FI68405B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kaboxialkyldipeptider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kaboxialkyldipeptider Download PDFInfo
- Publication number
- FI68405B FI68405B FI793799A FI793799A FI68405B FI 68405 B FI68405 B FI 68405B FI 793799 A FI793799 A FI 793799A FI 793799 A FI793799 A FI 793799A FI 68405 B FI68405 B FI 68405B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- lower alkyl
- proline
- alanyl
- give
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/80—Antihypertensive peptides
Description
ΓΒ1 KUULUTUSJULKAISU 68405
l J ' ; UTLÄGGNINGSSKRIFT
C (45) Patentti ciyönnetty 10 C9 1935 Petoni f. odd olat (51) Kv.lk.«/lnt.CI.‘ C 07 K 5/04 SUOMI—“FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansöknlng 793799 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 04. 12.79 (H) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 04.12.79 (41) Tullut julkiseksi — Bllvit offentlig 12.06 .80
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.- .. qr qr
Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd ooh utl.skriften publicerad o · a · ? (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 11.12.78 USA(US) 968249 (71) Merck £ Co., Inc., 126 E. Lincoln Avenue, Rahway, N.J. 07065, USA(US) (72) Arthur A. Patchett, Westfield, New Jersey, Elbert E. Harris, Westfield,
New Jersey, Matthew J. Wyvratt, Westfield, New Jersey, Edward W. Tristram, Watchung, New Jersey, USA(US) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien karboksialkyy 1 idipeptid ien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara karbox ia 1 ky 1d i pept ider
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien kaavan (I) mukaisten karboksialkyylidipeptidien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi O R1 R3 R4 R5 o
" I I II
Il R - C - C - NH-CH -C-N-C-C-R (I)
I n I
H OH
jossa kaavassa R on hydroksi, alempi alkoksi, aryyli-alempialkoksi, aryyli-alempialkyyliamino tai hydroksiamino, R1 on vety, suora tai haaroittunut alempi alkyyli, karboksi-alempialkyyli, alempialkyyli-tio-alempialkyyli, aryyli-alempi-alkyyli, indolyyli-alempialkyyli, amino-alempialkyyli, aryylitio-alempialkyyli, halogeeniaryyli-alempialkyyli, tai aryylioksi-alempi-alkyyli, 2 68405 R3 on alempi alkyyli, hydroksi-alempialkyyli, aryyli-alem-pialkyyli, imidatsolyyli-alempialkyyli, amino-alempialkyyli, tai halogeeni-alempialkyyli, 4 R on vety tai alempi alkyyli, 5 R on alempi alkyyli, aryyli-alempialkyyli, indolyyli-alempialkyyli tai guanidino-alempialkyyli, tai R^ ja R~* yhdessä muodostavat 2-4 hiiliatomia sisältävän alkyleenisillan, 2-3 hiiliatomia ja yhden rikkiatomin sisältävän alkyleenisillan, 3-4 hiiliatomia ja kaksoissidoksen sisältävän alkyleenisillan tai jonkin edellä mainitun alkyleenisillan, joka on substituoitu hydroksilla tai alemmalla alkoksilla, ja C.
R on hydroksi, alempi alkoksi tai amino.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää entsyymi-inhibiittorien muuttajina ja verenpainelääkkeinä.
Edellä olevilla symboleilla esitetyt alkempialkyyliryhmät ovat, jollei muuta mainita, suoraketjuisia tai haarautuneita hiilivetyradikaaleja, joissa on 1-6 hiiliatomia, esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, tert-butyyli, pentyyli, isopentyyli tai heksyyli. Edellä olevilla symboleilla esitetyt aryyli-alempialkyyliryhmät ovat sellaisia, joiden alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia, esimerkiksi bentsyyli, p-metoksibentsyyli jne. Halogeeni tarkoittaa klooria, bromia, jodia tai fluoria. Aryyli esiintyessään jossakin mainituista radikaaleista, paitsi milloin muuta ilmoitetaan, on fenyyli tai naftyyli.
13 5
Esimerkkejä ryhmistä R , R tai R niiden ollessa substituoitu ja alempialkyyliryhmiä, ovat ΐ ϊ —rCH2- f^rCH“
H H
HO-CH2-, HS-CH2-, H2N-(CH2)4-, CH3-S-(CH2)2-, H2N-(CH2)3-,
NH
H2N-C-NH-(CH2)3“.
3 68405
Kun ja R"1 muodostavat hiili- ja typpiatomin kanssa^ joihin ne ovat liittyneet 4-6-jäsenisen renkaan, joka voi sisältää yhden rikkiatomin tai kaksoissidoksen, niin edullisia renkaita ovat seuraavat: n*
-N
I V
COOH COOH
jossa Y on CH^, S tai CHOCH^.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R on hydroksi, alempialkoksi tai aryylialempialkyylioksi, 6 3 R on hydroksi tai amino, R on alempialkyyli tai aminoalempi-4 5 alkyyli, R ja R muodostavat yhdessä jommankumman edellä mainituista edullisista renkaista, jolloin Y on CH , S tai CHOCH-,, ja 1 2 J R merkitsee samaa kuin edellä.
Vielä edullisempia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R"*· on 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyli, substituoitu alempialkyyli, jonka alkyyliryhmässä on 1-4 hiiliatomia ja substituent-tina on amino, aryylitio tai aryylioksi, aralkyyli tai hetero-aralkyyli, jonka alkyyliosassa on 1-3 hiiliatomia, kuten fenetyyli tai indolyylietyyli, tai substituoitu aryylialempialkoksi (fenyy-lialempialkyyli tai naftyylialempialkyyli).
Edullisimpia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, 6 3 joissa R on hydroksi tai alempialkoksi, R° on hydroksi, R on 1 5 metyyli tai aminoalempialkyyli, R ja R muodostavat yhdessä hiili- ja typpiatomin kanssa proliinin, 4-tiaproliinin tai 4-metoksi-proliinin, R"^ on 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyli, subsituoitu alempialkyyli, jonka alkyyliryhmässä on 1-4 hiiliatomia ja subs-tituenttina on amino, aryylitio tai aryylioksi, aralkyyli tai heteroaralkyyli, jonka alkyyliosassa on 1-3 hiiliatomia, kuten fenetyyli tai indolyylietyyli, tai substituoitu aralkyyli (fenyy-lialempialkyyli tai naftyylialempialkyyli).
Edullisiin, edullisempiin ja edullisimpiin yhdisteisiin lasketaan kuuluviksi myös niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
US-patenttijulkaisuissa 4 129 571 ja 4 154 960 on kuvattu 4 68405 aminohappojen substituoituja asyylijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia angiotensiiniä muuttavien entsyymien inhibiittoreina. Tarkemmin määriteltynä nämä yhdisteet ovat merkaptosubsititoituja asyyliaminohappoja ja niiden johdannaisia, joihin kuuluu myös kliinisesti tehokas antihypertensiivinen yhdiste kaptoriili (D-3-merkapto-2-metyylipropanoyyli-L-proliini).
Edellä mainitut tekniikan tasosta tunnetut yhdisteet eivät ole dipeptidijohdannaisia, kuten esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet. Lisäksi nämä tunnetut yhdisteet sisältävät olennaisena osana sulfhydryylisubstituentin tai sen johdannaisen, jota esillä olevan keksinnön mukaisissa yhdisteissä ei ole.
Sitä paitsi esillä olevan keksinnön mukaiset dipeptidiyhdisteet ovat rakenteeltaan siinä mielessä epätavallisia dipeptidejä, että N-terminaalisessa päässä on karboksimetyyliryhmä, jossa metyyliryhmä on edullisesti edelleen substituoitu. Lisäksi kar-boksiryhmä(t) voi olla myös muutettu esteri-, amidi- tai suola-johdannaisiksi. Täten esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hybridejä, jotka on muodostettu liittämällä alfa-aminohapot dipeptideihin näille osarakenteille yhteisen typpiatomin välityksellä. Tällainen rakenne on harvinainen synteettisten peptidien ja luonnon peptidien alalla, eikä tällaista rakennetta ole mainittu edellä mainituissa US-patenttijulkaisuissa.
US-patenttijulkaisuissa 4 052 511 on kuvattu N-karboksial-kanoyyliaminohappoja, jotka ovat käyttökelpoisia angiotensiiniä muuttavien entsyymien inhibiittoreina. Nämä muistuttavat rakenteeltaan läheisesti esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä, mutta on havaittu, että korvattaessa tietty metyleeniryhmä esillä olevan keksinnön mukaisesti aminoryhmällä yhdisteiden terapeuttinen teho kasvaa huomattavasti. Esillä olevan keksinnön mukaisten edullisten yhdisteiden terapeuttisesti vaikuttava annos on tyypillisesti esim. 2,5 mg potilasta kohti päivässä, kun taas US-patent-tijulkaisun 4 052 511 mukaisten edullisten yhdisteiden pienin vaikuttava terapeuttinen annos on 1 mg/kg/päivä, mikä normaalipainoiselle aikuiselle potilaalle merkitsee noin 60 mg päivää kohti.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden edullisia alaryhmiä voidaan valmistaa yhdellä tai useammalla, seuraavassa reaktioyhtälöillä esitetyllä menetelmällä.
5 68405
Kuten alan asiantuntevalle on ilmeistä ja esimerkeissä osoitetaan, niin sellaiset reaktioryhmät, jotka eivät ota osaa konden-saatioihin, kuten amino, karboksi, merkapto jne., voidaan suojata ennen reaktiota peptidikemiassa käytetyin standardimenetelmin ja sen jälkeen voidaan suojaryhmä poistaa halutun tuotteen saamiseksi.
Menetelmä I, reaktiotie 1 I 3 4 5
0 R R O R R3 O „ RH
Ml f II I I M r NaBH-CN _
R-C-C = O + H-NCHC - N- C- C-R ---> L
*· I
H
II III
Ketohappo (tai esteri, amidi tai hydroksaamihappo) II konden-soidaan dipeptidin kanssa vesiliuoksessa, sopivimmin lähes neutraalissa liuoksessa, tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa (esim. CH^CN) natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste. Vaihtoehtoisesti välituotteena oleva Schiffin emäs, enamiini tai aminoli voidaan pelkistää katalyyt-tisesti esimerkiksi vedyllä 10-%:isen palladium/hiilen tai Raney-nikkelin läsnäollessa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi. Diastereo-meeristen yhdisteiden suhdetta voidaan säätää katalysaattorin valinnalla .
Jos R ja R^ ovat karboksisuojaryhmiä, kuten alkoksi tai bentsyylioksi, ne voidaan muuttaa tunnetuin menetelmin, kuten hydrolysoimalla tai hydraamalla, jolloin saadaan kaavan I mukainen yh- g diste, jossa R ja/tai R ovat hydroksi. Sama pitää paikkansa kaikissa seuraavissa menetelmissä, joissa esiintyy edellä oleva tilanne.
Vaihtoehtoisesti kaavan II mukainen yhdiste voidaan konden-soida kaavan IV mukaisen aminohapon kanssa r3 Man„ ™ 0 R1 R3 , NaBH-CN „ ( ,
H2NCH-COOH + (II) ---> R-C-CHNHCHCOOH
IV V
samoissa olosuhteissa kaavan V mukaiseksi aminohapoksi. Liittämällä tämä sitten tunnetulla tavalla kaavan VI mukaiseen aminohappojoh- dannaiseen, saadaan kaavan I mukainen yhdiste.
6 68405
Tunnetuissa menetelmissä reaktiivinen ryhmä suojataan reaktion aikana esimerkiksi N-formyyli-, N-tert-butoksikarbonyyli- tai N-karbobentsyylioksiryhmällä, joka sitten poistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi. R funktioon saattaa lisäksi sisältyä poistuvia esteriryhmiä, kuten bentsyyli, etyyli tai tert-butyyli. Tässä synteesitiessä käytettävät kondensointiaineet ovat tyypillisesti peptidikemiassa käytettäviä kondensointiaineita, kuten disykloheksyy-likarbodi-imidi (DCC) tai difenyylifosforyyliatsidi (DPPA), tai kaavan V mukainen yhdiste voidaan aktivoida muodostamalla välituotteena aktiivinen esteri, kuten esimerkiksi 1-hydroksibentsotriatsolista johdettu esteri.
R4 R5 V + HN - C - CO - R6 1 ' (DCC = disykloheksyylikarbodi-imidi) tai
H
DPPA
(VI) (DPPA = difenyylifosforyyliatsidi)
Reaktiotie 2 1 3 4 5
O R RO R R
Il I I II f I f.
R-C - c - + o=c-c - N - C - CO - R -> I
I * I
H H
VII VIII
Kaavan VII mukainen aminohappo (tai esteri, amidi tai hydroksaami-happo) kondensoidaan kaavan VIII mukaisen ketonin kanssa reaktio-tie l:ssä kuvatuissa olosuhteissa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste.
Vaihtoehtoisesti synteesi voidaan suorittaa asteittain kon-densoimalla kaavan VII mukainen yhdiste kaavan IX mukaisen ketohapon kanssa R3 O R1 R3
I II I I
VII + O = C - COOH -> RC - C - NHCH COOH
V
H
IX X
68405 aminohapoksi X. Tunnetulla tavalla, kuten edellä reaktiotie l:n yhteydessä osoitettiin, kaavan X mukainen yhdiste voidaan sitten kom-densoida kaavan VI mukaisen aminohappojohdannaisen kanssa yhdisteeksi I.
4 5 1 3 4 5 R R O Rx RJ0 R Rd0 X + HN - C CO - R6 -> R - C - C - NHCHC-N-C-C-R6
I I
H H
VI I
Siinä erityistapauksessa, että R1 2:ssä on OC-aminosubstituent-ti, karbonyyli- ja aminoryhmät voidaan sopivasti suojata β-laktaa-mina.
Menetelmä 2, reaktiotie 1 R3 O R4 R5 R1
H9N -ch-c-n-c- COR6 + X-C - COR
H H
III XI
3 4 5 2
OR R O R R
3 M I I M f I c.
-> R-C - C-NH- CH-C-N-C - COR
4
I I
5
H H
Kaavan III mukainen dipeptidi alkyloidaan sopivalla kaavan XI mukaisella 0(-halogeenihapolla (esterillä tai amidilla) tai o(-sul-fonyylioksihapolla (esterillä tai amidilla) emäksisissä olosuhteissa vedessä tai orgaanisessa liuottimessa.
X on kloori, bromi, jodi tai alkyylisulfonyylioksi tai aryy-lisulfonyylioksi.
Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan suorittaa vaiheittain 8 68405 R3 R1 R1 R3
f I II
H-N-CH-COOH + X-C - COR -» RCO - C - NH-CH - COOH
* I I
K K
IV XI X
4 5 1 3 4 5 R R OR R O R R° + NH - C - COR6 -> R-C-C - NH-CH-C-N - C - COR6
I I
H H h
VI I
X on kloori, bromi, jodi, alkyylisulfonyylioksi tai aryylisulfonyy-lioksi.
Kaavan IV mukainen aminohappo alkyloidaan kaavan XI mukaisella of-halogeenihapolla (esterillä tai amidilla) tai of-sulfonyyli-oksihapolla (esterillä tai amidilla) emäksisissä olosuhteissa kaavan X mukaiseksi yhdisteeksi. Tämä kondensoidaan standardimenetelmällä, kuten edellä kuvatulla menetelmällä, kaavan VI mukaisen aminohapon (esterin tai amidin) kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi.
Pelkistävästi pilkkomalla kaavan I mukainen bentsyyliesteri £ (kun R on bentsyylioksi ja R on alkoksi), saadaan kaavan I mukai- 6 6 nen yhdiste, jossa R on alkoksi ja R on hydroksi, ja kun R on alkoksi ja R on bentsyylioksi, saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on hydroksi ja R6 on alkoksi.
Reaktiotie 2 R1 R3 O R4R5 R-C - C - NH_ + X-CH-C-N-C - COR6 II f ^ >
OH H
VII XII
s/ 1 3 4 5
R R O R R O
i 1 il I I il /r
R-C-C -NH-CH-C-N-C - CR
»I I V
oh h 9 68405 X on kloori, bromi, jodi, alkyylisulfonyylioksi tai aryylisulfonyy-lioksi. Kaavan VII mukainen aminohappo tai sen johdannainen alky-loidaan sopivasti substituoidulla kaavan XII mukaisella 06-halogee-niasetyyli- tai Οί-sulfonyylioksiasetyyliaminohapolla emäksisissä olosuhteissa vedessä tai muussa liuottimessa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste.
Vaihtoehtoisesti synteesi voidaan suorittaa vaiheittain kon-densoimalla kaavan VII mukainen aminohappoesteri R1 R3 R1 R3
Il tl
RCO - C-NH- + X-CH-COOH -> RCO-C-NH-CH-COOH
i ^ t
H H
VII XIII X
R4 R5 X + NH -CH-COR6 -> R1
VI
1 3 4 5
R RO R R O
I I tl I f tl c
R-C-C-NH-C-C-N-C - CR
M t I
oh h kaavan XIII mukaisen substituoidun Of-halogeenietikkahapon tai Of-sul-fonyylioksietikkahapon kanssa kaavan X mukaiseksi välituotteeksi. Edellä reaktiotien 1 yhteydessä kuvatulla tavalla kaavan X mukainen yhdiste voidaan liittää kaavan VI mukaiseen aminohappoon tai sen johdannaiseen, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste.
Haluttaessa suojaryhmät voidaan poistaa tunnetuin menetelmin. Edellä kuvatuissa menetelmissä käytettävät lähtöaineet ovat kirjallisuudesta tunnettuja tai voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin tunnetuista lähtöaineista.
1 3
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä hiiliatomit, joihin R , R 3a 5 R ovat liittyneet, voivat olla asymmetrisiä. Yhdisteet esiintyvät tällöin diastereoisomeerisina muotoina tai niiden seoksina. Edellä 10 68405 kuvatuissa synteeseissä voidaan lähtöaineina käyttää rasemaatteja, enantiomeerejä tai diastereoisomeereja. Kun synteesissä saadaan lopputuotteeksi diastereomeereja, diastereomeerit voidaan jakaa komponenteikseen tavanomaisin kromatografisin tai fraktiokiteytys-menetelmin. Aminohappo-osarakenteilla 1 3 4 5
O R R RR° O
h t r I J H
R-OC-NH- , -NH-CHCO — ja -N-C “Ον I
H K
on yleensä kaavassa edullisesti S-konfiguraatio.
Keksinnön mukaiset yhdisteet muodostavat suoloja erilaisten epäorgaanisten ja orgaanisten happojen ja emästen kanssa; myös nämä suolat kuuluvat keksinnön suojapiiriin. Tällaisia suoloja ovat esimerkiksi ammoniumsuolat, alkalimetallisuolat, kuten natrium- ja ka-liumsuolat (jotka ovat edullisia), maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsium- ja magnesiumsuolat, orgaanisten emästen suolat, kuten di-sykloheksyyliamiinisuolat, N-metyyli-D-glukamiinisuolat, aminohappojen suolat, kuten arginiini-, lysiini- ym. suolat. Voidaan myös valmistaa suoloja orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa, kuten kloorivety-, broraivety-, rikki- ja fosforihapon, metaanisul-foni-, tolueenisulfoni-, maleiini-, fumaari-, ja kamferisulfonihapon kanssa. Edullisia suoloja ovat fysiologisesti hyväksyttävät suolat, vaikkakin myös muut suolat ovat käyttökelpoisia esimerkiksi tuotteen eristämisessä ja puhdistamisessa.
Suolat voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla, esimerkiksi saattamalla tuotteen vapaa happo- tai emäsmuoto reagoimaan yhden tai useamman ekvivalentin kanssa sopivaa emästä tai happoa liuotti-messa tai väliaineessa, johon suola ei liukene, tai liuottimessa, kuten vedessä, joka sitten poistetaan tyhjössä tai kylmäkuivaamal-la, tai vaihtamalla suolan kationi toiseen kationiin sopivalla ioninvaihtohartsilla.
Keksinnön mukaiset yhdisteet inhiboivat angiotensiiniä muuttavaa entsyymiä ja siten estävät dekapeptidin, angiotensiini I:n muuttumisen angiotensiini Iltksi. Angiotensiini II on voimakkaasti vaikuttava verenpainetta korottava aine. Verenpainetta voidaan täten alentaa estämällä sen biosynteesi erityisesti eläimillä ja ihmisillä, joiden kohonnut verenpaine johtuu angiotensiini II:sta.
11 68405
Lisäksi muuttava entsyymi hajottaa vasodepressorlainetta, brady-kiniinia. Siten angiotensiinia muuttavan entsyymin inhibiittorit saattavat alentaa verenpainetta myös potentoimalla bradykiniiniä. Vaikkakaan näiden ja muiden mahdollisten mekanismien suhteellista tärkeyttä ei ole vahvistettu, niin angiotensiiniä muuttavan entsyymin inhibiittorit ovat tehokkaita verenpainetta alentavia aineita monilla eläimillä ja kliinisesti käytettyinä monilla ihmispoti-lailla, joilla on munuaisvaltimoista johtuva, pahanlaatuinen ja itsenäinen verenpainetauti. Katso esim. D.W. Cushman et ai., Biochemistry 16, 5484 (1977).
