lH-indoli-2-karboksyylihapon hyd-rokloridi (S,S,S-isomeeri).
Liuosta, jossa on 1,23 g etyyli-[(1-karboksietyyli)-amino]-bentseenibutanoaatin hydrokloridin S,S-isomeeriä, 0,92 g t-butyylii Ä-)-oktahydro-lH-indoli-2-karboksylaattia, 0,53 g hyd-roksibentsotriatsolin monohydraattia, ja 0,54 ml trietyyli-amiinia 15 ml:ssa M,N-dimetyyli£ormamidia, jäähdytetään jää-hauteella ja siihen lisätään tipoittain liuos, jossa on N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä 2 mltssa N,N-dimetyyliformami-dia. Seosta sekoitetaan 1 tunti 0 °C:ssa, jäähdytys poistetaan ja sekoitusta jatketaan vielä huoneen lämpötilassa yön Yli.
Seoksesta suodatetan pois disykloheksyyliurea ja N,N-dime-tyyliformamidi tislataan pois suurtyhjössä. Jäännös sekoitetaan etyyliasetaattiin, pestään kahdesti kyllästetyllä nat-riumbikarbonaattiliuoksella ja sen jälkeen kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Kun kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistetaan alipaineessa, saadaan öljymäinen jäännös. Kun tämä sekoitetaan eetteriin, suodatetaan ja eetteri poistetaan alipaineessa, saadaan 1,9 g epäpuhdasta tert.-butyyliesterituotetta öljynä.
Liuos, jossa on 0,63 g tätä tert.-butyyliesteriä 6 mlrssa dikloorimetaania, kyllästetään kloorivedyllä ja seosta sekoi 13 76560 tetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Liuotin poistetaan alipaineessa, lisätään dikloorimetaania ja liuotin poistetaan jälleen. Jäännös sekoitetaan dikloorimetaaniin, käsitellään hiilellä ja suodatetaan. Kun liuotin poistetaan alipainessa, saadaan vaahto. Kun tämä hierretään eetterin kanssa ja ote- 23 taan talteen, saadaan 0,35 g (58 % saanto) tuotetta, talD = -29,7° (1,01 %, 1:1 metanoli/1 N suolahappo).
Tässä menetelmässä välituottena käytetty tert.-butyyli-(&)-oktahydro-lH-indoli-2-karboksylaatti valmistetaan seuraavasti. Liuokseen, jossa on 14,23 g (£)-oktahydro-lH-indoli-2-karboksyylihappoa (valmistettu FI-patenttihakemuksen 81 0971 esimerkissä 3 kuvatulla tavalla) 150 ml:ssa dioksaania, lisätään 15 ml väkevää rikkihappoa ja 84 g isobutyleeniä ja saatua seosta pidetään 20 °C:ssa 20 minuuttia samalla sekoittaen. Sitten seos kaadetaan jääveteen, joka sisältää 45 ml 50 %:sta natriumhydroksidiliuosta ja saatu seos uutetaan kolme kertaa eetterillä. Eetteri pestään ensin vedellä ja sitten kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Kun kuivataan magnesiumsulfaatilla ja eetteri poistetaan alipaineessa, saadaan 14,4 g haluttua tert.-butyyliesteriä öljynä, [α]^3 = -27,6° (1,1 % metanolissa).
Claims (1)
14 76560 Patenttivaatimus: Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen l-l2-[(1-karb-etoksi-3-fenyylipropyyli)amino]-l-oksopropyyli]-oktahydro-lH-indoli-2-karboksyylihapon valmistamiseksi, jolla on kaava CHj 0 COOH ch2-ch2-|h-nh-ch-c-n-'x*N (II) W COCCjB* \^zz7 raseemisessa muodossa tai optisena isomeerinä, sekä tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sopivalla tavalla suojattu seuraavan kaavan mukainen oktahydro-lH-indoli-2-karbok-sylaatti £ jossa R7 on suojattu karboksyylihapporyhmä, kytketään pepti-disidoksella seuraavan kaavan mukaiseen N-substituoituun aminohappoon L CH2-CH2-CH-COOC2H5 '-' NH-CH-COOH CHj ja sen jälkeen poistetaan suojaryhmä, ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi yhdisteeksi.
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13710680A | 1980-04-02 | 1980-04-02 | |
US13710680 | 1980-04-02 | ||
US19430780A | 1980-10-06 | 1980-10-06 | |
US19430780 | 1980-10-06 | ||
US06/233,940 US4350704A (en) | 1980-10-06 | 1981-02-17 | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
US23394081 | 1981-02-17 | ||
FI810971A FI76072C (fi) | 1980-04-02 | 1981-03-30 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande oktahydro-1-( -merkaptoalkanoyl)-1h-indol-2- karboxylsyrafoereningar. |
FI810971 | 1981-03-30 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI854743A0 FI854743A0 (fi) | 1985-11-29 |
FI854743A FI854743A (fi) | 1985-11-29 |
FI76560B true FI76560B (fi) | 1988-07-29 |
FI76560C FI76560C (fi) | 1988-11-10 |
Family
ID=27444069
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI854743A FI76560C (fi) | 1980-04-02 | 1985-11-29 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 1-/2-/(1-karbetoxi-3-fenylpropyl)amino/-1- oxopropyl/-oktahydro-1h-indol-2-karboxylsyra. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI76560C (fi) |
-
1985
- 1985-11-29 FI FI854743A patent/FI76560C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI854743A0 (fi) | 1985-11-29 |
FI854743A (fi) | 1985-11-29 |
FI76560C (fi) | 1988-11-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0088341B1 (en) | Substituted acyl derivative of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acid | |
FI79839B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande (s,s,s)-isomerer av substituerade acylderivat av 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboxylsyror. | |
KR850000303B1 (ko) | 옥타히드로-1h-인돌-2-카복실산 치환 아실유도체의 제법 | |
FI68405C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kaboxialkyldipeptider | |
US4610816A (en) | Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases | |
EP0054862B1 (en) | Substituted dipeptides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the inhibition of enkephalinase | |
US4668797A (en) | Bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation | |
WO1989003820A1 (en) | Branched backbone renin inhibitors | |
US4425355A (en) | Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
US4906615A (en) | Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases | |
JPH03386B2 (fi) | ||
US4721726A (en) | Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases | |
EP0058567B1 (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters | |
US5453488A (en) | Amino-substituted heterocycles as renin inhibitors | |
EP0065301A1 (en) | Isoquinoline carboxylic acid derivates, process for preparing and pharmaceutical composition containing the same | |
JPH0247480B2 (fi) | ||
US4490386A (en) | Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof | |
FI76560B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 1-/2-/(1-karbetoxi-3-fenylpropyl)amino/-1- oxopropyl/-oktahydro-1h-indol-2-karboxylsyra. | |
US20020061840A1 (en) | Tripeptide compounds useful as selective inhibitors of aminopeptidase A and corresponding pharmaceutical compositions | |
US4532342A (en) | N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids | |
US5190921A (en) | Amino acids and peptides having a modified tyrosine residue, their preparation and their application as medicaments | |
US4503043A (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids | |
IE52664B1 (en) | Substituted acyl derivative of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acid | |
HU187880B (en) | Process for preparing octqhydro-1h-indola-2-carboxylic acid acyl derivatives | |
CA1313724C (en) | Aminoacid derivatives as antihypertensives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY |