FI68405C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kaboxialkyldipeptider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kaboxialkyldipeptider Download PDFInfo
- Publication number
- FI68405C FI68405C FI793799A FI793799A FI68405C FI 68405 C FI68405 C FI 68405C FI 793799 A FI793799 A FI 793799A FI 793799 A FI793799 A FI 793799A FI 68405 C FI68405 C FI 68405C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- lower alkyl
- proline
- alanyl
- give
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 83
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 30
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 101100134925 Gallus gallus COR6 gene Proteins 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 11
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- -1 for example Chemical group 0.000 description 125
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 95
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 86
- 239000000047 product Substances 0.000 description 77
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 65
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 44
- WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 36
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 27
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 27
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- PPKAIMDMNWBOKN-UHFFFAOYSA-N 2-Oxo-4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 PPKAIMDMNWBOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 15
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 15
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 13
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 12
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 12
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- BKAJNAXTPSGJCU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(=O)C(O)=O BKAJNAXTPSGJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 9
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- GBXSMTUPTTWBMN-NZEUDUFCSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[(1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-NZEUDUFCSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 6
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- LZFZMUMEGBBDTC-JDLVMGNASA-N (2s)-1-[(2s)-2-[(1-carboxy-3-phenylpropyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-JDLVMGNASA-N 0.000 description 5
- 239000001142 4-methyl-2-oxopentanoic acid Substances 0.000 description 5
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- HLBPRUWPRRRMCK-PPSBICQBSA-N (2s)-1-[(2s)-2-(1-carboxyethylamino)propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C(C)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O HLBPRUWPRRRMCK-PPSBICQBSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ZITOPJKFJBLAMM-LURJTMIESA-N (2s)-1-(2-oxopropanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZITOPJKFJBLAMM-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- WJRLIVKLXYDXHQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO.CCOC(C)=O WJRLIVKLXYDXHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-pyrrolidin-1-ium-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 3
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 3
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- VRPCFFDPJAJYGL-RGURZIINSA-N (2s)-2-[(1-oxo-1-phenylmethoxypropan-2-yl)amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VRPCFFDPJAJYGL-RGURZIINSA-N 0.000 description 2
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 2
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSUOYCBRWUTZAO-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3-phenoxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)COC1=CC=CC=C1 RSUOYCBRWUTZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLHLDFLQSMZQNK-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3-phenylpropanethioic s-acid Chemical compound SC(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 MLHLDFLQSMZQNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGSBNBBHOZHUBO-UHFFFAOYSA-N 2-oxoadipic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(=O)C(O)=O FGSBNBBHOZHUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WSSSPWUEQFSQQG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-pentene Chemical compound CC(C)CC=C WSSSPWUEQFSQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 description 2
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-N keto-phenylpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- QSDRPVSYKHAVAZ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-oxo-4-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 QSDRPVSYKHAVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- UYTSRQMXRROFPU-REOHCLBHSA-N (2r)-2-amino-3-fluoropropanoic acid Chemical compound FC[C@H](N)C(O)=O UYTSRQMXRROFPU-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- XETMTRRGHPOVSP-NYVOZVTQSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-oxo-4-phenyl-1-phenylmethoxybutan-2-yl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 XETMTRRGHPOVSP-NYVOZVTQSA-N 0.000 description 1
- OCUQILXOPJOUAM-WDSKDSINSA-N (2s)-1-[(2s)-2-aminopropanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O OCUQILXOPJOUAM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- RNXKXUOGQKYKTH-AKGZTFGVSA-N (2s)-4-methoxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1CN[C@H](C(O)=O)C1 RNXKXUOGQKYKTH-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 1
- OHSUBFICYOMCRJ-WDSKDSINSA-N (3s,4s)-3-amino-4-(2-methylpropyl)azetidin-2-one Chemical compound CC(C)C[C@@H]1NC(=O)[C@H]1N OHSUBFICYOMCRJ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- PHOSIPAPQZMRBD-WDSKDSINSA-N (3s,4s)-3-azido-4-(2-methylpropyl)azetidin-2-one Chemical compound CC(C)C[C@@H]1NC(=O)[C@H]1N=[N+]=[N-] PHOSIPAPQZMRBD-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JYDHZOIDIWUHDB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylpiperidin-4-yl)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)C)CCNCC1 JYDHZOIDIWUHDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKVHAKICMNABGB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopentyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCCBr)C(=O)C2=C1 QKVHAKICMNABGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJEZYZLITKUTFH-UHFFFAOYSA-N 2-(hydrazinecarbonyl)benzoic acid Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O VJEZYZLITKUTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYRGLVWXHJRKMT-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLWYCVRTMYVOPL-FHNOQDHRSA-N 2-[[(1S)-2-[1-[(2S)-2-aminopropanoyl]cyclohexa-2,4-dien-1-yl]-1-carboxyethyl]-methylamino]-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C([C@H](N(C)C(CCC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(O)=O)C1(C(=O)[C@@H](N)C)CC=CC=C1 HLWYCVRTMYVOPL-FHNOQDHRSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001903 2-oxo-3-phenylpropanoic acid Substances 0.000 description 1
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoic acid Chemical compound CCC(=O)C(O)=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSTKLPZEZYGQPY-UHFFFAOYSA-N 3-(indol-3-yl)pyruvic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)C(=O)O)=CNC2=C1 RSTKLPZEZYGQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPPFSJTXIXMUFI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-oxo-3-phenylbutanoic acid Chemical compound CC(C(C(=O)O)=O)(C1=CC=CC=C1)Cl GPPFSJTXIXMUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIBNXHHWVVKRDY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-oxohexanoic acid Chemical compound CC(C)CCC(=O)C(O)=O CIBNXHHWVVKRDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKFYEQPRZKSNON-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-oxoheptanoic acid Chemical compound CC(C)CCCC(=O)C(O)=O UKFYEQPRZKSNON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSOICJZJSRWNHX-ACZMJKKPSA-N Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](C)[NH3+] ZSOICJZJSRWNHX-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OMNVYXHOSHNURL-WPRPVWTQSA-N Ala-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OMNVYXHOSHNURL-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- WUGMRIBZSVSJNP-UFBFGSQYSA-N Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UFBFGSQYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229930091051 Arenine Natural products 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMFKFJORZBJVNF-UWVGGRQHSA-N His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 MMFKFJORZBJVNF-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- LNCFUHAPNTYMJB-IUCAKERBSA-N His-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CN=CN1 LNCFUHAPNTYMJB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- BXRMEWOQUXOLDH-LURJTMIESA-N L-Histidine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 BXRMEWOQUXOLDH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- BQVUABVGYYSDCJ-ZFWWWQNUSA-N Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SJDKUTPJUNHECQ-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(=O)CC1CCCCC1.OC(=O)C(=O)CC1CCCCC1 Chemical compound OC(=O)C(=O)CC1CCCCC1.OC(=O)C(=O)CC1CCCCC1 SJDKUTPJUNHECQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- OZILORBBPKKGRI-RYUDHWBXSA-N Phe-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 OZILORBBPKKGRI-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N Phe-Pro Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- WBAXJMCUFIXCNI-WDSKDSINSA-N Ser-Pro Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WBAXJMCUFIXCNI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- WIQBZDCJCRFGKA-UHFFFAOYSA-M Sodium-3-methyl-2-oxobutyrate Chemical compound [Na+].CC(C)C(=O)C([O-])=O WIQBZDCJCRFGKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 108010011559 alanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- DEDGUGJNLNLJSR-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C(O)=CC1=CC=CC=C1 DEDGUGJNLNLJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- GHQPBDDZGPAVJP-UHFFFAOYSA-N azanium;methanol;hydroxide Chemical compound N.O.OC GHQPBDDZGPAVJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WJYGNPWVLIELDZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 1,3-dithiane-2-carboxylate Chemical compound S1CCCSC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WJYGNPWVLIELDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGPFULGKNWIBQZ-ZRNAQANOSA-N benzyl 2-[[(2S,3S)-2-(2-methylpropyl)-4-oxoazetidin-3-yl]amino]propanoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(C(N[C@@H]1C(N[C@H]1CC(C)C)=O)C)=O KGPFULGKNWIBQZ-ZRNAQANOSA-N 0.000 description 1
- PUVAQZVULKCPHQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 PUVAQZVULKCPHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNNBRFOPQDCGFV-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-oxopropanoate Chemical compound CC(=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CNNBRFOPQDCGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMRRRVYOPGCURV-UHFFFAOYSA-N benzyl 7-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2-oxoheptanoate Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCCC(=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PMRRRVYOPGCURV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCOGURCTJNSGEN-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[(2,5-dioxo-1,3-oxazolidin-4-yl)methyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NCC1NC(=O)OC1=O VCOGURCTJNSGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTGHRDFWYQHVFW-UHFFFAOYSA-N beta-Ketoadipic acid Natural products OC(=O)CCC(=O)CC(O)=O RTGHRDFWYQHVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CEKLPTFJRJMSKC-UHFFFAOYSA-N butyl 2-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCCCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 CEKLPTFJRJMSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N deuteriomethanol Chemical compound [2H]CO OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- GYOYZWDANINBSE-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n'-dicyclohexylmethanediimine Chemical compound ClCCl.C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 GYOYZWDANINBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- HQYINUTZTGDUOC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-2-oxohexanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC(C)C HQYINUTZTGDUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- VJXKYPIBDBDIJL-JTQLQIEISA-N methyl (2s)-2-(methylamino)-3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](NC)CC1=CC=CC=C1 VJXKYPIBDBDIJL-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KCUNTYMNJVXYKZ-JTQLQIEISA-N methyl (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)OC)=CNC2=C1 KCUNTYMNJVXYKZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- APCHKWZTSCBBJX-RGMNGODLSA-N methyl (2s)-piperidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 APCHKWZTSCBBJX-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- UJQMLHKSZKBMMO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.CCN(CC)CC UJQMLHKSZKBMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFOPLDPCLHCWRG-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 2-phenylethanethioate Chemical compound CCOC(=S)CC1=CC=CC=C1 WFOPLDPCLHCWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940097258 other antihypertensives in atc Drugs 0.000 description 1
- 229940097271 other diuretics in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- IXFAZKRLPPMQEO-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methyl-2-oxopentanoate Chemical compound [Na+].CC(C)CC(=O)C([O-])=O IXFAZKRLPPMQEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012607 strong cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- GEMSXPOJLIUVKT-IUCAKERBSA-N tert-butyl (2s)-1-[(2s)-2-aminopropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OC(C)(C)C GEMSXPOJLIUVKT-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- QQWYQAQQADNEIC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl [[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)ON=C(C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N tosyl azide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-][N+]#N)C=C1 NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSSOZTMMMIWOJB-AAEUAGOBSA-N z-ala prolinal Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RSSOZTMMMIWOJB-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/80—Antihypertensive peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
ΓΒ1 KUULUTUSJULKAISU 68405
l J ' ; UTLÄGGNINGSSKRIFT
C (45) Patentti ciyönnetty 10 C9 1935 Petoni f. odd olat (51) Kv.lk.«/lnt.CI.‘ C 07 K 5/04 SUOMI—“FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansöknlng 793799 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 04. 12.79 (H) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 04.12.79 (41) Tullut julkiseksi — Bllvit offentlig 12.06 .80
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.- .. qr qr
Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd ooh utl.skriften publicerad o · a · ? (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 11.12.78 USA(US) 968249 (71) Merck £ Co., Inc., 126 E. Lincoln Avenue, Rahway, N.J. 07065, USA(US) (72) Arthur A. Patchett, Westfield, New Jersey, Elbert E. Harris, Westfield,
New Jersey, Matthew J. Wyvratt, Westfield, New Jersey, Edward W. Tristram, Watchung, New Jersey, USA(US) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien karboksialkyy 1 idipeptid ien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara karbox ia 1 ky 1d i pept ider
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien kaavan (I) mukaisten karboksialkyylidipeptidien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi O R1 R3 R4 R5 o
" I I II
Il R - C - C - NH-CH -C-N-C-C-R (I)
I n I
H OH
jossa kaavassa R on hydroksi, alempi alkoksi, aryyli-alempialkoksi, aryyli-alempialkyyliamino tai hydroksiamino, R1 on vety, suora tai haaroittunut alempi alkyyli, karboksi-alempialkyyli, alempialkyyli-tio-alempialkyyli, aryyli-alempi-alkyyli, indolyyli-alempialkyyli, amino-alempialkyyli, aryylitio-alempialkyyli, halogeeniaryyli-alempialkyyli, tai aryylioksi-alempi-alkyyli, 2 68405 R3 on alempi alkyyli, hydroksi-alempialkyyli, aryyli-alem-pialkyyli, imidatsolyyli-alempialkyyli, amino-alempialkyyli, tai halogeeni-alempialkyyli, 4 R on vety tai alempi alkyyli, 5 R on alempi alkyyli, aryyli-alempialkyyli, indolyyli-alempialkyyli tai guanidino-alempialkyyli, tai R^ ja R~* yhdessä muodostavat 2-4 hiiliatomia sisältävän alkyleenisillan, 2-3 hiiliatomia ja yhden rikkiatomin sisältävän alkyleenisillan, 3-4 hiiliatomia ja kaksoissidoksen sisältävän alkyleenisillan tai jonkin edellä mainitun alkyleenisillan, joka on substituoitu hydroksilla tai alemmalla alkoksilla, ja C.
R on hydroksi, alempi alkoksi tai amino.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää entsyymi-inhibiittorien muuttajina ja verenpainelääkkeinä.
Edellä olevilla symboleilla esitetyt alkempialkyyliryhmät ovat, jollei muuta mainita, suoraketjuisia tai haarautuneita hiilivetyradikaaleja, joissa on 1-6 hiiliatomia, esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, tert-butyyli, pentyyli, isopentyyli tai heksyyli. Edellä olevilla symboleilla esitetyt aryyli-alempialkyyliryhmät ovat sellaisia, joiden alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia, esimerkiksi bentsyyli, p-metoksibentsyyli jne. Halogeeni tarkoittaa klooria, bromia, jodia tai fluoria. Aryyli esiintyessään jossakin mainituista radikaaleista, paitsi milloin muuta ilmoitetaan, on fenyyli tai naftyyli.
13 5
Esimerkkejä ryhmistä R , R tai R niiden ollessa substituoitu ja alempialkyyliryhmiä, ovat ΐ ϊ —rCH2- f^rCH“
H H
HO-CH2-, HS-CH2-, H2N-(CH2)4-, CH3-S-(CH2)2-, H2N-(CH2)3-,
NH
H2N-C-NH-(CH2)3“.
3 68405
Kun ja R"1 muodostavat hiili- ja typpiatomin kanssa^ joihin ne ovat liittyneet 4-6-jäsenisen renkaan, joka voi sisältää yhden rikkiatomin tai kaksoissidoksen, niin edullisia renkaita ovat seuraavat: n*
-N
I V
COOH COOH
jossa Y on CH^, S tai CHOCH^.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R on hydroksi, alempialkoksi tai aryylialempialkyylioksi, 6 3 R on hydroksi tai amino, R on alempialkyyli tai aminoalempi-4 5 alkyyli, R ja R muodostavat yhdessä jommankumman edellä mainituista edullisista renkaista, jolloin Y on CH , S tai CHOCH-,, ja 1 2 J R merkitsee samaa kuin edellä.
Vielä edullisempia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R"*· on 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyli, substituoitu alempialkyyli, jonka alkyyliryhmässä on 1-4 hiiliatomia ja substituent-tina on amino, aryylitio tai aryylioksi, aralkyyli tai hetero-aralkyyli, jonka alkyyliosassa on 1-3 hiiliatomia, kuten fenetyyli tai indolyylietyyli, tai substituoitu aryylialempialkoksi (fenyy-lialempialkyyli tai naftyylialempialkyyli).
Edullisimpia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, 6 3 joissa R on hydroksi tai alempialkoksi, R° on hydroksi, R on 1 5 metyyli tai aminoalempialkyyli, R ja R muodostavat yhdessä hiili- ja typpiatomin kanssa proliinin, 4-tiaproliinin tai 4-metoksi-proliinin, R"^ on 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyli, subsituoitu alempialkyyli, jonka alkyyliryhmässä on 1-4 hiiliatomia ja subs-tituenttina on amino, aryylitio tai aryylioksi, aralkyyli tai heteroaralkyyli, jonka alkyyliosassa on 1-3 hiiliatomia, kuten fenetyyli tai indolyylietyyli, tai substituoitu aralkyyli (fenyy-lialempialkyyli tai naftyylialempialkyyli).
Edullisiin, edullisempiin ja edullisimpiin yhdisteisiin lasketaan kuuluviksi myös niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
US-patenttijulkaisuissa 4 129 571 ja 4 154 960 on kuvattu 4 68405 aminohappojen substituoituja asyylijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia angiotensiiniä muuttavien entsyymien inhibiittoreina. Tarkemmin määriteltynä nämä yhdisteet ovat merkaptosubsititoituja asyyliaminohappoja ja niiden johdannaisia, joihin kuuluu myös kliinisesti tehokas antihypertensiivinen yhdiste kaptoriili (D-3-merkapto-2-metyylipropanoyyli-L-proliini).
Edellä mainitut tekniikan tasosta tunnetut yhdisteet eivät ole dipeptidijohdannaisia, kuten esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet. Lisäksi nämä tunnetut yhdisteet sisältävät olennaisena osana sulfhydryylisubstituentin tai sen johdannaisen, jota esillä olevan keksinnön mukaisissa yhdisteissä ei ole.
Sitä paitsi esillä olevan keksinnön mukaiset dipeptidiyhdisteet ovat rakenteeltaan siinä mielessä epätavallisia dipeptidejä, että N-terminaalisessa päässä on karboksimetyyliryhmä, jossa metyyliryhmä on edullisesti edelleen substituoitu. Lisäksi kar-boksiryhmä(t) voi olla myös muutettu esteri-, amidi- tai suola-johdannaisiksi. Täten esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hybridejä, jotka on muodostettu liittämällä alfa-aminohapot dipeptideihin näille osarakenteille yhteisen typpiatomin välityksellä. Tällainen rakenne on harvinainen synteettisten peptidien ja luonnon peptidien alalla, eikä tällaista rakennetta ole mainittu edellä mainituissa US-patenttijulkaisuissa.
US-patenttijulkaisuissa 4 052 511 on kuvattu N-karboksial-kanoyyliaminohappoja, jotka ovat käyttökelpoisia angiotensiiniä muuttavien entsyymien inhibiittoreina. Nämä muistuttavat rakenteeltaan läheisesti esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä, mutta on havaittu, että korvattaessa tietty metyleeniryhmä esillä olevan keksinnön mukaisesti aminoryhmällä yhdisteiden terapeuttinen teho kasvaa huomattavasti. Esillä olevan keksinnön mukaisten edullisten yhdisteiden terapeuttisesti vaikuttava annos on tyypillisesti esim. 2,5 mg potilasta kohti päivässä, kun taas US-patent-tijulkaisun 4 052 511 mukaisten edullisten yhdisteiden pienin vaikuttava terapeuttinen annos on 1 mg/kg/päivä, mikä normaalipainoiselle aikuiselle potilaalle merkitsee noin 60 mg päivää kohti.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden edullisia alaryhmiä voidaan valmistaa yhdellä tai useammalla, seuraavassa reaktioyhtälöillä esitetyllä menetelmällä.
5 68405
Kuten alan asiantuntevalle on ilmeistä ja esimerkeissä osoitetaan, niin sellaiset reaktioryhmät, jotka eivät ota osaa konden-saatioihin, kuten amino, karboksi, merkapto jne., voidaan suojata ennen reaktiota peptidikemiassa käytetyin standardimenetelmin ja sen jälkeen voidaan suojaryhmä poistaa halutun tuotteen saamiseksi.
Menetelmä I, reaktiotie 1 I 3 4 5
0 R R O R R3 O „ RH
Ml f II I I M r NaBH-CN _
R-C-C = O + H-NCHC - N- C- C-R ---> L
*· I
H
II III
Ketohappo (tai esteri, amidi tai hydroksaamihappo) II konden-soidaan dipeptidin kanssa vesiliuoksessa, sopivimmin lähes neutraalissa liuoksessa, tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa (esim. CH^CN) natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste. Vaihtoehtoisesti välituotteena oleva Schiffin emäs, enamiini tai aminoli voidaan pelkistää katalyyt-tisesti esimerkiksi vedyllä 10-%:isen palladium/hiilen tai Raney-nikkelin läsnäollessa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi. Diastereo-meeristen yhdisteiden suhdetta voidaan säätää katalysaattorin valinnalla .
Jos R ja R^ ovat karboksisuojaryhmiä, kuten alkoksi tai bentsyylioksi, ne voidaan muuttaa tunnetuin menetelmin, kuten hydrolysoimalla tai hydraamalla, jolloin saadaan kaavan I mukainen yh- g diste, jossa R ja/tai R ovat hydroksi. Sama pitää paikkansa kaikissa seuraavissa menetelmissä, joissa esiintyy edellä oleva tilanne.
Vaihtoehtoisesti kaavan II mukainen yhdiste voidaan konden-soida kaavan IV mukaisen aminohapon kanssa r3 Man„ ™ 0 R1 R3 , NaBH-CN „ ( ,
H2NCH-COOH + (II) ---> R-C-CHNHCHCOOH
IV V
samoissa olosuhteissa kaavan V mukaiseksi aminohapoksi. Liittämällä tämä sitten tunnetulla tavalla kaavan VI mukaiseen aminohappojoh-dannaiseen, saadaan kaavan I mukainen yhdiste.
6 68405
Tunnetuissa menetelmissä reaktiivinen ryhmä suojataan reaktion aikana esimerkiksi N-formyyli-, N-tert-butoksikarbonyyli- tai N-karbobentsyylioksiryhmällä, joka sitten poistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi. R funktioon saattaa lisäksi sisältyä poistuvia esteriryhmiä, kuten bentsyyli, etyyli tai tert-butyyli. Tässä synteesitiessä käytettävät kondensointiaineet ovat tyypillisesti peptidikemiassa käytettäviä kondensointiaineita, kuten disykloheksyy-likarbodi-imidi (DCC) tai difenyylifosforyyliatsidi (DPPA), tai kaavan V mukainen yhdiste voidaan aktivoida muodostamalla välituotteena aktiivinen esteri, kuten esimerkiksi 1-hydroksibentsotriatsolista johdettu esteri.
R4 R5 V + HN - C - CO - R6 1 ' (DCC = disykloheksyylikarbodi-imidi) tai
H
DPPA
(VI) (DPPA = difenyylifosforyyliatsidi)
Reaktiotie 2 1 3 4 5
O R RO R R
Il I I II f I f.
R-C - c - + o=c-c - N - C - CO - R -> I
I * I
H H
VII VIII
Kaavan VII mukainen aminohappo (tai esteri, amidi tai hydroksaami-happo) kondensoidaan kaavan VIII mukaisen ketonin kanssa reaktio-tie l:ssä kuvatuissa olosuhteissa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste.