Muuttavan entsyymin inhibiittorin arviointi suoritetaan in vitro entsyymi-inhibiitiokokeilla. Käyttökelpoisen menetelmän ovat kuvanneet esimerkiksi Y. Piquilloud, A. Reinharz ja M. Roth,
Biochem. Biophys. Acta, 206, 136 (1970), jossa menetelmässä mitataan karbobentsyylioksifenyylialanyylihistidinyylileusiinin hydro-lyysi. In vivo kokeita voidaan tehdä esimerkiksi normaalin verenpaineen omaavilla rotilla käsittelemällä niitä angiotensiinillä I:llä J.R. Weeks'in ja J.A. Jones'in, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 104, 646 (1960) kuvaamalla menetelmällä tai menetelmällä, jonka ovat kuvanneet S. Koletsky et ai., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 125, 96 (1967), käyttäen korkeareniinirottia.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia verenpainelääkkeitä korkeasta verenpaineesta kärsivien imettäväisten, myös ihmisen käsittelemiseksi, ja niitä voidaan käyttää verenpaineen alentamiseen muodostamalla niistä koostumuksia, kuten tabletteja, kapseleita tai eliksiirejä oraaliseen lääkeantoon, tai steriilejä liuoksia tai suspensioita parenteraaliseen lääkeantoon. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa niitä tarvitseville potilaille (eläimille tai ihmisille) annostusalueella 5-500 mg/potilas useita kertoja päivässä, jolloin kokonaisannos vuorokaudessa saattaa olla 5-2 000 mg. Annos riippuu taudin vakavuudesta, potilaan painosta ja muista alan asiantuntijan tuntemista seikoista.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa myös yhdessä muiden diureettien tai verenpainelääkkeiden kanssa. Tyypillisiä ovat yhdistelmät, joiden kunkin yksikön vuorokausiannos on l/5:sta suositeltua kliinistä annosta maksimiannokseen, kun yhdistettä annetaan erikseen. Esimerkiksi yhtä keksinnön mukaista antihypertensiiviä, 12 68405 joka on kliinisesti tehokas annoksena 15-200 mg/vrk, voidaan yhdistää annoksena 3-200 mg/vrk johonkin seuraavista antihyperten-siiveistä tai diuretaaneista (joiden annos ilmoitetaan suluissa): hydroklorotiatsidi (15-200 mg), klorotiatsidi (125 - 2 000 mg), etakryynihappo (15-200 mg), amiloridi (5-20 mg), furosemidi (5-80 mg), propanololi (20-480 mg), timololi (5-50 mg) ja metyldopa (65 -2 000 mg). Lisäksi tehokkaita verenpaineen alentamiseen verenpai-netautipotilailla ovat kolmen lääkeaineen yhdistelmät, jotka sisältävät hydroklorotiatsidia (15-200 mg), amiloridia (5-20 mg) sekä keksinnön mukaista muuttavan entsyymin inhibiittoria (3-200 mg), tai hydroklorotiatsidia (15-200 mg), timololia (5-50 mg) ja keksinnön mukaista muuttavan entsyymin inhibiittoria (3-200 mg). Edellä olevat annosmäärät sovitetaan yksikköannokseksi, joka voidaan tarpeen mukaan antaa useamman kerran päivässä. Annos on riippuvainen taudin vakavuudesta ja muista alan asiantuntijan hyvin tuntemista tekijöistä.
Tyypillisesti edellä olevat yhdistelmät muodostetaan farmaseuttisiksi valmisteiksi, joita käsitellään seuraavassa.
Noin 10-500 mg kaavan I mukaista yhdistettä tai yhdisteiden seosta tai yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja muodostetaan farmaseuttiseksi yksikköannokseksi yhdessä sopivan väliaineen, kantajan, laimennusaineen, sideaineen, säilöntäaineen, stabilointiaineen makuaineen ym. kanssa. Aktiivisen aineen määrä näissä koostumuksissa tai valmisteissa on sellainen, että se soveltuu edellä mainittujen annosten antamiseen.
Sopivia lisäaineita käytettäviksi tabletteihin, kapseleihin ym. ovat sideaine, kuten tragantti- tai akaasiakumi, maissitärkke-lys tai gelatiini; täyteaine, kuten mikrokiteinen selluloosa; hajaantumista edistävä aine, kuten maissitärkkelys, esigelatinoitu tärkkelys, algiinihappo ym., liukastusaine, kuten magnesiumstearaat-ti, makeutusaine, kuten sakkaroosi, laktoosi tai Sakariini; makuaine, kuten piparminttuöljy, talvikkiöljy tai kirsikka-aromi. Kun annosyksikkö on kapselin muodossa, se voi sisältää edellä mainitun tyyppisten aineiden lisäksi nestemäistä kantajaa, kuten kasviöljyä. Monia muitakin aineita voi olla läsnä päällysteinä tai muuten modifioimaan annosyksikön fysikaalista muotoa. Tabletit voidaan päällystää sellakalla, sokerilla tai molemmilla. Siirapit ja eliksiirit voivat sisältää aktiivista ainetta yhdessä makeutusaineena olevan 13 - „ .
68405 sakkaroosin ja säilytysaineiden metyyli- ja propyyliparabeenien sekä värin, ja makuaineiden, kuten kirsikka- tai appelsiiniaromin kanssa.
Steriilit injektiovalmisteet valmistetaan tavallisen farmaseuttisen käytännön mukaisesti liuottamalla tai suspendoimalla aktiivinen aine väliaineeseen, kuten veteen (injektiotarkoituksiin sopiva), luonnon kasviöljyyn, kuten seesamöljyyn, kookosöljyyn, maapähkinäöljyyn. puuvillasiemenöljyyn jne., tai synteettiseen öljyvä-liaineeseen, kuten etyylioleaattiin ym. Haluttaessa voidaan lisätä puskureita, säilöntäaineita, antioksidantteja tms.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä ja sen erityisen edullisia toteutusmuotoja. Näiden esimerkkien edulliset diastereo-meerit eristetään pylväskromatografiällä tai fraktiokiteytyksellä.
Esimerkki 1 N-(l-karboksi-2-fenyylietyyli)-L-alanyyli-L-proliini
Fenyylipalorypälehapon (753 mg) ja L-alanyyli-L-proliinin (171 mg) seos metanoli-vesi-seoksessa säädetään pH-arvoon 6,8 ja seosta käsitellään natriumsyaaniboorihydridillä (173 mg) huoneen lämpötilassa. Reaktion päätyttyä tuote absorboidaan vahvasti happamelle kationinvaihtohartsille ja eluoidaan 2 % pyridiiniä sisältävällä vedellä, jolloin saadaan 294 mg raakaa diastereomeerista N-(l-karboksi-2-fenyylietyyli)-L-alanyyli-L-proliinia. Osa siitä puhdistetaan geelisuodattamalla (LH-20) spektrografista analyysiä varten. NMR-spektrissä on leveä singletti kohdassa 7,2, kompleksi-absorptio 3,0 - 4,6, multipletti 2,1 ja dublettipari 1,5 ppm.
Esimerkki 2 N-(1-karboksietyyli)-L-alanyyli-L-proliini L-alanyyli-L-proliinin (372 mg) ja palorypälehapon (881 mg) liuos vedessä säädetään pH-arvoon 7, ja liuosta käsitellään huoneen lämpötilassa natriumsyaaniboorihydridillä (377 mg). Reaktion päätyttyä tuote absorboidaan vahvasti happamelle kationinvaihtohartsille ja eluoidaan 2 % pyridiiniä sisältävällä vedellä. Kylmäkuivaa-malla saadaan 472 mg N-(1-karboksietyyli)-L-alanyyli-L-proliinia. NMR- ja raassaspektri vastaavat rakennetta. NMR-spektrissä on multi-pletit, joiden keskukset ovat 4,4, 3,7 ja 2,2 ppm:ssä ja dublettipari 1,6 ppm:ssä.
Esimerkki 3 68405 N-(l-karboksi-2-sykloheksyylietyyli)-L-alanyyli-L~proliini 14 3- sykloheksyyli-2-oksopropionihappoa (sykloheksyylipalorypä-lehappo) (0,98 g) ja L-alanyyli-L-proliinia (0,22 g) käsitellään samalla tavalla kuin edellä natriumsyaaniboorihydridillä (0,22 g). Saadaan 0,31 g väriltään vaaleaa N-(l-karboksi-2-sykloheksyylietyy- li)-L-alanyyli-L-proliinia. Kromatografisen puhdistuksen jälkeen massaspektrissä on piikit 340 (molekulaari-ioni), 322, 277, 249 ja 226. NMR-spektrissä on kompleksiabsorptio 4,8 - 3,8 ppm:ssä ja piikit 2,2, 1,7 ja 1,2 ppm:ssä.
Esimerkki 4 N-(l-karboksi-5-metyyliheksyyli)-L-alanyyli-L-proliini 6-metyyli-2-oksoheptaanihappoa (0,90 g) ja L-alanyyli-L-proliinia (0,21 g) käsitellään edellä kuvatulla tavalla natriumsyaaniboorihydr idillä (0,21 g). Saadaan 0,24 g valkeaa höytymäistä ainetta, N-(l-karboksi-5-metyyliheksyyli)-L-alanyyli-L-proliinia. Kro-matografiapuhdistuksen jälkeen massaspektrissä on piikki 472 (di-silyylijohdannainen). NMR-spektrissä on adsorptiokeskukset 4,5, 3,65, 2,0, 1,6, 1,3 ja 0,85 ppm:ssä.
Esimerkki 5 N-(l-karboksi-3-metyylibutyyli)-L-alanyyli-L-proliini 4- metyyli-2-oksopentaanihappoa (1,29 g) ja L-alanyyli-L-proliinia (0,32 g) käsitellään natriumsyaaniboorihydridillä (0,32 g) edellä kuvatulla tavalla. Saadaan 0,40 g valkeaa höytymäistä N-(l-karboksi-3-metyylibutyyli)-L-alanyyli-L-proliinia. Osa siitä puhdistetaan kromatografisesti. Massaspektrissä on piikki 429 (disilyyli-johdannaisen molekulaari-ioni miinus metyyli, 444-15) NMR-spektrissä on resonanssikeskukset 4,4, 3,6, 2,1, 1,6 ja 0,95 ppm:ssä.
Esimerkki 6 N-(1-karboksipropyyli)-L-alanyyli-L-proliini 2-oksovoihappoa (1,02 g) ja L-alanyyli-L-proliinia (0,37 g) käsitellään edellä kuvatulla tavalla natriumsyaaniboorihydridillä (0,38 g). Saadaan 0,42 g raakaa N-(1-karboksipropyyli)-L-alanyyli-L-proliinia. Osa siitä puhdistetaan kromatografoimalla spektraali-analyysiä varten. Massaspektrissä on pääpiikit 254 (M-18) ja 210 15 684 0 5 (M-62). NMR-spektrissä on kompleksiabsorptio 4,5 - 3,4, multipletti-keskus 2,0 ja metyyliresonanssit, joiden keskukset ovat 1,55 ja 0,95 ppm:ssä.
Esimerkki 7 N-(l-karboksi-2-metyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliini 3-metyyli-2-oksovoihapon natriumsuolan (1,46 g) ja L-alanyy-li-L-proliinin (0,40 g) seosta käsitellään edellä kuvatulla tavalla natriumsyaaniboorihydridillä (0,41 g). Eluoimalla ioninvaihto-hartsilta saadaan 0,45 g raakaa N-(l-karboksi-2-metyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliinia, sp. 131-142°C. NMR-spektrissä on kompleksi-absorptio 4,6 - 3,3, leveän multipletin keskus 2,2 ja dubletti 1,65 ja 1,1 ppmrssä.
Esimerkki 8 N-(1,3-dikarboksipropyyli)-L-alanyyli-L-proliini 2-oksoglutaarihappoa (1,46 g) ja L-alanyyli-L-proliinia (0,37 g) käsitellään edellä kuvatulla tavalla natriumsyaaniboorihydridillä (0,38 g). Saadaan 0,47 g raakaa N-(1,3-dikarboksipropyyli) -L-alanyyli-L-proliinia, sp. 140-160°C. Silyloidun materiaalin massaspektrissä nähdään ioni kohdassa 517 m/e, joka vastaa trisi-lyloidun johdannaisen (ilman metyyliä) molekulaari-ionia (532-15). NMR-spektri vastaa odotettua rakennetta. Metyyliresonanssien keskus on 1,4 ppmrssä.
Esimerkki 9 N-(1,4-dikarboksibutyyli)-L-alanyyli-L-proliini 2-oksoadipiinihappoa (1,74 g) ja L-alanyyli-L-proliinia (0,41 g) käsitellään edellä kuvatulla tavalla natriumsyaaniboorihydridillä (0,42 g). Saadaan 0,35 g raakaa N-(1,4-dikarboksibutyyli) -L-alanyyli-L-proliinia, sp. 106-132°C. Massaspektrin korkein piikki on 312, mikä vastaa molekulaari-ionia (vesi vähennettynä). NMR-spektrin metyyliresonansseissa on dublettipari, jonka keskus on 1,55 ppmrssä.
Esimerkki 10 N-(l-karboksi-3-metyylibutyyli)-L-alanyyli-L-isoleusiini L-alanyyli-L-isoleusiinin (150 mg) ja 4-metyyli-2-oksopentaa-nihapon natriumsuolan (564 mg) vesiliuoksen pH säädetään 7rksi, ja 16 6840 5 liuosta käsitellään natriumsyaaniboorihydridillä (140 mg) useiden päivien ajan. Reaktioseokseen lisätään vahvasti hapanta ioninvaih-tohartsia, seos viedään samaa hartsia sisältävään pylvääseen ja eluoidaan 2 % pyridiiniä sisältävällä vedellä. Kylmäkuivaamalla saadaan 200 mg (84,9 %) valkeaa höytymäistä N-(l-karboksi-3-metyyli-butyyli)-L-alanyyli-L-isoleusiinia. Massaspektrissä on piikit 460 (disilyloitu johdannainen) ja 445 (disilyloitu molekulaari-ioni miinus metyyli) (460-15). NMR-spektrissä on leveä dubletti, jonka keskus on 0,95, kompleksiabsorptio 1,2 - 1,8 ja leveä, heikko singlet-ti 3,7 ppm:ssä.
Esimerkki 11 N-(l-karboksi-3-metyylibutyyli)-L-alanyyli-L-fenyylialaniini L-alanyyli-L-fenyylialaniinin (150 mg) ja 4-metyyli-2-okso-pentaanihapon natriumsuolan (483 mg) vesiliuoksen pH säädetään 7:ksi, ja liuosta käsitellään huoneen lämpötilassa useita päiviä natriumsyaaniboorihydridillä (120 mg). Reaktioseokseen lisätään Dowex 50 (H+) -hartsia, seos viedään samaa hartsia sisältävään pylvääseen ja eluoidaan 2 % pyridiiniä sisältävällä vedellä. Kylmäkui-vaamalla saadaan 197 mg (88,7 %) valkeaa höytymäistä N-(1-karboksi- 3-metyylibutyyli)-L-alanyyli-L-fenyylialaniinia. Massaspektrissä on piikit 551 (trisilyylijohdannainen miinus metyyli) (566-15), 479 (disilyylijohdannainen miinus metyyli) (494-15) ja 449 (trisilyyli-johdannainen miinus -COOTMS) (566-117). NMR-spektrissä on leveät dubletit 0,95 ja 1,5, kompleksinen heikko absorptio 2,8 - 3,4 ja singletti 7,1 ppm:ssä. Integraatio vastaa rakennetta, aromaattisten ja alifaattisten protonien suhde on oikea.
Esimerkki 12 N-karboksimetyyli-L-alanyyli-L-proliini pH-Elektrodeilla varustettuun pulloon pannaan 1,05 g L-ala-nyyli-L-proliinia ja 1,2 ml 4-m NaOH-liuosta. Lisätään 0,53 g kloo-rietikkahappoa ja 1,2 ml 2-m NaOH-liuosta. pH säädetään arvoon 8-9, seosta kuumennetaan 85°C:ssa 15 minuuttia, jolloin pH pidetään arvossa 8-9 tarvittaessa lisäämällä NaOH-liuosta. Lisätään vielä 0,53 g kloorietikkahappoa ja tarvittaessa NaOH-liuosta 15 minuutin aikana. Kolmas annos (0,53 g) kloorietikkahappoa lisätään, pH pidetään arvossa 8-9 ja lämpötila 85°C:ssa vielä 15 minuuttia, sitten seos jäähdytetään.
68405
Reaktioseos viedään Dowex 50 (H+) pylvääseen, pestään vedellä ja eluoidaan 2 % pyridiiniä sisältävällä vedellä. Positiivisen ninhydriinireaktion osoittavat fraktiot yhdistetään, haihdutetaan tyhjössä pieneen tilavuuteen ja kylmäkuivataan.
Saatu materiaali liuotetaan pariin ml:aan vettä ja liuos viedään Dowex 50 (Na+) pylvääseen, eluoidaan 0,5-ra sitruunahapolla (pH säädetty NaOH:lla arvoon 3,3). Haluttu tuote (ninhydriinikoe) elu-oituu ensimmäisenä hyvin erottuneena reagoimattomasta alanyylipro-liinista. Liuos väkevöidään tyhjössä noin 300 g:ksi ja viedään Dowex 50 (H+) pylvääseen, pestään vedellä ja eluoidaan 2 % pyridiiniä sisältävällä vedellä. Tuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan tyhjössä pieneen tilavuuteen ja kylmäkuivataan. Saadaan 417 mg N-karboksimetyyli-L-alanyyli-L-proliinia.
NMR-spektri (D2O, MeOH sisäinen standardi): 1,58 ppm (d, J = 6), heikko piikki 1,53 (d, J = 6) (koko 3H), 1,77 - 2,68 (leveä m, 4H), 3,63 (s) alueen 3,28 - 3,92 (m) (koko 4H) päällä, 4,05 - 4,72 (leveä m, 2H), jonka päälle menee osittain veden piikki 4,68.
Esimerkki 13 N-(1-karboksietyyli)-L-alanyyli-L-proliini 45 g bentsyylipalorypälehappoa ja 4,5 g L-alaniinia liuotetaan veden (115 ml) ja p-dioksaanin (250 ml) seokseen. Seoksen pH säädetään NaOH:lla arvoon 5,5. Lisätään 9,4 g natriumsyaaniboori-hydridiä, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kuusi päivää. pH säädetään väkevällä HCl:llä arvoon 1.
Liuos viedään Dowex 50 (H+) pylvääseen, joka on valmistettu 50-%:iseen dioksaani-vesi-seokseen. Pestään 50-%:isella dioksaani-vesi-seoksella ja sitten vedellä. Tuote eluoidaan 2 % pyridiiniä sisältävällä vedellä, tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännöstä trituroidaan vedessä, se suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 6,8 g N-(l-kar-bobentsoksietyyli)-L-alaniinia diastereoisomeerien seoksena. Toinen määrä (1 g) tuotetta saadaan emäliuoksesta.
Edellä saatua yhdistettä (208 mg) ja L-proliinibentsyylies-terihydrokloridia (217 mg) liuotetaan kuivaan dimetyyliformamidiin, ja liuos jäähdytetään 0°C:seen. Siihen lisätään 0,193 ml difenyyli-fosforyyliatsidia liuotettuna dimetyyliformamidiin. Sitten siihen tiputetaan 10 minuutin kuluessa 0°C:ssa 0,24 ml trietyyliamiinia 18 68405 dimetyyliformamidissa. Seosta sekoitetaan 0°C:ssa kolme tuntia ja sitten yön yli huoneen lämpötilassa.
Seos laimennetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä ja 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuoksella, haihdutetaan tyhjössä pieneen tilavuuteen ja kromatografoidaan preparatiivisella silika-geeli-ohutkerroskromatografialevyllä ja kehitetään etyyliasetaatilla. Leveä nauha, jonka Rf = 0,5 - 0,6 raaputetaan irti, eluoidaan etyyliasetaatilla, liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan 212 mg N-(1-karbobentsoksietyyli)-L-alanyyli-L-proliinibentsyyliesteriä diastereoisomeerien seoksena.
135 mg saatua seosta liuotetaan metanolin ja veden seokseen. Liuokseen lisätään 50 mg 10-%:ista Pd-hiilikatalysaattoria ja seosta hydrataan 276 kPa:n vedyn paineessa huoneen lämpötilassa. Sitten seos suodatetaan, haihdutetaan tyhjössä ja kylmäkuivataan, jolloin saadaan 95 mg N-(1-karboksietyyli)-L-alanyyli-L-proliinia diastereoisomeerien seoksena. NMR-spektri vastaa esimerkissä 2 valmistetun yhdisteen spektriä ja silyloidun johdannaisen massaspektrillä on sama fragmentaatiomalli.
Esimerkki 14 N-(1-karboksietyyli)-alanyyli-L-proliini 0,75 g N-(1-karbobentsoksietyyli)-alaniinia liuotetaan pyri-diiniin, ja liuokseen lisätään 7,5 ml 1-m trietyyliamiinin pyridii-niliuosta. Seos jäähdytetään ja siihen lisätään 1,09 g L-proliini-bentsyyliesterihydrokloridia ja 0,678 g disykloheksyylikarbodi-imi-diä. Seos saa seistä 0°C:ssa 20 tuntia, se suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, liuos pestään kyllästetyllä I^CO^-liuoksella ja sitten suolaliuoksella. Kuivattu orgaaninen faasi haihdutetaan tyhjössä, ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä ja eluoidaan etyyliasetaatti-heksaani-seoksella, jolloin saadaan N-(1-karbobentsoksietyyli)-alanyyli-L-proliinia diastereoisomeerisena seoksena.
Hydraamalla tavallisella tavalla käyttäen 10-%:ista Pd/C-katalysaattoria vesipitoisessa etanolissa, eristämällä ja kylmä-kuivaamalla tuote, saadaan N-(1-karboksietyyli)-alanyyli-L-prolii-nia valkeana kiinteänä aineena.
NMR-spektri (D2O): 1,65 ppm (d, 6H), 1,9 - 2,6 (m, 4H), 3,5 - 4,2 (m, 3H) , 4,3 - 4,8 (m, 2H) .
68405
Esimerkki 15 N- (l-metoksikarbonyyli-3-metyylitiopropyyli)-alanyyli-L- proliini 19
Pyruvoyyli-L-proliinin (185 mg), L-raetioniinimetyyliesterin (600 mg) ja natriumsyaaniboorihydridin (200 mg) liuos 20 ml:ssa metanolia neutraloidaan natriumhydroksidin metanoliliuoksella.
Seos saa seistä huoneen lämpötilassa kolme vuorokautta, sitten se viedään vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille ja eluoidaan 2 % pyridiiniä sisältävällä vesiliuoksella, jolloin saadaan 80 mg otsikon yhdistettä. NMR-spektrissä OCH3 on kohdassa 3,95 S , S-CH^ kohdassa 2,2 h ja CH-CH^ kohdissa 1,55 ja 1,7 S . Silyloidun yhdisteen massaspektrissä on odotetusti molekulaari-ioni 404 m/e.
Esimerkki 16 N-(1(S)-karboksi-3-metyylitiopropyyli)-alanyyli-L-proliini N-l(S)-metoksikarbonyyli-3-metyylitiopropyyli)-DL-alanyy-li-L-proliinin (127,5 mg, 0,384 mmoolia) liuosta 2 ml:ssa vettä käsitellään typpikehässä 7,82 ml:11a 0,1-m natriumhydroksiliuosta (0,782 mmoolia) ja seosta sekoitetaan 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Tuote absorboidaan reaktioseoksesta 30 ml:lie Dowex 50 (H+)-hartsia ja eluoidaan 4-%:isella pyridiinin vesiliuoksella, jolloin saadaan 73,5 mg tuotetta, jota puhdistetaan edelleen LH-20-pylväässä, jolloin saadaan 55,7 mg haluttua tuotetta. Sen NMR-spektrissä D20:ssa S-CH^ näkyy kohdassa 2,1, CH-CH^ kohdassa 1,5 ja 1,6 , ja metyyliesteriä ei havaita. Silyloidun yhdisteen massaspektrissä on odotetusti molekulaari-ioni 462 m/e.
Esimerkki 17 N-/l-metoksikarbonyyli-2-(3-indolyyli)-etyyli7~alanyyli-L-proliini
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 15 tryptofaanimetyyli-esteri kondensoidaan pyruvoyyli-L-proliinin kanssa natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa, jolloin saadaan N-/l-metoksikarbonyy-li-2-(3-indolyyli)-etyyli7-alanyyli-L-proliinia.
Sen NMR-spektrissä (CDC13) nähdään aromaattiset protonit 20 68405 kohdissa 6,9 - 7,7, aromaattisen renkaan ja typpiatomin viereiset protonit kohdassa 2,8 - 3,9, alifaattiset metyleenin protonit 1,4 - 2,7 ja alaniinimetyyli 1,0 — 1,4. Silyloidun yhdisteen massaspektrissä on odotetusti ioni kohdassa 516 m/e, kuten di-silyloidulla CH^-ryhmän menettäneellä ryhmällä tulee olla.
Esimerkki 18 N-/T(S)-karboksi-2-(3-indolyyli)-etyylI7-DL-alanyyli-L-proliini
Edellä saatu yhdiste hydrolysoidaan samalla tavalla kuin esimerkissä 16, jolloin saadaan dihappo. NMR-spektrissä (D2O-d^Pyr) on viisi aromaattista protonia kohdassa 6,8 - 7,7, seitsemän protonia aromaattisen renkaan ja typpiatomin vieressä kohdassa 2,8 - 7,4 ja seitsemän alifaattista protonia kohdassa 1,0 - 2,2, mikä vastaa odotettua rakennetta. Silyloidun yhdisteen massaspektrissä on piikki 431 m/e, joka tulkitaan protonoiduksi monosilyloiduksi ioniksi, josta CH3 on poissa.
Esimerkki 19 N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-4-tiatso-lidiinikarboksyylihappo t-Boc-alaniinia (1,8 g) ja L-tiatsolidiini-4-karboksyyli-happobentsyyliesterihydrokloridia (2,6 g) lisätään metyleeniklo-ridiin ja käsitellään 0-5°C:ssa trietyyliamiinilla (1,4 ml), sitten DCC:n (2,3 g) metyleenikloridiliuoksella. Seos saa seistä yön yli, se suodatetaan, suodos pestään vedellä ja natriumbikar-bonaattiliuoksella, liuotin haihdutetaan ja jäännös kromatogra-fioidaan Silica G-60:lla (E Merck) etyyliasetaatti-heksaaniseok-sessa. Tuotetta sisältävistä fraktioista haihdutetaan liuotin tyhjössä. Bentsyyliesteri hydrolysoidaan asetonitriilivesiseok-sessa pH-arvossa 13,5 (NaOH) tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos neutraloidaan pH 8:aan HCl:llä, pestään eetterillä, ja vesikerros haihdutetaan tyhjössä ja kylmäkuivataan. Tert-butyylioksikarbonyylisuojaryhmä poistetaan 4-m HCl:llä etyyliasetaatissa, tuote saostetaan eetterillä, suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan L-alanyyli-L-tiatsolidiini-4-karboksyyli- 21 68405 happoa. Se (0,354 g) kondensoidaan 2-okso-4-fenyylivoihapon (1,88 g) kanssa vedessä natriumsyaaniboorihydridin (0,354 g) läsnäollessa esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä, jolloin saadaan 0,53 g N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-4-tiatsolidiinikarboksyylihappoa diastereoisomeeriseoksena. NMR-spektrissä (D2O + NaOD) on jakautunut dubletti kohdassa 1,2 ppm (3H), singletti kohdassa 7,1 (5H), leveä absorptio alueella 1,6 - 2,0 (2H) ja leveät multiplettiabsorptiot alueella 2,2 - 4,1 sekä korkea vesipiikki kohdassa 4,6 ppm. Silyloidun yhdisteen massaspektrissä nähdään disilyloidun johdannaisen moleku-laari-ioni m/e = 556.
Esimerkki 20 N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-pipeko-liinihappo Käyttämällä esimerkin 19 mukaisessa menetelmässä tiatso-lidiinikarboksyylihappoesterin sijasta L-pipekoliinihappometyyli-esterihydrokloridia (1,8 g) saadaan otsikon yhdiste.
NMR-spektrissä (CD^OD) on leveä multipletti alueella 1,3 - 1,9 ppm (9H), singletti kohdassa 7,22 (5H) ja sarja multipletteja alueella 2,0 - 4,8 ppm. Silyloidun yhdisteen massaspektrissä nähdään disilyloidun molekulaari-ionin piikki m/e = 580.
Esimerkki 21 N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliini 4-fenyyli-2-oksovoihapon (1,49 g) ja L-alanyyli-L-prolii-nin (0,31 g) seos vedessä säädetään pH-arvoon 7,5 NaOH-liuoksella, ja seosta käsitellään yön yli natriumsyaaniboorihydridillä (0,32 g). Tuote absorboidaan vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille ja eluoidaan 2 %:isella pyridiinin vesiliuoksella, jolloin saadaan 0,36 g epäpuhdasta N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliinia diastereomeeriseoksena. Osa siitä puhdistetaan geeli-suodattamalla (LH-20) spektrografianalyysiä varten. NMR-spektrissä (DMSO) on aromaattinen vety kohdassa 7,20, leveä singletti kohdassa 4,30, leveitä multipletteja 3,0 - 3,9, 2,67 ja 1,94 ja dubletti kohdissa 1,23 ja 1,15. Ditrimetyylisilyloidun näytteen massaspektrissä on molekulaari-ioni 492 m/e.
Esimerkki 22 68405 N- (l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliini 22 XAD-2 polystyreenihartsia (Tohm & Haas Co.) jauhetaan ja seulotaan 200-400 meshin fraktio täytetään 440 ml:n kromatografipylvää-seen ja tasapainotetaan 0,1-m NH^OH-liuoksella 95:5 (tilav./tilav.) vesi-metanoliseoksessa. Pylvääseen viedään 3 50 mg esimerkissä 2,1 valmistettua ja puhdistettua N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliinia liuotettuna samaan liuottimeen. Eluoidaan samalla liuottimena. Ensimmäinen isomeeri eluoituu pylväästä eluan-tin tilavuusalueella 375-400 ml ja toinen isomeeri alueella 440-480 ml, ja välissä olevat fraktiot sisältävät isomeeriseosta. Ensimmäistä isomeeriä sisältävät fraktiot kylmäkuivataan, jolloin saadaan 130 mg valkeaa kiinteää ainetta. Se kiteytetään uudelleen vedestä, jonka pH on säädetty arvoon 3, jolloin saadaan 94 mg valkeita neulasia, sp. 148-151°C (hajoaa). Tämä isomeeri on aktiivisempi isomeeri, sillä on S,S,S-konfiguraatio Röntgen-analyysillä määritettynä. - 67,0° (0,1-m HCl) , kuivattu tyhjössä P20^:n yllä.
NMR-spektrissä (DMSO) on yksi ainoa dubletti kohdassa 1,22 ppm (metyyliprotonit). Toinen isomeeri (122 mg valkeaa kiinteää ainetta) saadaan kylmäkuivaamalla sitä sisältävät fraktiot. 103 mg kiteytetään uudelleen 2,5 ml:sta vettä (pH 3), jolloin kuivaamisen jälkeen saadaan 64 mg höytymäisiä valkeita kiteitä, sp. 140-145°C (hajoaa), A7d = "101,6° (0,1-m HCl). NMR-spektrissä (DMSO) on metyylidublet-ti kohdassa 1,17 ppm.
Esimerkki 23 N-(1(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliini
Etyyli-2-okso-4-fenyylibutyraattia (1,03 g) ja L-alanyyli-L-proliinia (0,19 g) liuotetaan etanoli-vesi-seokseen (1:1). Liuokseen lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa kahden tunnin kuluessa natriumsyaaniboorihydridin (0,19 g) liuos etanoli-vesi-seoksessa. Reaktion päätyttyä tuote absorboidaan vahvasti happamelle ionin-vaihtohartsille ja eluoidaan 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella. Tuotetta sisältävät fraktiot kylmäkuivataan, jolloin saadaan 0,25 g epäpuhdasta N-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliinia. Massaspektrissä on monosilyloidun näytteen molekulaari-ioni kohdassa 448 m/e. Kromatografoimalla saadaan haluttu isomeeri.
23 6 8 4 0 5
Esimerkki 24 N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-hydroksi- proliini 2-okso-4-fenyylivoihappo ja L-alanyyli-L-4-hydroksiprolii-ni kondensoidaan natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa esimerkissä 21 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli ) -L-alanyyli-L-4-hydroksiproliinia.
NMR-spektrissä (deuterometanoli) on dubletti, jonka keskus on kohdassa 1,53 ppm (3H), singletti kohdassa 7,13 (5H), sarja multipletteja alueella 2,0 - 4,7 ppm. Silyloidun tuotteen massa-spektrissä on trisilyloidun tuotteen molekulaari-ioni 580 m/e.
Esimerkki 25 N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-serinyyli-L-proliini 2-okso-4-fenyylivoihappo ja L-serinyyli-L-proliini kondensoidaan natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa esimerkissä 21 esitetyllä tavalla, jolloin saadaan N-(l-karboksi-3-fenyyli-propyyli)-L-serinyyli-L-proliinia.
Massaspektrissä on trisilyloidun tuotteen molekulaari-ioni 580 m/e. NMR-spektri (D20) vastaa rakennetta.
Esimerkki 26 N-{l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-fenyylialanyyli-L-proliini 2-okso-4-fenyylivoihappo ja L-fenyylialanyyli-L-proliini kondensoidaan natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa esimerkissä 21 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan N-(l-karboksi-3-fenyyli-propyyli)-L-fenyylialanyyli-L-proliinia.
Massaspektrissä esiintyy ioni kohdassa 406 m/e vastaten molekulaari-ionia ilman vettä (424-18). NMR-spektri (D20) vastaa rakennetta.
Esimerkki 27 N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-3,4-dehydro-proliini 3,4-dehydroproliinin (2,3 g), t-Boc-L-alaniinin N-hydroksi- 24 68405 sukkinimidiesterin (7,2 g) ja natriumkarbonaatin (2,5 g) seosta dioksaani-vesi-seoksessa sekoitetaan yön yli 0°C:ssa. Seoksen pH säädetään HClrllä 8:aan ja se haihdutetaan pieneen tilavuuteen tyhjössä ja kylmäkuivataan. t-Boc-suojaryhmä poistetaan tavallisella tavalla trifluorietikkahapolla ja tuote kromatografoidaan Dowex 50 (H+) -hartsilla ja eluoidaan 2-%:isella pyridiinin vesi-liuoksella Selmoin kuin esimerkissä 2. Dipeptidi eristetään kylmä-kuivaamalla. Tuote liitetään 2-keto-4-fenyylivoihappoon esimerkissä 21 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan otsikon yhdistettä dia-stereoisomeerien seoksena. Massaspektrissä disilyloidulla yhdisteellä on molekulaari-ioni 490 m/e.
Edellä valmistettu diastereomeeriseos (140 mg) jaetaan kom-ponenteikseen kromatografoimalla XAD-2 hartsilla esimerkissä 22 kuvatulla tavalla. Pylväästä saadaan ensin pääkomponentti (70 mg), /öc7d = 143° (c = 1,3, metanoli). Kummankin komponentin massa-spektrissä ditrimetyylisilyloidulla yhdisteellä nähdään molekulaari-ioni 490 m/e.
Esimerkki 28 N-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliini L-alanyyli-L-proliinin (7,7 g) ja etyyli-2-okso-4-fenyyli-butyraatin (42,6 g) liuosta 140 ml:ssa etanolia sekoltaan jauhemaisten molekyyliseulojen (64 g) kanssa huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia. Sitten lisätään hitaasti kuuden tunnin aikana natriumsyaa-niboorihydridin (2,6 g) liuosta 40 ml:ssa etanolia. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan pieneen tilavuuteen, johon lisätään CHCl^ta ja vettä. pH säädetään arvoon 8,5 ja CHCl^-kerros erotetaan ja hyljätään. Vesikerros tehdään happameksi pH-arvoon 2,7 ja tuote uutetaan kloroformiin. Kloroformiuute kuivataan Na2SO^:llä ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan 10,4 g diaste-reoisomeeriseosta. Korkeapainenestekromatografiällä (HPLC) osoitettiin päätuotteen olevan haluttu N-l(S)etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliini.
68405 25
Esimerkki 29 N-(1(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliinin maleaattisuola N-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli-L-proliinin isomeeri-seoksen (13,8 g) liuosta 69 ml:ssa asetonitriiliä käsitellään male-iinihapon (4,25 g) liuoksella asetonitriilissä (69 ml). Tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa kiinteä aine suodatetaan, pestään asetonitriilillä ja ilmakuivataan, jolloin saadaan 8,4 g maleaattisuolaa, sp. 141-145°C, joka HPLC:n mukaan on 96-%:isen puhdasta. Raaka maleaattisuola kiteytetään uudelleen asetonitriilistä, jolloin saadaan 7,1 g N-(1(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliini-maleaattisuolaa, sp. 148-150°C, HPLC:n mukaan 99-%:isen puhdasta.
Esimerkki 30 A. N-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliini L-alanyyli-L-proliinin (0,814 g), etyyli-2-okso-4-fenyyli-butyraatin (0,206 g) ja molekyyliseulojen (1,6 g) seosta 10 ml:ssa etanolia hydrataan huoneen lämpötilassa 276 kPa:n paineessa käyttäen 10-%:ista Pd/C-katalysaattoria. Vedyn sitoutumisen lakattua, raaka tuote saadaan suodattamalla, absorboimalla väkevöity suodos ionin-vaihtohartsille (Dowex 50, H+) ja eluoimalla 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella. Saadaan 0,244 g N-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli) -L-alanyyli-L-proliinia, jossa isomeerien suhde HPLC:n mukaan on 55:45.
B. N-/1(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli/-L-alanyyli-L-proliinin maleiinihapposuola L-alanyyli-L-proliinin (3 g), etyyli-2-okso-4-fenyylibutano-aatin (5 g), 3A molekyyliseulojen (13 g) ja Raney-nikkelin (3,6 g) seosta 85 ml:ssa etanolia hydrataan 25°C:ssa 276 kPa:n paineessa, kunnes vedyn sitoutuminen lakkaa. Kiinteät aineet suodatetaan ja pestään 80 ml:lla etanolia, ja suodos ja pesunesteet yhdistetään. HPLC osoittaa, diastereoisomeerisuhteeksi 87:13, jolloin haluttua tuotetta on enemmän. Etanoli poistetaan tyhjössä, saatuun öljyyn lisätään 60 ml vettä ja 20 ml etyyliasetaattia. Kaksifaasiseoksen pH säädetään samalla sekoittaen arvoon 8,6 50-%:isella NaOH:lla.
26 6 8 4 0 5
Kerrokset erotetaan ja vesifaasi uutetaan 2 x 20 ml:lla etyyliasetaattia. Vesifaasin pH säädetään kloorivetyhapolla arvoon 4,25, ve-sifaasiin liuotetaan 12 g natriumkloridia, ja tuote uutetaan 5 x 12 ral:lla etyyliasetaattia. Uutteet yhdistetään ja kuivataan nat-riumsulfaatilla. Saatu tuote, N-/1(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyyli-propyyli/-L-alanyyli-L-proliini kiteytetään maleaattisuolana lisäämällä 1,86 g maleiinihappoa. Neljännen tunnin kuluttua suola suodatetaan, pestään etyyliasetaatilla ja kuivataan, jolloin saadaan 5,2 g puhdasta tuotetta, sp. 150-151°C.
Esimerkki 31 N-(l-bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliini L-alanyyli-L-proliinin (167 mg) ja bentsyyli-2-okso-4-fen-yylibutyraatin (1,20 g) liuosta 5 ml:ssa etanolia sekoitetaan huoneen lämpötilassa jauhemaisten molekyyliseulojen (tyyppi 4a) (3 g) kanssa. Sitten lisätään annoksittain kolmen tunnin kuluessa 75 mg natriumsyaaniboorihydridiä. Tuote puhdistetaan absorboimalla vahvalle kationinvaihtohartsille ja eluoimalla 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella. Sen jälkeen geelisuodatetaan LH-20 pylväällä, jolloin saadaan 220 mg N-(l-bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliinia isomeeriseoksena. Ohutkerroskromatografoi-malla silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatti-n-butanoli-vesi-etikkahappo-seoksella 1:1:1:1 saadaan yksi pääasiallinen täplä 0,71. Isomeerit erotetaan käänteisfaasi-HPLC:llä, jolloin saadaan N-(1(S)-bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliinia.
Esimerkki 32 N-(l-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliini N-bentsyylioksikarbonyyli-L-alanyyli-L-proliini-tert-butyy-liesterin (452 mg) liuos 5 ml:ssa bentseeniä hydrataan 10-%:isen Pd/C:n (150 mg) läsnäollessa typpisuojaryhmän poistamiseksi. Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan, L-alanyyli-L-proliini-tert-but-yyliesteri liuotetaan 8 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuokseen lisätään 1,41 g butyyli-2-okso-4-fenyylibutyraattia ja 3 g jauhemaisia molekyyliseuloja. Useiden tuntien kuluessa lisätään annoksittain 27 68405 natriumsyaaniboorihydridiä (150 mg) ja seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan tyhjössä, ja jäännöstä käsitellään huoneen lämpötilassa kaksi tuntia trifluorietikkahapolla (25 ml). Hapon poistamisen jälkeen tuote puhdistetaan absorboimalla se ioninvaihtohartsille ja geelisuoda-tuksella (LH-20). Tuotetta sisältävät fraktiot kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 182 mg N-(l-butoksikarbonyyli-3-fenyyli-propyyli)-L-alanyyli-L-proliinia isomeeriseoksena. Ohutkerroskro-matografiassa (silikageeli, etyyliasetaatti-butanoli-vesi-etikka-happo 1:1:1:1) saadaan kaksi täplää, R^ 0,67 ja 0,72. Massaspektris-sä on piikit 548 (disilyloitu molekulaari-ioni) ja 476 (monosily-loitu molekulaari-ioni). Isomeerit erotetaan käänteisellä HPLC:llä, jolloin saadaan N-(1-(S)-butoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliinia.
Esimerkki 33 N-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliinietyyliesteri N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliinin (0,63 g) liuos 9,7 ml:ssa etanolia kyllästetään 0°C:ssa HCl-kaa-sulla. Seos saa seistä yön yli huoneen lämpötilassa, sitten HC1 ja etanoli poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan vaaleankeltaista öljyä, joka puhdistetaan geelisuodatuksella (LH-20 pylväs). N-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliini-etyyli-esteriä saadaan 0,39 g. Ohutkerroskromatografiässä saadaan yksi täplä. NMR-spektrin mukaan aromaattisessa renkaassa on kaksi etyy-liryhmää. Massaspektri: molekulaari-ioni 404 m/e.
Esimerkki 34 N- (1-karboksi- 3-f enyy lipropyy li) -L-alanyyli-L-4 <*· -metoksi-proliini
Metyyli-L-4 ou-metoksiprolinaatti-hydrokloridia valmistetaan standardimenetelmällä /E. Adams et ai., J. Biol. Chem., 208, 573 (1954)7 esteröimällä L-hydroksiproliini HCl-metanoliliuoksella.
