WO2004024754A1

WO2004024754A1 - プロリンエステル類及びそれを含有する経皮投与製剤

Info

Publication number: WO2004024754A1
Application number: PCT/JP2003/011420
Authority: WO
Inventors: Takayuki Furuishi; Kunihiro Minami; Takayuki Minowa; Miho Komine; Kunihiko Kimura
Original assignee: Toaeiyo Ltd.
Priority date: 2002-09-11
Filing date: 2003-09-08
Publication date: 2004-03-25
Also published as: JPWO2004024754A1; EP1538158A4; US7323489B2; AU2003261989A1; JP4263692B2; EP1538158A1; US20050288232A1; CN1283658C; CN1681839A; CA2498757A1

Description

類及びそれを含有する経皮投与製剤

技術分野

本発明は、高血圧、心不全の治療薬であるェナラブリラートのプロドラッグとして有用なプロリンエステル類、それを含有する医薬及びそれを含有する経皮投明

与製剤に関する。細背景技術

現在、高血圧症の治療薬としてカルシウム拮抗剤、アンジォテンシン変換酵素

(A C E) 阻害剤、アンジォテンシン受容体拮抗剤等の多くの経口投与製剤が臨床で使用されている。しかし、高血圧症の患者の中には、経口投与に支障がある嚥下が困難な患者、消化管障害を有する患者等も多いことから、経口投与以外の投与経路による血圧降下剤の開発が望まれている。経皮投与製剤は薬物を皮膚から吸収させるために、経口投与に支障がある患者に対しての治療方法としては適しているが、一般に血圧降下剤は経皮吸収性が悪い等の理由から、経皮投与製剤として臨床適用には至っていない。

一方、ェナラプリルは A C E阻害作用を有する血圧降下剤として、経口剤が臨床で広く使用されている。ェナラプリルは、その代謝活性体であるェナラブリラートの二つのカルボキシル基のうち、分子中央付近に位置する力ルポキシル基がェチルエステル化されたプロドラッグであり、経口投与した場合、消化管から吸収された後、肝臓を通過する際に代謝によりェナラブリラートに変換されて A C E阻害剤としての治療効果を発現する。

ェナラプリル及びェナラブリラートは、経皮吸収はするものの製剤中における有効成分の物理化学的安定性が極めて悪いため、経皮投与製剤化は不可能であつた。この原因として、ェナラプリル及びェナラブリラートのいずれも、プロリン環部分の力ルポキシル基とァラニンの二級ァミンとが縮合し、分子内で環化することが明らかとなっている（Analytical Profiles of Drug Substances, USA Academic press, Inc. , 1987, Vol.16, p.207 - 244、 Drug Development And Industrial Pharmacy, USA, Marcel Dekker, Inc., 1986、 Vol.12、 14， p.2467-2480 ) 。また、ェナラプリルは経皮吸収されても、皮膚中でェナラブリラートに変換されないが、さらに血漿中でもェナラブリラートに変換されないことが知られている (Drug Metabolism And Disposition, USA, The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1982, Vol.10, 1, .15-19) 。このため、経皮吸収後の体循環によって肝臓での代謝活性化を待たねばならないことから、 ACE阻害作用の発現には長時間を要する、治療効果のバラツキを生じゃすい等の問題もあった。

さらに、ェナラブリラートを化学的に修飾し、もとの薬効を保持したまま経皮吸収に適した物理的性質を有する薬剤に変換しょうとする、いわゆるプロドラッグイ匕も検討されている。例えば、ェナラプリルの分子中央部の力ルポキシル基に加えて、プロリン環部分の力ルポキシル基もェチルエステル化したプロドラッグが報告されており、マレイン酸ェナラブリルと比べて経皮吸収性が高められることが知られている（THE STUDY OF TRANSDERMAL ADMINISTRATION OF ACE INHIBITORS AND IMPROVED ABSORPTION OF THEIR PRODRUGS" 、 [online]、 2000年 11月 2日、 Noven pharmaceuticals, Inc. , AAPS Annual Meeting and Expos it ion (2000), internet <URL： h 11 : //www. noven. c om/No ven Doc3.pdf» 。しかし、この化合物においては、プロリン環上の力ルポキシル基のェチルエステルはヒトの皮膚内のェステラーゼ酵素により 50%以上加水分解されるものの、もう一方のェチルエステルは加水分解されないため、ェナラプリルと同様に肝臓において代謝活性ィ匕が必要となる問題があった。発明の開示