Vaihtoehtoisesti synteesi voidaan suorittaa asteittain kon-densoimalla kaavan VII mukainen yhdiste kaavan IX mukaisen ketohapon kanssa R3 O R1 R3
I II I I
VII + O = C - COOH -> RC - C - NHCH COOH
V
H
IX X
68405 aminohapoksi X. Tunnetulla tavalla, kuten edellä reaktiotie l:n yhteydessä osoitettiin, kaavan X mukainen yhdiste voidaan sitten kom-densoida kaavan VI mukaisen aminohappojohdannaisen kanssa yhdisteeksi I.
4 5 1 3 4 5 R R O Rx RJ0 R Rd0 X + HN - C CO - R6 -> R - C - C - NHCHC-N-C-C-R6
I I
H H
VI I
Siinä erityistapauksessa, että R1 2:ssä on OC-aminosubstituent-ti, karbonyyli- ja aminoryhmät voidaan sopivasti suojata β-laktaa-mina.
Menetelmä 2, reaktiotie 1 R3 O R4 R5 R1
H9N -ch-c-n-c- COR6 + X-C - COR
H H
III XI
3 4 5 2
OR R O R R
3 M I I M f I c.
-> R-C - C-NH- CH-C-N-C - COR
4
I I
5
H H
Kaavan III mukainen dipeptidi alkyloidaan sopivalla kaavan XI mukaisella 0(-halogeenihapolla (esterillä tai amidilla) tai o(-sul-fonyylioksihapolla (esterillä tai amidilla) emäksisissä olosuhteissa vedessä tai orgaanisessa liuottimessa.
X on kloori, bromi, jodi tai alkyylisulfonyylioksi tai aryy-lisulfonyylioksi.
Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan suorittaa vaiheittain 8 68405 R3 R1 R1 R3
f I II
H-N-CH-COOH + X-C - COR -» RCO - C - NH-CH - COOH
* I I
K K
IV XI X
4 5 1 3 4 5 R R OR R O R R° + NH - C - COR6 -> R-C-C - NH-CH-C-N - C - COR6
I I
H H h
VI I
X on kloori, bromi, jodi, alkyylisulfonyylioksi tai aryylisulfonyy-lioksi.
Kaavan IV mukainen aminohappo alkyloidaan kaavan XI mukaisella of-halogeenihapolla (esterillä tai amidilla) tai of-sulfonyyli-oksihapolla (esterillä tai amidilla) emäksisissä olosuhteissa kaavan X mukaiseksi yhdisteeksi. Tämä kondensoidaan standardimenetelmällä, kuten edellä kuvatulla menetelmällä, kaavan VI mukaisen aminohapon (esterin tai amidin) kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi.
Pelkistävästi pilkkomalla kaavan I mukainen bentsyyliesteri £ (kun R on bentsyylioksi ja R on alkoksi), saadaan kaavan I mukai- 6 6 nen yhdiste, jossa R on alkoksi ja R on hydroksi, ja kun R on alkoksi ja R on bentsyylioksi, saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on hydroksi ja R6 on alkoksi.
Reaktiotie 2 R1 R3 O R4R5 R-C - C - NH_ + X-CH-C-N-C - COR6 II f ^ >
OH H
VII XII
s/ 1 3 4 5
R R O R R O
i 1 il I I il /r
R-C-C -NH-CH-C-N-C - CR
»I I V
oh h 9 68405 X on kloori, bromi, jodi, alkyylisulfonyylioksi tai aryylisulfonyy-lioksi. Kaavan VII mukainen aminohappo tai sen johdannainen alky-loidaan sopivasti substituoidulla kaavan XII mukaisella 06-halogee-niasetyyli- tai Οί-sulfonyylioksiasetyyliaminohapolla emäksisissä olosuhteissa vedessä tai muussa liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste.
Vaihtoehtoisesti synteesi voidaan suorittaa vaiheittain kon-densoimalla kaavan VII mukainen aminohappoesteri R1 R3 R1 R3
Il tl
RCO - C-NH- + X-CH-COOH -> RCO-C-NH-CH-COOH
i ^ t
H H
VII XIII X
R4 R5 X + NH -CH-COR6 -> R1
VI
1 3 4 5
R RO R R O
I I tl I f tl c
R-C-C-NH-C-C-N-C - CR
M t I
oh h kaavan XIII mukaisen substituoidun Of-halogeenietikkahapon tai Of-sul-fonyylioksietikkahapon kanssa kaavan X mukaiseksi välituotteeksi. Edellä reaktiotien 1 yhteydessä kuvatulla tavalla kaavan X mukainen yhdiste voidaan liittää kaavan VI mukaiseen aminohappoon tai sen johdannaiseen, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste.
Haluttaessa suojaryhmät voidaan poistaa tunnetuin menetelmin. Edellä kuvatuissa menetelmissä käytettävät lähtöaineet ovat kirjallisuudesta tunnettuja tai voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin tunnetuista lähtöaineista.
1 3
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä hiiliatomit, joihin R , R 3a 5 R ovat liittyneet, voivat olla asymmetrisiä. Yhdisteet esiintyvät tällöin diastereoisomeerisina muotoina tai niiden seoksina. Edellä 10 68405 kuvatuissa synteeseissä voidaan lähtöaineina käyttää rasemaatteja, enantiomeerejä tai diastereoisomeereja. Kun synteesissä saadaan lopputuotteeksi diastereomeereja, diastereomeerit voidaan jakaa komponenteikseen tavanomaisin kromatografisin tai fraktiokiteytys-menetelmin. Aminohappo-osarakenteilla 1 3 4 5
O R R RR° O
h t r I J H
R-OC-NH- , -NH-CHCO — ja -N-C “Ον I
H K
on yleensä kaavassa edullisesti S-konfiguraatio.
Keksinnön mukaiset yhdisteet muodostavat suoloja erilaisten epäorgaanisten ja orgaanisten happojen ja emästen kanssa; myös nämä suolat kuuluvat keksinnön suojapiiriin. Tällaisia suoloja ovat esimerkiksi ammoniumsuolat, alkalimetallisuolat, kuten natrium- ja ka-liumsuolat (jotka ovat edullisia), maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsium- ja magnesiumsuolat, orgaanisten emästen suolat, kuten di-sykloheksyyliamiinisuolat, N-metyyli-D-glukamiinisuolat, aminohappojen suolat, kuten arginiini-, lysiini- ym. suolat. Voidaan myös valmistaa suoloja orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa, kuten kloorivety-, broraivety-, rikki- ja fosforihapon, metaanisul-foni-, tolueenisulfoni-, maleiini-, fumaari-, ja kamferisulfonihapon kanssa. Edullisia suoloja ovat fysiologisesti hyväksyttävät suolat, vaikkakin myös muut suolat ovat käyttökelpoisia esimerkiksi tuotteen eristämisessä ja puhdistamisessa.
Suolat voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla, esimerkiksi saattamalla tuotteen vapaa happo- tai emäsmuoto reagoimaan yhden tai useamman ekvivalentin kanssa sopivaa emästä tai happoa liuotti-messa tai väliaineessa, johon suola ei liukene, tai liuottimessa, kuten vedessä, joka sitten poistetaan tyhjössä tai kylmäkuivaamal-la, tai vaihtamalla suolan kationi toiseen kationiin sopivalla ioninvaihtohartsilla.
Keksinnön mukaiset yhdisteet inhiboivat angiotensiiniä muuttavaa entsyymiä ja siten estävät dekapeptidin, angiotensiini I:n muuttumisen angiotensiini Iltksi. Angiotensiini II on voimakkaasti vaikuttava verenpainetta korottava aine. Verenpainetta voidaan täten alentaa estämällä sen biosynteesi erityisesti eläimillä ja ihmisillä, joiden kohonnut verenpaine johtuu angiotensiini II:sta.
11 68405
Lisäksi muuttava entsyymi hajottaa vasodepressorlainetta, brady-kiniinia. Siten angiotensiinia muuttavan entsyymin inhibiittorit saattavat alentaa verenpainetta myös potentoimalla bradykiniiniä. Vaikkakaan näiden ja muiden mahdollisten mekanismien suhteellista tärkeyttä ei ole vahvistettu, niin angiotensiiniä muuttavan entsyymin inhibiittorit ovat tehokkaita verenpainetta alentavia aineita monilla eläimillä ja kliinisesti käytettyinä monilla ihmispoti-lailla, joilla on munuaisvaltimoista johtuva, pahanlaatuinen ja itsenäinen verenpainetauti. Katso esim. D.W. Cushman et ai., Biochemistry 16, 5484 (1977).
Muuttavan entsyymin inhibiittorin arviointi suoritetaan in vitro entsyymi-inhibiitiokokeilla. Käyttökelpoisen menetelmän ovat kuvanneet esimerkiksi Y. Piquilloud, A. Reinharz ja M. Roth,
Biochem. Biophys. Acta, 206, 136 (1970), jossa menetelmässä mitataan karbobentsyylioksifenyylialanyylihistidinyylileusiinin hydro-lyysi. In vivo kokeita voidaan tehdä esimerkiksi normaalin verenpaineen omaavilla rotilla käsittelemällä niitä angiotensiinillä I:llä J.R. Weeks'in ja J.A. Jones'in, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 104, 646 (1960) kuvaamalla menetelmällä tai menetelmällä, jonka ovat kuvanneet S. Koletsky et ai., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 125, 96 (1967), käyttäen korkeareniinirottia.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia verenpainelääkkeitä korkeasta verenpaineesta kärsivien imettäväisten, myös ihmisen käsittelemiseksi, ja niitä voidaan käyttää verenpaineen alentamiseen muodostamalla niistä koostumuksia, kuten tabletteja, kapseleita tai eliksiirejä oraaliseen lääkeantoon, tai steriilejä liuoksia tai suspensioita parenteraaliseen lääkeantoon. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa niitä tarvitseville potilaille (eläimille tai ihmisille) annostusalueella 5-500 mg/potilas useita kertoja päivässä, jolloin kokonaisannos vuorokaudessa saattaa olla 5-2 000 mg. Annos riippuu taudin vakavuudesta, potilaan painosta ja muista alan asiantuntijan tuntemista seikoista.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa myös yhdessä muiden diureettien tai verenpainelääkkeiden kanssa. Tyypillisiä ovat yhdistelmät, joiden kunkin yksikön vuorokausiannos on l/5:sta suositeltua kliinistä annosta maksimiannokseen, kun yhdistettä annetaan erikseen. Esimerkiksi yhtä keksinnön mukaista antihypertensiiviä, 12 68405 joka on kliinisesti tehokas annoksena 15-200 mg/vrk, voidaan yhdistää annoksena 3-200 mg/vrk johonkin seuraavista antihyperten-siiveistä tai diuretaaneista (joiden annos ilmoitetaan suluissa): hydroklorotiatsidi (15-200 mg), klorotiatsidi (125 - 2 000 mg), etakryynihappo (15-200 mg), amiloridi (5-20 mg), furosemidi (5-80 mg), propanololi (20-480 mg), timololi (5-50 mg) ja metyldopa (65 -2 000 mg). Lisäksi tehokkaita verenpaineen alentamiseen verenpai-netautipotilailla ovat kolmen lääkeaineen yhdistelmät, jotka sisältävät hydroklorotiatsidia (15-200 mg), amiloridia (5-20 mg) sekä keksinnön mukaista muuttavan entsyymin inhibiittoria (3-200 mg), tai hydroklorotiatsidia (15-200 mg), timololia (5-50 mg) ja keksinnön mukaista muuttavan entsyymin inhibiittoria (3-200 mg). Edellä olevat annosmäärät sovitetaan yksikköannokseksi, joka voidaan tarpeen mukaan antaa useamman kerran päivässä. Annos on riippuvainen taudin vakavuudesta ja muista alan asiantuntijan hyvin tuntemista tekijöistä.
Tyypillisesti edellä olevat yhdistelmät muodostetaan farmaseuttisiksi valmisteiksi, joita käsitellään seuraavassa.
Noin 10-500 mg kaavan I mukaista yhdistettä tai yhdisteiden seosta tai yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja muodostetaan farmaseuttiseksi yksikköannokseksi yhdessä sopivan väliaineen, kantajan, laimennusaineen, sideaineen, säilöntäaineen, stabilointiaineen makuaineen ym. kanssa. Aktiivisen aineen määrä näissä koostumuksissa tai valmisteissa on sellainen, että se soveltuu edellä mainittujen annosten antamiseen.
Sopivia lisäaineita käytettäviksi tabletteihin, kapseleihin ym. ovat sideaine, kuten tragantti- tai akaasiakumi, maissitärkke-lys tai gelatiini; täyteaine, kuten mikrokiteinen selluloosa; hajaantumista edistävä aine, kuten maissitärkkelys, esigelatinoitu tärkkelys, algiinihappo ym., liukastusaine, kuten magnesiumstearaat-ti, makeutusaine, kuten sakkaroosi, laktoosi tai Sakariini; makuaine, kuten piparminttuöljy, talvikkiöljy tai kirsikka-aromi. Kun annosyksikkö on kapselin muodossa, se voi sisältää edellä mainitun tyyppisten aineiden lisäksi nestemäistä kantajaa, kuten kasviöljyä. Monia muitakin aineita voi olla läsnä päällysteinä tai muuten modifioimaan annosyksikön fysikaalista muotoa. Tabletit voidaan päällystää sellakalla, sokerilla tai molemmilla. Siirapit ja eliksiirit voivat sisältää aktiivista ainetta yhdessä makeutusaineena olevan 13 - „ .
68405 sakkaroosin ja säilytysaineiden metyyli- ja propyyliparabeenien sekä värin, ja makuaineiden, kuten kirsikka- tai appelsiiniaromin kanssa.
Steriilit injektiovalmisteet valmistetaan tavallisen farmaseuttisen käytännön mukaisesti liuottamalla tai suspendoimalla aktiivinen aine väliaineeseen, kuten veteen (injektiotarkoituksiin sopiva), luonnon kasviöljyyn, kuten seesamöljyyn, kookosöljyyn, maapähkinäöljyyn. puuvillasiemenöljyyn jne., tai synteettiseen öljyvä-liaineeseen, kuten etyylioleaattiin ym. Haluttaessa voidaan lisätä puskureita, säilöntäaineita, antioksidantteja tms.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä ja sen erityisen edullisia toteutusmuotoja. Näiden esimerkkien edulliset diastereo-meerit eristetään pylväskromatografiällä tai fraktiokiteytyksellä.
Esimerkki 1 N-(l-karboksi-2-fenyylietyyli)-L-alanyyli-L-proliini
Fenyylipalorypälehapon (753 mg) ja L-alanyyli-L-proliinin (171 mg) seos metanoli-vesi-seoksessa säädetään pH-arvoon 6,8 ja seosta käsitellään natriumsyaaniboorihydridillä (173 mg) huoneen lämpötilassa. Reaktion päätyttyä tuote absorboidaan vahvasti happamelle kationinvaihtohartsille ja eluoidaan 2 % pyridiiniä sisältävällä vedellä, jolloin saadaan 294 mg raakaa diastereomeerista N-(l-karboksi-2-fenyylietyyli)-L-alanyyli-L-proliinia. Osa siitä puhdistetaan geelisuodattamalla (LH-20) spektrografista analyysiä varten. NMR-spektrissä on leveä singletti kohdassa 7,2, kompleksi-absorptio 3,0 - 4,6, multipletti 2,1 ja dublettipari 1,5 ppm.
Esimerkki 2 N-(1-karboksietyyli)-L-alanyyli-L-proliini L-alanyyli-L-proliinin (372 mg) ja palorypälehapon (881 mg) liuos vedessä säädetään pH-arvoon 7, ja liuosta käsitellään huoneen lämpötilassa natriumsyaaniboorihydridillä (377 mg). Reaktion päätyttyä tuote absorboidaan vahvasti happamelle kationinvaihtohartsille ja eluoidaan 2 % pyridiiniä sisältävällä vedellä. Kylmäkuivaa-malla saadaan 472 mg N-(1-karboksietyyli)-L-alanyyli-L-proliinia. NMR- ja raassaspektri vastaavat rakennetta. NMR-spektrissä on multi-pletit, joiden keskukset ovat 4,4, 3,7 ja 2,2 ppm:ssä ja dublettipari 1,6 ppm:ssä.
Esimerkki 3 68405 N-(l-karboksi-2-sykloheksyylietyyli)-L-alanyyli-L~proliini 14 3- sykloheksyyli-2-oksopropionihappoa (sykloheksyylipalorypä-lehappo) (0,98 g) ja L-alanyyli-L-proliinia (0,22 g) käsitellään samalla tavalla kuin edellä natriumsyaaniboorihydridillä (0,22 g). Saadaan 0,31 g väriltään vaaleaa N-(l-karboksi-2-sykloheksyylietyy- li)-L-alanyyli-L-proliinia. Kromatografisen puhdistuksen jälkeen massaspektrissä on piikit 340 (molekulaari-ioni), 322, 277, 249 ja 226. NMR-spektrissä on kompleksiabsorptio 4,8 - 3,8 ppm:ssä ja piikit 2,2, 1,7 ja 1,2 ppm:ssä.
Esimerkki 4 N-(l-karboksi-5-metyyliheksyyli)-L-alanyyli-L-proliini 6-metyyli-2-oksoheptaanihappoa (0,90 g) ja L-alanyyli-L-proliinia (0,21 g) käsitellään edellä kuvatulla tavalla natriumsyaaniboorihydr idillä (0,21 g). Saadaan 0,24 g valkeaa höytymäistä ainetta, N-(l-karboksi-5-metyyliheksyyli)-L-alanyyli-L-proliinia. Kro-matografiapuhdistuksen jälkeen massaspektrissä on piikki 472 (di-silyylijohdannainen). NMR-spektrissä on adsorptiokeskukset 4,5, 3,65, 2,0, 1,6, 1,3 ja 0,85 ppm:ssä.
Esimerkki 5 N-(l-karboksi-3-metyylibutyyli)-L-alanyyli-L-proliini 4- metyyli-2-oksopentaanihappoa (1,29 g) ja L-alanyyli-L-proliinia (0,32 g) käsitellään natriumsyaaniboorihydridillä (0,32 g) edellä kuvatulla tavalla. Saadaan 0,40 g valkeaa höytymäistä N-(l-karboksi-3-metyylibutyyli)-L-alanyyli-L-proliinia. Osa siitä puhdistetaan kromatografisesti. Massaspektrissä on piikki 429 (disilyyli-johdannaisen molekulaari-ioni miinus metyyli, 444-15) NMR-spektrissä on resonanssikeskukset 4,4, 3,6, 2,1, 1,6 ja 0,95 ppm:ssä.
Esimerkki 6 N-(1-karboksipropyyli)-L-alanyyli-L-proliini 2-oksovoihappoa (1,02 g) ja L-alanyyli-L-proliinia (0,37 g) käsitellään edellä kuvatulla tavalla natriumsyaaniboorihydridillä (0,38 g). Saadaan 0,42 g raakaa N-(1-karboksipropyyli)-L-alanyyli-L-proliinia. Osa siitä puhdistetaan kromatografoimalla spektraali-analyysiä varten. Massaspektrissä on pääpiikit 254 (M-18) ja 210 15 684 0 5 (M-62). NMR-spektrissä on kompleksiabsorptio 4,5 - 3,4, multipletti-keskus 2,0 ja metyyliresonanssit, joiden keskukset ovat 1,55 ja 0,95 ppm:ssä.
Esimerkki 7 N-(l-karboksi-2-metyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliini 3-metyyli-2-oksovoihapon natriumsuolan (1,46 g) ja L-alanyy-li-L-proliinin (0,40 g) seosta käsitellään edellä kuvatulla tavalla natriumsyaaniboorihydridillä (0,41 g). Eluoimalla ioninvaihto-hartsilta saadaan 0,45 g raakaa N-(l-karboksi-2-metyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliinia, sp. 131-142°C. NMR-spektrissä on kompleksi-absorptio 4,6 - 3,3, leveän multipletin keskus 2,2 ja dubletti 1,65 ja 1,1 ppmrssä.
Esimerkki 8 N-(1,3-dikarboksipropyyli)-L-alanyyli-L-proliini 2-oksoglutaarihappoa (1,46 g) ja L-alanyyli-L-proliinia (0,37 g) käsitellään edellä kuvatulla tavalla natriumsyaaniboorihydridillä (0,38 g). Saadaan 0,47 g raakaa N-(1,3-dikarboksipropyyli) -L-alanyyli-L-proliinia, sp. 140-160°C. Silyloidun materiaalin massaspektrissä nähdään ioni kohdassa 517 m/e, joka vastaa trisi-lyloidun johdannaisen (ilman metyyliä) molekulaari-ionia (532-15). NMR-spektri vastaa odotettua rakennetta. Metyyliresonanssien keskus on 1,4 ppmrssä.
Esimerkki 9 N-(1,4-dikarboksibutyyli)-L-alanyyli-L-proliini 2-oksoadipiinihappoa (1,74 g) ja L-alanyyli-L-proliinia (0,41 g) käsitellään edellä kuvatulla tavalla natriumsyaaniboorihydridillä (0,42 g). Saadaan 0,35 g raakaa N-(1,4-dikarboksibutyyli) -L-alanyyli-L-proliinia, sp. 106-132°C. Massaspektrin korkein piikki on 312, mikä vastaa molekulaari-ionia (vesi vähennettynä). NMR-spektrin metyyliresonansseissa on dublettipari, jonka keskus on 1,55 ppmrssä.
Esimerkki 10 N-(l-karboksi-3-metyylibutyyli)-L-alanyyli-L-isoleusiini L-alanyyli-L-isoleusiinin (150 mg) ja 4-metyyli-2-oksopentaa-nihapon natriumsuolan (564 mg) vesiliuoksen pH säädetään 7rksi, ja 16 6840 5 liuosta käsitellään natriumsyaaniboorihydridillä (140 mg) useiden päivien ajan. Reaktioseokseen lisätään vahvasti hapanta ioninvaih-tohartsia, seos viedään samaa hartsia sisältävään pylvääseen ja eluoidaan 2 % pyridiiniä sisältävällä vedellä. Kylmäkuivaamalla saadaan 200 mg (84,9 %) valkeaa höytymäistä N-(l-karboksi-3-metyyli-butyyli)-L-alanyyli-L-isoleusiinia. Massaspektrissä on piikit 460 (disilyloitu johdannainen) ja 445 (disilyloitu molekulaari-ioni miinus metyyli) (460-15). NMR-spektrissä on leveä dubletti, jonka keskus on 0,95, kompleksiabsorptio 1,2 - 1,8 ja leveä, heikko singlet-ti 3,7 ppm:ssä.