Se liitetään Boc-L-alaniiniin metyleenikloridissa disykloheksyyli-karbodi-imidin avulla edellä kuvatulla tavalla, välituote, Boc-L-Ala-L-metoksi-Pro-Ome puhdistetaan kromatografioimalla silikagee-lillä ja eluoimalla etyyliasetaatti-heksaani-seoksella 1:1. Esteri hydrolysoidaan natriumhydroksidilla asetonitriili-vesi-seok- 28 6 8 4 0 5 sessa, pH säädetään arvoon 7,5, liuos kylmäkuivataan ja amiinin suojaryhmä poistetaan 4-m HCl-etyyliasetaattiliuoksella tavallisella tavalla. Saatu L-alanyyli-L-4o^-metoksiproliini (0,54 g) kondensoidaan 2-okso-4-fenyylivoihapon (2,0 g) kanssa 6 ml:ssa vettä natriumsyaaniboorihydridin (0,43 g) läsnäollessa esimerkissä 21 kuvatulla tavalla. N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-4oi -metoksiproliini (0,92 g) eristetään diastereoiso-meeriseoksena esimerkissä 21 kuvatulla tavalla. NMR-spektrissä (D2O) on jakautunut dubletti, jonka keskus on kohdassa 1,58 ppm (3H), singlbtit 3,37 (3H) ja 7,35 ppm (5H), kompleksiabsorbtio alueella 1,9 - 3,5 ja leveä multipletti 4,0 - 4,6 ppm. Massa-spektrissä on korkeat piikit m/e = 360 (M-18) ja 256 (M-122).
Esimerkki 35 N-(l-bentsyyliaminokarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-ala-nyyli-L-proliini 2-okso-4-fenyylivoihappo-bentsyyliamidi valmistetaan liuottamalla 3,0 g 2-okso-4-fenyylivoihappoa, 2,4 ml bentsyyliamiinia ja 4,7 ml difenyylifosforyyliatsidia 60 ml:aan kylmää dimetyyli-formamidia ja lisäämällä liuokseen tipoittain 2,6 ml trietyyli-amiinia DMFissä ja antamalla seoksen seistä noin -10°C:ssa 2,5 tuntia, sitten huoneen lämpötilassa yön yli. DMF haihdutetaan tyhjössä ja jäännös jaetaan veden ja etyyliasetaatin kesken. Orgaanisen kerroksen sisältävä materiaali kromatografoidaan silikageeliker-roksella eluoimalla etyyliasetaatti-heksaani-seoksella 1:4. Tuotetta sisältävistä fraktioista haihdutetaan liuotin, jolloin saadaan 2,2 g kiteistä N-bentsyyli-2-okso-4-fenyylibutyramidia. Se (1,26 g) ja L-Ala-L-Pro (0,19 g) kytketään yhteen natriumsyaaniboorihydridin (0,125 g) läsnäollessa etanolissa esimerkissä 31 kuvatulla menetelmällä. Raakatuote geelisuodatetaan (LH-20), jolloin saadaan N-(1-bentsyyliaminokarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-pro-liinia diastereoisomeeriseoksena. NMR-spektrissä (CDCl^) on dubletti 1,1 ppm (3H), lähekkäin siglettipari 7,3 (10H), kompleksi-absorptio 1,6 - 2,3 (6H), 2,3 - 2,9 (2H), 2,9 - 3,8 (4H) ja 4,0 - 4,6 (3H). Silyloidun materiaalin massaspektrissä on korkeat piikit m/e = 509 (monosilyylijohdannainen) ja 580 (disilyylijohdannainen) .
68405 29
Esimerkki 36 N-(1-karboksi-3-fenyy1ipropyy1i)-L-alanyyli-L-N-metyyli-fenyylialaniini Käyttämällä esimerkin 19 menetelmässä tiatsolidiinikarbok-syyliesterin sijasta N-metyyli-L-fenyylialaniinimetyyliesteriä, saadaan L-alanyyli-N-metyyli-L-fenyylialaniinia. 0,85 g saatua yhdistettä kondensoidaan 2-okso-4-fenyylivoihapon kanssa vedessä nat-riumsyaaniboorihydridin läsnäollessa edellä kuvatulla tavalla. Seoksen pH säädetään arvoon 1,5 ja seos uutetaan eetterillä. Eetteri haihdutetaan, jäännös liuotetaan 70-%:iseen metanoli-vesi-seokseen ja kromatograföidaan Dowsx 50 iH+) -hartsilla (sama liuo-tinseos) ja eluoidaan 3-%:isella pyridiiniliuoksella samassa liuo-tinseoksessa. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään, väkevöi-dään ja kylmäkuivataan. Raakatuote puhdistetaan LH-20:liä metano-lissa, jolloin saadaan 0,54 g N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-N-metyylifenyylialaniinia isomeeriseoksena. NMR-spektris-sä (^2^/ NaOD) on dubletti, jonka keskus on kohdassa 1,18 ppm (3H), kaksi päällekkäin menevää singlettiä 7,3 (10H), singletti 2,95 (3H) ja leveät multippeliabsorptiot 1,4 - 2,1 ja 2,3 - 4,4. Sily-loidun materiaalin massaspektrissä on molekulaari-ioni m/e = 556 (disilyloitu).
Esimerkki 37 N-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliiniaraidi L-alanyyli-L-proliiniamidi valmistetaan liittämällä tunnetulla menetelmällä t-Boc-L-alaniini ja L-proliiniamidi disyklohek-syylikarbodi-imidin läsnäollessa metyleeniklrodi-DMF-seoksessa 4:1. Välituote t-Boc-L-Ala-L-Pro-NH2 puhdistetaan kromatografoimalla LH-20:llä metanolissa, sitten t-Boc-suojaryhmä poistetaan 4-m HCl-etyyliasetaattiliuoksessa. 0,5 g saatua L-Ala-L-Pro-N^·HC1 10 ml:ssa absoluuttista etanolia liitetään ekvivalenttisella määrällä trietyyliamiinia neutraloidun etyyli-2-okso-4-fenyylibutyraatin (2,4 g) kanssa molekyyliseulojen ja natriumsyaaniboorihydridin (0,30 g) läsnäollessa esimerkissä 28 kuvatulla tavalla. Tuote saadaan kloroformiuutteesta (pH 8,5) väkevöimällä tyhjössä, liuottamalla jäännös 50-%:iseen etanolivesiseokseen ja kromatografioimalla Dowsx 50 (H ) -hatsilla 50-%:isessa etanoli-vesiseoksessa ja eluoi-malla 2-%:isella pyridiinillä samassa liuottimessa. Tuotetta sisäl- 30 6 8 4 0 5 tävät fraktiot yhdistetään ja puhdistetaan edelleen kromatografoi-malla LH-20:llä metanolissa. Liuotin haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 0,40 g N-(1-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliiniamidia diastereoisomeeriseoksena. NMR-spektrissä (CDCl^) on osittain toistensa päälle menevät tripletti ja dubletti 1,1 - 1,5 ppm (6H), 5 multiplettia alueella 1,5 - 4,7 ppm (15H) ja singletti 7,7 ppm (5H). Massaspektrissä on korkeat piikit m/e= 477 (monosilyloidut johdannaiset) ja 519 (disilyloitu johdannainen).
Esimerkki 38 N-(1(S)-hydroksiaminokarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-ala-nyyli-L-proliini
Esimerkissä 29 valmistetun N-(l-etoksikarbonyyli~3-fenyyli-propyyli)-L-alanyyli-L-proliini-maleaattisuolan (0,19 g) kylmään liuokseen 1 ml:ssa etanolia lisätään 0,85 g kaliumhydroksidia 0,57 ml:ssa etanolia. Sitten lisätään tipoittain hydroksyyliamiini-hydrokloridin (0,07 g) suspensio 0,9 ml:ssa etanolia, joka sisältää 0,060 g kaliumhydroksidia. Seos saa olla jäähauteessa kaksi tuntia ja sitten huoneen lämpötilassa yön yli. Päällä oleva neste de-kantoidaan, pH säädetään kloorivetyhapolla arvoon 2,5 ja liuos pestään kloroformilla. Vesikerros neutraloidaan ja kylmäkuivataan sekä puhdistetaan kromatografoimalla XAD-2-hartsilla ja eluoimalla 0,1-m ammoniumhydroksidi-metanoli-gradientilla, jolloin saadaan N-(1(S)-hydroksiaminokarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliinia. Silyloidun materiaalin massaspektrissä on ioni m/e = 579 (trisilyloitu johdannainen). NMR-spektri vastaa odotettua rakennetta.
Esimerkki 39 N-(l-karboksi-3-metyylibutyyli)-L-alanyyli-L-tryptofaani 4-metyyli-2-oksopentaanihapon (414 ml) ja L-alanyyli-L-tryp-tofäänin (150 mg) vesiliuoksen pH säädetään arvoon 7 natriumhydrok-sidilla ja liuosta käsitellään huoneen lämpötilassa usean päivän ajan natriumsyaaniboorihydridillä (103 mg). Tuote absorboidaan vahvasti happamelle ioninvaihtajalle ja eluoidaan 2-%:isella pyri-diinin vesiliuoksella. Tuotetta sisältävät fraktiot kylmäkuivataan, jolloin saadaan 189 mg kevyttä valkeaa kiinteää ainetta. Massa-spektrissä on molekulaari-ioni 389 m/e ja piikit 187 m/e ja 158 m/e, jotka johtuvat vastaavasti seuraavista rakenneosista: 68405 31 CH-,
tl I
, CH-CHo Γ j η ?h2 ™3
l I ia HO^C-CH-NH-CH
s-2 -ch-ch-
io2H
NMR-spektri (D2O) vastaa osoitettua rakennetta.
Esimerkki 40 N-(l-karboksi-3-metyylibutyyli)-L-histidyyli-L-leusiini
Samalla tavalla kuin esimerkissä 39 4-metyyli-2-oksopentaa-nihappo ja L-histidyyli-L-leusiini kondensoidaan natriumsyaaniboo-rihydridin läsnäollessa, jolloin saadaan N-(l-karboksi-3-metyyli-butyyli)-L-histidyyli-L-leusiiniksi. Tässä tapauksessa tuote eluoi-daan ioninvaihtohartsilta l0-%:isella ammoniumhydroksidilla. Massa-spektrissä on molekulaari-ioni 408 m/e (disilyloitu johdannainen miinus 18) NMR-spektri vastaa odotettua rakennetta.
Esimerkki 41 N-(l-karboksi-3-metyylibutyyli)-L-fenyylialanyyli-L-arginiini
Samalla tavalla kuin esimerkissä 39 4-metyyli-2-oksopentaa-nihappo ja L-fenyylialanyyli-L-arginiini kondensoidaan natriumsyaa-niboorihydridin läsnäollessa, jolloin saadaan N-(l-karboksi-3-met-yylibutyyli)-L-fenyylialanyyli-L-arginiinia. Tuote eluoidaan ioninvaihtohartsilta 10-%:isella ammoniumhydroksidilla. NMR-spektri vastaa odotettua rakennetta.
Esimerkki 42 A. N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-lysyyli-L-proliini (hydrokloridisuola) 2-okso-4-fenyylivoihappo ja t-t-Boc-L-lysyyli-L-proliini kondensoidaan natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa samalla tavalla kuin esimerkissä 41 . Kun tuote absorboidaan vahvasti happamelle io-ninvaihtohartsille, lohkeaa £-t-Boc-suojaryhmä olennaisesti kokonaan. Raaka N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-lysyyli-L-proliini eluoidaan hartsilta 10-%:isella ammoniumhydroksidilla, kylmäkuiva- 32 68405 taan ja puhdistetaan geelisuodatuksella (LH-20). Kun tuotetta käsitellään 4-n HCl-etyyliasetaattiliuoksella, häviää sen NMR-spektris-sä näkyvä pieni t-Boc protoneja osoittava piikki. Saadun HCl-suolan NMR-spektri vastaa rakennetta. Massaspektrissä on molekulaari-ioni 693 m/e (tetrasilyloitu näyte). Kromatografoimalla XAD-2 hartsilla ja eluoimalla 3,5-%:isella asetonitriilin liuoksella 0,1-m ammonium-hydroksidissa saadaan N-0(- (1 (S) -karboksi-3-fenyylipropyyli) -L-lysyy-li-L-proliinia.
B. N-OC- (1 (S) -karboksi-3-fenyylipropyyli) -L-lysyyli-L-proliini 2-okso-4-fenyylivoihappo ja N-£-t-Boc-L-lysyyli-L-proliini kondensoidaan natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa esimerkissä 39 kuvatulla tavalla. Tuote absorboidaan vahvasti happamelle ioninvaih-tajalle ja eluoidaan 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella. Tuotetta sisältävät fraktiot haihdutetaan ja jäännöstä käsitellään 4-n HCl-etyyliasetaattiliuoksella t-Boc-suojaryhmän poistamiseksi. Saatu hydrokloridisuola muutetaan vapaaksi emäkseksi absorboimalla vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille ja eluoimalla 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella. Kylmäkuivaamalla tuotetta sisältävät fraktiot, saadaan N-Of-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-lysyyli-L-proliinia valkeana höytymäisenä aineena. NMR-spektri vastaa rakennetta. Massa-spektrissä on molekulaari-ioni 549 (disilyloitu johdannainen). Kro-matografoimalla saadaan haluttu isomeeri.
Esimerkki 43 N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-3-fluorialanyyli-L-proliini L-3-fluorialaniinin (420 mg) liuokseen 4 ml:ssa asetoni-vesi-seosta (1:1) lisätään trietyyliamiinia (590 mg) ja 2-tert-butoksi-karbonyylioksi-imino-2-fenyyliasetonitriiliä (1,060 g). Seosta sekoitetaan 2,5 tuntia. Sitten seokseen lisätään kylmää 5-%:ista ka-liumbikarbonaatin vesiliuosta ja seos uutetaan etyyliasetaatilla. Vesifaasi tehdään happameksi 1-n kloorivetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Saatu uute pestään kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan L-t-Boc-3-fluorialaniinia (800 mg) sp. 91-93°C.
Saadun yhdisteen (800 mg) ja proliinibentsyyliesterin (1,5 g) liuokseen metyleenikloridissa (8 ml) lisätään 0°C:ssa disykloheksyy-likarbodi-imidiä (845 mg) metyleenikloridissa (6 ml) ja seos saa seistä 0°C:ssa kaksi tuntia ja 20°C:ssa 18 tuntia. Seos suodatetaan, 33 6 8 4 0 5 sakka pestään metyleenikloridilla ja yhdistetyt suodos ja pesunesteet uutetaan kylmällä 1-n kloorivetyhapolla, kylmällä 5-%:isella kaliumkarbonaatin vesiliuoksella, kyllästetyllä natriumkloridiliuok-sella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Kroma-tografoimalla kuivalla silikageeli H:11a täytetyllä pylväällä ja eluoimalla 6-%:isella asetoni-kloroformiseoksella saadaan puhdasta suojattua dipeptidiä.
t-Boc-ryhmä poistetaan käsittelemällä 4-n HCl-etyyliasetaa-tilla (8 ml) 0°C:ssa tunnin ajan. Seokseen lisätään eetteriä (noin 20 ml) ja saostunut L-3-fluorialanyyli-L-proliinibentsyylies-teri-hydrokloridi (450 mg), sp. 158-161°C, suodatetaan. Hydraamalla 1 atm paineessa 20°C:ssa 90 minuuttia 6 ml:ssa vettä ja 2 mlrssa etanolia käyttäen katalysaattorina 60 mg 10-%:ista palladiumhiiltä, suodattamalla ja haihduttamalla suodos kuiviin saadaan L-3-fluori-alanyyli-L-proliini-hydrokloridia (330 mg). Massaspektrissä on mo-lekulaari-ioni 348 m/e (ditrimetyylisilyloitu johdannainen).
4-fenyyli-2-oksovoihapon (375 mg) ja L-fluorialanyyli-L-pro-liinihydrokloridin (100 mg) seokseen 3 ml:ssa vettä (pH säädetty 7:ksi natriumhydroksidilla) lisätään natriumsyaaniboorihydridiä (80 mg). Seosta sekoitetaan 20 tuntia ja jatkokäsittely suoritetaan samoin kuin esimerkissä 21. Puhdistetun (LH-20) tuotteen massaspektrissä on molekulaari-ioni 510 m/e (ditrimetyylisilyloitu johdannainen) . Ohutkerroskromatografiällä (silikageelilevy) saadaan yksi täplä = 0,7 liuotinsysteemillä etyyliasetaatti-etikkahappo-n-butanoli-vesi 1:1:1:1.
Diastereomeerit erotetaan XAD-2 hartsilla esimerkissä 22 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 44 N-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-3,4-dehydroproliini
Esimerkissä 27 valmistettu L-alanyyli-L-3,4-dehydroproliini muutetaan esimerkissä 23 kuvatulla menetelmällä N-(1-etoksikarbon-yyli-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-3,4-dehydroproliiniksi, joka saadaan kahden diastereoisomeerin seoksena. Ohutkerroskromatogra-fiassa silikageelilevyllä Rf = 0,82 (suurempi) ja Rf = 0,79 (pienempi), 684 05 liuotussysteemi: n-butanoli-vesi-etikkahappo 4:1:1. Massaspektrissä on molekulaari-ioni 518 m/e (ditrimetyylisilyloitu johdannainen).
Esimerkki 45 N-/1(S)-metoksikarbonyyli-2-(lH-imidatsol-4-yyli)-etyyli7-DL-alanyyli-L-proliini L-histidiinimetyyliesteri kondensoidaan pyruvoyyli-L-prolii-nin kanssa natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa samalla tavalla kuin esimerkissä 15, jolloin saadaan N-/1-metoksikarbonyyli-2-(1H-imidatsol-4-yyli)-etyyli/-DL-alanyyli-L-proliinia. NMR-spektrissä (D20) on imidatsoliprotonit 8,6 ja 7,3, imidatsolin vieressä olevat ja metyyliesteriprotonit kohdassa 3,7 ja aianyylimetyyli kohdissa 1,1 - 1,3 .
Esimerkki 46 N-/1(S)-karboksi-2-(lH-imidatsol-4-yyli)-etyyli/-DL-alanyy-li-L-proliini
Esimerkin 43 tuote hydrolysoidaan esimerkissä 17 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan odotettu dihappo. NMR-spektrissä (D20) on imidatsoliprotonit kohdissa 7,2 ja 8,5 ja alaniinimetyyli kohdassa 1,25 .
Esimerkki 47 N-(1(S)-etoksikarbonyyli-5-aminopentyyli)-D,L-alanyyli-L-proliini fc-bentsyylioksikarbonyyli-L-lysiinietyyliesteri-hydroklori-din (2,94 g) liuos vedessä (10 ml) tehdään emäksiseksi 15 ml:11a kyllästettyä kaliumbikarbonaatin vesiliuosta ja uutetaan CH2Cl2:lla. Uute kuivataan MgS04:llä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös, £-bents-yylioksokarbonyyli-L-lysiinietyyliesteri liuotetaan tetrahydrofuraaniin (20 ml) ja liuokseen lisätään pyruvoyyliproliinia (555 mg) ja jauhemaisia molekyyliseuloja (n:o 4A). Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa neljä tuntia. Siihen lisätään kahden tunnin aikana 630 mg natriumsyaaniboorihydridiä 1 ml:ssa CH^OHrta ja seosta sekoitetaan yön yli. Sitten se suodatetaan, haihdutetaan kuiviin ja jäännös jaetaan veden (10 ml) ja CH2Cl2:n (15 ml) kesken. Vesifaa-si absorboidaan vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille ja eluoi-daan 4-%:isella pyridiinin vesiliuoksella, jolloin saadaan 470 mg N-(1(S)-etoksikarbonyyli-5-bentsyylioksikarbonyyliaminopentyyli)- 35 6 8 4 0 5 D,L-alanyyli-L-proliinia. Suojaryhmä poistetaan hydraamalla etanoli-vesi-seoksessa 1:1 10-%:isen Pd/C-katalysaattorin läsnäollessa 276 kPa:n paineessa. Seos suodatetaan, ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan metanolissa LH-20-pylväässä, jolloin saadaan haluttua N-(1(S)-etoksikarbonyyli-5-aminopentyyli)-D,L-alanyy-li-L-proliinia. NMR-spektri (D2O) ja trimetyylisilyloidun tuotteen massaspektri vahvistavat rakenteen.
Esimerkki 48 N-(1(S)-karboksi-5-aminopentyyli)-L-alanyyli-L-proliini
Esimerkissä 47 valmistettua N-(1(S)-etoksikarbonyyli-5-bents-yylioksikarbonyyliaminopentyyli)-D,L-alanyyli-L-proliinia käsitellään huoneen lämpötilassa yön yli 0,1-m NaOH-liuoksella. Liuos absorboidaan vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille ja eluoidaan 4-%:isella pyridiinin vesiliuoksella, jolloin saadaan N-(1(S)-karb-oksi-5-bentsyylioksikarbonyyliaminopentyyli)-D,L-alanyyli-L-prolii-nia, jolla ohutkerroskromatografiässä liuotinsysteemillä butanoli-vesi-pyridiini-etikkahappo 10:4:3:1 saadaan yksi ainoa täplä (R^ = 0,4). Esimerkissä 47 kuvatulla menetelmällä suojaryhmä poistetaan hydraamalla, jolloin saadaan N-(1(S)-karboksi-5-aminopentyyli)-D,L-alanyyli-L-proliinia. Trimetyylisilyloidun tuotteen massaspektri vastaa rakennetta, massapiikki 531 m/e. Kromatografoimalla saadaan haluttu isomeeri.