したがって、本発明の目的は、ェナラブリラートを経皮吸収により臨床で治療に用いるために、経皮吸収性及び物理化学的安定性に優れ、かつ経皮吸収される過程で容易にェナラブリラートに変換されるェナラブリラートのプロドラッグ、それを含有する医薬及びそれを含有する経皮投与製剤を提供することにある。かかる実情において、本発明者らは、ェナラブリラートのプロドラッグとなる可能性のある化合物を数多く合成し検討した結果、ェナラブリラートのプロリン環上の力ルポキシル基をアルキル基でエステル化したものは経皮吸収性は改善されないが、特定の置換基を有する低級アルキル基でエステル化した化合物が、物理化学的安定性に優れ、皮膚透過性が高く、皮膚透過時に高い割合でェナラブリラ一トに変換されプロドラッグとして有用であることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、一般式（I )

(式中、 R ¹はヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基又は低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基を示す）で表されるプロリンエステル類又はその薬学的に許容しうる塩及びこれを含有する医薬、特に経皮投与製剤を提供するものである。

また本発明は上記一般式（I ) で表わされるプロリンエステル類又はその薬学的に許容しうる塩の医薬製造のための使用を提供するものである。

さらに本発明は、上記一般式（I ) で表わされるプロリンエステル類又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを特徴とする ACEが賦活化することにより影響されるか又は引き起こされる疾患の処置方法を提供するものである。本発明のプロリンエステル類（I ) 及びその薬学的に許容しうる塩は、高血圧症、心臓病（心肥大、心不全、心筋梗塞等）、腎炎および脳卒中等の循環器系疾患等予防 ·治療に有用な薬剤であるェナラブリラートのプロドラッグとして有用であり、それらを含有する医薬は、経皮投与製剤、特に貼付剤とするのが薬効及び使用性の点で好適である。 ' 発明を実施するための最良の形態

一般式（I ) の式中の R ¹及び後述の一般式（I I) 中の R ²としての各置換基の用語のうち、「低級アルキル」とは炭素数 1〜 6の直鎖状又は分岐状のアルキル基をいい、「低級アルコキシ」とは炭素数 1〜4の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基をいう。

R ¹で示されるヒドロキシ低級アルキル基としては、ヒドロキシ C ,— ₆アルキル基、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシへキシル基等が挙げられ、なかでも 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 4—ヒドロキシブチル基が好ましい。 .

R ¹で示される低級アルコキシ低級アルキル基としては、 C _Mアルコキシ— ₆ アルキル基、例えばメトキシェチル基、ェトキシェチル基、プロポキシェチル基、イソプロポキシェチル基、ブトキシェチル基、イソブトキシェチル基、 s e c— ブトキシェチル基、 t e r t一ブトキシェチル基、メトキシプロピル基等が挙げられ、なかでもメトキシェチル基が好ましい。

R ¹で示される低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基としては、 C H アルコキシ一 C _Mアルコキシ—C wアルキル基、例えばメトキシメトキシェチル基、メトキシエトキシェチル基、メトキシメトキシブチル基等が挙げられ、なかでもメトキシェトキシェチル基が好ましい。

本発明化合物（I ) には、水和物、各種溶媒和物が含まれ、さらに結晶形がすベて包含される。

本発明化合物（I) の薬学的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸との塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルォロ酢酸塩、シユウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等の有機酸との塩；リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属との塩、カルシウム塩、マグネシゥム塩等のアルカリ土類金属との塩等が挙げられる。

本発明の化合物（I) としては、 1一 [N— [ (1 S) —1一力ルポキシ _ 3— フエニルプロピル]—L一ァラニル]— L—プロリン 2—ヒドロキシェチルエステル、 1— [N— [ (1 S) 一 1—力ルポキシー 3—フエニルプロピル]—L—ァラエル]— L—プロリン 3—ヒドロキシプロピルエステル、 1 _[N— [ (1 S) - 1—カルボキシー 3—フエニルプロピル]一 L—ァラニル]—L一プロリン 4一ヒドロキシブチルエステル、 1_[N_[ (1 S) — 1—力ルポキシー 3—フエ二ルプロピル]— Lーァラニル]— L一プロリン 2— (2—メ卜キシェ卜キシ) ェチルエステル、 1— [N - [ (1 S) 一 1—カルボキシ一 3—フエニルプロピル] —Lーァラエル]— L一プロリン 2—メトキシェチルエステルが好ましい。本発明の化合物（I) は、例えば、次に示す反応式に従って製造される。

り（り

(式中、 R²はべンジルォキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基又は低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基を示し、 B nはベンジル基を示し、 R¹は前記と同じ。）すなわち、化合物（I I) を接触還元してベンジル基を脱保護することにより、本発明化合物（I ) を製造することができる（工程 A) 。

反応は、メタノール、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 N， N—ジメチルホルムアミド等又はこれらの混合溶媒中、パラジウム炭素、パラジウム黒、トリス（トリフエニルホスフィン）ロジウムクロリド、酸化白金等の金属触媒存在下、 0 °Cから溶媒の沸点までの温度範囲で、常圧又は中圧水素圧下接触還元に付すことにより行われる。この反応によりべンジルエステル又はベンジルエーテルの脱保護を行うことができる。

本発明化合物 Π ) の製造中間体である化合物（I I) は、例えば、次の反応式に従い、ェナラプリル（I I I) を t e r t —ブチルエステル化して化合物（IV) を得（工程 B) 、当該化合物（IV) のェチルエステルを選択的に加水分解して化合物 (V) を得 (工程 C) 、当該化合物 (V) をべンジルエステル化して化合物 ( VI) を得（工程 D) 、さらに当該化合物（VI) の t e r t _ブチルエステルを加水分解し（工程 E) 、次いでこれに R²OH (VI I I) を反応させることにより得ることができる。

(III) (IV)

(V) (VI)

(VII) (II)

(式中、 R²及び B nは前記と同じ。）

工程 Bは、エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジクロロメタン、クロロホルム等又はこれらの混合溶媒中、濃硫酸又は三フッ化ホウ素エーテル錯体等の酸触媒存在下、一 7 8 °Cから室温の温度範囲で、ェナラプリル（I I I) をイソブテンと反応させることにより行われる。工程 Cは、化合物 (IV) を、水酸化ナトリゥム水溶液、水酸化力リゥム水溶液等のアル力リ水溶液にてエステル加水分解することにより行われる。工程 Dは、エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロ口ホルム等又はこれらの混合溶媒中、ナトリウムアミド、リチウムアミド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム t e r t一ブトキシド等の塩基存在下、 0 °Cから溶媒の沸点までの温度範囲で、化合物（V) とベンジル八ライドを反応させることにより行われる。工程 Eは、ェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジクロロメタン、クロ口ホルム等又はこれらの混合溶媒中、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、塩酸、塩化水素一ジォキサン溶液等の酸存在下、 0 から溶媒の沸点までの温度範囲で、化合物（VI) の t e r t —ブチルエステルの脱保護を行うことにより行われる。工程 Fは、ベンゼン、トルエン、キシレン等又はこれらの混合溶媒中、 p—トルエンスルホン酸等の酸触媒存在下、溶媒の沸点温度で、化合物（VI I) とアルコール（VI I I) を反応させることにより行われるまた、化合物（Π) は、次の反応式に従い、化合物（IX) を加水分解して化合物（X) を得（工程 G) 、ベンジルエステル化して化合物（XI) とし（工程 H) 、当該化合物（XI) をさらに、 Lーァラニン t e r t —ブチルエステルと反応して化合物（XI I) とし（工程 I ) 、当該化合物（XI I) の t e r t —ブチルエステルを選択的に加水分解し（工程 J ) 、次いでこれに化合物（XIV) を縮合させる（工程 K) ことにより製造することができる。

(XIII) (Π)

(式中、 R ²及び B nは前記と同じ。）工程 Gは、化合物（IX) を水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等のアルカリ水溶液にてエステル加水分解することにより行われる。工程 Hは、ェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 N, . N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロ口ホルム等又はこれらの混合溶媒中、ナトリウムアミド、リチウムアミド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、カリウム t e r t—ブトキシド等の塩基存在下、 0 °Cから溶媒の沸点までの温度範囲で、化合物（X) とべンジルハライドを反応させることにより行われる。工程 Iは、化合物（XI) を、ジクロロメタン、クロ口ホルム等の溶媒中、 2， 6—ルチジン存在下、トリフルォロメタンスルホン酸無水物と反応させることによりトリフルォロメタンスルホン酸エステルとした後、 L—ァラニン t e r t—ブチルエステル塩酸塩と反応させることにより行われる。工程 Jは、エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジクロロメタン、クロ口ホルム等又はこれらの混合溶媒中、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、塩酸、塩化水素ジォキサン溶液等の酸存在下、 0 °Cから溶媒の沸点までの温度範囲で、化合物（XI I ) の t e r t —ブチルエステルを脱保護することにより行われる。工程 Kは、ェ一テル、テ卜ラヒドロフラン、ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ベンゼン、トルエン等又はこれらの混合溶媒中、 0 °Cから溶媒の沸点までの温度範囲で、必要によりトリェチルァミン、ェチルジイソプロピルァミン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4. 0 ]ゥンデックー 7—ェン等の塩基存在下、 1—ヒドロキシ— 1 H—ベンゾトリアゾール、 N—ヒドロキシコハク酸イミド、 N， N，ージシクロへキシルカルポジイミド、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピルカルポジイミド）等の縮合剤を用いて化合物

(XI I I) と化合物（XIV) とを縮合させることにより行われる。

なお、化合物 αιν) はベンゼン、トルエン、キシレン等又はこれらの混合溶媒中、 ρ _トルエンスルホン酸等の酸触媒存在下、溶媒の沸点温度で、プロリン（ XV) とアルコール（VI I I) を反応させることにより得ることができる（工程 L) 。'

(式中、 R²は前記と同じ。）

このようにして得られた本発明化合物 ( I ) は、再結晶、カラムクロマトダラフィ一等の慣用的手段により単離精製することができる。

また、本発明化合物（I ) は、常法により薬学的に許容しうる酸又は塩基との塩に導くことができる。

本発明化合物（I ) 及びその薬学的に許容しうる塩は、経皮投与されることにより、ェナラブリラートに変換されるため、優れた A C E阻害活性を有する。このため、 A C Eの賦活化によって影響される又は引き起こされる疾患等、例えば、高血圧症、心臓病（心肥大、心不全、心筋梗塞等）、腎炎及び脳卒中等の循環器系疾患等の予防，治療に使用することができる。本発明化合物（I ) の成人 1日当たりの投与量は、患者の症状や体重、年齢、化合物の種類によって変動し得るが、約 1〜1 0 0 O mgとするのが好ましい。

本発明の経皮投与製剤には、さらに経皮吸収性をよくするために経皮吸収促進剤を配合するのが好ましい。経皮吸収促進剤としては、例えば、脂肪酸エステル及び非イオン性界面活性剤の群から選ばれる 1又は 2種以上を用いることができる。