Esimerkki 11 N-(l-karboksi-3-metyylibutyyli)-L-alanyyli-L-fenyylialaniini L-alanyyli-L-fenyylialaniinin (150 mg) ja 4-metyyli-2-okso-pentaanihapon natriumsuolan (483 mg) vesiliuoksen pH säädetään 7:ksi, ja liuosta käsitellään huoneen lämpötilassa useita päiviä natriumsyaaniboorihydridillä (120 mg). Reaktioseokseen lisätään Dowex 50 (H+) -hartsia, seos viedään samaa hartsia sisältävään pylvääseen ja eluoidaan 2 % pyridiiniä sisältävällä vedellä. Kylmäkui-vaamalla saadaan 197 mg (88,7 %) valkeaa höytymäistä N-(1-karboksi- 3-metyylibutyyli)-L-alanyyli-L-fenyylialaniinia. Massaspektrissä on piikit 551 (trisilyylijohdannainen miinus metyyli) (566-15), 479 (disilyylijohdannainen miinus metyyli) (494-15) ja 449 (trisilyyli-johdannainen miinus -COOTMS) (566-117). NMR-spektrissä on leveät dubletit 0,95 ja 1,5, kompleksinen heikko absorptio 2,8 - 3,4 ja singletti 7,1 ppm:ssä. Integraatio vastaa rakennetta, aromaattisten ja alifaattisten protonien suhde on oikea.
Esimerkki 12 N-karboksimetyyli-L-alanyyli-L-proliini pH-Elektrodeilla varustettuun pulloon pannaan 1,05 g L-ala-nyyli-L-proliinia ja 1,2 ml 4-m NaOH-liuosta. Lisätään 0,53 g kloo-rietikkahappoa ja 1,2 ml 2-m NaOH-liuosta. pH säädetään arvoon 8-9, seosta kuumennetaan 85°C:ssa 15 minuuttia, jolloin pH pidetään arvossa 8-9 tarvittaessa lisäämällä NaOH-liuosta. Lisätään vielä 0,53 g kloorietikkahappoa ja tarvittaessa NaOH-liuosta 15 minuutin aikana. Kolmas annos (0,53 g) kloorietikkahappoa lisätään, pH pidetään arvossa 8-9 ja lämpötila 85°C:ssa vielä 15 minuuttia, sitten seos jäähdytetään.
68405
Reaktioseos viedään Dowex 50 (H+) pylvääseen, pestään vedellä ja eluoidaan 2 % pyridiiniä sisältävällä vedellä. Positiivisen ninhydriinireaktion osoittavat fraktiot yhdistetään, haihdutetaan tyhjössä pieneen tilavuuteen ja kylmäkuivataan.
Saatu materiaali liuotetaan pariin ml:aan vettä ja liuos viedään Dowex 50 (Na+) pylvääseen, eluoidaan 0,5-ra sitruunahapolla (pH säädetty NaOH:lla arvoon 3,3). Haluttu tuote (ninhydriinikoe) elu-oituu ensimmäisenä hyvin erottuneena reagoimattomasta alanyylipro-liinista. Liuos väkevöidään tyhjössä noin 300 g:ksi ja viedään Dowex 50 (H+) pylvääseen, pestään vedellä ja eluoidaan 2 % pyridiiniä sisältävällä vedellä. Tuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan tyhjössä pieneen tilavuuteen ja kylmäkuivataan. Saadaan 417 mg N-karboksimetyyli-L-alanyyli-L-proliinia.
NMR-spektri (D2O, MeOH sisäinen standardi): 1,58 ppm (d, J = 6), heikko piikki 1,53 (d, J = 6) (koko 3H), 1,77 - 2,68 (leveä m, 4H), 3,63 (s) alueen 3,28 - 3,92 (m) (koko 4H) päällä, 4,05 - 4,72 (leveä m, 2H), jonka päälle menee osittain veden piikki 4,68.
Esimerkki 13 N-(1-karboksietyyli)-L-alanyyli-L-proliini 45 g bentsyylipalorypälehappoa ja 4,5 g L-alaniinia liuotetaan veden (115 ml) ja p-dioksaanin (250 ml) seokseen. Seoksen pH säädetään NaOH:lla arvoon 5,5. Lisätään 9,4 g natriumsyaaniboori-hydridiä, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kuusi päivää. pH säädetään väkevällä HCl:llä arvoon 1.
Liuos viedään Dowex 50 (H+) pylvääseen, joka on valmistettu 50-%:iseen dioksaani-vesi-seokseen. Pestään 50-%:isella dioksaani-vesi-seoksella ja sitten vedellä. Tuote eluoidaan 2 % pyridiiniä sisältävällä vedellä, tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännöstä trituroidaan vedessä, se suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 6,8 g N-(l-kar-bobentsoksietyyli)-L-alaniinia diastereoisomeerien seoksena. Toinen määrä (1 g) tuotetta saadaan emäliuoksesta.
Edellä saatua yhdistettä (208 mg) ja L-proliinibentsyylies-terihydrokloridia (217 mg) liuotetaan kuivaan dimetyyliformamidiin, ja liuos jäähdytetään 0°C:seen. Siihen lisätään 0,193 ml difenyyli-fosforyyliatsidia liuotettuna dimetyyliformamidiin. Sitten siihen tiputetaan 10 minuutin kuluessa 0°C:ssa 0,24 ml trietyyliamiinia 18 68405 dimetyyliformamidissa. Seosta sekoitetaan 0°C:ssa kolme tuntia ja sitten yön yli huoneen lämpötilassa.
Seos laimennetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä ja 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuoksella, haihdutetaan tyhjössä pieneen tilavuuteen ja kromatografoidaan preparatiivisella silika-geeli-ohutkerroskromatografialevyllä ja kehitetään etyyliasetaatilla. Leveä nauha, jonka Rf = 0,5 - 0,6 raaputetaan irti, eluoidaan etyyliasetaatilla, liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan 212 mg N-(1-karbobentsoksietyyli)-L-alanyyli-L-proliinibentsyyliesteriä diastereoisomeerien seoksena.
135 mg saatua seosta liuotetaan metanolin ja veden seokseen. Liuokseen lisätään 50 mg 10-%:ista Pd-hiilikatalysaattoria ja seosta hydrataan 276 kPa:n vedyn paineessa huoneen lämpötilassa. Sitten seos suodatetaan, haihdutetaan tyhjössä ja kylmäkuivataan, jolloin saadaan 95 mg N-(1-karboksietyyli)-L-alanyyli-L-proliinia diastereoisomeerien seoksena. NMR-spektri vastaa esimerkissä 2 valmistetun yhdisteen spektriä ja silyloidun johdannaisen massaspektrillä on sama fragmentaatiomalli.
Esimerkki 14 N-(1-karboksietyyli)-alanyyli-L-proliini 0,75 g N-(1-karbobentsoksietyyli)-alaniinia liuotetaan pyri-diiniin, ja liuokseen lisätään 7,5 ml 1-m trietyyliamiinin pyridii-niliuosta. Seos jäähdytetään ja siihen lisätään 1,09 g L-proliini-bentsyyliesterihydrokloridia ja 0,678 g disykloheksyylikarbodi-imi-diä. Seos saa seistä 0°C:ssa 20 tuntia, se suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, liuos pestään kyllästetyllä I^CO^-liuoksella ja sitten suolaliuoksella. Kuivattu orgaaninen faasi haihdutetaan tyhjössä, ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä ja eluoidaan etyyliasetaatti-heksaani-seoksella, jolloin saadaan N-(1-karbobentsoksietyyli)-alanyyli-L-proliinia diastereoisomeerisena seoksena.
Hydraamalla tavallisella tavalla käyttäen 10-%:ista Pd/C-katalysaattoria vesipitoisessa etanolissa, eristämällä ja kylmä-kuivaamalla tuote, saadaan N-(1-karboksietyyli)-alanyyli-L-prolii-nia valkeana kiinteänä aineena.
NMR-spektri (D2O): 1,65 ppm (d, 6H), 1,9 - 2,6 (m, 4H), 3,5 - 4,2 (m, 3H) , 4,3 - 4,8 (m, 2H) .
68405
Esimerkki 15 N- (l-metoksikarbonyyli-3-metyylitiopropyyli)-alanyyli-L- proliini 19
Pyruvoyyli-L-proliinin (185 mg), L-raetioniinimetyyliesterin (600 mg) ja natriumsyaaniboorihydridin (200 mg) liuos 20 ml:ssa metanolia neutraloidaan natriumhydroksidin metanoliliuoksella.
Seos saa seistä huoneen lämpötilassa kolme vuorokautta, sitten se viedään vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille ja eluoidaan 2 % pyridiiniä sisältävällä vesiliuoksella, jolloin saadaan 80 mg otsikon yhdistettä. NMR-spektrissä OCH3 on kohdassa 3,95 S , S-CH^ kohdassa 2,2 h ja CH-CH^ kohdissa 1,55 ja 1,7 S . Silyloidun yhdisteen massaspektrissä on odotetusti molekulaari-ioni 404 m/e.
Esimerkki 16 N-(1(S)-karboksi-3-metyylitiopropyyli)-alanyyli-L-proliini N-l(S)-metoksikarbonyyli-3-metyylitiopropyyli)-DL-alanyy-li-L-proliinin (127,5 mg, 0,384 mmoolia) liuosta 2 ml:ssa vettä käsitellään typpikehässä 7,82 ml:11a 0,1-m natriumhydroksiliuosta (0,782 mmoolia) ja seosta sekoitetaan 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Tuote absorboidaan reaktioseoksesta 30 ml:lie Dowex 50 (H+)-hartsia ja eluoidaan 4-%:isella pyridiinin vesiliuoksella, jolloin saadaan 73,5 mg tuotetta, jota puhdistetaan edelleen LH-20-pylväässä, jolloin saadaan 55,7 mg haluttua tuotetta. Sen NMR-spektrissä D20:ssa S-CH^ näkyy kohdassa 2,1, CH-CH^ kohdassa 1,5 ja 1,6 , ja metyyliesteriä ei havaita. Silyloidun yhdisteen massaspektrissä on odotetusti molekulaari-ioni 462 m/e.
Esimerkki 17 N-/l-metoksikarbonyyli-2-(3-indolyyli)-etyyli7~alanyyli-L-proliini
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 15 tryptofaanimetyyli-esteri kondensoidaan pyruvoyyli-L-proliinin kanssa natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa, jolloin saadaan N-/l-metoksikarbonyy-li-2-(3-indolyyli)-etyyli7-alanyyli-L-proliinia.
Sen NMR-spektrissä (CDC13) nähdään aromaattiset protonit 20 68405 kohdissa 6,9 - 7,7, aromaattisen renkaan ja typpiatomin viereiset protonit kohdassa 2,8 - 3,9, alifaattiset metyleenin protonit 1,4 - 2,7 ja alaniinimetyyli 1,0 — 1,4. Silyloidun yhdisteen massaspektrissä on odotetusti ioni kohdassa 516 m/e, kuten di-silyloidulla CH^-ryhmän menettäneellä ryhmällä tulee olla.
Esimerkki 18 N-/T(S)-karboksi-2-(3-indolyyli)-etyylI7-DL-alanyyli-L-proliini
Edellä saatu yhdiste hydrolysoidaan samalla tavalla kuin esimerkissä 16, jolloin saadaan dihappo. NMR-spektrissä (D2O-d^Pyr) on viisi aromaattista protonia kohdassa 6,8 - 7,7, seitsemän protonia aromaattisen renkaan ja typpiatomin vieressä kohdassa 2,8 - 7,4 ja seitsemän alifaattista protonia kohdassa 1,0 - 2,2, mikä vastaa odotettua rakennetta. Silyloidun yhdisteen massaspektrissä on piikki 431 m/e, joka tulkitaan protonoiduksi monosilyloiduksi ioniksi, josta CH3 on poissa.
Esimerkki 19 N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-4-tiatso-lidiinikarboksyylihappo t-Boc-alaniinia (1,8 g) ja L-tiatsolidiini-4-karboksyyli-happobentsyyliesterihydrokloridia (2,6 g) lisätään metyleeniklo-ridiin ja käsitellään 0-5°C:ssa trietyyliamiinilla (1,4 ml), sitten DCC:n (2,3 g) metyleenikloridiliuoksella. Seos saa seistä yön yli, se suodatetaan, suodos pestään vedellä ja natriumbikar-bonaattiliuoksella, liuotin haihdutetaan ja jäännös kromatogra-fioidaan Silica G-60:lla (E Merck) etyyliasetaatti-heksaaniseok-sessa. Tuotetta sisältävistä fraktioista haihdutetaan liuotin tyhjössä. Bentsyyliesteri hydrolysoidaan asetonitriilivesiseok-sessa pH-arvossa 13,5 (NaOH) tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos neutraloidaan pH 8:aan HCl:llä, pestään eetterillä, ja vesikerros haihdutetaan tyhjössä ja kylmäkuivataan. Tert-butyylioksikarbonyylisuojaryhmä poistetaan 4-m HCl:llä etyyliasetaatissa, tuote saostetaan eetterillä, suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan L-alanyyli-L-tiatsolidiini-4-karboksyyli- 21 68405 happoa. Se (0,354 g) kondensoidaan 2-okso-4-fenyylivoihapon (1,88 g) kanssa vedessä natriumsyaaniboorihydridin (0,354 g) läsnäollessa esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä, jolloin saadaan 0,53 g N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-4-tiatsolidiinikarboksyylihappoa diastereoisomeeriseoksena. NMR-spektrissä (D2O + NaOD) on jakautunut dubletti kohdassa 1,2 ppm (3H), singletti kohdassa 7,1 (5H), leveä absorptio alueella 1,6 - 2,0 (2H) ja leveät multiplettiabsorptiot alueella 2,2 - 4,1 sekä korkea vesipiikki kohdassa 4,6 ppm. Silyloidun yhdisteen massaspektrissä nähdään disilyloidun johdannaisen moleku-laari-ioni m/e = 556.
Esimerkki 20 N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-pipeko-liinihappo Käyttämällä esimerkin 19 mukaisessa menetelmässä tiatso-lidiinikarboksyylihappoesterin sijasta L-pipekoliinihappometyyli-esterihydrokloridia (1,8 g) saadaan otsikon yhdiste.
NMR-spektrissä (CD^OD) on leveä multipletti alueella 1,3 - 1,9 ppm (9H), singletti kohdassa 7,22 (5H) ja sarja multipletteja alueella 2,0 - 4,8 ppm. Silyloidun yhdisteen massaspektrissä nähdään disilyloidun molekulaari-ionin piikki m/e = 580.
Esimerkki 21 N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliini 4-fenyyli-2-oksovoihapon (1,49 g) ja L-alanyyli-L-prolii-nin (0,31 g) seos vedessä säädetään pH-arvoon 7,5 NaOH-liuoksella, ja seosta käsitellään yön yli natriumsyaaniboorihydridillä (0,32 g). Tuote absorboidaan vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille ja eluoidaan 2 %:isella pyridiinin vesiliuoksella, jolloin saadaan 0,36 g epäpuhdasta N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliinia diastereomeeriseoksena. Osa siitä puhdistetaan geeli-suodattamalla (LH-20) spektrografianalyysiä varten. NMR-spektrissä (DMSO) on aromaattinen vety kohdassa 7,20, leveä singletti kohdassa 4,30, leveitä multipletteja 3,0 - 3,9, 2,67 ja 1,94 ja dubletti kohdissa 1,23 ja 1,15. Ditrimetyylisilyloidun näytteen massaspektrissä on molekulaari-ioni 492 m/e.
Esimerkki 22 68405 N- (l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliini 22 XAD-2 polystyreenihartsia (Tohm & Haas Co.) jauhetaan ja seulotaan 200-400 meshin fraktio täytetään 440 ml:n kromatografipylvää-seen ja tasapainotetaan 0,1-m NH^OH-liuoksella 95:5 (tilav./tilav.) vesi-metanoliseoksessa. Pylvääseen viedään 3 50 mg esimerkissä 2,1 valmistettua ja puhdistettua N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliinia liuotettuna samaan liuottimeen. Eluoidaan samalla liuottimena. Ensimmäinen isomeeri eluoituu pylväästä eluan-tin tilavuusalueella 375-400 ml ja toinen isomeeri alueella 440-480 ml, ja välissä olevat fraktiot sisältävät isomeeriseosta. Ensimmäistä isomeeriä sisältävät fraktiot kylmäkuivataan, jolloin saadaan 130 mg valkeaa kiinteää ainetta. Se kiteytetään uudelleen vedestä, jonka pH on säädetty arvoon 3, jolloin saadaan 94 mg valkeita neulasia, sp. 148-151°C (hajoaa). Tämä isomeeri on aktiivisempi isomeeri, sillä on S,S,S-konfiguraatio Röntgen-analyysillä määritettynä. - 67,0° (0,1-m HCl) , kuivattu tyhjössä P20^:n yllä.
NMR-spektrissä (DMSO) on yksi ainoa dubletti kohdassa 1,22 ppm (metyyliprotonit). Toinen isomeeri (122 mg valkeaa kiinteää ainetta) saadaan kylmäkuivaamalla sitä sisältävät fraktiot. 103 mg kiteytetään uudelleen 2,5 ml:sta vettä (pH 3), jolloin kuivaamisen jälkeen saadaan 64 mg höytymäisiä valkeita kiteitä, sp. 140-145°C (hajoaa), A7d = "101,6° (0,1-m HCl). NMR-spektrissä (DMSO) on metyylidublet-ti kohdassa 1,17 ppm.
Esimerkki 23 N-(1(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliini
Etyyli-2-okso-4-fenyylibutyraattia (1,03 g) ja L-alanyyli-L-proliinia (0,19 g) liuotetaan etanoli-vesi-seokseen (1:1). Liuokseen lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa kahden tunnin kuluessa natriumsyaaniboorihydridin (0,19 g) liuos etanoli-vesi-seoksessa. Reaktion päätyttyä tuote absorboidaan vahvasti happamelle ionin-vaihtohartsille ja eluoidaan 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella. Tuotetta sisältävät fraktiot kylmäkuivataan, jolloin saadaan 0,25 g epäpuhdasta N-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliinia. Massaspektrissä on monosilyloidun näytteen molekulaari-ioni kohdassa 448 m/e. Kromatografoimalla saadaan haluttu isomeeri.
Esimerkki 24 N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-hydroksi- proliini 23 6 8 4 0 5 2-okso-4-fenyylivoihappo ja L-alanyyli-L-4-hydroksiprolii-ni kondensoidaan natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa esimerkissä 21 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli ) -L-alanyyli-L-4-hydroksiproliinia.
NMR-spektrissä (deuterometanoli) on dubletti, jonka keskus on kohdassa 1,53 ppm (3H), singletti kohdassa 7,13 (5H), sarja multipletteja alueella 2,0 - 4,7 ppm. Silyloidun tuotteen massa-spektrissä on trisilyloidun tuotteen molekulaari-ioni 580 m/e.
Esimerkki 25 N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-serinyyli-L-proliini 2-okso-4-fenyylivoihappo ja L-serinyyli-L-proliini kondensoidaan natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa esimerkissä 21 esitetyllä tavalla, jolloin saadaan N-(l-karboksi-3-fenyyli-propyyli)-L-serinyyli-L-proliinia.
Massaspektrissä on trisilyloidun tuotteen molekulaari-ioni 580 m/e. NMR-spektri (D20) vastaa rakennetta.
Esimerkki 26 N-{l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-fenyylialanyyli-L-proliini 2-okso-4-fenyylivoihappo ja L-fenyylialanyyli-L-proliini kondensoidaan natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa esimerkissä 21 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan N-(l-karboksi-3-fenyyli-propyyli)-L-fenyylialanyyli-L-proliinia.
Massaspektrissä esiintyy ioni kohdassa 406 m/e vastaten molekulaari-ionia ilman vettä (424-18). NMR-spektri (D20) vastaa rakennetta.
Esimerkki 27 N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-3,4-dehydro-proliini 3,4-dehydroproliinin (2,3 g), t-Boc-L-alaniinin N-hydroksi- 24 68405 sukkinimidiesterin (7,2 g) ja natriumkarbonaatin (2,5 g) seosta dioksaani-vesi-seoksessa sekoitetaan yön yli 0°C:ssa. Seoksen pH säädetään HClrllä 8:aan ja se haihdutetaan pieneen tilavuuteen tyhjössä ja kylmäkuivataan. t-Boc-suojaryhmä poistetaan tavallisella tavalla trifluorietikkahapolla ja tuote kromatografoidaan Dowex 50 (H+) -hartsilla ja eluoidaan 2-%:isella pyridiinin vesi-liuoksella Selmoin kuin esimerkissä 2. Dipeptidi eristetään kylmä-kuivaamalla. Tuote liitetään 2-keto-4-fenyylivoihappoon esimerkissä 21 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan otsikon yhdistettä dia-stereoisomeerien seoksena. Massaspektrissä disilyloidulla yhdisteellä on molekulaari-ioni 490 m/e.
Edellä valmistettu diastereomeeriseos (140 mg) jaetaan kom-ponenteikseen kromatografoimalla XAD-2 hartsilla esimerkissä 22 kuvatulla tavalla. Pylväästä saadaan ensin pääkomponentti (70 mg), /öc7d = 143° (c = 1,3, metanoli). Kummankin komponentin massa-spektrissä ditrimetyylisilyloidulla yhdisteellä nähdään molekulaari-ioni 490 m/e.
Esimerkki 28 N-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliini L-alanyyli-L-proliinin (7,7 g) ja etyyli-2-okso-4-fenyyli-butyraatin (42,6 g) liuosta 140 ml:ssa etanolia sekoltaan jauhemaisten molekyyliseulojen (64 g) kanssa huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia. Sitten lisätään hitaasti kuuden tunnin aikana natriumsyaa-niboorihydridin (2,6 g) liuosta 40 ml:ssa etanolia. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan pieneen tilavuuteen, johon lisätään CHCl^ta ja vettä. pH säädetään arvoon 8,5 ja CHCl^-kerros erotetaan ja hyljätään. Vesikerros tehdään happameksi pH-arvoon 2,7 ja tuote uutetaan kloroformiin. Kloroformiuute kuivataan Na2SO^:llä ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan 10,4 g diaste-reoisomeeriseosta. Korkeapainenestekromatografiällä (HPLC) osoitettiin päätuotteen olevan haluttu N-l(S)etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliini.
25 68405
Esimerkki 29 N-(1(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliinin maleaattisuola N-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli-L-proliinin isomeeri-seoksen (13,8 g) liuosta 69 ml:ssa asetonitriiliä käsitellään male-iinihapon (4,25 g) liuoksella asetonitriilissä (69 ml). Tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa kiinteä aine suodatetaan, pestään asetonitriilillä ja ilmakuivataan, jolloin saadaan 8,4 g maleaattisuolaa, sp. 141-145°C, joka HPLC:n mukaan on 96-%:isen puhdasta. Raaka maleaattisuola kiteytetään uudelleen asetonitriilistä, jolloin saadaan 7,1 g N-(1(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliini-maleaattisuolaa, sp. 148-150°C, HPLC:n mukaan 99-%:isen puhdasta.
Esimerkki 30 A. N-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliini L-alanyyli-L-proliinin (0,814 g), etyyli-2-okso-4-fenyyli-butyraatin (0,206 g) ja molekyyliseulojen (1,6 g) seosta 10 ml:ssa etanolia hydrataan huoneen lämpötilassa 276 kPa:n paineessa käyttäen 10-%:ista Pd/C-katalysaattoria. Vedyn sitoutumisen lakattua, raaka tuote saadaan suodattamalla, absorboimalla väkevöity suodos ionin-vaihtohartsille (Dowex 50, H+) ja eluoimalla 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella. Saadaan 0,244 g N-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli) -L-alanyyli-L-proliinia, jossa isomeerien suhde HPLC:n mukaan on 55:45.