Esimerkki 49 N-(l-karboksi-6-aminoheksyyli)-L-alanyyli-L-proliini
Bentsyyli-2-okso-7-ftaali-imidoheptanoaatti (valmistettu al-kyloimalla bentsyyli-1,3-ditiaani-2-karboksylaatti 5-ftaali-imido-pentyylibromidilla ja muuttamalla tuote sitten hapettamalla N-bro-misukkinimidillä ketoniksi) kondensoidaan L-alanyyli-L-proliinin kanssa NaBH^Ct^n (ylimäärin) läsnäollessa. Kondensaatiotuote, N-(l-bentsyylioksikarbonyyli-6-ftaali-imidoheksyyli)-L-alanyyli-L-proliini (390 mg) hydrataan 25 ml:ssa 50-%:ista etanoli-vesiseosta 276 kPa:n paineessa 10-%:isen Pd/C-katalysaattorin läsnäollessa. Liuotin ja katalysaattori poistetaan, jolloin saadaan N-(l-karbok-si-6-ftaali-imidoheksyyli)-L-alanyyli-L-proliinia (320 mg), jonka spektri- ja kromatografiaominaisuudet vastaavat odotettua. Edellä saatua välituotetta (152 mg) ja etanolia (2 ml) keitetään palautus- 36 68405 jäähdyttäen hydratsiinin (32 mg) kanssa 1,5 tuntia. Ftaalihydratsi-di poistetaan suodattamalla, etanoli haihdutetaan tyhjössä, ja jäännös absorboidaan vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille. Eluoi-malla 2-%:sella pyridiinin vesiliuoksella ja kylmäkuivaamalla, saadaan haluttu N-(l-karboksi-6-aminoheksyyli)-L-alanyyli-L-proliini (58 mg). Spektrit osoittavat rakennetta. Massaspektrissä on piikki kohdassa 311 osoittaen molekulaari-ionia miinus vesi (329-18).
Esimerkki 50 N-(l-karboksi-2-fenoksietyyli)-L-alanyyli-L-proliini
Fenoksipalorypälehapon (1,8 g) (valmistettu kondensoimalla etyylifenoksiasetaatti dietyylioksalaatin kanssa, hydrolysoimalla hapon avulla ja dekarboksyloimalla) ja L-alanyyli-L-proliinin (,0,37 g) liete 10 ml:ssa vettä säädetään laimealla NaOH-liuoksella pH 7:ään. Seosta käsitellään NaBH^CNillä (0,18 g) ja sitä sekoitetaan viisi vuorokautta huoneen lämpötilassa. Toisena ja kolmantena päivänä lisätään uusi annos ketohappoa (0,9 g) ja natriumsyaani-boorihydridiä (0,18 g). Tuote absorboidaan vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille ja eluoidaan 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella, jolloin saadaan kylmäkuivaamalla 0,5 g N-(l-karboksi-2-fen-oksietyyli)-L-alanyyli-L-proliinia. NMR-spektri vastaa rakennetta. Massaspektrissä on piikki kohdassa 479 osoittaen silyloitua molekulaari-ionia miinus metyyli (494-15).
Esimerkki 51 N- (l-karboksi-2-fenyylitioetyyli)-L-alanyyli-L-proliini
Fenyylitiopalorypälehapon (1,96 g) (valmistettu kondensoimalla etyylifenyylitioasetaatti dietyylioksalaatin kanssa ja hydrolysoimalla hapon avulla ja dekarboksyloimalla) ja L-alanyyli-L-pro-liinin seos 10 ml:ssa vettä säädetään pH 7,0:aan laimealla NaOH-liuoksella, ja seosta käsitellään natriumsyaaniboorihydridillä (0,18 g) 2 ml:ssa vettä. Seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa, tuote absorboidaan vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille ja eluoidaan 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella, jolloin saadaan 0,36 g N-(l-karboksi-2-fenyylitioetyyli)-L-alanyyli-L-proliinia. NMR-spektri ja massaspektri vastaavat odotettua rakennetta. Massapiikki kohdassa 348 osoittaa molekulaari-ionia (366) miinus vesi (18).
68405 37
Esimerkki 52 N-/2-amino-l-karboksi-4-metyylipentyyli7-D,L-alanyyli-L-proliini
Trans-3-amino-4-(2-metyylipropyyli)-2-atsetidinonin (0,731 g) (valmistettu lisäämällä kloorisulfonyyli-isosyanaattia 4-metyyli-l-penteeniin) saatu /3^1aktaami suojataan tert-butyylidimetyylisilyy-lijohdannaisena ja yhdistettä käsitellään sitten litiumdi-isopropyy-liamidilla ja sen jälkeen tosyyliatsidilla ja klooritrimetyylisilaa-nilla. Käsittelemällä hapolla ja silikageelikromatografoimalla saadaan trans-3-atsido-4-(2-metyylipropyyli)-2-atsetidinonia, joka hydrataan aminojohdannaiseksi käyttäen 10-%:ista Pd/C-katalysaatto-ria) ja bentsyylipyruvaatin (4,58 g) liuosta 20 mlrssa absoluuttista etanolia, joka sisältää 10 g molekyyliseuloja (n:o 4A) käsitellään tipoittain natriumsyaaniboorihydridin (0,65 g) liuoksella 8 mlrssa absoluuttista etanolia. Reaktion päätyttyä seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 50 mlraan vettä, ja liuos tehdään happameksi pH 3:een 1-n HClrllä. Seoksen pH säädetään sitten 10-%:isella natriumkarbonaattiliuoksella arvoon 9,5. Vesiliuos kyllästetään natriumkloridilla ja uutetaan etyyliasetaatilla (5 x 40 ml). yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivataan (natriumsulfaatti) ja haihdutetaan, jolloin saadaan öljymäinen jäännös (4,94 g) kroma-tografoimalla silikageelillä (etyyliasetaatti) saadaan 1,11 g tuotetta. NMR- ja massaspektri vastaavat N-/trans-4-(2-metyylipropyyli) -2-okso-3-atsetidinyyli/“D,L-alaniinibentsyyliesterin rakennetta. Debentsyloiminen suoritetaan hydraamalla (10-%:inen Pd/C etano-li-vesi-seoksessa 2:1). Hapon (428 mg) ja L-proliinin-tert-butyyli-esterin (337 mg) kylmää (0°C) liuosta 5 mlrssa dimetyyliformamidia käsitellään dlfenyylifosforyyliatsidin (605 mg) liuoksella 5 ml:ssa dimetyyliformamidia ja sitten trietyyliamiinin (223 mg 5 mlrssa di-metyyliformamidia) liuoksella 20 minuuttia. Kolmen tunnin kuluttua jäähaude poistetaan, ja reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Siihen lisätään etyyliasetaattia (100 ml), ja liuos pestään vedellä (2 x 40 ml), 5-%:isella natriumkarbonaattiliuoksella (3 x 30 ml) ja vedellä (1 x 50 ml) ja kuivataan sitten natrium-sulfaatilla. Haihduttamalla saadaan öljy (0,78 g), jonka NMR- ja massaspektri vastaavat N-/trans-4-(2-metyylipropyyli)-2-okso-3-atsetidinyyli,7~D,L-alanyyli-L-proliinin tert-butyyliesterin rakennetta. Raakatuote liuotetaan 25 mlraan trifluorietikkahappoa 38 68405 (0°C:ssa). Reaktioseosta sekoitetaan 0°C:ssa 20 minuuttia ja sitten huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä käsitellään 1-n NaOH-liuoksella (30 ml) huoneen lämpötilassa 4,5 tuntia. Emäksinen liuos lisätään hitaasti vahvasti hap-pameen ioninvaihtajaan ja tuote eluoidaan 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella. Kylmäkuivaamalla saadaan 0,30 g N-/l-amino-karb-oksi-4-metyylipentyyl£7-D,L-alanyyli-L-proliinia, joka koostuu neljästä diastereomeeristä (S,S,S,S; S,S,R,S; R,R,R,S; R,R,S,S), jotka voidaan erottaa toisistaan kromatografoimalla. NMR- ja massaspektri vastaavat rakennetta. NMR-spektrissä on multipletit, joiden keskukset ovat 4,5, 3,85, 2,3, 1,79 ja 1,16 ppm. Massa-spektrissä on piikki 458 (disilyloitu molekulaari-ioni -15).
Esimerkki 53 N-oO- (l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-^-amino-D,L-alanyyli-L-proliini D,L— ,^V—diaminopropionihappo saatetaan reagoimaan emäksisissä olosuhteissa ylimäärän kanssa bentsyylioksikarbonyyliklori-dia, jolloin tekemällä reaktioseos happameksi, saadaan D,L-<*,/3-bis(bentsyylioksikarbonyyliamino)-propionihappo (sp. 123,5-124°C). Saadun di-Cbz-tuotteen kloroformiliuokseen lisätään fosforipenta-kloridia, jolloin saadaan tavanomaisella eristämis- ja puhdistamis-käsittelyllä D,L-4-(bentsyylioksikarbonyyliarainometyyli)-oksatso-lidiini-2,5-dionia. L-proliini-tert-butyyliesterin metyleeniklori-diliuos lisätään -60°C:ssa N-karboksianhydridin tetrahydrofuraani-liuokseen. Seosta pidetään pakastimessa yön yli, sitten se haihdutetaan kuiviin. Saadusta raakatuotteesta poistetaan tert-butyyli-esteri käsittelemällä trifluorietikkahapolla huoneen lämpötilassa kaksi tuntia, jolloin saadaan karkeana seoksena L-proliinia ja ^-bentsyylioksikarbonyyliamino-D,L-alanyyli-L-proliinia. Geeli-suodatuksella (LH-20) saadaan puhdas dipeptidi. 2-okso-4-fenyyli-voihappoa ja bentsyylioksikarbonyyliamino-D,L-alanyyli-L-proliini kondensaidaan natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa. Poistamalla suojaryhmä saadusta tuotteesta saadaan N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli )- f>-amino-D,L-alanyyli-L-proliinia. NMR-spektri (D20) vastaa rakennetta.
39 . >ν· ,λ 68405
Esimerkki 54 N-cO-(1(S)-karboksi-3-p-kloorifenyylipropyyli)-L-lysyyli-L proliini £-tert-butoksikarbonyyli-L-lysyyli-L-proliinin (0,36 g) ja 4-p-kloorifenyyli-2-oksovoihapon (1,1 g) liuos vedessä (5 ml) säädetään pH 7:ään laimealla NaOH:lla, ja liuosta käsitellään usean tunnin ajan 0,07 g:11a NaBH^CNriä 1 mlrssa vettä. Seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa, sitten se absorboidaan vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille ja eluoidaan 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella, jolloin saadaan 0,058 g tuotetta. NMR-spektri osoittaa, ettei t-Boc-suojaryhmä ole täysin poistunut. Tuotetta käsitellään 4,5-n HCl-etyyliasetaattiliuoksella, sitten tuote eristetään ioninvaihtajalla, jolloin saadaan 0,048 g N-ot-(l-karboksi-3-p-kloorifenyylipropyyli)-L-lysyyli-L-proliini. NMR- ja massaspektri vastaavat rakennetta. Massaspektrissä on piikki 548, joka vastaa silyloitua molekulaari-ionia. Kromatografoimalla saadaan haluttu isomeeri.
Esimerkki 55 A. N-ot-- (l-karboksi-2-fenoksietyyli) -L-lysyyli-L-prolii-ni
Fenoksipalorypälehappoa (0,9 g) liuotetaan veteen, pH säädetään laimealla NaOH-liuoksella 7:ään ja liuos kylmäkuivataan. Kylmäkuivattu tuote liuotetaan 10 ml:aan etanolia, ja sitä käsitellään £-tert-butoksikarbonyyli-L-lysyyli-L-proliinilla (0,36 g) ja molekyyliseuloilla n:o 4A (3,0 g. Lisätään annoksittain nat-riumsyaaniboorihydridiä (0,18 g 3,5 ml:ssa etanolia) ja reaktio-seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, kunnes reaktio päättyy. Tuote eristetään absorboimalla vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille ja eluoimalla 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella ja kylmäkuivaamalla tuotetta sisältävät fraktiot, jolloin saadaan 0,25 g tuotetta, josta suojaryhmät on poistettu, N-oC- (1-karb-oksi-2-fenoksietyyli)-L-lysyyli-L-proliinia. NMR- ja massaspektri vastaavat rakennetta.
68405 40
Esimerkki 56 N- o1— (1 (S) -karboksi-2-fenyylitioetyyli) -L-lysyyli-L-proliini
Fenyylitiopalorypälehappoa käsitellään £-tert-butoksi-karbonyyli-L-lysyyli-L-proliinilla esimerkissä 55 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan N-oL-(l-karboksi-2-fenyylitioetyyli)-L-lysyyli-L-proliinia. Massaspektrissä on silyloitu molekulaari-ioni kohdassa 567 m/e. Kromatografoimalla saadaan haluttu isomeeri .
Esimerkki 57 N-(l-karboksi-4-metyylipentyyli)-L-alanyyli-L-proliini 5-metyyli-2-oksoheksaanihapon (1,44 g) ja L-alanyyli-L-proliinin (0,37 g) liuos 5 ml:ssa vettä säädetään ph 7 tään. Liuosta käsitellään NaBH^CN:llä (0,31 g), seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa viisi vuorokautta, reaktiotuote absorboidaan vahvasti happamalle ioninvaihtohartsille ja eluoidaan 2-%:isella pyri-diinin vesiliuoksella, tuotetta sisältävät fraktiot kylmäkuiva-taan, jolloin saadaan 0,6 g tuotetta. Osa siitä (0,2 g) puhdistetaan kromatografoimalla (LH-20 pylväs), jolloin saadaan 0,18 g N-(l-karboksi-4-metyylipentyyli)-L-alanyyli-L-proliinia. NMR-ja massaspektri vastaavat rakennetta. Diastereoisomeeri voidaan eristää kromatografoimalla.
Esimerkki 58 N-(1(S)-etoksikarbonyyli-4-metyylipentyyli)-L-alanyyli-L-proliini
Etyyli-5-metyyli-2-oksoheksanoaattia (3,44 g) ja L-alanyy-li-L-proliinia (0,74 g) sekoitetaan etanolissa (15 ml) jauhemaisten 4A molekyyliseulojen kanssa (6 g). Seokseen lisätään tipoit-tain useiden tuntien kuluessa natriumsyaaniboorihydridiä (0,23 g) etanolissa. Etanoli poistetaan tyhjössä, tuote absorboidaan vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille ja eluoidaan 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella, jolloin saadaan 1,08 g N-(l-etoksi-karbonyyli-4-metyylipentyyli)-L-alanyyli-L-proliinia. Osa siitä 41 68405 puhdistetaan spektraalianalyysiä varten LH-20 pylväässä kromato-grafoimalla. NMR-spektri vastaa rakennetta. Massaspektrissä on piikki 414 (silyloitu molekulaari-ioni -15). Kromatografoimalla saadaan haluttu isomeeri.
Esimerkki 59 N-c^-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-ornityyli-L-pro- liini N- <S -t-Boc-L-ornityyli-L-proliini ja 2-okso-4-fenyylivoi-happo kondensoidaan natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa esimerkissä 39 kuvatulla tavalla. Suojaryhmä poistetaan 4-n HCl-etyyliasetaattiliuoksella. Raaka diastereomeerinen HCl-suola absorboidaan vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille ja eluoidaan 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella. Saadun yhdisteen massa-spektrissä nähdään molekulaari-ioni 355 m/e (yhdiste miinus 36). NMR-spektrivastaa rakennetta.
Esimerkki 60 N-ot-(1(S)-karboetoksi-3-f enyylipropyyli)-L-lysyyli-L-proliini
Etyyli-2-okso-4-fenyylibutyraattia (2,58 g) ja N-L -t-Boc-L-lysyyli-L-proliinia (859 mg) liuotetaan absoluuttiseen etanoliin (50 ml), ja liuokseen lisätään murskattuja molekyyliseuloja (5 Ä) (2,0 g). Reaktion päätyttyä molekyyliseulat suodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan veteen, liuos uutetaan eetterillä ja absorboidaan vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille. Eluoimalla 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella, saadaan 639 mg epäpuhdasta suojattua tuotetta, N-oi_-(l-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-N-£-t-Boc-L-lysyyli-L-proliinia. Suojaryhmä poistetaan 4-n HCl-etyyliasetaattiliuoksella. Saatu HCl-suola absorboidaan vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille ja eluoidaan 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella, jolloin saadaan 270 mg haluttua tuotetta. Massaspektrissä nähdään molekulaari-ioni kohdassa 678 m/e (disilyloitu johdannainen plus 1). NMR-spektri vastaa rakennetta. Kromatografoimalla saadaan haluttu isomeeri.
Esimerkki 61 N-ot-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-N-£ -N- C-dimetyyli- L-lysyyli-L-proliini 42 6 8 4 0 5 N-o1—t-Boc-N- C-Cbz-L-lysyyli-L-proliinibentsyyliesteri metyloidaan pelkistävästi formaldehydi/Pd-hiili (10-%:inen)-seoksen läsnäollessa vedyn paineessa 276 kPa. -t-Boc-suojaryhmä poistetaan 4-n HCl-etyyliasetaatilla. 2-okso-4-fenyylivoihappo ja N-£ -N-£ -dimetyyli-L-lysyyli-L-proliini-hydrokloridi konden-soidaan natriurasyaaniboorihydridin läsnäollessa esimerkissä 39 kuvatulla tavalla. Saadun yhdisteen massaspektrissä on molekulaa-ri-ioni kohdassa 415 (tuote miinus 18). NMR-spektri vastaa rakennetta.
Esimerkki 62 N-oi -/_1- (S)-karboksi-3-fenyylipropyyli7-L-lysyyli-L-proliini
Esimerkissä 42 B valmistetun N-(l-karboksi-3-fenyyli-propyyli)-L-lysyyli-L-proliinin diastereomeerien seos puhdistetaan geelisuodatuskromatografiällä metanolissa (LH-20). Esimerkissä 22 kuvattu XAD-2-pylväs tasapainotetaan 53°C:ssa 0,1-M NH3OH:lla, joka sisältää 4 % asetonitriiliä. Edellä saatu iso-meeriseos (250 mg) liuotetaan 10 ml:aan samaa liuotinta ja lisätään pylvääseen. Pylväs eluoidaan samalla liuottimena, jolloin ensimmäinen isomeeri saadaan eluaatin fraktioissa 320-360 ml. Toinen isomeeri saadaan fraktioissa 450-540 ml. Välissä olevat fraktiot sisältävät isomeeriseosta. Kylmäkuivaamalla ensimmäistä isomeeriä sisältävät fraktiot, saadaan 72 mg höytymäistä valkeaa ainetta. Tämä on aktiivisempi isomeeri, ja sillä on Röntgen-analyysillä määritettynä SSS-konfiguraatio samoin kuin N-oi.-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-alanyyli-L-proliinin aktiivisemmalla isomeerillä. Ohutkerroskromatografiässä silikageelillä etyyliasetaatti/n-butanoli/vesi/etikkahapposysteemissä 1:1:1:1 saadaan yksi ainoa täplä R^ = 0,43. NMR-spektrissä (300 MHz) on tripletti 3,40 ppm (fenyylisubstituentin V-asemassa olevan metiiniryhmän protoni). Toista isomeeriä sisältävistä fraktioista 43 68405 saadaan kylmäkuivaamalla 72 mg valkeaa höytymäistä ainetta. Sillä on ohutkerroskromatografiässä yksi ainoa täplä = 0,39. NMR-spektrissä (300 MHz) on tripletti 3,61 ppm (fenyylisubstituentin suhteen V-asemassa oleva metiiniprotoni).
Esimerkki 63 N-ob-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-N-6-asetyyli-L-ly-syyli-L-proliini 2-okso-4-fenyylivoihappo ja N-£ -asetyyli-L-lysyyli-L-pro-liini kondensoidaan natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa esimerkissä 39 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan N-oL- (1-karboksi- 3-fenyylipropyyli)-N-£ -asetyyli-L-lysyyli-L-proliinia. NMR-spektri vastaa rakennetta. Massaspektrissä on molekulaari-ioni kohdassa 663 (trisilyloitu johdannainen).
Esimerkki 64 N- «*·- (l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-arginyyli-L-pro- liini
Tarvittava dipeptidi valmistetaan kondensoimalla DCC:n läsnäollessa N-ob-t-Boc-N--nitro-L-arginiini ja L-proliinibentsyyli-esteri-hydrokloridisuola. et -t-Boc-suojaryhmä poistetaan tavallisella tavalla 4-n HCl-etyyliasetaattiliuoksella ja saatu N- «J-nitro-L-arginyyli-L-proliinibentsyyliesteri kondensoidaan 2-okso-4-fenyyli-voihapon kanssa esimerkissä 39 kuvatulla tavalla.
Reaktiossa saadaan suhteellisen alhaisilla saannoilla (25— 33 %) N-«-- (l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-N- b-nitro-L-arginyyli-L-proliinibentsyyliesteriä. Tämä yhdiste (159 mg) liuotetaan 2,5 ml:aan etikkahappo/vesi/metanoli-seosta 84:8:8 ja hydrataan 276 kpa:n paineessa huoneen lämpötilassa 10-%:isen Pd/C-katalysaattorin (130 mg) läsnäollessa, jolloin samanaikaisesti poistetaan tJ-nitro- ja bent-syy1iesterisuojaryhmät. Katalysaattori suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Saadun lasimaisen jäännöksen (94 mg) vesiliukoinen osa kylmäkuivataan, jolloin saadaan valkeaa höytymäistä ainetta (90 mg). Se on halutun tuotteen asetaattisuola, ja se muutetaan vapaaksi hapoksi absorboimalla vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille, pesemällä vedellä ja eluoimalla sitten 2-%:isella pyridiinin 44 68405 vesiliuoksella. Kylmäkuivaamalla tuotetta sisältävät fraktiot, saadaan 60 mg N-öC- (l-karboksi-3-f enyylipropyyli) -L-arginyyli-L-prolii-nia. NMR-spektri vastaa rakennetta. Massaspektrissä nähdään moleku-laari-ioni kohdassa 793 (pentasilyloitu yhdiste).
Esimerkki 65 N-(l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-histidyyli-L-proliini 2-okso-4-fenyylivoihappo ja L-histidyyli-L-proliini konden-soidaan natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa esimerkissä 39 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan N- (l-karboksi-3-fenyylipropyyli)-L-histidyyli-L-proliinia. Tuote puhdistetaan geelisuodatuskromato-grafiällä metanolissa (LH-20). NMR-spektri vastaa rakennetta. Massaspektrissä nähdään molekulaari-ioni kohdassa 657 (disilyloitu yhdiste) .
Esimerkki 66 N-of-/l-karboksi-2- (3-indolyyli) etyyli/-L-lysyyli-L-proliini
Indoli-3-palorypälehappo ja N-f-t-Boc-lysyyli-L-proliini kondensoidaan natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa esimerkissä 39 kuvatulla tavalla. £-t-Boc-suojaryhmä poistetaan tuotteesta 4-n HCl-etyyliasetaattiliuoksella. Saatu hydrokloridisuola absorboidaan Dowex 50 (H+) -hartsille ja eluoidaan 2-%:isella pyridiinin vesi-liuoksella. Tuotetta sisältävät fraktiot kylmäkuivataan, jolloin saadaan vapaata emästä vaaleanruskeana höytymäisenä aineena. Sen NMR-spektri vastaa rakennetta. Massaspektrissä nähdään molekulaari-ioni kohdassa 718 (tetrasilyloitu yhdiste).
Esimerkki 67 N-OC- (l-karboetoksi-4-metyylipentyyli) -L-lysyyli-L-proliini 2-okso-4-metyylietyylipentanoaattia (2,75 g) ja N-£-t-Boc-L-lysyyli-L-proliinia (2,75 g) liuotetaan 150 ml:aan etanolia, joka sisältää 16 g jauhettuja 4a molekyyliseuloja. Seosta hydrataan 276 kPa:n paineessa huoneen lämpötilassa 10-%:isen Pd/C-katalysaattorin (1 g) läsnäollessa. Kun 1 mooli vetyä on sitoutunut, seos suodatetaan suodatinapua käyttäen ja katalysaattori pestään suodatinkakul-la etanolilla. Haihduttamalla suodos, saadaan 5,87 g öljyä. Se sus-pendoidaan veteen, pH säädetään arvoon 8,5 ja seos uutetaan etyyliasetaatilla (3 x 60 ml) neutraalimateriaalin poistamiseksi. Vesi-kerroksen pH säädetään arvoon 7, se kyllästetään natriumkloridilla 45 6 8 4 0 5 ja uutetaan etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Etyyliasetaattiliuos kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan 4,38 g epäpuhdasta N-of-(l-karbetoksi-4-metyylipentyy-li)-N-£-t-Boc-L-lysyyli-L-proliinia. t-Boc-suojaryhmä poistetaan tavallisella tavalla 4-n HCl-etyyliasetaattiliuoksella. Saatu hyd-rokloridisuola muutetaan vapaaksi emäkseksi vahvasti happamella ioninvaihtohartsilla ja eluoimalla 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella. Tuotetta sisältävät fraktiot kylmäkuivataan, jolloin saadaan 2,1 g hygroskooppista haurasta ainetta. Sen NMR-spektri vastaa yhdisteen N-OC- (l-karboetoksi-4-metyylipentyyli) -L-lysyyli-L-proliinil-ta odotettua. Massaspektrissä on piikki 472 (monosilyloitu moleku-laari-ioni plus 1).
Esimerkki 68 N-oc- (l-karboksi-4-metyylipentyyli) -L-lysyyli-L-proliini N—Of- (l-karboetoksi-4-metyylipentyyli)-L-lysyyli-L-proliini hydrolysoidaan vastaavaksi karboksyylihapoksi sekoittamalla sitä natriumhydroksidin (2,5 ekvivalenttia) vesiliuoksessa huoneen lämpötilassa useiden päivien ajan. Reaktioseos tehdään happameksi pH-arvoon 5, absorboidaan vahvasti happamelle ioninvaihtohartsille ja eluoidaan 2-%:isella pyridiinin vesiliuoksella. Tuotetta sisältävät fraktiot kylmäkuivataan, jolloin saadaan N-(l-karboksi-4-metyyli-pentyyli)-L-lysyyli-L-proliinia valkeana höytymäisenä aineena. NMR-spektri vastaa rakennetta. Massaspektrissä on piikki 516 (disilyloi-tu yhdiste).
Esimerkki 69 N-oc- (l-karboksi-3-fenyylipropyyli) -L-leusyyli-L-tryptof aani 2-okso-4-fenyylivoihappo ja L-leusyyli-L-tryptofaani konden-soidaan natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa esimerkissä 39 kuvatulla tavalla. Tuote kylmäkuivataan dioksaani/vesi-seoksesta, koska se on niukkaliukoinen veteen. NMR-spektri vastaa rakennetta. Massaspektrissä on molekulaari-ionia vastaava piikki 695 (trisilyloitu yhdiste).
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti käytettävien kaavan (I) mukaisten karboksialkyylidipeptidien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi 13 4 5 O ir k R R O R - C - C - NH-CH - C- N- C- C-R6 (I) I tl 1 H OH jossa kaavassa R on hydroksi, alempi alkoksi, aryyli-alempial-koksi, aryyli-alempialkyyliamino tai hydroksiamino, on vety, suora tai haaroittunut alempi alkyyli, karboksi-alempialkyyli, alempialkyyli-tio-alempialkyyli, aryyli-alempi-alkyyli, indolyyli-alempialkyyli, amino-alempialkyyli, aryylitio-alempialkyyli, halogeeniaryyli-alempialkyyli, tai aryylioksi-alempialkyyli, R3 on alempi alkyyli, hydroksi-alempialkyyli, aryyli-alempi-alkyyli, imidatsolyyli-alempialkyyli, amino-alempialkyyli, tai halogeeni-alempialkyyli, 4 R on vety tai alempi alkyyli, 5 R on alempi alkyyli, aryyli-alempialkyyli, indolyyli- alempialkyyli tai guanidino-alempialkyyli, 4 5 tai R ja R yhdessä muodostavat 2-4 hiiliatomia sisältävän alkyleenisillan, 2-3 hiiliatomia ja yhden rikkiatomin sisältävän alkyleenisillan, 3-4 hiiliatomia ja kaksoissidoksen sisältävän alkyleenisillan tai jonkin edellä mainitun alkyleenisillan, joka on substituoitu hydroksilla tai alemmalla alkoksilla, ja g R on hydroksi, alempi alkoksi tai amino, tunnettu siitä, että a) ketoni, jolla on kaava O R1 R - C - C = O (II) jossa R3" voi sisältää sopivia reaktiivisten ryhmien suojaryh-miä, saatetaan reagoimaan dipeptidin tai suojatun dipeptidin kanssa, jolla on kaava 68405 47 3 4 5 RO R R O H_N - CHC -N-C-C-R6 (III) H 3 5 jossa R ja R voivat sisältää reaktiivisten ryhmien sopivia suojaryhmiä, pelkistysaineen läsnäollessa, tarvittaessa suoja-ryhmät poistetaan, jolloin saadaan haluttu yhdiste, tai b) ketoni, jolla on kaava O R1 K > R - C - C = O (II) jossa R ei ole hydroksi ja R1 saattaa sisältää reaktiivisten ryhmien suojaryhmiä, saatetaan reagoimaan aminohapon tai suojatun aminohapon kanssa, jolla on kaava R3 H2NCH - COOH (IV) 3 jossa R saattaa sisältää reaktiivisten ryhmien suojaryhmiä, pelkistysaineen läsnäollessa välituotteen muodostamiseksi, jolla on kaava 1 3 O R R
11. I R - C - CH - NHCHCOOH (V) ja välituote liitetään aminohappoon tai suojattuun aminohappo-johdannaiseen, jolla on kaava R4 R5 * * Γ HN - C - CO - R (VI) f H 6 5 jossa R ei ole hydroksi ja R saattaa sisältää reaktiivisten ryhmien suojaryhmiä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R ja R° eivät merkitse hydroksia, suojaryhmät poistetaan g ja haluttaessa R ja/tai R muutetaan hydroksiryhmiksi hydrolysoimalla tai hydraamalla sopiva esiyhdiste, tai 48 c) amiini, jolla on kaava 68405 O R1 R - C - C - NH2 (VII) H jossa R3 saattaa sisältää reaktiivisten ryhmien suojaryhmiä, saatetaan reagoimaan ketonin kanssa, jolla on kaava R3 O R4 R5
0. C- C- N — C — CO - R6 (VIII) t H 3 5 jossa R ja R voivat sisältää reaktiivisten ryhmien sopivia suojaryhmiä, tarvittaessa suojaryhmät poistetaan halutun tuotteen saamiseksi, tai haluttaessa reaktio suoritetaan vaiheittain kondensoimalla kaavan VII mukainen yhdiste, jossa R ei ole hydroksi, ketohapon kanssa, jolla on kaava R3 O = C - COOH (IX) . 3 jossa R voi sisältää reaktiivisten ryhmien sopivia suojaryhmiä, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava 1 3 O R R RC - C - NHCHCOOH (X) H ja kaavan X mukainen yhdiste kondensoidaan aminohappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava 4 5 R R HN - C - CO - R6 (VI) 9 H 49 68405 6 5 jossa R ei ole hydroksi ja R saattaa sisältää reaktiivisten ryhmien sopivia suojaryhmiä, tarvittaessa suojaryhmät poistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R ja R^ eivät ole hydroksiryhmiä, ja haluttaessa R ja/tai R^ muutetaan hydroksiryh-miksi hydrolysoimalla tai hydraamalla sopiva esiyhdiste, tai d) dipeptidi, jolla on kaava 3 4 5 R O R R3 H-N -CH-C-N-C- COR6 (III) * 1 H . 3 5 jossa R 3a R saattavat sisältää reaktiivisten ryhmien sopivia suojaryhmiä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R1 X - C - COR (XI) H jossa R^ saattaa sisältää reaktiivisten ryhmien sopivia suoja-ryhmiä, ja jossa X on kloori, bromi, jodi tai sulfonyyliryhmä, tarvittaessa suojaryhmät poistetaan halutun tuotteen saamiseksi, tai haluttaessa kaavan XI mukainen yhdiste, jossa R ei ole OH, saatetaan reagoimaan aminohappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava R3 H2N - CH - COOH (IV) 3 jossa R saattaa sisältää reaktiivisten ryhmien sopivia suojaryhmiä, välituotteen valmistamiseksi, jolla on kaava E1 R3 1 i RCO - C - NHCH - COOH (X) H ja välituote saatetaan reagoimaan aminohappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava R4 R5 HN - C - COR6 (VI) t H 68405 50 jossa ei ole OH ja voi sisältää reaktiivisten ryhmien sopivia suojaryhmiä, ja tarvittaessa suojaryhmät poistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, ja haluttaessa valmistetaan vaiheista a) - d) saadun yhdisteen suola tavanomaisella menetelmällä, ja haluttaessa aktiivisempi isomeeri eristetään kromatografoimalla tai fraktiokiteyttämällä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava ?H2-C6H5
0 CH2 CH3 / j C2H50-C - CH- NH - CH - C - N |
0 V- ' COOH tunnettu siitä, että ketoni, jolla on kaava ?H2C6H5 ch2 c2h5ooc-c = O saatetaan reagoimaan dipeptidin kanssa, jolla on kaava ?H3 /-1 H^N - CH - C - N ! 2. ii \ S 0 f COOH pelkistysaineen läsnäollessa halutun tuotteen saamiseksi, ja haluttaessa eristetään biologisesti aktiivisempi diastereoiso-meeri kromatografoimalla tai fraktiokiteyttämällä. 68405 51
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US96824978A | 1978-12-11 | 1978-12-11 | |
US96824978 | 1978-12-11 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI793799A FI793799A (fi) | 1980-06-12 |
FI68405B true FI68405B (fi) | 1985-05-31 |
FI68405C FI68405C (fi) | 1985-09-10 |
Family
ID=25513965
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI793799A FI68405C (fi) | 1978-12-11 | 1979-12-04 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kaboxialkyldipeptider |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4374829A (fi) |
EP (1) | EP0012401B1 (fi) |
JP (3) | JPS5581845A (fi) |
KR (3) | KR850000847B1 (fi) |
AR (1) | AR231971A1 (fi) |
AU (1) | AU530380B2 (fi) |
BG (6) | BG39466A3 (fi) |
CA (4) | CA1302005C (fi) |
CS (1) | CS237311B2 (fi) |
DD (1) | DD148770A5 (fi) |
DE (2) | DE2966767D1 (fi) |
DK (1) | DK165455C (fi) |
EG (1) | EG14182A (fi) |
ES (2) | ES486786A0 (fi) |
FI (1) | FI68405C (fi) |
GR (1) | GR72251B (fi) |
HK (1) | HK27487A (fi) |
HU (1) | HU182902B (fi) |
IE (1) | IE48922B1 (fi) |
IL (1) | IL58849A (fi) |
LU (1) | LU90173I2 (fi) |
MA (1) | MA18664A1 (fi) |
NL (4) | NL930006I2 (fi) |
NO (3) | NO151622C (fi) |
NZ (1) | NZ192312A (fi) |
PH (1) | PH24268A (fi) |
PL (2) | PL131140B1 (fi) |
PT (1) | PT70542A (fi) |
RO (4) | RO85071B (fi) |
SU (1) | SU1287756A3 (fi) |
YU (3) | YU42655B (fi) |
ZA (1) | ZA796688B (fi) |
ZW (1) | ZW24479A1 (fi) |
Families Citing this family (386)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4595675A (en) * | 1979-09-19 | 1986-06-17 | Hoechst Aktiengesellschaft | Bicyclic α-iminocarboxylic acid compounds having hypotensive activity |
US4616029A (en) * | 1979-12-07 | 1986-10-07 | Adir | Perhydromdole-2-carboxylic acids as antihypertensives |
US4508729A (en) * | 1979-12-07 | 1985-04-02 | Adir | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4616030A (en) * | 1979-12-07 | 1986-10-07 | Adir | Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives |
US4616031A (en) * | 1979-12-07 | 1986-10-07 | Adir | Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives |
FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
US4644008A (en) * | 1979-12-07 | 1987-02-17 | Adir | Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives |
JPS5683483A (en) * | 1979-12-13 | 1981-07-08 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Thiazolidine compound |
IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
FR2480747A1 (fr) * | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
IL63540A0 (en) * | 1980-08-18 | 1981-11-30 | Merck & Co Inc | Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives |
GR74635B (fi) * | 1980-08-18 | 1984-06-29 | Merck & Co Inc | |
PT73522B (en) * | 1980-08-18 | 1983-07-14 | Merck & Co Inc | Process for preparing substituted caprylolactam derivatives as antihypertensives |
GR75019B (fi) * | 1980-09-17 | 1984-07-12 | Univ Miami | |
US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
GR75775B (fi) * | 1980-10-06 | 1984-08-02 | Merck & Co Inc | |
ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
DE3174844D1 (en) * | 1980-10-23 | 1986-07-24 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
US4296110A (en) * | 1980-10-28 | 1981-10-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antihypertensive I-substituted cyclic lactam-2-carboxylic acids |
AU543804B2 (en) * | 1980-10-31 | 1985-05-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Amides having bicyclic substituents on nitrogen |
GB2086390B (en) * | 1980-11-03 | 1984-06-06 | Ciba Geigy Ag | 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application |
US4462943A (en) * | 1980-11-24 | 1984-07-31 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines |
US4906615A (en) * | 1980-12-18 | 1990-03-06 | Schering Corporation | Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases |
EP0054862B1 (en) * | 1980-12-18 | 1985-11-27 | Schering Corporation | Substituted dipeptides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the inhibition of enkephalinase |
IE53315B1 (en) * | 1980-12-18 | 1988-10-12 | Schering Corp | Substituted dipeptides,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the inhibition of enkephalinase |
DE3260505D1 (en) * | 1981-01-23 | 1984-09-13 | Takeda Chemical Industries Ltd | Alicyclic compounds, their production and use |
US4532342A (en) * | 1981-02-20 | 1985-07-30 | Warner-Lambert Company | N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
EP0059966B1 (en) * | 1981-03-09 | 1986-08-13 | Merck & Co. Inc. | Substituted thiazolidine carboxylic acid analogs and derivatives as antihypertensives |
US4512979A (en) * | 1981-03-23 | 1985-04-23 | Merck & Co., Inc. | Dipeptides containing thialysine and related amino acids as antihypertensives |
AU556932B2 (en) * | 1981-03-30 | 1986-11-27 | Usv Pharmaceutical Corp. | Dipetide with heterocyclic groiup |
US4820729A (en) * | 1981-03-30 | 1989-04-11 | Rorer Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
US4510322A (en) * | 1981-07-13 | 1985-04-09 | Merck & Co., Inc. | Indacrinone having enhanced uricosuric |
US4454291A (en) * | 1981-07-20 | 1984-06-12 | American Home Products Corporation | N-(2-Substituted-1-oxoalkyl)-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives |
US4454292A (en) * | 1981-07-20 | 1984-06-12 | American Home Products Corporation | N-[2-Substituted-1-oxoalkyl]-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives |
CS226907B1 (en) * | 1981-08-07 | 1984-04-16 | Kasafirek Evzen | Alkylamides of carboxyalkanoylpeptides |
US4766110A (en) * | 1981-08-21 | 1988-08-23 | Ryan James W | Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides |
ZA826022B (en) * | 1981-08-21 | 1983-08-31 | Univ Miami | Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides |
DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
EP0079521A1 (en) * | 1981-11-09 | 1983-05-25 | Merck & Co. Inc. | Process for preparation of carboxyalkyldipeptide derivatives |
DE3271043D1 (en) * | 1981-11-09 | 1986-06-12 | Merck & Co Inc | N-carboxymethyl(amidino)lysyl-proline antihypertensive agents |
US4410520A (en) * | 1981-11-09 | 1983-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
EP0081094A1 (en) * | 1981-11-12 | 1983-06-15 | Merck & Co. Inc. | Substituted omega-amino-carboxymethyldipeptide antihypertensive agents |
EP0080822A1 (en) * | 1981-11-27 | 1983-06-08 | Beecham Group Plc | Anti-hypertensive prolinol-based peptides |
US4503043A (en) * | 1981-12-07 | 1985-03-05 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids |
NZ202903A (en) * | 1981-12-29 | 1988-01-08 | Hoechst Ag | 1-- pe pyrrol-2-yl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
US4555502A (en) * | 1982-09-30 | 1985-11-26 | Merck & Co., Inc. | Aminoacyl-containing dipeptide derivatives useful as antihypertensives |
DE3378266D1 (en) * | 1982-01-11 | 1988-11-24 | Merck & Co Inc | Aminoacyl-containing dipeptide derivatives useful as antihypertensives |
JPS58126851A (ja) * | 1982-01-11 | 1983-07-28 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 抗高血圧剤として有用なアミノアシル含有ジペプチド誘導体 |
IE54551B1 (en) * | 1982-01-22 | 1989-11-22 | Ici Plc | Amide derivatives |
US4665087A (en) * | 1982-02-22 | 1987-05-12 | Ciba-Geigy Corporation | 1-(carbamyl, thiocarbamyl, and iminocarbamyl)-indoline derivatives |
EP0088350B1 (en) * | 1982-03-08 | 1985-02-20 | Schering Corporation | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
US4410807A (en) * | 1982-03-26 | 1983-10-18 | Kay Industries, Inc. | Regulating device for polyphase electrical circuits |
DE3211397A1 (de) * | 1982-03-27 | 1983-11-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
DE3211676A1 (de) * | 1982-03-30 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
JPS58188847A (ja) * | 1982-04-26 | 1983-11-04 | Takeda Chem Ind Ltd | ペプチド誘導体 |
US4681886A (en) * | 1982-04-30 | 1987-07-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines |
US4555503A (en) * | 1982-05-05 | 1985-11-26 | Merck & Co., Inc. | N2 -(Substituted)carboxymethyl-N6 -(substituted)-lysyl-and αε-aminoalkyl)glycyl amino acid antihypertensive agents |
US4483850A (en) * | 1982-05-10 | 1984-11-20 | Merck & Co., Inc. | N-Terminal substituted oligopeptide converting enzyme inhibitors |
GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
ZA833214B (en) * | 1982-05-12 | 1983-12-28 | Hoffmann La Roche | Bicyclic compounds |
AU563196B2 (en) * | 1982-05-18 | 1987-07-02 | Smithkline Beckman Corporation | Peptide prodrug transport system |
JPS6058233B2 (ja) * | 1982-05-24 | 1985-12-19 | 田辺製薬株式会社 | 2−オキソイミダゾリジン誘導体及びその製法 |
US4442030A (en) * | 1982-06-07 | 1984-04-10 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing carboxyalkyl dipeptides |
EP0103077B1 (en) * | 1982-06-17 | 1988-05-18 | Schering Corporation | Substituted dipeptides, methods for their production, pharmaceutical compositions containing them, method for making such pharmaceutical compositions |
US4442089A (en) * | 1982-07-06 | 1984-04-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating glaucoma with topical or systemic ACE inhibitor compositions |
US4736066A (en) * | 1982-07-19 | 1988-04-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Intermediate for substituted peptide compounds |
IL69136A0 (en) * | 1982-07-19 | 1983-10-31 | Squibb & Sons Inc | Substituted peptide compounds |
AU560285B2 (en) * | 1982-07-19 | 1987-04-02 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclyl carbonyl sulphonamides |
US4473575A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-25 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-(1)-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
US4470973A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted peptide compounds |
US4661515A (en) * | 1982-07-21 | 1987-04-28 | Usv Pharmaceutical Corporation | Compounds having angiotensin converting enzyme inhibitory activity and diuretic activity |
US4621092A (en) * | 1982-07-22 | 1986-11-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted proline compounds, composition and method of use |
US4742067A (en) * | 1982-07-22 | 1988-05-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds |
US4487716A (en) * | 1982-08-23 | 1984-12-11 | American Home Products Corporation | N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-dipeptides |
US4439364A (en) * | 1982-09-01 | 1984-03-27 | E. I. Du Pont De Nemours & Company | Process for preparing antihypertensive 1-substituted cyclic lactam-2-carboxylic acids and their derivatives |
US4866173A (en) * | 1982-09-22 | 1989-09-12 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Therapeutic substituted semicarbazides |
US4500713A (en) * | 1982-09-23 | 1985-02-19 | Usv Pharmaceutical Corporation | Therapeutic dipeptides |
US4634716A (en) * | 1982-09-30 | 1987-01-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted N-carboxymethyl-aminoacylaminoalkanoic acids useful as antihypertensive agents |
US4587234A (en) * | 1982-11-18 | 1986-05-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides |
US4499079A (en) * | 1982-11-18 | 1985-02-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides |
US4642315A (en) * | 1982-11-18 | 1987-02-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides |
US4482544A (en) * | 1982-11-29 | 1984-11-13 | Usv Pharmaceutical Corporation | Compounds for treating hypertension |
US4456595A (en) * | 1982-12-06 | 1984-06-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy aroly peptides |
US4826812A (en) * | 1982-12-27 | 1989-05-02 | Schering Corporation | Antiglaucoma agent |
DE3300774A1 (de) * | 1983-01-12 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
US4496541A (en) * | 1983-01-12 | 1985-01-29 | Usv Pharmaceutical Corporation | Compounds for treating hypertension |
DE3302125A1 (de) * | 1983-01-22 | 1984-07-26 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
EP0115091A1 (en) * | 1983-01-27 | 1984-08-08 | ENI-Ente Nazionale Idrocarburi | N-carboxyacyl derivatives of cyclic amino acids, useful as antihypertensives |
US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
US4659711A (en) * | 1983-01-31 | 1987-04-21 | Usv Pharmaceutical Corporation | 1,2,3,4-Tetrahydrophthalazine and hexahydropyridazine compounds for treating hypertension |
US4711884A (en) * | 1983-02-28 | 1987-12-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Thiazine and thiazepine containing compounds |
US4596791A (en) * | 1983-03-16 | 1986-06-24 | Usv Pharmaceutical Corp. | Compounds for treating hypertension |
US4666906A (en) * | 1983-03-16 | 1987-05-19 | Usv Pharmaceutical Corporation | Compounds for treating hypertension |
US4481191A (en) * | 1983-03-30 | 1984-11-06 | The Regents Of The University Of California | Method for controlling blood pressure |
GB8311286D0 (en) * | 1983-04-26 | 1983-06-02 | Searle & Co | Carboxyalkyl peptide derivatives |
US4585758A (en) * | 1983-05-20 | 1986-04-29 | Usv Pharmaceutical Corp. | Angiotensin-converting enzyme inhibitors |
EP0127124A3 (en) * | 1983-05-23 | 1987-04-08 | Usv Pharmaceutical Corporation | Compounds for treating hypertension |
US4574079A (en) * | 1983-05-27 | 1986-03-04 | Gavras Haralambos P | Radiolabeled angiotensin converting enzyme inhibitors for radiolabeling mammalian organ sites |
US4783444A (en) * | 1984-09-17 | 1988-11-08 | Schering Corporation | Antiglaucoma compositions and methods |
US4584285A (en) * | 1983-06-02 | 1986-04-22 | Schering Corporation | Antihypertensive agents |
US4840772A (en) * | 1983-06-02 | 1989-06-20 | Schering Corporation | Antiglaucoma compositions and methods |
US4472384A (en) * | 1983-06-15 | 1984-09-18 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive composition |
US4514391A (en) * | 1983-07-21 | 1985-04-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxy substituted peptide compounds |
DE3333454A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
EP0137746A3 (en) * | 1983-09-22 | 1986-01-08 | FISONS plc | Nitrogen substituted angiotensin converting enzyme inhibitors |
US4642355A (en) * | 1984-02-24 | 1987-02-10 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Proline derivatives |
EP0181342B1 (en) * | 1984-03-01 | 1992-10-28 | ERK, Vernon | Method of treating hypertension in vertebrates |
CA1254699A (en) * | 1984-03-12 | 1989-05-23 | Jasjit S. Bindra | Renin inhibitors containing statine or derivatives thereof |
US4536501A (en) * | 1984-03-30 | 1985-08-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines |
US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
US4568666A (en) * | 1984-10-18 | 1986-02-04 | G. D. Searle & Co. | Carboxylalkyl peptide derivatives |
DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
EP0159396B1 (en) | 1984-04-12 | 1990-06-27 | G.D. Searle & Co. | Carboxyalkyl peptide derivatives |
US4500518A (en) * | 1984-04-19 | 1985-02-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino thiol dipeptides |
US4558150A (en) * | 1984-04-19 | 1985-12-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Intermediates for preparing amino thiol dipeptides |
AU569789B2 (en) * | 1984-05-03 | 1988-02-18 | Brigham And Women's Hospital | A.c.e. inhibitors to treat renal diseases |
US4558037A (en) * | 1984-06-04 | 1985-12-10 | Merck & Co., Inc. | Cardiovascular composition |
EP0168769A3 (en) * | 1984-07-16 | 1989-02-08 | Merck & Co. Inc. | Process for preparing carboxyalkyl dipeptides |
US4801721A (en) * | 1984-08-16 | 1989-01-31 | Ryan James W | Stereospecific synthesis of carboxyalkyl peptides |
USH642H (en) | 1984-08-20 | 1989-06-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted urido amino and imino acids and esters |
US4626545A (en) * | 1984-08-27 | 1986-12-02 | Merck & Co., Inc. | Amino acid derivatives as enzyme inhibitors |
DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
GB8422165D0 (en) * | 1984-09-01 | 1984-10-03 | Wellcome Found | Compounds |
US4746676A (en) * | 1984-09-12 | 1988-05-24 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Carboxyalkyl dipeptide compounds |
IT1176983B (it) * | 1984-10-16 | 1987-08-26 | Zambon Spa | Dipeptidi ad attivita' farmacologica |
DE3437917A1 (de) * | 1984-10-17 | 1986-04-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Kombination von dihydropyridinen mit ace-hemmern sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
FR2575163B1 (fr) * | 1984-12-20 | 1987-03-20 | Sanofi Sa | Tri- et tetrapeptides reduits inhibiteurs de la secretion gastrique, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |
CS250699B2 (en) * | 1984-12-21 | 1987-05-14 | Pfizer | Method of octahydro-6-azaindole's depetidic derivatives production |
EP0187037A3 (en) * | 1984-12-21 | 1988-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Piperidine derivatives, their production and use |
CN86101850A (zh) * | 1985-03-22 | 1987-02-04 | 森得克斯(美国)有限公司 | N,n′-二烷基胍基二肽的制造方法与用途 |
US4762821A (en) * | 1985-03-22 | 1988-08-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N',N"-dialkylguanidino dipeptides |
US4873342A (en) * | 1985-04-16 | 1989-10-10 | Suntory Limited | Dipeptide derivative and synthesis and use thereof |
ES8604609A1 (es) * | 1985-07-02 | 1986-02-01 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la obtencion de la 1-(n-(1(r,s)-(etoxi- carbonil)-3-fenilpropil)-l-alanil)-l-prolina |
EP0217519B1 (en) | 1985-08-31 | 1992-02-05 | FISONS plc | 5-membered heterocyclic ring angiotensin converting enzyme inhibitors |
US5256687A (en) * | 1985-09-09 | 1993-10-26 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pharmaceutical composition for the treatment of high blood pressure |
DE3532036A1 (de) * | 1985-09-09 | 1987-03-26 | Hoechst Ag | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des bluthochdrucks |
US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
GB2182938B (en) * | 1985-11-13 | 1989-11-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | Antihypertensive proline peptides |
JPH0653757B2 (ja) * | 1985-12-06 | 1994-07-20 | 味の素株式会社 | プロリン誘導体の芳香族スルホン酸塩 |
JPH0662671B2 (ja) * | 1986-01-17 | 1994-08-17 | 株式会社大塚製薬工場 | プロリン誘導体 |
US4771037A (en) * | 1986-01-21 | 1988-09-13 | Ici Americas Inc. | N-carboxyalkyl compounds |
IL81707A0 (en) * | 1986-02-28 | 1987-09-16 | Wellcome Found | Heteroaromatic derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
PT84378B (en) * | 1986-02-28 | 1989-01-24 | Wellcome Found | New compounds |
US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
EP0239306B1 (en) | 1986-03-27 | 1993-06-02 | Merck Frosst Canada Inc. | Tetrahydrocarbazole esters |
US4738850A (en) * | 1986-05-27 | 1988-04-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation and method |
US4749688A (en) * | 1986-06-20 | 1988-06-07 | Schering Corporation | Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
EP0566157A1 (en) | 1986-06-20 | 1993-10-20 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
EP0254032A3 (en) | 1986-06-20 | 1990-09-05 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
AT395012B (de) * | 1986-06-27 | 1992-08-25 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von n-(1(s)|thoxycarbonyl-3-phenyl-propyl)-(s)-alanyl-(s)prolin und von dessen saeureadditionssalzen |
DE3627613A1 (de) * | 1986-08-14 | 1988-02-18 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische zubereitung |
DE3774975D1 (de) * | 1986-09-10 | 1992-01-16 | Syntex Inc | Selektive amidinierung von diaminen. |
US5948939A (en) * | 1986-09-10 | 1999-09-07 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Selective amidination of diamines |
DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
JPH075633B2 (ja) * | 1987-02-19 | 1995-01-25 | アサヒビール株式会社 | アミノ酸誘導体その製造方法及び血圧降下剤 |
CA1313724C (en) * | 1987-02-19 | 1993-02-16 | Shizuo Saito | Aminoacid derivatives as antihypertensives |
US4837354A (en) * | 1987-02-26 | 1989-06-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for making and isolating (R)-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid and esters |
US5262436A (en) * | 1987-03-27 | 1993-11-16 | Schering Corporation | Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure |
JPH0657707B2 (ja) * | 1987-05-25 | 1994-08-03 | 吉富製薬株式会社 | ピペリジン化合物 |
CA1337400C (en) * | 1987-06-08 | 1995-10-24 | Norma G. Delaney | Inhibitors of neutral endopeptidase |
DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
FR2619813B1 (fr) * | 1987-08-28 | 1991-05-03 | Adir | Nouveaux derives de l'acide aza - 2 bicyclooctane carboxylique - 3, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
USH734H (en) | 1988-03-07 | 1990-02-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for inhibiting onset of or treating migraine headaches employing an ACE inhibitor |
DE3739690A1 (de) * | 1987-11-24 | 1989-06-08 | Hoechst Ag | Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen |
US5110927A (en) * | 1987-12-31 | 1992-05-05 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Prazosin analog with increased selectivity and duration of action |
DE3803225A1 (de) * | 1988-02-04 | 1989-08-17 | Hoechst Ag | Aminosaeureamide mit psychotroper wirkung, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung |
US5136044A (en) * | 1988-04-04 | 1992-08-04 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | N2 -carboxy-3-phenylpropyl)-l-lysine derivative and process of producing lysinolpril using the compound |
IL90189A0 (en) * | 1988-06-01 | 1989-12-15 | Squibb & Sons Inc | Pharmaceutical compositions containing a benzazepine-type calcium channel blocker |
GB8827308D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
GB8827305D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
SE506179C2 (sv) * | 1989-01-23 | 1997-11-17 | Ciba Geigy Ag | Farmaceutisk lågkomposition av benazepril och ett tiaziddiuretikum |
ZA902661B (en) * | 1989-04-10 | 1991-01-30 | Schering Corp | Mercapto-acyl amino acids |
DE3915236A1 (de) * | 1989-05-10 | 1990-11-15 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische zubereitung |
FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
US5110799A (en) * | 1989-07-28 | 1992-05-05 | Merck & Co., Inc. | Antiherpetic agents |
DE3926606A1 (de) * | 1989-08-11 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie |
GB8919251D0 (en) * | 1989-08-24 | 1989-10-04 | British Bio Technology | Compounds |
US5212165A (en) * | 1989-10-23 | 1993-05-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for rehabilitating the vasorelaxant action of the coronary arteries impaired through atherosclerosis or hypercholesterolemia employing an ace inhibitor |
JPH075530B2 (ja) * | 1989-11-21 | 1995-01-25 | シェリング・コーポレーション | カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸エンドペプチダーゼ阻害剤 |
WO1991009840A1 (en) * | 1989-12-22 | 1991-07-11 | Schering Corporation | Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
US5075302A (en) * | 1990-03-09 | 1991-12-24 | Schering Corporation | Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors |
KR970005839B1 (ko) | 1990-05-11 | 1997-04-21 | 화이자 인코포레이티드 | 상승 치료효과를 얻기 위한 조성물 및 방법 |
US5821232A (en) * | 1990-05-11 | 1998-10-13 | Pfizer Inc. | Synergistic therapeutic compositions and methods |
US5166143A (en) * | 1990-05-31 | 1992-11-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an ace inhibitor |
US6300361B1 (en) | 1990-07-25 | 2001-10-09 | Novartis Ag | Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors |
US5173506A (en) * | 1990-08-16 | 1992-12-22 | Schering Corporation | N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates |
TW197945B (fi) * | 1990-11-27 | 1993-01-11 | Hoechst Ag | |
EP0490379A3 (de) * | 1990-12-13 | 1992-06-24 | BERLIN-CHEMIE Aktiengesellschaft | Diaminosäurederivate und pharmazeutische Zusammensetzungen |
US5124152A (en) * | 1991-01-07 | 1992-06-23 | Fisons Corporation | Parenteral formulation of metolazone |
GB9102635D0 (en) * | 1991-02-07 | 1991-03-27 | British Bio Technology | Compounds |
US5530161A (en) * | 1991-07-08 | 1996-06-25 | British Bio-Technology Limited | Hydroxamic acid based collagenase inhibitors |
US5972990A (en) * | 1992-04-10 | 1999-10-26 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
US5977160A (en) * | 1992-04-10 | 1999-11-02 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
US5646276A (en) * | 1992-05-13 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Diazepine containing dual action inhibitors |
US5552397A (en) * | 1992-05-18 | 1996-09-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase |
US5504080A (en) * | 1992-10-28 | 1996-04-02 | Bristol-Myers Squibb Co. | Benzo-fused lactams |
US5589499A (en) * | 1992-11-25 | 1996-12-31 | Weth; Gosbert | Dopaminergic agents for the treatment of cerebral and peripheral blood flow disorders |
US5455353A (en) * | 1993-03-24 | 1995-10-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-(benzyl-2-oxo-oxazolidin-5 ylmethyl)N tertbutyl-decahydroisoquinoline-3-carboxamides |
US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
DE59409631D1 (de) * | 1993-07-15 | 2001-02-15 | Hoffmann La Roche | Pharmazeutische Kombination, die einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems und einen Endothelin-Antagonisten enthält |
US5362727A (en) * | 1993-07-26 | 1994-11-08 | Bristol-Myers Squibb | Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds |
US5525723A (en) * | 1993-11-18 | 1996-06-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Compounds containing a fused multiple ring lactam |
AU696868B2 (en) * | 1994-03-29 | 1998-09-17 | Merck & Co., Inc. | Treatment of atherosclerosis with angiotensin II receptor blocking imidazoles |
AU2394795A (en) * | 1994-04-28 | 1995-11-29 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The | Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents |
US5616775A (en) * | 1994-05-05 | 1997-04-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for preparing homocystein analogs useful as intermediates for compounds containing a fused bicyclic ring |
CA2170872C (en) * | 1994-07-13 | 2002-04-30 | Sonia Serra Mortes | Process for the preparation of compounds having ace inhibitory action as well as novel compounds useful as starting materials or intermediates in said process |
CA2128199C (en) * | 1994-07-15 | 1997-02-04 | Bernard Charles Sherman | Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate |
US5601801A (en) * | 1994-08-02 | 1997-02-11 | Merck Frosst Canada, Inc. | Radiolabelled angiotensin converting enzyme inhibitors |
CN1065860C (zh) * | 1994-08-27 | 2001-05-16 | 王隶书 | 提取盐酸甜菜碱工艺 |
DE4431530C2 (de) * | 1994-09-03 | 2002-01-31 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von 2-[3(S)-Amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carboxamid |
US5587375A (en) * | 1995-02-17 | 1996-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
DE69629460T2 (de) | 1995-04-11 | 2004-06-24 | Merck & Co., Inc. | Biologisches verfahren zur herstellung von verbindungen auf der basis der dipeptiden |
US5877313A (en) | 1995-05-17 | 1999-03-02 | Bristol-Myers Squibb | Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
US20020042377A1 (en) * | 1995-06-07 | 2002-04-11 | Steiner Joseph P. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
US7056935B2 (en) | 1995-06-07 | 2006-06-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US5635504A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Diazepine containing dual action inhibitors |
US5650408A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Karanewsky; Donald S. | Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors |
CN1053437C (zh) * | 1995-07-19 | 2000-06-14 | 五洲药厂 | 赖诺普利合成方法 |
US5573780A (en) * | 1995-08-04 | 1996-11-12 | Apotex Usa Inc. | Stable solid formulation of enalapril salt and process for preparation thereof |
US5550127A (en) * | 1995-09-07 | 1996-08-27 | Pantano; James A. | Method of treatment for eiph in racing stock |
JPH11512522A (ja) * | 1995-09-15 | 1999-10-26 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | エナラプリル及びエナラプリラトの異性体の分析法 |
US5670655A (en) * | 1995-09-15 | 1997-09-23 | Merck & Co. Inc. | Method for analyzing isomers of enalapril and enalaprilat |
US5801197A (en) * | 1995-10-31 | 1998-09-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
ATE216881T1 (de) * | 1996-06-24 | 2002-05-15 | Merck & Co Inc | Zusammensetzung auf basis von enalapril und losartan |
CA2182258C (en) * | 1996-07-29 | 2001-04-17 | K.S. Keshava Murthy | Sodium enalapril complex and the use thereof to make sodium enalapril |
US5801187A (en) * | 1996-09-25 | 1998-09-01 | Gpi-Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters and amides |
US5786378A (en) * | 1996-09-25 | 1998-07-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters |
US6218424B1 (en) | 1996-09-25 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses |
US20010049381A1 (en) | 1997-06-04 | 2001-12-06 | Gpl Nil Holdings, Inc., | Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses |
US6271244B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses |
US6187784B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-02-13 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses |
US6274602B1 (en) * | 1998-06-03 | 2001-08-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses |
US6187796B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-02-13 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Sulfone hair growth compositions and uses |
US5945441A (en) | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
US6548642B1 (en) * | 1997-07-21 | 2003-04-15 | Ohio University | Synthetic genes for plant gums |
US6570062B1 (en) * | 1997-07-21 | 2003-05-27 | Ohio University | Synthetic genes for plant gums and other hydroxyproline-rich glycoproteins |
US6639050B1 (en) | 1997-07-21 | 2003-10-28 | Ohio University | Synthetic genes for plant gums and other hydroxyproline-rich glycoproteins |
US7378506B2 (en) * | 1997-07-21 | 2008-05-27 | Ohio University | Synthetic genes for plant gums and other hydroxyproline-rich glycoproteins |
IN184759B (fi) | 1997-07-22 | 2000-09-23 | Kaneka Corp | |
IT1299341B1 (it) * | 1998-02-09 | 2000-03-16 | Pfc Italiana Srl | Processo per la produzione di alcossicarbonildipeptidi intermedi nella sintesi del lisinopril. |
US6296871B1 (en) | 1998-04-12 | 2001-10-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate |
US6331537B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
US6429215B1 (en) | 1998-06-03 | 2002-08-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses |
WO1999062880A1 (en) | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres |
US6172087B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-01-09 | Gpi Nil Holding, Inc. | N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses |
AU770459B2 (en) * | 1998-06-03 | 2004-02-19 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses |
NZ508544A (en) * | 1998-06-05 | 2002-10-25 | Warner Lambert Co | Angiotensin converting enzyme inhibitors, such as quinapril, enalapril and indolapril, stabilised with 1-90 wt% magnesium oxide |
CZ293008B6 (cs) * | 1998-07-21 | 2004-01-14 | Kaneka Corporation | Způsob krystalizace soli kyseliny maleinové s N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinem |
US6337340B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders |
US6506788B1 (en) | 1998-08-14 | 2003-01-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders |
US6333340B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-12-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders |
US6384056B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders |
US6399648B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-06-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders |
US6395758B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders |
US7338976B1 (en) | 1998-08-14 | 2008-03-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders |
US6218423B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders |
US6339101B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-15 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders |
US6376517B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-04-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders |
US6335348B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders |
US6191144B1 (en) | 1998-08-17 | 2001-02-20 | Warner-Lambert Company | Method of using angiotensin converting enzyme inhibitor to stimulate angiogenesis |
US6462072B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-10-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic ester or amide derivatives |