B. N-/1(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli/-L-alanyyli-L-proliinin maleiinihapposuola L-alanyyli-L-proliinin (3 g), etyyli-2-okso-4-fenyylibutano-aatin (5 g), 3A molekyyliseulojen (13 g) ja Raney-nikkelin (3,6 g) seosta 85 ml:ssa etanolia hydrataan 25°C:ssa 276 kPa:n paineessa, kunnes vedyn sitoutuminen lakkaa. Kiinteät aineet suodatetaan ja pestään 80 ml:lla etanolia, ja suodos ja pesunesteet yhdistetään. HPLC osoittaa, diastereoisomeerisuhteeksi 87:13, jolloin haluttua tuotetta on enemmän. Etanoli poistetaan tyhjössä, saatuun öljyyn lisätään 60 ml vettä ja 20 ml etyyliasetaattia. Kaksifaasiseoksen pH säädetään samalla sekoittaen arvoon 8,6 50-%:isella NaOH:lla.
26 6 8 4 0 5
Kerrokset erotetaan ja vesifaasi uutetaan 2 x 20 ml:lla etyyliasetaattia. Vesifaasin pH säädetään kloorivetyhapolla arvoon 4,25, ve-sifaasiin liuotetaan 12 g natriumkloridia, ja tuote uutetaan 5 x 12 ral:lla etyyliasetaattia. Uutteet yhdistetään ja kuivataan nat-riumsulfaatilla. Saatu tuote, N-/1(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyyli-propyyli/-L-alanyyli-L-proliini kiteytetään maleaattisuolana lisäämällä 1,86 g maleiinihappoa. Neljännen tunnin kuluttua suola suodatetaan, pestään etyyliasetaatilla ja kuivataan, jolloin saadaan 5,2 g puhdasta tuotetta, sp. 150-151°C.
Esimerkki 31 N-(l-bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliini L-alanyyli-L-proliinin (167 mg) ja bentsyyli-2-okso-4-fen-yylibutyraatin (1,20 g) liuosta 5 ml:ssa etanolia sekoitetaan huoneen lämpötilassa jauhemaisten molekyyliseulojen (tyyppi 4a) (3 g) kanssa. Sitten lisätään annoksittain kolmen tunnin kuluessa 75 mg natriumsyaaniboorihydridiä. Tuote puhdistetaan absorboimalla vahvalle kationinvaihtohartsille ja eluoimalla 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella. Sen jälkeen geelisuodatetaan LH-20 pylväällä, jolloin saadaan 220 mg N-(l-bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliinia isomeeriseoksena. Ohutkerroskromatografoi-malla silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatti-n-butanoli-vesi-etikkahappo-seoksella 1:1:1:1 saadaan yksi pääasiallinen täplä 0,71. Isomeerit erotetaan käänteisfaasi-HPLC:llä, jolloin saadaan N-(1(S)-bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliinia.
Esimerkki 32 N-(l-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliini N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alanyyli-L-proliini-tert-butyy-liesterin (452 mg) liuos 5 ml:ssa bentseeniä hydrataan 10-%:isen Pd/C:n (150 mg) läsnäollessa typpisuojaryhmän poistamiseksi. Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan, L-alanyyli-L-proliini-tert-but-yyliesteri liuotetaan 8 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuokseen lisätään 1,41 g butyyli-2-okso-4-fenyylibutyraattia ja 3 g jauhemaisia molekyyliseuloja. Useiden tuntien kuluessa lisätään annoksittain 27 68405 natriumsyaaniboorihydridiä (150 mg) ja seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan tyhjössä, ja jäännöstä käsitellään huoneen lämpötilassa kaksi tuntia trifluorietikkahapolla (25 ml). Hapon poistamisen jälkeen tuote puhdistetaan absorboimalla se ioninvaihtohartsille ja geelisuoda-tuksella (LH-20). Tuotetta sisältävät fraktiot kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 182 mg N-(l-butoksikarbonyyli-3-fenyyli-propyyli)-L-alanyyli-L-proliinia isomeeriseoksena. Ohutkerroskro-matografiassa (silikageeli, etyyliasetaatti-butanoli-vesi-etikka-happo 1:1:1:1) saadaan kaksi täplää, R^ 0,67 ja 0,72. Massaspektris-sä on piikit 548 (disilyloitu molekulaari-ioni) ja 476 (monosily-loitu molekulaari-ioni). Isomeerit erotetaan käänteisellä HPLC:llä, jolloin saadaan N-(1-(S)-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliinia.
Esimerkki 33 N-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliinietyyliesteri N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliinin (0,63 g) liuos 9,7 ml:ssa etanolia kyllästetään 0°C:ssa HCl-kaa-sulla. Seos saa seistä yön yli huoneen lämpötilassa, sitten HC1 ja etanoli poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan vaaleankeltaista öljyä, joka puhdistetaan geelisuodatuksella (LH-20 pylväs). N-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliini-etyyli-esteriä saadaan 0,39 g. Ohutkerroskromatografiässä saadaan yksi täplä. NMR-spektrin mukaan aromaattisessa renkaassa on kaksi etyy-liryhmää. Massaspektri: molekulaari-ioni 404 m/e.
Esimerkki 34 N- (1-karboksi- 3-f enyy lipropyy li) -L-alanyyli-L-4 <*· -metoksi-proliini
Metyyli-L-4 ou-metoksiprolinaatti-hydrokloridia valmistetaan standardimenetelmällä /E. Adams et ai., J. Biol. Chem., 208, 573 (1954)7 esteröimällä L-hydroksiproliini HCl-metanoliliuoksella.
Se liitetään Boc-L-alaniiniin metyleenikloridissa disykloheksyyli-karbodi-imidin avulla edellä kuvatulla tavalla, välituote, Boc-L-Ala-L-metoksi-Pro-Ome puhdistetaan kromatografioimalla silikagee-lillä ja eluoimalla etyyliasetaatti-heksaani-seoksella 1:1. Esteri hydrolysoidaan natriumhydroksidilla asetonitriili-vesi-seok- 28 6 8 4 0 5 sessa, pH säädetään arvoon 7,5, liuos kylmäkuivataan ja amiinin suojaryhmä poistetaan 4-m HCl-etyyliasetaattiliuoksella tavallisella tavalla. Saatu L-alanyyli-L-4o^-metoksiproliini (0,54 g) kondensoidaan 2-okso-4-fenyylivoihapon (2,0 g) kanssa 6 ml:ssa vettä natriumsyaaniboorihydridin (0,43 g) läsnäollessa esimerkissä 21 kuvatulla tavalla. N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-4oi -metoksiproliini (0,92 g) eristetään diastereoiso-meeriseoksena esimerkissä 21 kuvatulla tavalla. NMR-spektrissä (D2O) on jakautunut dubletti, jonka keskus on kohdassa 1,58 ppm (3H), singlbtit 3,37 (3H) ja 7,35 ppm (5H), kompleksiabsorbtio alueella 1,9 - 3,5 ja leveä multipletti 4,0 - 4,6 ppm. Massa-spektrissä on korkeat piikit m/e = 360 (M-18) ja 256 (M-122).
Esimerkki 35 N-(l-bentsyyliaminokarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-ala-nyyli-L-proliini 2-okso-4-fenyylivoihappo-bentsyyliamidi valmistetaan liuottamalla 3,0 g 2-okso-4-fenyylivoihappoa, 2,4 ml bentsyyliamiinia ja 4,7 ml difenyylifosforyyliatsidia 60 ml:aan kylmää dimetyyli-formamidia ja lisäämällä liuokseen tipoittain 2,6 ml trietyyli-amiinia DMFissä ja antamalla seoksen seistä noin -10°C:ssa 2,5 tuntia, sitten huoneen lämpötilassa yön yli. DMF haihdutetaan tyhjössä ja jäännös jaetaan veden ja etyyliasetaatin kesken. Orgaanisen kerroksen sisältävä materiaali kromatografoidaan silikageeliker-roksella eluoimalla etyyliasetaatti-heksaani-seoksella 1:4. Tuotetta sisältävistä fraktioista haihdutetaan liuotin, jolloin saadaan 2,2 g kiteistä N-bentsyyli-2-okso-4-fenyylibutyramidia. Se (1,26 g) ja L-Ala-L-Pro (0,19 g) kytketään yhteen natriumsyaaniboorihydridin (0,125 g) läsnäollessa etanolissa esimerkissä 31 kuvatulla menetelmällä. Raakatuote geelisuodatetaan (LH-20), jolloin saadaan N-(1-bentsyyliaminokarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-pro-liinia diastereoisomeeriseoksena. NMR-spektrissä (CDCl^) on dubletti 1,1 ppm (3H), lähekkäin siglettipari 7,3 (10H), kompleksi-absorptio 1,6 - 2,3 (6H), 2,3 - 2,9 (2H), 2,9 - 3,8 (4H) ja 4,0 - 4,6 (3H). Silyloidun materiaalin massaspektrissä on korkeat piikit m/e = 509 (monosilyylijohdannainen) ja 580 (disilyylijohdannainen) .
29 68405
Esimerkki 36 N-(1-karboksi-3-fenyy1ipropyy1i)-L-alanyyli-L-N-metyyli-fenyylialaniini Käyttämällä esimerkin 19 menetelmässä tiatsolidiinikarbok-syyliesterin sijasta N-metyyli-L-fenyylialaniinimetyyliesteriä, saadaan L-alanyyli-N-metyyli-L-fenyylialaniinia. 0,85 g saatua yhdistettä kondensoidaan 2-okso-4-fenyylivoihapon kanssa vedessä nat-riumsyaaniboorihydridin läsnäollessa edellä kuvatulla tavalla. Seoksen pH säädetään arvoon 1,5 ja seos uutetaan eetterillä. Eetteri haihdutetaan, jäännös liuotetaan 70-%:iseen metanoli-vesi-seokseen ja kromatograföidaan Dowsx 50 iH+) -hartsilla (sama liuo-tinseos) ja eluoidaan 3-%:isella pyridiiniliuoksella samassa liuo-tinseoksessa. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään, väkevöi-dään ja kylmäkuivataan. Raakatuote puhdistetaan LH-20:liä metano-lissa, jolloin saadaan 0,54 g N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-N-metyylifenyylialaniinia isomeeriseoksena. NMR-spektris-sä (^2^/ NaOD) on dubletti, jonka keskus on kohdassa 1,18 ppm (3H), kaksi päällekkäin menevää singlettiä 7,3 (10H), singletti 2,95 (3H) ja leveät multippeliabsorptiot 1,4 - 2,1 ja 2,3 - 4,4. Sily-loidun materiaalin massaspektrissä on molekulaari-ioni m/e = 556 (disilyloitu).
Esimerkki 37 N-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliiniaraidi L-alanyyli-L-proliiniamidi valmistetaan liittämällä tunnetulla menetelmällä t-Boc-L-alaniini ja L-proliiniamidi disyklohek-syylikarbodi-imidin läsnäollessa metyleeniklrodi-DMF-seoksessa 4:1. Välituote t-Boc-L-Ala-L-Pro-NH2 puhdistetaan kromatografoimalla LH-20:llä metanolissa, sitten t-Boc-suojaryhmä poistetaan 4-m HCl-etyyliasetaattiliuoksessa. 0,5 g saatua L-Ala-L-Pro-N^·HC1 10 ml:ssa absoluuttista etanolia liitetään ekvivalenttisella määrällä trietyyliamiinia neutraloidun etyyli-2-okso-4-fenyylibutyraatin (2,4 g) kanssa molekyyliseulojen ja natriumsyaaniboorihydridin (0,30 g) läsnäollessa esimerkissä 28 kuvatulla tavalla. Tuote saadaan kloroformiuutteesta (pH 8,5) väkevöimällä tyhjössä, liuottamalla jäännös 50-%:iseen etanolivesiseokseen ja kromatografioimalla Dowsx 50 (H ) -hatsilla 50-%:isessa etanoli-vesiseoksessa ja eluoi-malla 2-%:isella pyridiinillä samassa liuottimessa. Tuotetta sisäl- 30 6 8 4 0 5 tävät fraktiot yhdistetään ja puhdistetaan edelleen kromatografoi-malla LH-20:llä metanolissa. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 0,40 g N-(1-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliiniamidia diastereoisomeeriseoksena. NMR-spektrissä (CDCl^) on osittain toistensa päälle menevät tripletti ja dubletti 1,1 - 1,5 ppm (6H), 5 multiplettia alueella 1,5 - 4,7 ppm (15H) ja singletti 7,7 ppm (5H). Massaspektrissä on korkeat piikit m/e= 477 (monosilyloidut johdannaiset) ja 519 (disilyloitu johdannainen).
Esimerkki 38 N-(1(S)-hydroksiaminokarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-ala-nyyli-L-proliini
Esimerkissä 29 valmistetun N-(l-etoksikarbonyyli~3-fenyyli-propyyli)-L-alanyyli-L-proliini-maleaattisuolan (0,19 g) kylmään liuokseen 1 ml:ssa etanolia lisätään 0,85 g kaliumhydroksidia 0,57 ml:ssa etanolia. Sitten lisätään tipoittain hydroksyyliamiini-hydrokloridin (0,07 g) suspensio 0,9 ml:ssa etanolia, joka sisältää 0,060 g kaliumhydroksidia. Seos saa olla jäähauteessa kaksi tuntia ja sitten huoneen lämpötilassa yön yli. Päällä oleva neste de-kantoidaan, pH säädetään kloorivetyhapolla arvoon 2,5 ja liuos pestään kloroformilla. Vesikerros neutraloidaan ja kylmäkuivataan sekä puhdistetaan kromatografoimalla XAD-2-hartsilla ja eluoimalla 0,1-m ammoniumhydroksidi-metanoli-gradientilla, jolloin saadaan N-(1(S)-hydroksiaminokarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliinia. Silyloidun materiaalin massaspektrissä on ioni m/e = 579 (trisilyloitu johdannainen). NMR-spektri vastaa odotettua rakennetta.
Esimerkki 39 N-(l-karboksi-3-metyylibutyyli)-L-alanyyli-L-tryptofaani 4-metyyli-2-oksopentaanihapon (414 ml) ja L-alanyyli-L-tryp-tofäänin (150 mg) vesiliuoksen pH säädetään arvoon 7 natriumhydrok-sidilla ja liuosta käsitellään huoneen lämpötilassa usean päivän ajan natriumsyaaniboorihydridillä (103 mg). Tuote absorboidaan vahvasti happamelle ioninvaihtajalle ja eluoidaan 2-%:isella pyri-diinin vesiliuoksella. Tuotetta sisältävät fraktiot kylmäkuivataan, jolloin saadaan 189 mg kevyttä valkeaa kiinteää ainetta. Massa-spektrissä on molekulaari-ioni 389 m/e ja piikit 187 m/e ja 158 m/e, jotka johtuvat vastaavasti seuraavista rakenneosista: 31 68405 CH-,
tl I
, CH-CHo Γ j η ?h2 ™3
l I ia HO^C-CH-NH-CH
s-2 -ch-ch-
io2H
NMR-spektri (D2O) vastaa osoitettua rakennetta.
Esimerkki 40 N-(l-karboksi-3-metyylibutyyli)-L-histidyyli-L-leusiini
Samalla tavalla kuin esimerkissä 39 4-metyyli-2-oksopentaa-nihappo ja L-histidyyli-L-leusiini kondensoidaan natriumsyaaniboo-rihydridin läsnäollessa, jolloin saadaan N-(l-karboksi-3-metyyli-butyyli)-L-histidyyli-L-leusiiniksi. Tässä tapauksessa tuote eluoi-daan ioninvaihtohartsilta l0-%:isella ammoniumhydroksidilla. Massa-spektrissä on molekulaari-ioni 408 m/e (disilyloitu johdannainen miinus 18) NMR-spektri vastaa odotettua rakennetta.
Esimerkki 41 N-(l-karboksi-3-metyylibutyyli)-L-fenyylialanyyli-L-arginiini
Samalla tavalla kuin esimerkissä 39 4-metyyli-2-oksopentaa-nihappo ja L-fenyylialanyyli-L-arginiini kondensoidaan natriumsyaa-niboorihydridin läsnäollessa, jolloin saadaan N-(l-karboksi-3-met-yylibutyyli)-L-fenyylialanyyli-L-arginiinia. Tuote eluoidaan ioninvaihtohartsilta 10-%:isella ammoniumhydroksidilla. NMR-spektri vastaa odotettua rakennetta.
Esimerkki 42 A. N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-lysyyli-L-proliini (hydrokloridisuola) 2-okso-4-fenyylivoihappo ja t-t-Boc-L-lysyyli-L-proliini kondensoidaan natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa samalla tavalla kuin esimerkissä 41 . Kun tuote absorboidaan vahvasti happamelle io-ninvaihtohartsille, lohkeaa £-t-Boc-suojaryhmä olennaisesti kokonaan. Raaka N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-lysyyli-L-proliini eluoidaan hartsilta 10-%:isella ammoniumhydroksidilla, kylmäkuiva- 32 68405 taan ja puhdistetaan geelisuodatuksella (LH-20). Kun tuotetta käsitellään 4-n HCl-etyyliasetaattiliuoksella, häviää sen NMR-spektris-sä näkyvä pieni t-Boc protoneja osoittava piikki. Saadun HCl-suolan NMR-spektri vastaa rakennetta. Massaspektrissä on molekulaari-ioni 693 m/e (tetrasilyloitu näyte). Kromatografoimalla XAD-2 hartsilla ja eluoimalla 3,5-%:isella asetonitriilin liuoksella 0,1-m ammonium-hydroksidissa saadaan N-0(- (1 (S) -karboksi-3-fenyylipropyyli) -L-lysyy-li-L-proliinia.
B. N-OC- (1 (S) -karboksi-3-fenyylipropyyli) -L-lysyyli-L-proliini 2-okso-4-fenyylivoihappo ja N-£-t-Boc-L-lysyyli-L-proliini kondensoidaan natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa esimerkissä 39 kuvatulla tavalla. Tuote absorboidaan vahvasti happamelle ioninvaih-tajalle ja eluoidaan 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella. Tuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan ja jäännöstä käsitellään 4-n HCl-etyyliasetaattiliuoksella t-Boc-suojaryhmän poistamiseksi. Saatu hydrokloridisuola muutetaan vapaaksi emäkseksi absorboimalla vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille ja eluoimalla 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella. Kylmäkuivaamalla tuotetta sisältävät fraktiot, saadaan N-Of-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-lysyyli-L-proliinia valkeana höytymäisenä aineena. NMR-spektri vastaa rakennetta. Massa-spektrissä on molekulaari-ioni 549 (disilyloitu johdannainen). Kro-matografoimalla saadaan haluttu isomeeri.
Esimerkki 43 N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-3-fluorialanyyli-L-proliini L-3-fluorialaniinin (420 mg) liuokseen 4 ml:ssa asetoni-vesi-seosta (1:1) lisätään trietyyliamiinia (590 mg) ja 2-tert-butoksi-karbonyylioksi-imino-2-fenyyliasetonitriiliä (1,060 g). Seosta sekoitetaan 2,5 tuntia. Sitten seokseen lisätään kylmää 5-%:ista ka-liumbikarbonaatin vesiliuosta ja seos uutetaan etyyliasetaatilla. Vesifaasi tehdään happameksi 1-n kloorivetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Saatu uute pestään kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan L-t-Boc-3-fluorialaniinia (800 mg) sp. 91-93°C.
Saadun yhdisteen (800 mg) ja proliinibentsyyliesterin (1,5 g) liuokseen metyleenikloridissa (8 ml) lisätään 0°C:ssa disykloheksyy-likarbodi-imidiä (845 mg) metyleenikloridissa (6 ml) ja seos saa seistä 0°C:ssa kaksi tuntia ja 20°C:ssa 18 tuntia. Seos suodatetaan, 33 6 8 4 0 5 sakka pestään metyleenikloridilla ja yhdistetyt suodos ja pesunesteet uutetaan kylmällä 1-n kloorivetyhapolla, kylmällä 5-%:isella kaliumkarbonaatin vesiliuoksella, kyllästetyllä natriumkloridiliuok-sella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Kroma-tografoimalla kuivalla silikageeli H:11a täytetyllä pylväällä ja eluoimalla 6-%:isella asetoni-kloroformiseoksella saadaan puhdasta suojattua dipeptidiä.
t-Boc-ryhmä poistetaan käsittelemällä 4-n HCl-etyyliasetaa-tilla (8 ml) 0°C:ssa tunnin ajan. Seokseen lisätään eetteriä (noin 20 ml) ja saostunut L-3-fluorialanyyli-L-proliinibentsyylies-teri-hydrokloridi (450 mg), sp. 158-161°C, suodatetaan. Hydraamalla 1 atm paineessa 20°C:ssa 90 minuuttia 6 ml:ssa vettä ja 2 mlrssa etanolia käyttäen katalysaattorina 60 mg 10-%:ista palladiumhiiltä, suodattamalla ja haihduttamalla suodos kuiviin saadaan L-3-fluori-alanyyli-L-proliini-hydrokloridia (330 mg). Massaspektrissä on mo-lekulaari-ioni 348 m/e (ditrimetyylisilyloitu johdannainen).
4-fenyyli-2-oksovoihapon (375 mg) ja L-fluorialanyyli-L-pro-liinihydrokloridin (100 mg) seokseen 3 ml:ssa vettä (pH säädetty 7:ksi natriumhydroksidilla) lisätään natriumsyaaniboorihydridiä (80 mg). Seosta sekoitetaan 20 tuntia ja jatkokäsittely suoritetaan samoin kuin esimerkissä 21. Puhdistetun (LH-20) tuotteen massaspektrissä on molekulaari-ioni 510 m/e (ditrimetyylisilyloitu johdannainen) . Ohutkerroskromatografiällä (silikageelilevy) saadaan yksi täplä = 0,7 liuotinsysteemillä etyyliasetaatti-etikkahappo-n-butanoli-vesi 1:1:1:1.
Diastereomeerit erotetaan XAD-2 hartsilla esimerkissä 22 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 44 N-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-3,4-dehydroproliini
Esimerkissä 27 valmistettu L-alanyyli-L-3,4-dehydroproliini muutetaan esimerkissä 23 kuvatulla menetelmällä N-(1-etoksikarbon-yyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-3,4-dehydroproliiniksi, joka saadaan kahden diastereoisomeerin seoksena. Ohutkerroskromatogra-fiassa silikageelilevyllä Rf = 0,82 (suurempi) ja Rf = 0,79 (pienempi), 684 05 liuotussysteemi: n-butanoli-vesi-etikkahappo 4:1:1. Massaspektrissä on molekulaari-ioni 518 m/e (ditrimetyylisilyloitu johdannainen).