EP1115389B1 (en) * | 1998-09-25 | 2014-03-12 | PhilERA New Zealand Limited | Fructosamine oxidase: antagonists and inhibitors |
CN1320160A (zh) * | 1998-09-25 | 2001-10-31 | 格利科克斯有限公司 | 果糖胺氧化酶测定的方法和材料 |
NZ333206A (en) | 1998-12-08 | 2000-07-28 | Bernard Charles Sherman | Solid pharmaceutical compositions comprising a stable magnesium salt of quinapril that acts as a ACE (Angiotensin Converting Enzyme) inhibitor |
US6048874A (en) * | 1999-01-26 | 2000-04-11 | Medeva Pharmaceuticals Manufacturing, Inc. | Parenteral metolazone formulations |
US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
WO2001021163A2 (en) * | 1999-09-21 | 2001-03-29 | Emory University | Methods and compositions for treating platelet-related disorders using mpl pathway inhibitory agents |
US20030113330A1 (en) * | 1999-11-08 | 2003-06-19 | Uhal Bruce D. | Methods for treating pulmonary fibrosis |
US6569456B2 (en) | 2000-01-13 | 2003-05-27 | Osmotica Corp. | Osmotic device containing diltiazem and an ACE inhibitor or diuretic |
US6849257B2 (en) * | 2000-02-04 | 2005-02-01 | Children's Hospital Research Foundation | Lipid hydrolysis therapy for atherosclerosis and related diseases |
US6635277B2 (en) | 2000-04-12 | 2003-10-21 | Wockhardt Limited | Composition for pulsatile delivery of diltiazem and process of manufacture |
US8101363B2 (en) | 2000-12-14 | 2012-01-24 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Inflammatory markers as tools in the detection and prevention of diabetes mellitus and as tools to aid in the selection of agents to be used for the prevention and treatment of diabetes |
US6462174B1 (en) | 2001-06-25 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Amorphous compound |
US6458769B1 (en) | 2001-06-25 | 2002-10-01 | Astrazeneca Ab | Amorphous compound |
US6627760B1 (en) | 2001-06-25 | 2003-09-30 | Astrazeneca Ab | Amorphous compound |
US6984645B2 (en) * | 2001-11-16 | 2006-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein |
SI21101A (sl) * | 2001-11-26 | 2003-06-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Koncentriranje vodnih frakcij lisinoprila z reverzno osmozo |
CA2478997C (en) | 2002-03-08 | 2013-12-17 | Protemix Corporation Limited | Use of copper chelating tetraamines for the treatment of cardiovascular disease and heart failure |
US20030215526A1 (en) * | 2002-03-08 | 2003-11-20 | Scott Stofik | Stable formulations of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors |
CA2484897C (en) | 2002-05-09 | 2015-10-06 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Soluble st2 as a cardiovascular disease marker and therapeutic target |
EP1513868B1 (en) * | 2002-06-19 | 2006-08-09 | EOS Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ti Caret A.S. | Process for the production of lisinopril |
ATE502635T1 (de) | 2002-08-19 | 2011-04-15 | Pfizer | Kombinationstherapie gegen hyperproliferative erkrankungen |
CA2496411A1 (en) * | 2002-08-20 | 2004-03-04 | Protemix Corporation Limited | Dosage forms and related therapies |
WO2004024754A1 (ja) * | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Toaeiyo Ltd. | プロリンエステル類及びそれを含有する経皮投与製剤 |
US20040110241A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-10 | Segal Mark S. | Materials and methods for monitoring vascular endothelial function |
US20070218139A1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-09-20 | Smith Thomas J | High Pressure Compaction For Pharmaceutical Formulations |
CL2004000366A1 (es) * | 2003-02-26 | 2005-01-07 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA. |
CL2004000544A1 (es) * | 2003-03-18 | 2005-01-28 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | Uso de una combinacion farmaceutica, de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de endopeptidasa neutral, util para el tratamiento y prevencion de una condicion patologica relacionada con hipertension, disfuncion renal, insulinopati |
US20060252120A1 (en) * | 2003-05-09 | 2006-11-09 | Kieliszewski Marcia J | Synthetic genes for plant gums and other hydroxyproline-rich glycoproteins |
EP2319843B1 (en) | 2003-05-30 | 2013-04-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors |
US7459474B2 (en) * | 2003-06-11 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
US20040265238A1 (en) * | 2003-06-27 | 2004-12-30 | Imtiaz Chaudry | Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same |
US20060089374A1 (en) * | 2003-07-17 | 2006-04-27 | Glenn Cornett | Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease |
US20050043391A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-24 | Fong Benson M. | Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome |
US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
HUE027546T2 (en) | 2003-08-29 | 2016-10-28 | Brigham & Womens Hospital Inc | Hydantoin derivatives as cell necrosis inhibitors |
US7371759B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
US20050153885A1 (en) * | 2003-10-08 | 2005-07-14 | Yun Anthony J. | Treatment of conditions through modulation of the autonomic nervous system |
US7420059B2 (en) * | 2003-11-20 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
ATE546734T1 (de) | 2003-12-05 | 2012-03-15 | Cleveland Clinic Foundation | Risikomarker für eine herzkreislaufkrankheit |
EP1694317A4 (en) * | 2003-12-19 | 2010-05-12 | Protemix Corp Ltd | COPPER ANTAGONIST COMPOUNDS |
WO2005069845A2 (en) * | 2004-01-14 | 2005-08-04 | Ohio University | Methods of producing peptides/proteins in plants and peptides/proteins produced thereby |
EP1751177A4 (en) * | 2004-04-19 | 2008-07-16 | Univ Ohio | NETWORKABLE GLYCOPROTEINS AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION |
US7803838B2 (en) * | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
WO2006027705A2 (en) | 2004-07-19 | 2006-03-16 | Protemix Corporation Limited | Synthesis of triethylenetetramines |
CA2624601C (en) | 2004-10-06 | 2018-07-03 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment |
NZ560386A (en) * | 2005-01-31 | 2009-12-24 | Mylan Lab Inc | Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol |
WO2006126087A2 (en) * | 2005-05-27 | 2006-11-30 | University Of Cape Town | Angiotensin i-converting enzyme (ace) inhibitors |
AP2896A (en) | 2005-05-31 | 2014-05-31 | Mylan Lab Inc | Compositions comprising nebivolol |
WO2007008708A2 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Ohio University | Methods of predicting hyp-glycosylation sites for proteins expressed and secreted in plant cells, and related methods and products |
WO2007030375A2 (en) * | 2005-09-08 | 2007-03-15 | Children's Hospital Medical Center | Lysosomal acid lipase therapy for nafld and related diseases |
US8119358B2 (en) | 2005-10-11 | 2012-02-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
BRPI0618379A2 (pt) | 2005-11-08 | 2011-08-30 | Ranbaxy Lab Ltd | processo para preparação do hemi-sal de cálcio do ácido (3r,5r) -7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroxime tilfenilamino) carbonil]-pirrol-1-il] -3, 5-diidroxi heptanóico |
US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
CA2634473A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Nitromed, Inc. | Methods using hydralazine compounds and isosorbide dinitrate or isosorbide mononitrate |
AU2007227202B2 (en) * | 2006-03-21 | 2013-08-22 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of using same |
US20070238770A1 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations |
CA2659082A1 (en) * | 2006-06-07 | 2007-12-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof |
US8198311B2 (en) | 2006-11-01 | 2012-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
WO2008057862A2 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF |
WO2008070496A2 (en) | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | N- ( (3-benzyl) -2, 2- (bis-phenyl) -propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
ES2434215T3 (es) | 2007-04-18 | 2013-12-16 | Tethys Bioscience, Inc. | Biomarcadores relacionados con la diabetes y métodos de uso de los mismos |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
CN101772513B (zh) | 2007-06-04 | 2013-11-13 | 协同医药品公司 | 有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂 |
EP2195034A2 (en) * | 2007-09-27 | 2010-06-16 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of making and using same |
US20090118258A1 (en) * | 2007-11-07 | 2009-05-07 | Bruce Damiano | Combination therapy comprising angiotensin converting enzyme inhibitors and vasopressin receptor antagonists |
US7828840B2 (en) * | 2007-11-15 | 2010-11-09 | Med Institute, Inc. | Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists |
ES2522968T3 (es) | 2008-06-04 | 2014-11-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
GB2462022B (en) | 2008-06-16 | 2011-05-25 | Biovascular Inc | Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods thereof |
JP2011528375A (ja) | 2008-07-16 | 2011-11-17 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
SI23149A (sl) | 2009-09-21 | 2011-03-31 | Silverstone Pharma | Nove benzatinske soli ACE inhibitorjev, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni |
US8119817B2 (en) * | 2009-09-29 | 2012-02-21 | Degussa-Huels Ag | Process for separating the diastereomers of RSS-and SSS-N- α [1-carboxy-3-phenylpropyl] lysylproline |
JP2013518618A (ja) | 2010-02-01 | 2013-05-23 | ザ・ホスピタル・フォー・シック・チルドレン | 再狭窄を治療および予防するための遠隔虚血コンディショニング |
SG10201502031XA (en) | 2010-03-31 | 2015-05-28 | Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction |
KR20130040878A (ko) | 2010-04-08 | 2013-04-24 | 더 호스피탈 포 식 칠드런 | 외상성 손상을 위한 원격 허혈 처치의 사용 |
EA027787B1 (ru) | 2010-06-23 | 2017-09-29 | Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место | Пероральные лекарственные формы, содержащие лерканидипин и эналаприл и их фармацевтически приемлемые соли |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
PT2651896E (pt) | 2010-12-15 | 2015-11-03 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inibidores de neprilisina |
CA2819153A1 (en) | 2010-12-15 | 2012-06-21 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
SI2654729T1 (sl) | 2010-12-24 | 2016-08-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Homogene farmacevtske oralne dozirne oblike, ki obsegajo lerkanidipin in enalapril ali njune farmacevtsko sprejemljive soli skupaj z organsko kislino |
EP2675795B1 (en) | 2011-02-17 | 2016-04-20 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
EP2675792B1 (en) | 2011-02-17 | 2016-01-06 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
CA2835220A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
CA2835216A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
CA2835281A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
PL2734222T3 (pl) | 2011-07-18 | 2017-03-31 | Critical Care Diagnostics, Inc. | Sposoby leczenia chorób układu krążenia i prognozowania skuteczności terapii ruchowej |
CA2846387C (en) | 2011-08-26 | 2016-02-09 | Wockhardt Limited | Methods for treating cardiovascular disorders |
TWI560172B (en) | 2011-11-02 | 2016-12-01 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
MX361457B (es) | 2012-05-11 | 2018-12-06 | Reset Therapeutics Inc | Sulfonamidas que contienen carbazol como moduladoras de criptocromo. |
ES2609810T3 (es) | 2012-05-31 | 2017-04-24 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Inhibidores de neprilisina donadores de óxido nítrico |
CN104470521B (zh) | 2012-06-08 | 2017-04-12 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 脑啡肽酶抑制剂 |
NZ702749A (en) | 2012-06-08 | 2017-01-27 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
ES2786506T3 (es) | 2012-08-01 | 2020-10-13 | Zahra Tavakoli | Composiciones congeladas fluidas que comprenden un agente terapéutico |
CA2879697C (en) | 2012-08-08 | 2020-07-07 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilysin inhibitors |
US8568747B1 (en) | 2012-10-05 | 2013-10-29 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Enalapril compositions |
JP2016512195A (ja) | 2013-03-05 | 2016-04-25 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | ネプリライシン阻害剤 |
JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
JP2016514693A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | ハイブリッド型ネクロトーシス阻害剤 |
AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
US9987233B2 (en) | 2013-03-21 | 2018-06-05 | Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC | Injectable sustained release composition and method of using the same for treating inflammation in joints and pain associated therewith |
WO2014170786A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Pfizer Inc. | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
WO2014197720A2 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
WO2015027021A1 (en) | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor |
CA2934936A1 (en) | 2014-01-30 | 2015-08-06 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilysin inhibitors |
SG11201606057PA (en) | 2014-01-30 | 2016-08-30 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors |
TWI690521B (zh) | 2014-04-07 | 2020-04-11 | 美商同步製藥公司 | 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類 |
SI3193826T1 (sl) | 2014-07-31 | 2019-02-28 | Pharmathen S.A. | Orodisperzibilen filmski sestavek, ki obsega enalapril, za zdravljenje hipertenzije pri pediatrični populaciji |
WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
WO2016130650A1 (en) | 2015-02-11 | 2016-08-18 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | (2s, 4r)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-2-ethoxyoxalylamino)-2-hydroxymethyl-2-methylpentanoic acid as neprilysin inhibitor |
ES2857101T3 (es) | 2015-02-19 | 2021-09-28 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Acido (2R,4R)-5-(5-cloro-2-fluorobifenil-4-il)-2-hidroxi-4-[(5-metiloxazol-2-carbonil)amino]pentanoico |
US11351124B2 (en) | 2015-10-27 | 2022-06-07 | Eupraxia Pharmaceuticals Inc. | Sustained release of formulations of local anesthetics |
US9463183B1 (en) | 2015-10-30 | 2016-10-11 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Lisinopril formulations |
SI3408260T1 (sl) | 2016-03-08 | 2021-08-31 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Kristalinična (2S,4R)-5-(5'-kloro-2-fluoro-(1,1'-bifenil)-4-il)-2- (etoksimetil)-4-(3-hidroksiizoksazol-5-karboksamido)-2-metilpentanojska kislina in uporaba le-te |
US9669008B1 (en) | 2016-03-18 | 2017-06-06 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Enalapril formulations |
WO2018097999A1 (en) * | 2016-11-23 | 2018-05-31 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for modulating protease activity |
US11046729B2 (en) | 2017-10-26 | 2021-06-29 | Southern Research Institute | Dipeptide analogs as TGF-beta inhibitors |
CN109734775A (zh) * | 2018-12-31 | 2019-05-10 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种马来酸依那普利的精制方法 |
CN113574055A (zh) | 2019-01-18 | 2021-10-29 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | Pcsk9抑制剂及其使用方法 |
GB2595203A (en) | 2020-03-03 | 2021-11-24 | Alkaloid Ad Skopje | Formulation |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2256445C3 (de) * | 1972-11-17 | 1981-11-05 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Heptapeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1979
- 1979-12-03 IL IL58849A patent/IL58849A/xx unknown
- 1979-12-04 FI FI793799A patent/FI68405C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-12-04 NZ NZ192312A patent/NZ192312A/en unknown
- 1979-12-04 PT PT70542A patent/PT70542A/pt unknown
- 1979-12-04 MA MA18866A patent/MA18664A1/fr unknown
- 1979-12-04 AU AU53461/79A patent/AU530380B2/en not_active Expired
- 1979-12-06 CA CA000341340A patent/CA1302005C/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-12-07 ZW ZW244/79A patent/ZW24479A1/xx unknown
- 1979-12-07 GR GR60709A patent/GR72251B/el unknown
- 1979-12-08 RO RO108578A patent/RO85071B/ro unknown
- 1979-12-08 RO RO7999486A patent/RO80264A/ro unknown
- 1979-12-08 DD DD79217487A patent/DD148770A5/de unknown
- 1979-12-08 RO RO108580A patent/RO85073B/ro unknown
- 1979-12-08 RO RO108579A patent/RO85072B/ro unknown
- 1979-12-09 EG EG731/79A patent/EG14182A/xx active
- 1979-12-10 IE IE2382/79A patent/IE48922B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-12-10 DE DE7979105015T patent/DE2966767D1/de not_active Expired
- 1979-12-10 BG BG8568626A patent/BG39466A3/xx unknown
- 1979-12-10 DK DK523579A patent/DK165455C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-12-10 HU HU79ME2324A patent/HU182902B/hu unknown
- 1979-12-10 BG BG8568625A patent/BG39295A3/xx unknown
- 1979-12-10 ZA ZA00796688A patent/ZA796688B/xx unknown
- 1979-12-10 BG BG8568627A patent/BG39467A3/xx unknown
- 1979-12-10 BG BG8568624A patent/BG39294A3/xx unknown
- 1979-12-10 DE DE1993175005 patent/DE19375005I2/de active Active
- 1979-12-10 SU SU792851802A patent/SU1287756A3/ru active
- 1979-12-10 YU YU3000/79A patent/YU42655B/xx unknown
- 1979-12-10 PL PL1979232126A patent/PL131140B1/pl unknown
- 1979-12-10 EP EP79105015A patent/EP0012401B1/en not_active Expired
- 1979-12-10 BG BG8568623A patent/BG39293A3/xx unknown
- 1979-12-10 BG BG7945870A patent/BG38787A3/xx unknown
- 1979-12-10 PL PL1979220298A patent/PL126126B1/pl unknown
- 1979-12-10 NO NO794010A patent/NO151622C/no unknown
- 1979-12-11 JP JP15986979A patent/JPS5581845A/ja active Granted
- 1979-12-11 ES ES486786A patent/ES486786A0/es active Granted
- 1979-12-11 KR KR7904273A patent/KR850000847B1/ko active
- 1979-12-11 CS CS798645A patent/CS237311B2/cs unknown
-
1980
- 1980-08-14 ES ES494300A patent/ES8106134A1/es not_active Expired
- 1980-08-29 PH PH24512A patent/PH24268A/en unknown
-
1981
- 1981-02-17 US US06/235,335 patent/US4374829A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-22 AR AR286844A patent/AR231971A1/es active
-
1982
- 1982-09-27 US US06/423,916 patent/US4472380A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-11-17 YU YU2566/82A patent/YU43532B/xx unknown
- 1982-11-17 YU YU2567/82A patent/YU43533B/xx unknown
-
1984
- 1984-01-17 KR KR1019840000192A patent/KR840005083A/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-04-21 KR KR1019840002123A patent/KR850000846B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-09-16 CA CA000518334A patent/CA1275349C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-16 CA CA000518335A patent/CA1300313C/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-04-09 HK HK274/87A patent/HK27487A/xx not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-09-07 CA CA000576716A patent/CA1276559C/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-09-13 JP JP1238330A patent/JPH02131496A/ja active Granted
- 1989-09-13 JP JP1238329A patent/JPH02131430A/ja active Granted
-
1993
- 1993-02-09 NL NL930006C patent/NL930006I2/nl unknown
- 1993-02-09 NL NL930007C patent/NL930007I2/nl unknown
- 1993-02-09 NL NL930008C patent/NL930008I2/nl unknown
-
1995
- 1995-08-02 NO NO1995007C patent/NO1995007I1/no unknown
-
1996
- 1996-02-23 NO NO1996004C patent/NO1996004I1/no unknown
-
1997
- 1997-06-19 NL NL970022C patent/NL970022I1/nl unknown
- 1997-11-19 LU LU90173C patent/LU90173I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI68405C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kaboxialkyldipeptider | |
US4350704A (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
FI83222B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma karboxialkyldipeptider. | |
US4761399A (en) | Dipeptide compounds having pharmaceutical activity and compositions containing them | |
US4668797A (en) | Bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation | |
US4344949A (en) | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids | |
US4748160A (en) | Angiotensin converting enzyme inhibitors and their formulation and use as pharmaceuticals | |
JPH0132240B2 (fi) | ||
HU195520B (en) | Process for producing sulfamoyl-group-containing /carboxy-alkyl/-dipeptides and pharmaceuticals comprising the same | |
EP0037231A2 (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
US4468396A (en) | Antihypertensive benzothiadiazines | |
HU185324B (en) | Process for preparing 1-carboxy-azaalkanoyl-indoline-2-carboxylic acid derivatives | |
US4425355A (en) | Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
US4680392A (en) | Substituted caprolactam derivatives as antihypertensives | |
US4532342A (en) | N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids | |
US5219851A (en) | Tetrahydroisoquinoline-type renin inhibiting peptides | |
AU592122B2 (en) | Difluorocyclostatine containing polypeptides | |
US4503043A (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids | |
BG60339B2 (bg) | Производни на l-пролина като антихипертензивни средства и фармацевтични състави | |
FI76560B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 1-/2-/(1-karbetoxi-3-fenylpropyl)amino/-1- oxopropyl/-oktahydro-1h-indol-2-karboxylsyra. | |
EP0059966A1 (en) | Substituted thiazolidine carboxylic acid analogs and derivatives as antihypertensives | |
US4897379A (en) | N-[N.sup.α -(1(S)-carboxy-3-cyclohexylpropyl)-L-lysyl]-N-cyclopentylglycine as antihypertensives | |
CS237326B2 (cs) | Způsob přípravy karboxyalkyldipeptidů | |
BG60368B2 (bg) | производни на аминокиселини с антихипертензивно действие |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L97 Extension date: 20041204 Spc suppl protection certif: L96 Extension date: 20040417 |
|
MA | Patent expired |
Owner name: MERCK & CO., INC. |