Esimerkki 45 N-/1(S)-metoksikarbonyyli-2-(lH-imidatsol-4-yyli)-etyyli7-DL-alanyyli-L-proliini L-histidiinimetyyliesteri kondensoidaan pyruvoyyli-L-prolii-nin kanssa natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa samalla tavalla kuin esimerkissä 15, jolloin saadaan N-/1-metoksikarbonyyli-2-(1H-imidatsol-4-yyli)-etyyli/-DL-alanyyli-L-proliinia. NMR-spektrissä (D20) on imidatsoliprotonit 8,6 ja 7,3, imidatsolin vieressä olevat ja metyyliesteriprotonit kohdassa 3,7 ja aianyylimetyyli kohdissa 1,1 - 1,3 .
Esimerkki 46 N-/1(S)-karboksi-2-(lH-imidatsol-4-yyli)-etyyli/-DL-alanyy-li-L-proliini
Esimerkin 43 tuote hydrolysoidaan esimerkissä 17 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan odotettu dihappo. NMR-spektrissä (D20) on imidatsoliprotonit kohdissa 7,2 ja 8,5 ja alaniinimetyyli kohdassa 1,25 .
Esimerkki 47 N-(1(S)-etoksikarbonyyli-5-aminopentyyli)-D,L-alanyyli-L-proliini fc-bentsyylioksikarbonyyli-L-lysiinietyyliesteri-hydroklori-din (2,94 g) liuos vedessä (10 ml) tehdään emäksiseksi 15 ml:11a kyllästettyä kaliumbikarbonaatin vesiliuosta ja uutetaan CH2Cl2:lla. Uute kuivataan MgS04:llä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös, £-bents-yylioksokarbonyyli-L-lysiinietyyliesteri liuotetaan tetrahydrofuraaniin (20 ml) ja liuokseen lisätään pyruvoyyliproliinia (555 mg) ja jauhemaisia molekyyliseuloja (n:o 4A). Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa neljä tuntia. Siihen lisätään kahden tunnin aikana 630 mg natriumsyaaniboorihydridiä 1 ml:ssa CH^OHrta ja seosta sekoitetaan yön yli. Sitten se suodatetaan, haihdutetaan kuiviin ja jäännös jaetaan veden (10 ml) ja CH2Cl2:n (15 ml) kesken. Vesifaa-si absorboidaan vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille ja eluoi-daan 4-%:isella pyridiinin vesiliuoksella, jolloin saadaan 470 mg N-(1(S)-etoksikarbonyyli-5-bentsyylioksikarbonyyliaminopentyyli)- 35 6 8 4 0 5 D,L-alanyyli-L-proliinia. Suojaryhmä poistetaan hydraamalla etanoli-vesi-seoksessa 1:1 10-%:isen Pd/C-katalysaattorin läsnäollessa 276 kPa:n paineessa. Seos suodatetaan, ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan metanolissa LH-20-pylväässä, jolloin saadaan haluttua N-(1(S)-etoksikarbonyyli-5-aminopentyyli)-D,L-alanyy-li-L-proliinia. NMR-spektri (D2O) ja trimetyylisilyloidun tuotteen massaspektri vahvistavat rakenteen.
Esimerkki 48 N-(1(S)-karboksi-5-aminopentyyli)-L-alanyyli-L-proliini
Esimerkissä 47 valmistettua N-(1(S)-etoksikarbonyyli-5-bents-yylioksikarbonyyliaminopentyyli)-D,L-alanyyli-L-proliinia käsitellään huoneen lämpötilassa yön yli 0,1-m NaOH-liuoksella. Liuos absorboidaan vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille ja eluoidaan 4-%:isella pyridiinin vesiliuoksella, jolloin saadaan N-(1(S)-karb-oksi-5-bentsyylioksikarbonyyliaminopentyyli)-D,L-alanyyli-L-prolii-nia, jolla ohutkerroskromatografiässä liuotinsysteemillä butanoli-vesi-pyridiini-etikkahappo 10:4:3:1 saadaan yksi ainoa täplä (R^ = 0,4). Esimerkissä 47 kuvatulla menetelmällä suojaryhmä poistetaan hydraamalla, jolloin saadaan N-(1(S)-karboksi-5-aminopentyyli)-D,L-alanyyli-L-proliinia. Trimetyylisilyloidun tuotteen massaspektri vastaa rakennetta, massapiikki 531 m/e. Kromatografoimalla saadaan haluttu isomeeri.
Esimerkki 49 N-(l-karboksi-6-aminoheksyyli)-L-alanyyli-L-proliini
Bentsyyli-2-okso-7-ftaali-imidoheptanoaatti (valmistettu al-kyloimalla bentsyyli-1,3-ditiaani-2-karboksylaatti 5-ftaali-imido-pentyylibromidilla ja muuttamalla tuote sitten hapettamalla N-bro-misukkinimidillä ketoniksi) kondensoidaan L-alanyyli-L-proliinin kanssa NaBH^Ct^n (ylimäärin) läsnäollessa. Kondensaatiotuote, N-(l-bentsyylioksikarbonyyli-6-ftaali-imidoheksyyli)-L-alanyyli-L-proliini (390 mg) hydrataan 25 ml:ssa 50-%:ista etanoli-vesiseosta 276 kPa:n paineessa 10-%:isen Pd/C-katalysaattorin läsnäollessa. Liuotin ja katalysaattori poistetaan, jolloin saadaan N-(l-karbok-si-6-ftaali-imidoheksyyli)-L-alanyyli-L-proliinia (320 mg), jonka spektri- ja kromatografiaominaisuudet vastaavat odotettua. Edellä saatua välituotetta (152 mg) ja etanolia (2 ml) keitetään palautus- 36 68405 jäähdyttäen hydratsiinin (32 mg) kanssa 1,5 tuntia. Ftaalihydratsi-di poistetaan suodattamalla, etanoli haihdutetaan tyhjössä, ja jäännös absorboidaan vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille. Eluoi-malla 2-%:sella pyridiinin vesiliuoksella ja kylmäkuivaamalla, saadaan haluttu N-(l-karboksi-6-aminoheksyyli)-L-alanyyli-L-proliini (58 mg). Spektrit osoittavat rakennetta. Massaspektrissä on piikki kohdassa 311 osoittaen molekulaari-ionia miinus vesi (329-18).
Esimerkki 50 N-(l-karboksi-2-fenoksietyyli)-L-alanyyli-L-proliini
Fenoksipalorypälehapon (1,8 g) (valmistettu kondensoimalla etyylifenoksiasetaatti dietyylioksalaatin kanssa, hydrolysoimalla hapon avulla ja dekarboksyloimalla) ja L-alanyyli-L-proliinin (,0,37 g) liete 10 ml:ssa vettä säädetään laimealla NaOH-liuoksella pH 7:ään. Seosta käsitellään NaBH^CNillä (0,18 g) ja sitä sekoitetaan viisi vuorokautta huoneen lämpötilassa. Toisena ja kolmantena päivänä lisätään uusi annos ketohappoa (0,9 g) ja natriumsyaani-boorihydridiä (0,18 g). Tuote absorboidaan vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille ja eluoidaan 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella, jolloin saadaan kylmäkuivaamalla 0,5 g N-(l-karboksi-2-fen-oksietyyli)-L-alanyyli-L-proliinia. NMR-spektri vastaa rakennetta. Massaspektrissä on piikki kohdassa 479 osoittaen silyloitua molekulaari-ionia miinus metyyli (494-15).
Esimerkki 51 N- (l-karboksi-2-fenyylitioetyyli)-L-alanyyli-L-proliini
Fenyylitiopalorypälehapon (1,96 g) (valmistettu kondensoimalla etyylifenyylitioasetaatti dietyylioksalaatin kanssa ja hydrolysoimalla hapon avulla ja dekarboksyloimalla) ja L-alanyyli-L-pro-liinin seos 10 ml:ssa vettä säädetään pH 7,0:aan laimealla NaOH-liuoksella, ja seosta käsitellään natriumsyaaniboorihydridillä (0,18 g) 2 ml:ssa vettä. Seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa, tuote absorboidaan vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille ja eluoidaan 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella, jolloin saadaan 0,36 g N-(l-karboksi-2-fenyylitioetyyli)-L-alanyyli-L-proliinia. NMR-spektri ja massaspektri vastaavat odotettua rakennetta. Massapiikki kohdassa 348 osoittaa molekulaari-ionia (366) miinus vesi (18).
68405 37
Esimerkki 52 N-/2-amino-l-karboksi-4-metyylipentyyli7-D,L-alanyyli-L-proliini
Trans-3-amino-4-(2-metyylipropyyli)-2-atsetidinonin (0,731 g) (valmistettu lisäämällä kloorisulfonyyli-isosyanaattia 4-metyyli-l-penteeniin) saatu /3^1aktaami suojataan tert-butyylidimetyylisilyy-lijohdannaisena ja yhdistettä käsitellään sitten litiumdi-isopropyy-liamidilla ja sen jälkeen tosyyliatsidilla ja klooritrimetyylisilaa-nilla. Käsittelemällä hapolla ja silikageelikromatografoimalla saadaan trans-3-atsido-4-(2-metyylipropyyli)-2-atsetidinonia, joka hydrataan aminojohdannaiseksi käyttäen 10-%:ista Pd/C-katalysaatto-ria) ja bentsyylipyruvaatin (4,58 g) liuosta 20 mlrssa absoluuttista etanolia, joka sisältää 10 g molekyyliseuloja (n:o 4A) käsitellään tipoittain natriumsyaaniboorihydridin (0,65 g) liuoksella 8 mlrssa absoluuttista etanolia. Reaktion päätyttyä seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 50 mlraan vettä, ja liuos tehdään happameksi pH 3:een 1-n HClrllä. Seoksen pH säädetään sitten 10-%:isella natriumkarbonaattiliuoksella arvoon 9,5. Vesiliuos kyllästetään natriumkloridilla ja uutetaan etyyliasetaatilla (5 x 40 ml). yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan (natriumsulfaatti) ja haihdutetaan, jolloin saadaan öljymäinen jäännös (4,94 g) kroma-tografoimalla silikageelillä (etyyliasetaatti) saadaan 1,11 g tuotetta. NMR- ja massaspektri vastaavat N-/trans-4-(2-metyylipropyyli) -2-okso-3-atsetidinyyli/“D,L-alaniinibentsyyliesterin rakennetta. Debentsyloiminen suoritetaan hydraamalla (10-%:inen Pd/C etano-li-vesi-seoksessa 2:1). Hapon (428 mg) ja L-proliinin-tert-butyyli-esterin (337 mg) kylmää (0°C) liuosta 5 mlrssa dimetyyliformamidia käsitellään dlfenyylifosforyyliatsidin (605 mg) liuoksella 5 ml:ssa dimetyyliformamidia ja sitten trietyyliamiinin (223 mg 5 mlrssa di-metyyliformamidia) liuoksella 20 minuuttia. Kolmen tunnin kuluttua jäähaude poistetaan, ja reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Siihen lisätään etyyliasetaattia (100 ml), ja liuos pestään vedellä (2 x 40 ml), 5-%:isella natriumkarbonaattiliuoksella (3 x 30 ml) ja vedellä (1 x 50 ml) ja kuivataan sitten natrium-sulfaatilla. Haihduttamalla saadaan öljy (0,78 g), jonka NMR- ja massaspektri vastaavat N-/trans-4-(2-metyylipropyyli)-2-okso-3-atsetidinyyli,7~D,L-alanyyli-L-proliinin tert-butyyliesterin rakennetta. Raakatuote liuotetaan 25 mlraan trifluorietikkahappoa 38 68405 (0°C:ssa). Reaktioseosta sekoitetaan 0°C:ssa 20 minuuttia ja sitten huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä käsitellään 1-n NaOH-liuoksella (30 ml) huoneen lämpötilassa 4,5 tuntia. Emäksinen liuos lisätään hitaasti vahvasti hap-pameen ioninvaihtajaan ja tuote eluoidaan 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella. Kylmäkuivaamalla saadaan 0,30 g N-/l-amino-karb-oksi-4-metyylipentyyl£7-D,L-alanyyli-L-proliinia, joka koostuu neljästä diastereomeeristä (S,S,S,S; S,S,R,S; R,R,R,S; R,R,S,S), jotka voidaan erottaa toisistaan kromatografoimalla. NMR- ja massaspektri vastaavat rakennetta. NMR-spektrissä on multipletit, joiden keskukset ovat 4,5, 3,85, 2,3, 1,79 ja 1,16 ppm. Massa-spektrissä on piikki 458 (disilyloitu molekulaari-ioni -15).
Esimerkki 53 N-oO- (l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-^-amino-D,L-alanyyli-L-proliini D,L— ,^V—diaminopropionihappo saatetaan reagoimaan emäksisissä olosuhteissa ylimäärän kanssa bentsyylioksikarbonyyliklori-dia, jolloin tekemällä reaktioseos happameksi, saadaan D,L-<*,/3-bis(bentsyylioksikarbonyyliamino)-propionihappo (sp. 123,5-124°C). Saadun di-Cbz-tuotteen kloroformiliuokseen lisätään fosforipenta-kloridia, jolloin saadaan tavanomaisella eristämis- ja puhdistamis-käsittelyllä D,L-4-(bentsyylioksikarbonyyliarainometyyli)-oksatso-lidiini-2,5-dionia. L-proliini-tert-butyyliesterin metyleeniklori-diliuos lisätään -60°C:ssa N-karboksianhydridin tetrahydrofuraani-liuokseen. Seosta pidetään pakastimessa yön yli, sitten se haihdutetaan kuiviin. Saadusta raakatuotteesta poistetaan tert-butyyli-esteri käsittelemällä trifluorietikkahapolla huoneen lämpötilassa kaksi tuntia, jolloin saadaan karkeana seoksena L-proliinia ja ^-bentsyylioksikarbonyyliamino-D,L-alanyyli-L-proliinia. Geeli-suodatuksella (LH-20) saadaan puhdas dipeptidi. 2-okso-4-fenyyli-voihappoa ja bentsyylioksikarbonyyliamino-D,L-alanyyli-L-proliini kondensaidaan natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa. Poistamalla suojaryhmä saadusta tuotteesta saadaan N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli )- f>-amino-D,L-alanyyli-L-proliinia. NMR-spektri (D20) vastaa rakennetta.
39 . >ν· ,λ 68405
Esimerkki 54 N-cO-(1(S)-karboksi-3-p-kloorifenyylipropyyli)-L-lysyyli-L proliini £-tert-butoksikarbonyyli-L-lysyyli-L-proliinin (0,36 g) ja 4-p-kloorifenyyli-2-oksovoihapon (1,1 g) liuos vedessä (5 ml) säädetään pH 7:ään laimealla NaOH:lla, ja liuosta käsitellään usean tunnin ajan 0,07 g:11a NaBH^CNriä 1 mlrssa vettä. Seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa, sitten se absorboidaan vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille ja eluoidaan 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella, jolloin saadaan 0,058 g tuotetta. NMR-spektri osoittaa, ettei t-Boc-suojaryhmä ole täysin poistunut. Tuotetta käsitellään 4,5-n HCl-etyyliasetaattiliuoksella, sitten tuote eristetään ioninvaihtajalla, jolloin saadaan 0,048 g N-ot-(l-karboksi-3-p-kloorifenyylipropyyli)-L-lysyyli-L-proliini. NMR- ja massaspektri vastaavat rakennetta. Massaspektrissä on piikki 548, joka vastaa silyloitua molekulaari-ionia. Kromatografoimalla saadaan haluttu isomeeri.
Esimerkki 55 A. N-ot-- (l-karboksi-2-fenoksietyyli) -L-lysyyli-L-prolii-ni
Fenoksipalorypälehappoa (0,9 g) liuotetaan veteen, pH säädetään laimealla NaOH-liuoksella 7:ään ja liuos kylmäkuivataan. Kylmäkuivattu tuote liuotetaan 10 ml:aan etanolia, ja sitä käsitellään £-tert-butoksikarbonyyli-L-lysyyli-L-proliinilla (0,36 g) ja molekyyliseuloilla n:o 4A (3,0 g. Lisätään annoksittain nat-riumsyaaniboorihydridiä (0,18 g 3,5 ml:ssa etanolia) ja reaktio-seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes reaktio päättyy. Tuote eristetään absorboimalla vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille ja eluoimalla 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella ja kylmäkuivaamalla tuotetta sisältävät fraktiot, jolloin saadaan 0,25 g tuotetta, josta suojaryhmät on poistettu, N-oC- (1-karb-oksi-2-fenoksietyyli)-L-lysyyli-L-proliinia. NMR- ja massaspektri vastaavat rakennetta.
68405 40
Esimerkki 56 N- o1— (1 (S) -karboksi-2-fenyylitioetyyli) -L-lysyyli-L-proliini
Fenyylitiopalorypälehappoa käsitellään £-tert-butoksi-karbonyyli-L-lysyyli-L-proliinilla esimerkissä 55 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan N-oL-(l-karboksi-2-fenyylitioetyyli)-L-lysyyli-L-proliinia. Massaspektrissä on silyloitu molekulaari-ioni kohdassa 567 m/e. Kromatografoimalla saadaan haluttu isomeeri .
Esimerkki 57 N-(l-karboksi-4-metyylipentyyli)-L-alanyyli-L-proliini 5-metyyli-2-oksoheksaanihapon (1,44 g) ja L-alanyyli-L-proliinin (0,37 g) liuos 5 ml:ssa vettä säädetään ph 7 tään. Liuosta käsitellään NaBH^CN:llä (0,31 g), seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa viisi vuorokautta, reaktiotuote absorboidaan vahvasti happamalle ioninvaihtohartsille ja eluoidaan 2-%:isella pyri-diinin vesiliuoksella, tuotetta sisältävät fraktiot kylmäkuiva-taan, jolloin saadaan 0,6 g tuotetta. Osa siitä (0,2 g) puhdistetaan kromatografoimalla (LH-20 pylväs), jolloin saadaan 0,18 g N-(l-karboksi-4-metyylipentyyli)-L-alanyyli-L-proliinia. NMR-ja massaspektri vastaavat rakennetta. Diastereoisomeeri voidaan eristää kromatografoimalla.
Esimerkki 58 N-(1(S)-etoksikarbonyyli-4-metyylipentyyli)-L-alanyyli-L-proliini
Etyyli-5-metyyli-2-oksoheksanoaattia (3,44 g) ja L-alanyy-li-L-proliinia (0,74 g) sekoitetaan etanolissa (15 ml) jauhemaisten 4A molekyyliseulojen kanssa (6 g). Seokseen lisätään tipoit-tain useiden tuntien kuluessa natriumsyaaniboorihydridiä (0,23 g) etanolissa. Etanoli poistetaan tyhjössä, tuote absorboidaan vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille ja eluoidaan 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella, jolloin saadaan 1,08 g N-(l-etoksi-karbonyyli-4-metyylipentyyli)-L-alanyyli-L-proliinia. Osa siitä 41 68405 puhdistetaan spektraalianalyysiä varten LH-20 pylväässä kromato-grafoimalla. NMR-spektri vastaa rakennetta. Massaspektrissä on piikki 414 (silyloitu molekulaari-ioni -15). Kromatografoimalla saadaan haluttu isomeeri.
Esimerkki 59 N-c^-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-ornityyli-L-pro- liini N- <S -t-Boc-L-ornityyli-L-proliini ja 2-okso-4-fenyylivoi-happo kondensoidaan natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa esimerkissä 39 kuvatulla tavalla. Suojaryhmä poistetaan 4-n HCl-etyyliasetaattiliuoksella. Raaka diastereomeerinen HCl-suola absorboidaan vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille ja eluoidaan 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella. Saadun yhdisteen massa-spektrissä nähdään molekulaari-ioni 355 m/e (yhdiste miinus 36). NMR-spektrivastaa rakennetta.
Esimerkki 60 N-ot-(1(S)-karboetoksi-3-f enyylipropyyli)-L-lysyyli-L-proliini
Etyyli-2-okso-4-fenyylibutyraattia (2,58 g) ja N-L -t-Boc-L-lysyyli-L-proliinia (859 mg) liuotetaan absoluuttiseen etanoliin (50 ml), ja liuokseen lisätään murskattuja molekyyliseuloja (5 Ä) (2,0 g). Reaktion päätyttyä molekyyliseulat suodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan veteen, liuos uutetaan eetterillä ja absorboidaan vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille. Eluoimalla 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella, saadaan 639 mg epäpuhdasta suojattua tuotetta, N-oi_-(l-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-N-£-t-Boc-L-lysyyli-L-proliinia. Suojaryhmä poistetaan 4-n HCl-etyyliasetaattiliuoksella. Saatu HCl-suola absorboidaan vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille ja eluoidaan 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella, jolloin saadaan 270 mg haluttua tuotetta. Massaspektrissä nähdään molekulaari-ioni kohdassa 678 m/e (disilyloitu johdannainen plus 1). NMR-spektri vastaa rakennetta. Kromatografoimalla saadaan haluttu isomeeri.
42 6 8 4 0 5
Esimerkki 61 N-ot-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-N-£ -N- C-dimetyyli-L-lysyyli-L-proliini N-o1—t-Boc-N- C-Cbz-L-lysyyli-L-proliinibentsyyliesteri metyloidaan pelkistävästi formaldehydi/Pd-hiili (10-%:inen)-seoksen läsnäollessa vedyn paineessa 276 kPa. -t-Boc-suojaryhmä poistetaan 4-n HCl-etyyliasetaatilla. 2-okso-4-fenyylivoihappo ja N-£ -N-£ -dimetyyli-L-lysyyli-L-proliini-hydrokloridi konden-soidaan natriurasyaaniboorihydridin läsnäollessa esimerkissä 39 kuvatulla tavalla. Saadun yhdisteen massaspektrissä on molekulaa-ri-ioni kohdassa 415 (tuote miinus 18). NMR-spektri vastaa rakennetta.
Esimerkki 62 N-oi -/_1- (S)-karboksi-3-fenyylipropyyli7-L-lysyyli-L-proliini
Esimerkissä 42 B valmistetun N-(l-karboksi-3-fenyyli-propyyli)-L-lysyyli-L-proliinin diastereomeerien seos puhdistetaan geelisuodatuskromatografiällä metanolissa (LH-20). Esimerkissä 22 kuvattu XAD-2-pylväs tasapainotetaan 53°C:ssa 0,1-M NH3OH:lla, joka sisältää 4 % asetonitriiliä. Edellä saatu iso-meeriseos (250 mg) liuotetaan 10 ml:aan samaa liuotinta ja lisätään pylvääseen. Pylväs eluoidaan samalla liuottimena, jolloin ensimmäinen isomeeri saadaan eluaatin fraktioissa 320-360 ml. Toinen isomeeri saadaan fraktioissa 450-540 ml. Välissä olevat fraktiot sisältävät isomeeriseosta. Kylmäkuivaamalla ensimmäistä isomeeriä sisältävät fraktiot, saadaan 72 mg höytymäistä valkeaa ainetta. Tämä on aktiivisempi isomeeri, ja sillä on Röntgen-analyysillä määritettynä SSS-konfiguraatio samoin kuin N-oi.-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliinin aktiivisemmalla isomeerillä. Ohutkerroskromatografiässä silikageelillä etyyliasetaatti/n-butanoli/vesi/etikkahapposysteemissä 1:1:1:1 saadaan yksi ainoa täplä R^ = 0,43. NMR-spektrissä (300 MHz) on tripletti 3,40 ppm (fenyylisubstituentin V-asemassa olevan metiiniryhmän protoni). Toista isomeeriä sisältävistä fraktioista 43 68405 saadaan kylmäkuivaamalla 72 mg valkeaa höytymäistä ainetta. Sillä on ohutkerroskromatografiässä yksi ainoa täplä = 0,39. NMR-spektrissä (300 MHz) on tripletti 3,61 ppm (fenyylisubstituentin suhteen V-asemassa oleva metiiniprotoni).
Esimerkki 63 N-ob-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-N-6-asetyyli-L-ly-syyli-L-proliini 2-okso-4-fenyylivoihappo ja N-£ -asetyyli-L-lysyyli-L-pro-liini kondensoidaan natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa esimerkissä 39 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan N-oL- (1-karboksi- 3-fenyylipropyyli)-N-£ -asetyyli-L-lysyyli-L-proliinia. NMR-spektri vastaa rakennetta. Massaspektrissä on molekulaari-ioni kohdassa 663 (trisilyloitu johdannainen).
Esimerkki 64 N- «*·- (l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-arginyyli-L-pro- liini
Tarvittava dipeptidi valmistetaan kondensoimalla DCC:n läsnäollessa N-ob-t-Boc-N--nitro-L-arginiini ja L-proliinibentsyyli-esteri-hydrokloridisuola. et -t-Boc-suojaryhmä poistetaan tavallisella tavalla 4-n HCl-etyyliasetaattiliuoksella ja saatu N- «J-nitro-L-arginyyli-L-proliinibentsyyliesteri kondensoidaan 2-okso-4-fenyyli-voihapon kanssa esimerkissä 39 kuvatulla tavalla.
Reaktiossa saadaan suhteellisen alhaisilla saannoilla (25— 33 %) N-«-- (l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-N- b-nitro-L-arginyyli-L-proliinibentsyyliesteriä. Tämä yhdiste (159 mg) liuotetaan 2,5 ml:aan etikkahappo/vesi/metanoli-seosta 84:8:8 ja hydrataan 276 kpa:n paineessa huoneen lämpötilassa 10-%:isen Pd/C-katalysaattorin (130 mg) läsnäollessa, jolloin samanaikaisesti poistetaan tJ-nitro- ja bent-syy1iesterisuojaryhmät. Katalysaattori suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Saadun lasimaisen jäännöksen (94 mg) vesiliukoinen osa kylmäkuivataan, jolloin saadaan valkeaa höytymäistä ainetta (90 mg). Se on halutun tuotteen asetaattisuola, ja se muutetaan vapaaksi hapoksi absorboimalla vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille, pesemällä vedellä ja eluoimalla sitten 2-%:isella pyridiinin 44 68405 vesiliuoksella. Kylmäkuivaamalla tuotetta sisältävät fraktiot, saadaan 60 mg N-öC- (l-karboksi-3-f enyylipropyyli) -L-arginyyli-L-prolii-nia. NMR-spektri vastaa rakennetta. Massaspektrissä nähdään moleku-laari-ioni kohdassa 793 (pentasilyloitu yhdiste).
Esimerkki 65 N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-histidyyli-L-proliini 2-okso-4-fenyylivoihappo ja L-histidyyli-L-proliini konden-soidaan natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa esimerkissä 39 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan N- (l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-histidyyli-L-proliinia. Tuote puhdistetaan geelisuodatuskromato-grafiällä metanolissa (LH-20). NMR-spektri vastaa rakennetta. Massaspektrissä nähdään molekulaari-ioni kohdassa 657 (disilyloitu yhdiste) .
Esimerkki 66 N-of-/l-karboksi-2- (3-indolyyli) etyyli/-L-lysyyli-L-proliini
Indoli-3-palorypälehappo ja N-f-t-Boc-lysyyli-L-proliini kondensoidaan natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa esimerkissä 39 kuvatulla tavalla. £-t-Boc-suojaryhmä poistetaan tuotteesta 4-n HCl-etyyliasetaattiliuoksella. Saatu hydrokloridisuola absorboidaan Dowex 50 (H+) -hartsille ja eluoidaan 2-%:isella pyridiinin vesi-liuoksella. Tuotetta sisältävät fraktiot kylmäkuivataan, jolloin saadaan vapaata emästä vaaleanruskeana höytymäisenä aineena. Sen NMR-spektri vastaa rakennetta. Massaspektrissä nähdään molekulaari-ioni kohdassa 718 (tetrasilyloitu yhdiste).
Esimerkki 67 N-OC- (l-karboetoksi-4-metyylipentyyli) -L-lysyyli-L-proliini 2-okso-4-metyylietyylipentanoaattia (2,75 g) ja N-£-t-Boc-L-lysyyli-L-proliinia (2,75 g) liuotetaan 150 ml:aan etanolia, joka sisältää 16 g jauhettuja 4a molekyyliseuloja. Seosta hydrataan 276 kPa:n paineessa huoneen lämpötilassa 10-%:isen Pd/C-katalysaattorin (1 g) läsnäollessa. Kun 1 mooli vetyä on sitoutunut, seos suodatetaan suodatinapua käyttäen ja katalysaattori pestään suodatinkakul-la etanolilla. Haihduttamalla suodos, saadaan 5,87 g öljyä. Se sus-pendoidaan veteen, pH säädetään arvoon 8,5 ja seos uutetaan etyyliasetaatilla (3 x 60 ml) neutraalimateriaalin poistamiseksi. Vesi-kerroksen pH säädetään arvoon 7, se kyllästetään natriumkloridilla 45 6 8 4 0 5 ja uutetaan etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Etyyliasetaattiliuos kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan 4,38 g epäpuhdasta N-of-(l-karbetoksi-4-metyylipentyy-li)-N-£-t-Boc-L-lysyyli-L-proliinia. t-Boc-suojaryhmä poistetaan tavallisella tavalla 4-n HCl-etyyliasetaattiliuoksella. Saatu hyd-rokloridisuola muutetaan vapaaksi emäkseksi vahvasti happamella ioninvaihtohartsilla ja eluoimalla 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella. Tuotetta sisältävät fraktiot kylmäkuivataan, jolloin saadaan 2,1 g hygroskooppista haurasta ainetta. Sen NMR-spektri vastaa yhdisteen N-OC- (l-karboetoksi-4-metyylipentyyli) -L-lysyyli-L-proliinil-ta odotettua. Massaspektrissä on piikki 472 (monosilyloitu moleku-laari-ioni plus 1).
Esimerkki 68 N-oc- (l-karboksi-4-metyylipentyyli) -L-lysyyli-L-proliini N—Of- (l-karboetoksi-4-metyylipentyyli)-L-lysyyli-L-proliini hydrolysoidaan vastaavaksi karboksyylihapoksi sekoittamalla sitä natriumhydroksidin (2,5 ekvivalenttia) vesiliuoksessa huoneen lämpötilassa useiden päivien ajan. Reaktioseos tehdään happameksi pH-arvoon 5, absorboidaan vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille ja eluoidaan 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella. Tuotetta sisältävät fraktiot kylmäkuivataan, jolloin saadaan N-(l-karboksi-4-metyyli-pentyyli)-L-lysyyli-L-proliinia valkeana höytymäisenä aineena. NMR-spektri vastaa rakennetta. Massaspektrissä on piikki 516 (disilyloi-tu yhdiste).
Esimerkki 69 N-oc- (l-karboksi-3-fenyylipropyyli) -L-leusyyli-L-tryptof aani 2-okso-4-fenyylivoihappo ja L-leusyyli-L-tryptofaani konden-soidaan natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa esimerkissä 39 kuvatulla tavalla. Tuote kylmäkuivataan dioksaani/vesi-seoksesta, koska se on niukkaliukoinen veteen. NMR-spektri vastaa rakennetta. Massaspektrissä on molekulaari-ionia vastaava piikki 695 (trisilyloitu yhdiste).
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti käytettävien kaavan (I) mukaisten karboksialkyylidipeptidien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi 13 4 5 O ir k R R O R - C - C - NH-CH - C- N- C- C-R6 (I) I tl 1 H OH jossa kaavassa R on hydroksi, alempi alkoksi, aryyli-alempial-koksi, aryyli-alempialkyyliamino tai hydroksiamino, on vety, suora tai haaroittunut alempi alkyyli, karboksi-alempialkyyli, alempialkyyli-tio-alempialkyyli, aryyli-alempi-alkyyli, indolyyli-alempialkyyli, amino-alempialkyyli, aryylitio-alempialkyyli, halogeeniaryyli-alempialkyyli, tai aryylioksi-alempialkyyli, R3 on alempi alkyyli, hydroksi-alempialkyyli, aryyli-alempi-alkyyli, imidatsolyyli-alempialkyyli, amino-alempialkyyli, tai halogeeni-alempialkyyli, 4 R on vety tai alempi alkyyli, 5 R on alempi alkyyli, aryyli-alempialkyyli, indolyyli- alempialkyyli tai guanidino-alempialkyyli, 4 5 tai R ja R yhdessä muodostavat 2-4 hiiliatomia sisältävän alkyleenisillan, 2-3 hiiliatomia ja yhden rikkiatomin sisältävän alkyleenisillan, 3-4 hiiliatomia ja kaksoissidoksen sisältävän alkyleenisillan tai jonkin edellä mainitun alkyleenisillan, joka on substituoitu hydroksilla tai alemmalla alkoksilla, ja g R on hydroksi, alempi alkoksi tai amino, tunnettu siitä, että a) ketoni, jolla on kaava O R1 R - C - C = O (II) jossa R3" voi sisältää sopivia reaktiivisten ryhmien suojaryh-miä, saatetaan reagoimaan dipeptidin tai suojatun dipeptidin kanssa, jolla on kaava 68405 47 3 4 5 RO R R O H_N - CHC -N-C-C-R6 (III) H 3 5 jossa R ja R voivat sisältää reaktiivisten ryhmien sopivia suojaryhmiä, pelkistysaineen läsnäollessa, tarvittaessa suoja-ryhmät poistetaan, jolloin saadaan haluttu yhdiste, tai b) ketoni, jolla on kaava O R1 K > R - C - C = O (II) jossa R ei ole hydroksi ja R1 saattaa sisältää reaktiivisten ryhmien suojaryhmiä, saatetaan reagoimaan aminohapon tai suojatun aminohapon kanssa, jolla on kaava R3 H2NCH - COOH (IV) 3 jossa R saattaa sisältää reaktiivisten ryhmien suojaryhmiä, pelkistysaineen läsnäollessa välituotteen muodostamiseksi, jolla on kaava 1 3 O R R
11. I R - C - CH - NHCHCOOH (V) ja välituote liitetään aminohappoon tai suojattuun aminohappo-johdannaiseen, jolla on kaava R4 R5 * * Γ HN - C - CO - R (VI) f H 6 5 jossa R ei ole hydroksi ja R saattaa sisältää reaktiivisten ryhmien suojaryhmiä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R ja R° eivät merkitse hydroksia, suojaryhmät poistetaan g ja haluttaessa R ja/tai R muutetaan hydroksiryhmiksi hydrolysoimalla tai hydraamalla sopiva esiyhdiste, tai 48 c) amiini, jolla on kaava 68405 O R1 R - C - C - NH2 (VII) H jossa R3 saattaa sisältää reaktiivisten ryhmien suojaryhmiä, saatetaan reagoimaan ketonin kanssa, jolla on kaava R3 O R4 R5
0. C- C- N — C — CO - R6 (VIII) t H 3 5 jossa R ja R voivat sisältää reaktiivisten ryhmien sopivia suojaryhmiä, tarvittaessa suojaryhmät poistetaan halutun tuotteen saamiseksi, tai haluttaessa reaktio suoritetaan vaiheittain kondensoimalla kaavan VII mukainen yhdiste, jossa R ei ole hydroksi, ketohapon kanssa, jolla on kaava R3 O = C - COOH (IX) . 3 jossa R voi sisältää reaktiivisten ryhmien sopivia suojaryhmiä, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 1 3 O R R RC - C - NHCHCOOH (X) H ja kaavan X mukainen yhdiste kondensoidaan aminohappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava 4 5 R R HN - C - CO - R6 (VI) 9 H 49 68405 6 5 jossa R ei ole hydroksi ja R saattaa sisältää reaktiivisten ryhmien sopivia suojaryhmiä, tarvittaessa suojaryhmät poistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R ja R^ eivät ole hydroksiryhmiä, ja haluttaessa R ja/tai R^ muutetaan hydroksiryh-miksi hydrolysoimalla tai hydraamalla sopiva esiyhdiste, tai d) dipeptidi, jolla on kaava 3 4 5 R O R R3 H-N -CH-C-N-C- COR6 (III) * 1 H . 3 5 jossa R 3a R saattavat sisältää reaktiivisten ryhmien sopivia suojaryhmiä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R1 X - C - COR (XI) H jossa R^ saattaa sisältää reaktiivisten ryhmien sopivia suoja-ryhmiä, ja jossa X on kloori, bromi, jodi tai sulfonyyliryhmä, tarvittaessa suojaryhmät poistetaan halutun tuotteen saamiseksi, tai haluttaessa kaavan XI mukainen yhdiste, jossa R ei ole OH, saatetaan reagoimaan aminohappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava R3 H2N - CH - COOH (IV) 3 jossa R saattaa sisältää reaktiivisten ryhmien sopivia suojaryhmiä, välituotteen valmistamiseksi, jolla on kaava E1 R3 1 i RCO - C - NHCH - COOH (X) H ja välituote saatetaan reagoimaan aminohappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava R4 R5 HN - C - COR6 (VI) t H 50 68405 jossa ei ole OH ja voi sisältää reaktiivisten ryhmien sopivia suojaryhmiä, ja tarvittaessa suojaryhmät poistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, ja haluttaessa valmistetaan vaiheista a) - d) saadun yhdisteen suola tavanomaisella menetelmällä, ja haluttaessa aktiivisempi isomeeri eristetään kromatografoimalla tai fraktiokiteyttämällä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava ?H2-C6H5
0 CH2 CH3 / j C2H50-C - CH- NH - CH - C - N |
0 V- ' COOH tunnettu siitä, että ketoni, jolla on kaava ?H2C6H5 ch2 c2h5ooc-c = O saatetaan reagoimaan dipeptidin kanssa, jolla on kaava ?H3 /-1 H^N - CH - C - N ! 2. ii \ S 0 f COOH pelkistysaineen läsnäollessa halutun tuotteen saamiseksi, ja haluttaessa eristetään biologisesti aktiivisempi diastereoiso-meeri kromatografoimalla tai fraktiokiteyttämällä. 68405 51
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US96824978A | 1978-12-11 | 1978-12-11 | |
| US96824978 | 1978-12-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI793799A7 FI793799A7 (fi) | 1980-06-12 |
| FI68405B FI68405B (fi) | 1985-05-31 |
| FI68405C true FI68405C (fi) | 1985-09-10 |
Family
ID=25513965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI793799A FI68405C (fi) | 1978-12-11 | 1979-12-04 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kaboxialkyldipeptider |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4374829A (fi) |
| EP (1) | EP0012401B1 (fi) |
| JP (3) | JPS5581845A (fi) |
| KR (3) | KR850000847B1 (fi) |
| AR (1) | AR231971A1 (fi) |
| AU (1) | AU530380B2 (fi) |
| BG (6) | BG39467A3 (fi) |
| CA (4) | CA1302005C (fi) |
| CS (1) | CS237311B2 (fi) |
| DD (1) | DD148770A5 (fi) |
| DE (2) | DE19375005I2 (fi) |
| DK (1) | DK165455C (fi) |
| EG (1) | EG14182A (fi) |
| ES (2) | ES8101540A1 (fi) |
| FI (1) | FI68405C (fi) |
| GR (1) | GR72251B (fi) |
| HK (1) | HK27487A (fi) |
| HU (1) | HU182902B (fi) |
| IE (1) | IE48922B1 (fi) |
| IL (1) | IL58849A (fi) |
| LU (1) | LU90173I2 (fi) |
| MA (1) | MA18664A1 (fi) |
| NL (4) | NL930006I2 (fi) |
| NO (3) | NO151622C (fi) |
| NZ (1) | NZ192312A (fi) |
| PH (1) | PH24268A (fi) |
| PL (2) | PL126126B1 (fi) |
| PT (1) | PT70542A (fi) |
| RO (4) | RO85071B (fi) |
| SU (1) | SU1287756A3 (fi) |
| YU (3) | YU42655B (fi) |
| ZA (1) | ZA796688B (fi) |
| ZW (1) | ZW24479A1 (fi) |
Families Citing this family (399)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4595675A (en) * | 1979-09-19 | 1986-06-17 | Hoechst Aktiengesellschaft | Bicyclic α-iminocarboxylic acid compounds having hypotensive activity |
| US4644008A (en) * | 1979-12-07 | 1987-02-17 | Adir | Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives |
| US4616029A (en) * | 1979-12-07 | 1986-10-07 | Adir | Perhydromdole-2-carboxylic acids as antihypertensives |
| US4616031A (en) * | 1979-12-07 | 1986-10-07 | Adir | Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives |
| US4508729A (en) * | 1979-12-07 | 1985-04-02 | Adir | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4616030A (en) * | 1979-12-07 | 1986-10-07 | Adir | Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives |
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| JPS5683483A (en) * | 1979-12-13 | 1981-07-08 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Thiazolidine compound |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| FR2480747A1 (fr) * | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
| IL63540A0 (en) * | 1980-08-18 | 1981-11-30 | Merck & Co Inc | Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives |
| PT73522B (en) * | 1980-08-18 | 1983-07-14 | Merck & Co Inc | Process for preparing substituted caprylolactam derivatives as antihypertensives |
| GR74635B (fi) * | 1980-08-18 | 1984-06-29 | Merck & Co Inc | |
| GR75019B (fi) * | 1980-09-17 | 1984-07-12 | Univ Miami | |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| GR75775B (fi) * | 1980-10-06 | 1984-08-02 | Merck & Co Inc | |
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE19575012I2 (de) * | 1980-10-23 | 2002-01-24 | Schering Corp | Carboxyalkyl-Dipeptide Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US4296110A (en) * | 1980-10-28 | 1981-10-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antihypertensive I-substituted cyclic lactam-2-carboxylic acids |
| AU543804B2 (en) * | 1980-10-31 | 1985-05-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Amides having bicyclic substituents on nitrogen |
| GB2086390B (en) * | 1980-11-03 | 1984-06-06 | Ciba Geigy Ag | 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application |
| US4462943A (en) * | 1980-11-24 | 1984-07-31 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines |
| CY1406A (en) * | 1980-12-18 | 1988-04-22 | Schering Corp | Substituted dipeptides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the inhibition of enkephalinase |
| US4906615A (en) * | 1980-12-18 | 1990-03-06 | Schering Corporation | Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases |
| IE53315B1 (en) * | 1980-12-18 | 1988-10-12 | Schering Corp | Substituted dipeptides,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the inhibition of enkephalinase |
| DE3260505D1 (en) * | 1981-01-23 | 1984-09-13 | Takeda Chemical Industries Ltd | Alicyclic compounds, their production and use |
| US4532342A (en) * | 1981-02-20 | 1985-07-30 | Warner-Lambert Company | N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| EP0059966B1 (en) * | 1981-03-09 | 1986-08-13 | Merck & Co. Inc. | Substituted thiazolidine carboxylic acid analogs and derivatives as antihypertensives |
| US4512979A (en) | 1981-03-23 | 1985-04-23 | Merck & Co., Inc. | Dipeptides containing thialysine and related amino acids as antihypertensives |
| AU556932B2 (en) * | 1981-03-30 | 1986-11-27 | Usv Pharmaceutical Corp. | Dipetide with heterocyclic groiup |
| US4820729A (en) * | 1981-03-30 | 1989-04-11 | Rorer Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
| US4510322A (en) * | 1981-07-13 | 1985-04-09 | Merck & Co., Inc. | Indacrinone having enhanced uricosuric |
| US4454292A (en) * | 1981-07-20 | 1984-06-12 | American Home Products Corporation | N-[2-Substituted-1-oxoalkyl]-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives |
| US4454291A (en) * | 1981-07-20 | 1984-06-12 | American Home Products Corporation | N-(2-Substituted-1-oxoalkyl)-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives |
| CS226907B1 (en) * | 1981-08-07 | 1984-04-16 | Kasafirek Evzen | Alkylamides of carboxyalkanoylpeptides |
| ZA826022B (en) * | 1981-08-21 | 1983-08-31 | Univ Miami | Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides |
| US4766110A (en) * | 1981-08-21 | 1988-08-23 | Ryan James W | Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| US4410520A (en) * | 1981-11-09 | 1983-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
| EP0079521A1 (en) * | 1981-11-09 | 1983-05-25 | Merck & Co. Inc. | Process for preparation of carboxyalkyldipeptide derivatives |
| DE3271043D1 (en) * | 1981-11-09 | 1986-06-12 | Merck & Co Inc | N-carboxymethyl(amidino)lysyl-proline antihypertensive agents |
| EP0081094A1 (en) * | 1981-11-12 | 1983-06-15 | Merck & Co. Inc. | Substituted omega-amino-carboxymethyldipeptide antihypertensive agents |
| EP0080822A1 (en) * | 1981-11-27 | 1983-06-08 | Beecham Group Plc | Anti-hypertensive prolinol-based peptides |
| US4503043A (en) * | 1981-12-07 | 1985-03-05 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids |
| IE55867B1 (en) * | 1981-12-29 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation |
| DE3378266D1 (en) * | 1982-01-11 | 1988-11-24 | Merck & Co Inc | Aminoacyl-containing dipeptide derivatives useful as antihypertensives |
| US4555502A (en) * | 1982-09-30 | 1985-11-26 | Merck & Co., Inc. | Aminoacyl-containing dipeptide derivatives useful as antihypertensives |
| JPS58126851A (ja) * | 1982-01-11 | 1983-07-28 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 抗高血圧剤として有用なアミノアシル含有ジペプチド誘導体 |
| IE54551B1 (en) * | 1982-01-22 | 1989-11-22 | Ici Plc | Amide derivatives |
| US4665087A (en) * | 1982-02-22 | 1987-05-12 | Ciba-Geigy Corporation | 1-(carbamyl, thiocarbamyl, and iminocarbamyl)-indoline derivatives |
| EP0088350B1 (en) * | 1982-03-08 | 1985-02-20 | Schering Corporation | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4410807A (en) * | 1982-03-26 | 1983-10-18 | Kay Industries, Inc. | Regulating device for polyphase electrical circuits |
| DE3211397A1 (de) * | 1982-03-27 | 1983-11-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3211676A1 (de) * | 1982-03-30 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| JPS58188847A (ja) * | 1982-04-26 | 1983-11-04 | Takeda Chem Ind Ltd | ペプチド誘導体 |
| US4681886A (en) * | 1982-04-30 | 1987-07-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines |
| US4555503A (en) * | 1982-05-05 | 1985-11-26 | Merck & Co., Inc. | N2 -(Substituted)carboxymethyl-N6 -(substituted)-lysyl-and αε-aminoalkyl)glycyl amino acid antihypertensive agents |
| US4483850A (en) * | 1982-05-10 | 1984-11-20 | Merck & Co., Inc. | N-Terminal substituted oligopeptide converting enzyme inhibitors |
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
| ZA833214B (en) * | 1982-05-12 | 1983-12-28 | Hoffmann La Roche | Bicyclic compounds |
| ZA832844B (en) * | 1982-05-18 | 1984-03-28 | Smithkline Beckman Corp | Oligopeptide prodrugs |
| JPS6058233B2 (ja) * | 1982-05-24 | 1985-12-19 | 田辺製薬株式会社 | ２−オキソイミダゾリジン誘導体及びその製法 |
| US4442030A (en) * | 1982-06-07 | 1984-04-10 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing carboxyalkyl dipeptides |
| EP0103077B1 (en) * | 1982-06-17 | 1988-05-18 | Schering Corporation | Substituted dipeptides, methods for their production, pharmaceutical compositions containing them, method for making such pharmaceutical compositions |
| US4442089A (en) * | 1982-07-06 | 1984-04-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating glaucoma with topical or systemic ACE inhibitor compositions |
| AU1643283A (en) * | 1982-07-19 | 1984-01-26 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted peptides |
| US4473575A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-25 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-(1)-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
| US4470973A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted peptide compounds |
| US4736066A (en) * | 1982-07-19 | 1988-04-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Intermediate for substituted peptide compounds |
| EP0099709A3 (en) * | 1982-07-19 | 1985-11-13 | Imperial Chemical Industries Plc | Amide derivatives |
| US4661515A (en) * | 1982-07-21 | 1987-04-28 | Usv Pharmaceutical Corporation | Compounds having angiotensin converting enzyme inhibitory activity and diuretic activity |
| US4621092A (en) * | 1982-07-22 | 1986-11-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted proline compounds, composition and method of use |
| US4742067A (en) * | 1982-07-22 | 1988-05-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds |
| US4487716A (en) * | 1982-08-23 | 1984-12-11 | American Home Products Corporation | N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-dipeptides |
| US4439364A (en) * | 1982-09-01 | 1984-03-27 | E. I. Du Pont De Nemours & Company | Process for preparing antihypertensive 1-substituted cyclic lactam-2-carboxylic acids and their derivatives |
| US4866173A (en) * | 1982-09-22 | 1989-09-12 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Therapeutic substituted semicarbazides |
| US4500713A (en) * | 1982-09-23 | 1985-02-19 | Usv Pharmaceutical Corporation | Therapeutic dipeptides |
| US4634716A (en) * | 1982-09-30 | 1987-01-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted N-carboxymethyl-aminoacylaminoalkanoic acids useful as antihypertensive agents |
| US4499079A (en) * | 1982-11-18 | 1985-02-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides |
| US4642315A (en) * | 1982-11-18 | 1987-02-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides |
| US4587234A (en) * | 1982-11-18 | 1986-05-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides |
| US4482544A (en) * | 1982-11-29 | 1984-11-13 | Usv Pharmaceutical Corporation | Compounds for treating hypertension |
| US4456595A (en) * | 1982-12-06 | 1984-06-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy aroly peptides |
| US4826812A (en) * | 1982-12-27 | 1989-05-02 | Schering Corporation | Antiglaucoma agent |
| DE3300774A1 (de) * | 1983-01-12 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| US4496541A (en) * | 1983-01-12 | 1985-01-29 | Usv Pharmaceutical Corporation | Compounds for treating hypertension |
| DE3302125A1 (de) * | 1983-01-22 | 1984-07-26 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| EP0115091A1 (en) * | 1983-01-27 | 1984-08-08 | ENI-Ente Nazionale Idrocarburi | N-carboxyacyl derivatives of cyclic amino acids, useful as antihypertensives |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| US4659711A (en) * | 1983-01-31 | 1987-04-21 | Usv Pharmaceutical Corporation | 1,2,3,4-Tetrahydrophthalazine and hexahydropyridazine compounds for treating hypertension |
| US4711884A (en) * | 1983-02-28 | 1987-12-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Thiazine and thiazepine containing compounds |
| US4596791A (en) * | 1983-03-16 | 1986-06-24 | Usv Pharmaceutical Corp. | Compounds for treating hypertension |
| US4666906A (en) * | 1983-03-16 | 1987-05-19 | Usv Pharmaceutical Corporation | Compounds for treating hypertension |
| US4481191A (en) * | 1983-03-30 | 1984-11-06 | The Regents Of The University Of California | Method for controlling blood pressure |
| GB8311286D0 (en) * | 1983-04-26 | 1983-06-02 | Searle & Co | Carboxyalkyl peptide derivatives |
| US4585758A (en) * | 1983-05-20 | 1986-04-29 | Usv Pharmaceutical Corp. | Angiotensin-converting enzyme inhibitors |
| ZA843899B (en) * | 1983-05-23 | 1984-12-24 | Usv Pharma Corp | Compounds for treating hypertension |
| US4574079A (en) * | 1983-05-27 | 1986-03-04 | Gavras Haralambos P | Radiolabeled angiotensin converting enzyme inhibitors for radiolabeling mammalian organ sites |
| US4584285A (en) * | 1983-06-02 | 1986-04-22 | Schering Corporation | Antihypertensive agents |
| US4840772A (en) * | 1983-06-02 | 1989-06-20 | Schering Corporation | Antiglaucoma compositions and methods |
| US4783444A (en) * | 1984-09-17 | 1988-11-08 | Schering Corporation | Antiglaucoma compositions and methods |
| US4472384A (en) * | 1983-06-15 | 1984-09-18 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive composition |
| US4514391A (en) * | 1983-07-21 | 1985-04-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxy substituted peptide compounds |
| DE3333454A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| EP0137746A3 (en) * | 1983-09-22 | 1986-01-08 | FISONS plc | Nitrogen substituted angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US4642355A (en) * | 1984-02-24 | 1987-02-10 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Proline derivatives |
| WO1985003873A1 (en) * | 1984-03-01 | 1985-09-12 | Vernon Erk | Method of treating hypertension in vertebrates |
| FI850948A7 (fi) * | 1984-03-12 | 1985-09-13 | Pfizer | Reniinin inhibitoreja, jotka sisältävät statiinia tai sen johdannaisia. |
| US4536501A (en) * | 1984-03-30 | 1985-08-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| US4568666A (en) * | 1984-10-18 | 1986-02-04 | G. D. Searle & Co. | Carboxylalkyl peptide derivatives |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3482590D1 (de) | 1984-04-12 | 1990-08-02 | Searle & Co | Carboxyalkyl-peptid-derivate. |
| US4500518A (en) * | 1984-04-19 | 1985-02-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino thiol dipeptides |
| US4558150A (en) * | 1984-04-19 | 1985-12-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Intermediates for preparing amino thiol dipeptides |
| AU569789B2 (en) * | 1984-05-03 | 1988-02-18 | Brigham And Women's Hospital | A.c.e. inhibitors to treat renal diseases |
| US4558037A (en) * | 1984-06-04 | 1985-12-10 | Merck & Co., Inc. | Cardiovascular composition |
| EP0168769A3 (en) * | 1984-07-16 | 1989-02-08 | Merck & Co. Inc. | Process for preparing carboxyalkyl dipeptides |
| US4801721A (en) * | 1984-08-16 | 1989-01-31 | Ryan James W | Stereospecific synthesis of carboxyalkyl peptides |
| USH642H (en) | 1984-08-20 | 1989-06-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted urido amino and imino acids and esters |
| US4626545A (en) * | 1984-08-27 | 1986-12-02 | Merck & Co., Inc. | Amino acid derivatives as enzyme inhibitors |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| GB8422165D0 (en) * | 1984-09-01 | 1984-10-03 | Wellcome Found | Compounds |
| US4746676A (en) * | 1984-09-12 | 1988-05-24 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Carboxyalkyl dipeptide compounds |
| IT1176983B (it) * | 1984-10-16 | 1987-08-26 | Zambon Spa | Dipeptidi ad attivita' farmacologica |
| DE3437917A1 (de) * | 1984-10-17 | 1986-04-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Kombination von dihydropyridinen mit ace-hemmern sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| FR2575163B1 (fr) * | 1984-12-20 | 1987-03-20 | Sanofi Sa | Tri- et tetrapeptides reduits inhibiteurs de la secretion gastrique, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |
| EP0187037A3 (en) * | 1984-12-21 | 1988-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Piperidine derivatives, their production and use |
| CS250699B2 (en) * | 1984-12-21 | 1987-05-14 | Pfizer | Method of octahydro-6-azaindole's depetidic derivatives production |
| US4762821A (en) * | 1985-03-22 | 1988-08-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N',N"-dialkylguanidino dipeptides |
| CN86101850A (zh) * | 1985-03-22 | 1987-02-04 | 森得克斯(美国)有限公司 | N，n′-二烷基胍基二肽的制造方法与用途 |
| DE3680578D1 (de) * | 1985-04-16 | 1991-09-05 | Suntory Ltd | Dipeptid-derivate, verfahren zur herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und ihre anwendung. |
| ES8604609A1 (es) * | 1985-07-02 | 1986-02-01 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la obtencion de la 1-(n-(1(r,s)-(etoxi- carbonil)-3-fenilpropil)-l-alanil)-l-prolina |
| EP0217519B1 (en) | 1985-08-31 | 1992-02-05 | FISONS plc | 5-membered heterocyclic ring angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US5256687A (en) * | 1985-09-09 | 1993-10-26 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pharmaceutical composition for the treatment of high blood pressure |
| DE3532036A1 (de) * | 1985-09-09 | 1987-03-26 | Hoechst Ag | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des bluthochdrucks |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| US4886813A (en) * | 1985-11-13 | 1989-12-12 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Proline derivatives |
| JPH0653757B2 (ja) * | 1985-12-06 | 1994-07-20 | 味の素株式会社 | プロリン誘導体の芳香族スルホン酸塩 |
| JPH0662671B2 (ja) * | 1986-01-17 | 1994-08-17 | 株式会社大塚製薬工場 | プロリン誘導体 |
| US4771037A (en) * | 1986-01-21 | 1988-09-13 | Ici Americas Inc. | N-carboxyalkyl compounds |
| PT84379B (en) * | 1986-02-28 | 1989-01-24 | Wellcome Found | New compounds |
| IL81704A0 (en) * | 1986-02-28 | 1987-09-16 | Wellcome Found | Naphthyl and indolyl derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ATE90076T1 (de) | 1986-03-27 | 1993-06-15 | Merck Frosst Canada Inc | Tetrahydrocarbazole ester. |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| US4738850A (en) * | 1986-05-27 | 1988-04-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation and method |
| US4749688A (en) * | 1986-06-20 | 1988-06-07 | Schering Corporation | Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| EP0566157A1 (en) | 1986-06-20 | 1993-10-20 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| EP0254032A3 (en) | 1986-06-20 | 1990-09-05 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| AT395012B (de) * | 1986-06-27 | 1992-08-25 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von n-(1(s)|thoxycarbonyl-3-phenyl-propyl)-(s)-alanyl-(s)prolin und von dessen saeureadditionssalzen |
| DE3627613A1 (de) * | 1986-08-14 | 1988-02-18 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische zubereitung |
| KR960004900B1 (ko) * | 1986-09-10 | 1996-04-17 | 신텍스(유.에스.에이.) 인코포레이티드 | 디아민의 선택적 아미딘화 방법 |
| US5948939A (en) * | 1986-09-10 | 1999-09-07 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Selective amidination of diamines |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| CA1313724C (en) * | 1987-02-19 | 1993-02-16 | Shizuo Saito | Aminoacid derivatives as antihypertensives |
| JPH075633B2 (ja) * | 1987-02-19 | 1995-01-25 | アサヒビール株式会社 | アミノ酸誘導体その製造方法及び血圧降下剤 |
| US4837354A (en) * | 1987-02-26 | 1989-06-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for making and isolating (R)-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid and esters |
| US5262436A (en) * | 1987-03-27 | 1993-11-16 | Schering Corporation | Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure |
| JPH0657707B2 (ja) * | 1987-05-25 | 1994-08-03 | 吉富製薬株式会社 | ピペリジン化合物 |
| CA1337400C (en) * | 1987-06-08 | 1995-10-24 | Norma G. Delaney | Inhibitors of neutral endopeptidase |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| FR2619813B1 (fr) * | 1987-08-28 | 1991-05-03 | Adir | Nouveaux derives de l'acide aza - 2 bicyclooctane carboxylique - 3, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| USH734H (en) | 1988-03-07 | 1990-02-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for inhibiting onset of or treating migraine headaches employing an ACE inhibitor |
| DE3739690A1 (de) * | 1987-11-24 | 1989-06-08 | Hoechst Ag | Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen |
| US5110927A (en) * | 1987-12-31 | 1992-05-05 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Prazosin analog with increased selectivity and duration of action |
| DE3803225A1 (de) * | 1988-02-04 | 1989-08-17 | Hoechst Ag | Aminosaeureamide mit psychotroper wirkung, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung |
| US5136044A (en) * | 1988-04-04 | 1992-08-04 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | N2 -carboxy-3-phenylpropyl)-l-lysine derivative and process of producing lysinolpril using the compound |
| IL90189A0 (en) * | 1988-06-01 | 1989-12-15 | Squibb & Sons Inc | Pharmaceutical compositions containing a benzazepine-type calcium channel blocker |
| GB8827305D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
| GB8827308D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
| SE506179C2 (sv) * | 1989-01-23 | 1997-11-17 | Ciba Geigy Ag | Farmaceutisk lågkomposition av benazepril och ett tiaziddiuretikum |
| ZA902661B (en) * | 1989-04-10 | 1991-01-30 | Schering Corp | Mercapto-acyl amino acids |
| DE3915236A1 (de) * | 1989-05-10 | 1990-11-15 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische zubereitung |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5110799A (en) * | 1989-07-28 | 1992-05-05 | Merck & Co., Inc. | Antiherpetic agents |
| DE3926606A1 (de) * | 1989-08-11 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie |
| GB8919251D0 (en) * | 1989-08-24 | 1989-10-04 | British Bio Technology | Compounds |
| US5212165A (en) * | 1989-10-23 | 1993-05-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for rehabilitating the vasorelaxant action of the coronary arteries impaired through atherosclerosis or hypercholesterolemia employing an ace inhibitor |
| JPH075530B2 (ja) * | 1989-11-21 | 1995-01-25 | シェリング・コーポレーション | カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸エンドペプチダーゼ阻害剤 |
| AU7168091A (en) * | 1989-12-22 | 1991-07-24 | Schering Corporation | Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
| US5075302A (en) * | 1990-03-09 | 1991-12-24 | Schering Corporation | Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors |
| US5821232A (en) * | 1990-05-11 | 1998-10-13 | Pfizer Inc. | Synergistic therapeutic compositions and methods |
| HU227346B1 (en) | 1990-05-11 | 2011-04-28 | Pfizer | Process for producing synergetic pharmaceutical composition |
| US5166143A (en) * | 1990-05-31 | 1992-11-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an ace inhibitor |
| US6300361B1 (en) | 1990-07-25 | 2001-10-09 | Novartis Ag | Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors |
| US5173506A (en) * | 1990-08-16 | 1992-12-22 | Schering Corporation | N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates |
| TW197945B (fi) * | 1990-11-27 | 1993-01-11 | Hoechst Ag | |
| EP0490379A3 (de) * | 1990-12-13 | 1992-06-24 | BERLIN-CHEMIE Aktiengesellschaft | Diaminosäurederivate und pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US5124152A (en) * | 1991-01-07 | 1992-06-23 | Fisons Corporation | Parenteral formulation of metolazone |
| GB9102635D0 (en) * | 1991-02-07 | 1991-03-27 | British Bio Technology | Compounds |
| US5530161A (en) * | 1991-07-08 | 1996-06-25 | British Bio-Technology Limited | Hydroxamic acid based collagenase inhibitors |
| US5977160A (en) * | 1992-04-10 | 1999-11-02 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
| US5972990A (en) * | 1992-04-10 | 1999-10-26 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
| US5552397A (en) * | 1992-05-18 | 1996-09-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase |
| US5504080A (en) * | 1992-10-28 | 1996-04-02 | Bristol-Myers Squibb Co. | Benzo-fused lactams |
| US5589499A (en) * | 1992-11-25 | 1996-12-31 | Weth; Gosbert | Dopaminergic agents for the treatment of cerebral and peripheral blood flow disorders |
| FR2701948B1 (fr) * | 1993-02-22 | 1996-07-26 | Exsymol Sa | Produit de couplage de l'histamine ou l'histamine méthyl-substituée et d'un acide aminé, procédé de préparation et applications thérapeutiques, cosmétologiques et agroalimentaires. |
| US5455353A (en) * | 1993-03-24 | 1995-10-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-(benzyl-2-oxo-oxazolidin-5 ylmethyl)N tertbutyl-decahydroisoquinoline-3-carboxamides |
| US5654294A (en) * | 1993-05-13 | 1997-08-05 | Bristol-Myers Squibb | Spiro lactam dual action inhibitors |
| US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
| DE59409631D1 (de) * | 1993-07-15 | 2001-02-15 | Hoffmann La Roche | Pharmazeutische Kombination, die einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems und einen Endothelin-Antagonisten enthält |
| US5362727A (en) * | 1993-07-26 | 1994-11-08 | Bristol-Myers Squibb | Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds |
| FR2711990B1 (fr) * | 1993-11-05 | 1995-12-08 | Exsymol Sa | Produit pseudodipeptide possédant un groupement imidazole, et applications thérapeutiques, cosmétologiques et agroalimentaires. |
| US5525723A (en) * | 1993-11-18 | 1996-06-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Compounds containing a fused multiple ring lactam |
| CA2186606A1 (en) * | 1994-03-29 | 1995-10-05 | Edward B. Nelson | Treatment of atherosclerosis with angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| AU2394795A (en) * | 1994-04-28 | 1995-11-29 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The | Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents |
| US5616775A (en) * | 1994-05-05 | 1997-04-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for preparing homocystein analogs useful as intermediates for compounds containing a fused bicyclic ring |
| CA2170872C (en) * | 1994-07-13 | 2002-04-30 | Sonia Serra Mortes | Process for the preparation of compounds having ace inhibitory action as well as novel compounds useful as starting materials or intermediates in said process |
| CA2128199C (en) * | 1994-07-15 | 1997-02-04 | Bernard Charles Sherman | Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate |
| US5601801A (en) * | 1994-08-02 | 1997-02-11 | Merck Frosst Canada, Inc. | Radiolabelled angiotensin converting enzyme inhibitors |
| CN1065860C (zh) * | 1994-08-27 | 2001-05-16 | 王隶书 | 提取盐酸甜菜碱工艺 |
| DE4431530C2 (de) * | 1994-09-03 | 2002-01-31 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von 2-[3(S)-Amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carboxamid |
| US5587375A (en) * | 1995-02-17 | 1996-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| EA000736B1 (ru) | 1995-04-11 | 2000-02-28 | Мерк Энд Ко., Инк. | Способ получения дипептидов |
| US5877313A (en) | 1995-05-17 | 1999-03-02 | Bristol-Myers Squibb | Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US20020042377A1 (en) * | 1995-06-07 | 2002-04-11 | Steiner Joseph P. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| US5650408A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Karanewsky; Donald S. | Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors |
| US7056935B2 (en) | 1995-06-07 | 2006-06-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| US5635504A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Diazepine containing dual action inhibitors |
| CN1053437C (zh) * | 1995-07-19 | 2000-06-14 | 五洲药厂 | 赖诺普利合成方法 |
| US5573780A (en) * | 1995-08-04 | 1996-11-12 | Apotex Usa Inc. | Stable solid formulation of enalapril salt and process for preparation thereof |
| US5550127A (en) * | 1995-09-07 | 1996-08-27 | Pantano; James A. | Method of treatment for eiph in racing stock |
| JPH11512522A (ja) * | 1995-09-15 | 1999-10-26 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | エナラプリル及びエナラプリラトの異性体の分析法 |
| US5670655A (en) * | 1995-09-15 | 1997-09-23 | Merck & Co. Inc. | Method for analyzing isomers of enalapril and enalaprilat |
| US5801197A (en) * | 1995-10-31 | 1998-09-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| EP0910375B1 (en) * | 1996-06-24 | 2002-05-02 | Merck & Co., Inc. | A composition of enalapril and losartan |
| CA2182258C (en) * | 1996-07-29 | 2001-04-17 | K.S. Keshava Murthy | Sodium enalapril complex and the use thereof to make sodium enalapril |
| US6218424B1 (en) * | 1996-09-25 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses |
| US5801187A (en) | 1996-09-25 | 1998-09-01 | Gpi-Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters and amides |
| US5786378A (en) * | 1996-09-25 | 1998-07-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters |
| RU2140261C1 (ru) * | 1997-04-03 | 1999-10-27 | Открытое акционерное общество "АЙ СИ ЭН Лексредства" | Твердая лекарственная форма на основе малеата эналаприла |
| US20010049381A1 (en) | 1997-06-04 | 2001-12-06 | Gpl Nil Holdings, Inc., | Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses |
| US6187784B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-02-13 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses |
| US5945441A (en) | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
| US6271244B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses |
| US6187796B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-02-13 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Sulfone hair growth compositions and uses |
| US6274602B1 (en) * | 1998-06-03 | 2001-08-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses |
| RU2141483C1 (ru) * | 1997-07-04 | 1999-11-20 | Небольсин Владимир Евгеньевич | Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция |
| US6570062B1 (en) * | 1997-07-21 | 2003-05-27 | Ohio University | Synthetic genes for plant gums and other hydroxyproline-rich glycoproteins |
| US6548642B1 (en) * | 1997-07-21 | 2003-04-15 | Ohio University | Synthetic genes for plant gums |
| US6639050B1 (en) * | 1997-07-21 | 2003-10-28 | Ohio University | Synthetic genes for plant gums and other hydroxyproline-rich glycoproteins |
| US7378506B2 (en) * | 1997-07-21 | 2008-05-27 | Ohio University | Synthetic genes for plant gums and other hydroxyproline-rich glycoproteins |
| IN184759B (fi) | 1997-07-22 | 2000-09-23 | Kaneka Corp | |
| IT1299341B1 (it) * | 1998-02-09 | 2000-03-16 | Pfc Italiana Srl | Processo per la produzione di alcossicarbonildipeptidi intermedi nella sintesi del lisinopril. |
| US6296871B1 (en) | 1998-04-12 | 2001-10-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate |
| US6331537B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
| US6429215B1 (en) | 1998-06-03 | 2002-08-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses |
| US6172087B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-01-09 | Gpi Nil Holding, Inc. | N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses |
| CA2334204A1 (en) * | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses |
| AU1708099A (en) | 1998-06-03 | 1999-12-20 | Amgen, Inc. | N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres |
| CN1144598C (zh) * | 1998-06-05 | 2004-04-07 | 沃尼尔·朗伯公司 | 利用氧化镁稳定的含ace抑制剂的组合物 |
| CN1154654C (zh) * | 1998-07-21 | 2004-06-23 | 钟渊化学工业株式会社 | N-(1(s)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-l-丙氨酰-l-脯氨酸马来酸盐的结晶方法 |
| US6506788B1 (en) | 1998-08-14 | 2003-01-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders |
| US7338976B1 (en) | 1998-08-14 | 2008-03-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders |
| US6395758B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders |
| US6337340B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders |
| US6339101B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-15 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders |
| US6384056B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders |
| US6333340B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-12-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders |
| US6218423B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders |
| US6399648B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-06-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders |
| US6335348B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders |
| US6376517B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-04-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders |
| US6191144B1 (en) | 1998-08-17 | 2001-02-20 | Warner-Lambert Company | Method of using angiotensin converting enzyme inhibitor to stimulate angiogenesis |
| US6462072B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-10-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic ester or amide derivatives |
| EP1115389B1 (en) * | 1998-09-25 | 2014-03-12 | PhilERA New Zealand Limited | Fructosamine oxidase: antagonists and inhibitors |
| WO2000018891A1 (en) * | 1998-09-25 | 2000-04-06 | Glycox Corporation Limited | Fructosamine oxidase assay: methods and materials |
| NZ333206A (en) | 1998-12-08 | 2000-07-28 | Bernard Charles Sherman | Solid pharmaceutical compositions comprising a stable magnesium salt of quinapril that acts as a ACE (Angiotensin Converting Enzyme) inhibitor |
| US6048874A (en) * | 1999-01-26 | 2000-04-11 | Medeva Pharmaceuticals Manufacturing, Inc. | Parenteral metolazone formulations |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| AU7604400A (en) * | 1999-09-21 | 2001-04-24 | Emory University | Methods and compositions for treating platelet-related disorders using mpl pathway inhibitory agents |
| US20030113330A1 (en) * | 1999-11-08 | 2003-06-19 | Uhal Bruce D. | Methods for treating pulmonary fibrosis |
| US6569456B2 (en) | 2000-01-13 | 2003-05-27 | Osmotica Corp. | Osmotic device containing diltiazem and an ACE inhibitor or diuretic |
| CA2398995C (en) * | 2000-02-04 | 2014-09-23 | Children's Hospital Research Foundation | Lipid hydrolysis therapy for atherosclerosis and related diseases |
| US6635277B2 (en) | 2000-04-12 | 2003-10-21 | Wockhardt Limited | Composition for pulsatile delivery of diltiazem and process of manufacture |
| JP4636780B2 (ja) | 2000-12-14 | 2011-02-23 | ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル， インコーポレイテッド | 真性糖尿病の検出および予防のための炎症性マーカー |
| US6458769B1 (en) | 2001-06-25 | 2002-10-01 | Astrazeneca Ab | Amorphous compound |
| US6627760B1 (en) | 2001-06-25 | 2003-09-30 | Astrazeneca Ab | Amorphous compound |
| US6462174B1 (en) | 2001-06-25 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Amorphous compound |
| US6984645B2 (en) * | 2001-11-16 | 2006-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein |
| SI21101A (sl) * | 2001-11-26 | 2003-06-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Koncentriranje vodnih frakcij lisinoprila z reverzno osmozo |
| US20030215526A1 (en) * | 2002-03-08 | 2003-11-20 | Scott Stofik | Stable formulations of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors |
| ATE555782T1 (de) | 2002-03-08 | 2012-05-15 | Philera New Zealand Ltd | Prävention und/oder behandlung von kardiovaskulären erkrankungen und/oder damit zusammenhängender herzinsuffizienz |
| US7670769B2 (en) | 2002-05-09 | 2010-03-02 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | IL1RL-1 as a cardiovascular disease marker and therapeutic target |
| US20070093664A1 (en) * | 2002-06-19 | 2007-04-26 | Tuncer Aslan | Process for the production of lisinopril |
| CN1681495B (zh) | 2002-08-19 | 2010-05-12 | 辉瑞产品公司 | 用于治疗过度增生性疾病的组合物 |
| WO2004017956A1 (en) | 2002-08-20 | 2004-03-04 | Protemix Corporation Limited | Dosage forms and related therapies |
| US7323489B2 (en) * | 2002-09-11 | 2008-01-29 | Toaeiyo Ltd. | Proline ester and preparation containing the same for percutaneous administration |
| US20040110241A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-10 | Segal Mark S. | Materials and methods for monitoring vascular endothelial function |
| CA2510320C (en) | 2002-12-20 | 2012-10-09 | St. James Associates Llc/Faber Research Series | Coated particles for sustained-release pharmaceutical administration |
| CL2004000366A1 (es) * | 2003-02-26 | 2005-01-07 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA. |
| CL2004000544A1 (es) * | 2003-03-18 | 2005-01-28 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | Uso de una combinacion farmaceutica, de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de endopeptidasa neutral, util para el tratamiento y prevencion de una condicion patologica relacionada con hipertension, disfuncion renal, insulinopati |
| US20060252120A1 (en) * | 2003-05-09 | 2006-11-09 | Kieliszewski Marcia J | Synthetic genes for plant gums and other hydroxyproline-rich glycoproteins |
| NZ577031A (en) | 2003-05-30 | 2010-09-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors |
| US7459474B2 (en) * | 2003-06-11 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
| US20040265238A1 (en) * | 2003-06-27 | 2004-12-30 | Imtiaz Chaudry | Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same |
| US20060089374A1 (en) * | 2003-07-17 | 2006-04-27 | Glenn Cornett | Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease |
| US20050043391A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-24 | Fong Benson M. | Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| US7491743B2 (en) | 2003-08-29 | 2009-02-17 | President And Fellows Of Harvard College | Inhibitors of cellular necrosis |
| US7371759B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| US20050153885A1 (en) * | 2003-10-08 | 2005-07-14 | Yun Anthony J. | Treatment of conditions through modulation of the autonomic nervous system |
| US7420059B2 (en) * | 2003-11-20 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| ES2381551T3 (es) | 2003-12-05 | 2012-05-29 | The Cleveland Clinic Foundation | Marcadores de riesgo para enfermedad cardiovascular |
| AU2004298393A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-06-30 | Protemix Corporation Limited | Copper antagonist compounds |
| NZ548513A (en) * | 2004-01-14 | 2010-05-28 | Univ Ohio | Methods of producing peptides/proteins in plants and peptides/proteins produced thereby |
| CA2573918A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-11-24 | Ohio University | Cross-linkable glycoproteins and methods of making the same |
| RU2266751C1 (ru) * | 2004-06-04 | 2005-12-27 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Комбинированное гипотензивное средство |
| US7803838B2 (en) * | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
| ES2449066T3 (es) | 2004-07-19 | 2014-03-18 | Philera New Zealand Limited | Síntesis de trietilentetraminas |
| EP1809759B1 (en) | 2004-10-06 | 2013-09-11 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment |
| WO2006083779A2 (en) * | 2005-01-31 | 2006-08-10 | Mylan Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol |
| WO2006126087A2 (en) * | 2005-05-27 | 2006-11-30 | University Of Cape Town | Angiotensin i-converting enzyme (ace) inhibitors |
| NZ563759A (en) | 2005-05-31 | 2010-06-25 | Mylan Lab Inc | Compositions comprising nebivolol, a hydralazine compound and an isosorbide nitrate |
| WO2007008708A2 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Ohio University | Methods of predicting hyp-glycosylation sites for proteins expressed and secreted in plant cells, and related methods and products |
| US20090297496A1 (en) * | 2005-09-08 | 2009-12-03 | Childrens Hospital Medical Center | Lysosomal Acid Lipase Therapy for NAFLD and Related Diseases |
| US8119358B2 (en) * | 2005-10-11 | 2012-02-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| WO2007054896A1 (en) | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| WO2007097951A2 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Nitromed, Inc. | Methods using hydralazine compounds and isosorbide dinitrate or isosorbide mononitrate |
| CN101432025B (zh) * | 2006-03-21 | 2012-04-04 | 安米林药品公司 | 肽-肽酶抑制剂结合物及其使用方法 |
| US20070238770A1 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations |
| WO2007146229A2 (en) * | 2006-06-07 | 2007-12-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof |
| JP2010508358A (ja) | 2006-11-01 | 2010-03-18 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤、並びにその使用 |
| US7968577B2 (en) | 2006-11-01 | 2011-06-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| US8404896B2 (en) | 2006-12-01 | 2013-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
| BRPI0810409A2 (pt) | 2007-04-18 | 2015-02-18 | Thethys Bioscience Inc | Biomarcadores relacionados ao diabetes e métodos de uso destes |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| MX354786B (es) | 2007-06-04 | 2018-03-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos. |
| WO2009042922A2 (en) * | 2007-09-27 | 2009-04-02 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of making and using same |
| WO2009061786A2 (en) * | 2007-11-07 | 2009-05-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Combination therapy comprising angiotensin converting enzyme inhibitors and vasopressin receptor antagonists |
| US7828840B2 (en) * | 2007-11-15 | 2010-11-09 | Med Institute, Inc. | Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists |
| CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| GB2462022B (en) | 2008-06-16 | 2011-05-25 | Biovascular Inc | Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods thereof |
| EP2321341B1 (en) | 2008-07-16 | 2017-02-22 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| SI23149A (sl) | 2009-09-21 | 2011-03-31 | Silverstone Pharma | Nove benzatinske soli ACE inhibitorjev, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni |
| US8119817B2 (en) * | 2009-09-29 | 2012-02-21 | Degussa-Huels Ag | Process for separating the diastereomers of RSS-and SSS-N- α [1-carboxy-3-phenylpropyl] lysylproline |
| CA2788571A1 (en) | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Andrew Redington | Remote ischemic conditioning for treatment and prevention of restenosis |
| EP2552331B1 (en) | 2010-03-31 | 2020-01-08 | The Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction |
| WO2011127341A2 (en) | 2010-04-08 | 2011-10-13 | The Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning for traumatic injury |
| SI2585051T2 (sl) | 2010-06-23 | 2020-07-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Farmacevtske oralne odmerne oblike,ki obsegajo lerkanidipin in enalapril in njune farmacevtsko sprejemljive soli |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| DK2651896T3 (en) | 2010-12-15 | 2015-10-05 | Theravance Biopharma R & D Ip Llc | Neprilysininhibitorer |
| AU2011343903B2 (en) | 2010-12-15 | 2016-06-30 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilysin inhibitors |
| WO2012085249A2 (en) | 2010-12-24 | 2012-06-28 | Krka, D.D., Novo Mesto | Homogenous pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril or their pharmaceutically acceptable salts |
| JP5959065B2 (ja) | 2011-02-17 | 2016-08-02 | セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー | ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体 |
| JP5959066B2 (ja) | 2011-02-17 | 2016-08-02 | セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー | ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体 |
| CN103748070B (zh) | 2011-05-31 | 2015-06-24 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 脑啡肽酶抑制剂 |
| US8513244B2 (en) | 2011-05-31 | 2013-08-20 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
| ES2699773T3 (es) | 2011-05-31 | 2019-02-12 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibidores de neprilisina |
| BR112014001283A2 (pt) | 2011-07-18 | 2017-02-21 | Critical Care Diagnostics Inc | métodos de tratamento de doenças cardiovasculares e prevenção da eficácia da terapia de exercício |
| MX2014002163A (es) | 2011-08-26 | 2014-09-25 | Wockhardt Ltd | Métodos para el tratamiento de desórdenes cardiovasculares. |
| TWI560172B (en) | 2011-11-02 | 2016-12-01 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
| JP6377054B2 (ja) | 2012-05-11 | 2018-08-22 | リセット セラピューティークス， インコーポレイテッド | クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミド |
| WO2013181332A1 (en) | 2012-05-31 | 2013-12-05 | Theravance, Inc. | Nitric oxide donor neprilysin inhibitors |
| PT2864292T (pt) | 2012-06-08 | 2017-07-10 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inibidores de neprisilina |
| JP6162229B2 (ja) | 2012-06-08 | 2017-07-12 | セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー | ネプリライシン阻害剤 |
| EP2879666B1 (en) | 2012-08-01 | 2020-04-08 | Tavakoli, Zahra | Free flowing, frozen compositions comprising a therapeutic agent |
| SG11201500845UA (en) | 2012-08-08 | 2015-03-30 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
| US8568747B1 (en) | 2012-10-05 | 2013-10-29 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Enalapril compositions |
| HUE034210T2 (hu) | 2013-03-05 | 2018-02-28 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilizininhibitorok |
| JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
| WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US20160024098A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-28 | President And Fellows Of Harvard College | Hybrid necroptosis inhibitors |
| BR112015024234B1 (pt) | 2013-03-21 | 2022-11-16 | Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC | Composição farmacêutica de liberação sustentada injetável, uso da mesma para diminuir inflamação ou controlar dor e método para formar micropartículas revestidas |
| BR112015026513A2 (pt) | 2013-04-17 | 2017-07-25 | Pfizer | derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar as doenças cardiovasculares |
| CN105764916B (zh) | 2013-06-05 | 2021-05-18 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
| US9593113B2 (en) | 2013-08-22 | 2017-03-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor |
| US9585882B2 (en) | 2014-01-30 | 2017-03-07 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilysin inhibitors |
| WO2015116786A1 (en) | 2014-01-30 | 2015-08-06 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilysin inhibitors |
| TWI690521B (zh) | 2014-04-07 | 2020-04-11 | 美商同步製藥公司 | 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類 |
| SMT201900031T1 (it) | 2014-07-31 | 2019-02-28 | Pharmathen Sa | Composizione di film orosolubile comprendente enalapril per il trattamento di ipertensione in una popolazione pediatrica |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| MY187899A (en) | 2015-02-11 | 2021-10-27 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | (2s,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-4-(ethoxyoxalylamino)-2-hydroxymethyl-2-methylpentanoic acid as neprilysin inhibitor |
| AU2016220348B2 (en) | 2015-02-19 | 2019-10-17 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | (2R,4R)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-2-hydroxy-4-[(5-methyloxazole-2-carbonyl)amino]pentanoic acid |
| ES2672993T3 (es) | 2015-10-27 | 2018-06-19 | Eupraxia Pharmaceuticals Inc. | Formulaciones de liberación sostenida de anestésicos locales |
| US9463183B1 (en) | 2015-10-30 | 2016-10-11 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Lisinopril formulations |
| SG11201807591VA (en) | 2016-03-08 | 2018-10-30 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Crystalline(2s,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(ethoxymethyl)-4-(3-hydroxyisoxazole-5-carboxamido)-2-methylpentanoic acid and uses thereof |
| US9669008B1 (en) | 2016-03-18 | 2017-06-06 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Enalapril formulations |
| WO2018097999A1 (en) * | 2016-11-23 | 2018-05-31 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for modulating protease activity |
| US11046729B2 (en) | 2017-10-26 | 2021-06-29 | Southern Research Institute | Dipeptide analogs as TGF-beta inhibitors |
| CN109734775A (zh) * | 2018-12-31 | 2019-05-10 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种马来酸依那普利的精制方法 |
| RS66416B1 (sr) | 2019-01-18 | 2025-02-28 | Astrazeneca Ab | 6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluorometoksi)-2-pirimidinil]amino]ciklopentil]amino][1(2h),3'-bipiridin]-2-on kao inhibitor pcsk9 i metode njegove primene |
| US11130775B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-28 | H. Lundbeck A/S | Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11168056B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-11-09 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacturing of (6aR,10aR)-7-propyl-6,6a,7,8,9,10,10a,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol |
| US11111263B2 (en) * | 2019-05-20 | 2021-09-07 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| CN113677675B (zh) | 2019-05-21 | 2024-07-26 | H.隆德贝克有限公司 | 用于治疗帕金森病的新儿茶酚胺前药 |
| US12391650B2 (en) | 2019-05-21 | 2025-08-19 | H. Lundbeck A/S | Catecholamine prodrugs for use in the treatment of Parkinson's disease |
| CN113727979B (zh) | 2019-05-21 | 2024-09-20 | H.隆德贝克有限公司 | 用于治疗帕金森病的新儿茶酚胺前药 |
| EP3972600B1 (en) | 2019-05-21 | 2026-02-18 | H. Lundbeck A/S | Catecholamine carbamate prodrugs for use in the treatment of parkinson s disease |
| US20240124520A1 (en) * | 2019-10-16 | 2024-04-18 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | N-acylated histidine dipeptides as anticancer agents |
| GB2595203A (en) | 2020-03-03 | 2021-11-24 | Alkaloid Ad Skopje | Formulation |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2256445C3 (de) * | 1972-11-17 | 1981-11-05 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Heptapeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1979
- 1979-12-03 IL IL58849A patent/IL58849A/xx unknown
- 1979-12-04 AU AU53461/79A patent/AU530380B2/en not_active Expired
- 1979-12-04 MA MA18866A patent/MA18664A1/fr unknown
- 1979-12-04 NZ NZ192312A patent/NZ192312A/en unknown
- 1979-12-04 PT PT70542A patent/PT70542A/pt unknown
- 1979-12-04 FI FI793799A patent/FI68405C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-12-06 CA CA000341340A patent/CA1302005C/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-12-07 ZW ZW244/79A patent/ZW24479A1/xx unknown
- 1979-12-07 GR GR60709A patent/GR72251B/el unknown
- 1979-12-08 RO RO108578A patent/RO85071B/ro unknown
- 1979-12-08 RO RO7999486A patent/RO80264A/ro unknown
- 1979-12-08 RO RO108579A patent/RO85072B/ro unknown
- 1979-12-08 DD DD79217487A patent/DD148770A5/de unknown
- 1979-12-08 RO RO108580A patent/RO85073B/ro unknown
- 1979-12-09 EG EG731/79A patent/EG14182A/xx active
- 1979-12-10 BG BG068627A patent/BG39467A3/xx unknown
- 1979-12-10 PL PL1979220298A patent/PL126126B1/pl unknown
- 1979-12-10 ZA ZA00796688A patent/ZA796688B/xx unknown
- 1979-12-10 BG BG068623A patent/BG39293A3/xx unknown
- 1979-12-10 NO NO794010A patent/NO151622C/no unknown
- 1979-12-10 HU HU79ME2324A patent/HU182902B/hu unknown
- 1979-12-10 BG BG068624A patent/BG39294A3/xx unknown
- 1979-12-10 DK DK523579A patent/DK165455C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-12-10 BG BG068626A patent/BG39466A3/xx unknown
- 1979-12-10 BG BG045870A patent/BG38787A3/xx unknown
- 1979-12-10 EP EP79105015A patent/EP0012401B1/en not_active Expired
- 1979-12-10 SU SU792851802A patent/SU1287756A3/ru active
- 1979-12-10 DE DE1993175005 patent/DE19375005I2/de active Active
- 1979-12-10 IE IE2382/79A patent/IE48922B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-12-10 DE DE7979105015T patent/DE2966767D1/de not_active Expired
- 1979-12-10 YU YU3000/79A patent/YU42655B/xx unknown
- 1979-12-10 BG BG068625A patent/BG39295A3/xx unknown
- 1979-12-10 PL PL1979232126A patent/PL131140B1/pl unknown
- 1979-12-11 ES ES486786A patent/ES8101540A1/es not_active Expired
- 1979-12-11 CS CS798645A patent/CS237311B2/cs unknown
- 1979-12-11 KR KR7904273A patent/KR850000847B1/ko not_active Expired
- 1979-12-11 JP JP15986979A patent/JPS5581845A/ja active Granted
-
1980
- 1980-08-14 ES ES494300A patent/ES494300A0/es active Granted
- 1980-08-29 PH PH24512A patent/PH24268A/en unknown
-
1981
- 1981-02-17 US US06/235,335 patent/US4374829A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-22 AR AR286844A patent/AR231971A1/es active
-
1982
- 1982-09-27 US US06/423,916 patent/US4472380A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-11-17 YU YU2566/82A patent/YU43532B/xx unknown
- 1982-11-17 YU YU2567/82A patent/YU43533B/xx unknown
-
1984
- 1984-01-17 KR KR1019840000192A patent/KR840005083A/ko not_active Abandoned
- 1984-04-21 KR KR1019840002123A patent/KR850000846B1/ko not_active Expired
-
1986
- 1986-09-16 CA CA000518334A patent/CA1275349C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-16 CA CA000518335A patent/CA1300313C/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-04-09 HK HK274/87A patent/HK27487A/en not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-09-07 CA CA000576716A patent/CA1276559C/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-09-13 JP JP1238329A patent/JPH02131430A/ja active Granted
- 1989-09-13 JP JP1238330A patent/JPH02131496A/ja active Granted
-
1993
- 1993-02-09 NL NL930006C patent/NL930006I2/nl unknown
- 1993-02-09 NL NL930008C patent/NL930008I2/nl unknown
- 1993-02-09 NL NL930007C patent/NL930007I2/nl unknown
-
1995
- 1995-08-02 NO NO1995007C patent/NO1995007I1/no unknown
-
1996
- 1996-02-23 NO NO1996004C patent/NO1996004I1/no unknown
-
1997
- 1997-06-19 NL NL970022C patent/NL970022I1/nl unknown
- 1997-11-19 LU LU90173C patent/LU90173I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI68405C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kaboxialkyldipeptider | |
| US4350704A (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
| FI83222B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma karboxialkyldipeptider. | |
| US4761399A (en) | Dipeptide compounds having pharmaceutical activity and compositions containing them | |
| US4668797A (en) | Bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation | |
| US4344949A (en) | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids | |
| US4748160A (en) | Angiotensin converting enzyme inhibitors and their formulation and use as pharmaceuticals | |
| JPH0132240B2 (fi) | ||
| HU195520B (en) | Process for producing sulfamoyl-group-containing /carboxy-alkyl/-dipeptides and pharmaceuticals comprising the same | |
| EP0037231A2 (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
| US4468396A (en) | Antihypertensive benzothiadiazines | |
| HU185324B (en) | Process for preparing 1-carboxy-azaalkanoyl-indoline-2-carboxylic acid derivatives | |
| US4425355A (en) | Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
| US4680392A (en) | Substituted caprolactam derivatives as antihypertensives | |
| US4532342A (en) | N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids | |
| US5219851A (en) | Tetrahydroisoquinoline-type renin inhibiting peptides | |
| US4503043A (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids | |
| FI76560B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 1-/2-/(1-karbetoxi-3-fenylpropyl)amino/-1- oxopropyl/-oktahydro-1h-indol-2-karboxylsyra. | |
| EP0059966A1 (en) | Substituted thiazolidine carboxylic acid analogs and derivatives as antihypertensives | |
| US4897379A (en) | N-[N.sup.α -(1(S)-carboxy-3-cyclohexylpropyl)-L-lysyl]-N-cyclopentylglycine as antihypertensives | |
| BG60339B2 (bg) | Производни на l-пролина като антихипертензивни средства и фармацевтични състави | |
| BG60368B2 (bg) | Производни на аминокиселини с антихипертензивно действие | |
| NZ198542A (en) | Acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-3-carboxylic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L97 Extension date: 20041204 Spc suppl protection certif: L96 Extension date: 20040417 |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: MERCK & CO., INC. |