脂肪酸エステルとしては、例えば炭素数 6〜 2 2までの脂肪酸類と炭素数 1〜 2 0のアルコール類からなる脂肪酸エステルが挙げられる。炭素数 6〜 2 2までの脂肪酸類としては、例えばカブロン酸、ェナント酸、力プリル酸、力プリン酸、ゥンデシレン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、リノール酸等のモノカルボン酸やアジピン酸、セバシン酸等のジカルボン酸等が挙げられる。炭素数 1〜2 0までのアルコール類としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ夕ノール、 t e r t—ブ夕ノール、へキサノ一ル、ォクタノール、 1ーォクチルドデカノ一ル等が挙げられる。従って、脂肪酸エステルとしては、例えばアジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジェチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸プチル、ミリスチン酸ォクチルドデシル、ミリスチン酸プチル、ラウリン酸へキシル、バルチミン酸ォクチル、ォレイン酸ェチル等が挙げられる。なかでも、ミリスチン酸イソプ口ピル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジェチル等が好ましく、特にミリスチン酸ィソプロピルが好ましい。

非ィオン界面活性剤としては、例えば、ポリォキシエチレンアルキルエーテル、ボリォキシエチレンアルキルァリ一ルェ一テル、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ボリォキシェチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ブロックポリマー型非イオン界面活性剤、ポリグリセリン脂肪酸ェステル等が挙げられるが、なかでも、ポリオキシエチレンアルキルェ一テル、脂肪酸アミド、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが好ましい。

ポリォキシェチレンアルキルエーテルとしては、ポリ才キシェチレンセチルェ —テル、ボリォキシエチレンォレイルェ一テル、ポリォキシェチレンラウリルェ —テル等が挙げられるが、特にポリオキシエチレンラウリルエーテル（ラウロマクロゴール）が好ましい。

脂肪酸アミドとしては、ラウリン酸モノエタノールアミド、ラウリン酸ジェ夕ノールアミド、ォレイン酸ジエタノールアミド等が挙げられるが、特にラウリン酸ジエタノールアミドが好ましい。

グリセリン脂肪酸エステルとしては、モノ力プリル酸グリセリン、モノラウリン酸グリセリン、モノパルミチン酸グリセリン、モノォレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられるが、特にモノ力プリル酸グリセリンとモノラウリン酸グリセリンが好ましい。

ソルビタン脂肪酸エステルとしては、モノカプリル酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノォレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン等が挙げられるが、特にモノカプリル酸ソルビタンが好ましい。

ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、モノォレイン酸ポリォキシエチレンソルビタン、トリオレイン酸ポリォキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ポリォキシェチレンソルビタン等が挙げられるが、特にモノォレィン酸ポリォキシエチレンソルビタンが好ましい。

経皮吸収促進剤としては、ミリスチン酸イソプロピル、ラウロマクロゴール、ラウリン酸ジェタノ一ルアミド、モノ力プリル酸グリセリン、モノラウリン酸グリセリン、モノカプリル酸ソルビ夕ン及びモノォレイン酸ポリォキシェチレンソルビ夕ンからなる群から選ばれるものが好ましい。 ' 本発明の経皮投与製剤の剤型は、特に限定されないが、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤、ローション剤等が挙げられ、患者の使用性の面から貼付剤が好ましい。貼付剤の形態としては、公知の粘着剤と支持体とからなるものが挙げられ、本発明化合物 ( I ) 又はその塩及び経皮吸収促進剤等の添加剤を含有させた粘着剤層を支持体の一面に形成させた後、所定の大きさに裁断することによって得られる。また、支持体と接触していない側は、剥離シートのような保護体によって、あるいは自体を口一ル状にすることによって保護されていてもよい。

粘着剤としては、例えば常温で感圧性を有するアクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコン系粘着剤等が用いられる。

アクリル系粘着剤として、例えば（メタ）アクリル酸アルキルエステル（ここで、（メタ）アクリル酸は、メタアクリル酸又はァクリリレ酸を意味する）を主成分とした単独重合物又は他の共重合性モノマーとの共重合体等が好ましい。（メ夕）アクリル酸アルキルエステル単量体としては、例えば（メタ）アクリル酸一

2一ェチルへキシルエステル、 (メタ）アクリル酸ェチルエステル、（メタ）ァクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸イソブチルエステル、（メタ）ァクリル酸へキシルエステル、 (メタ）アクリル酸ォクチルエステル、 (メタ) ァクリル酸デシルエステル、 (メタ) ァクリル酸ィソデシルエステル、 (メタ) ァクリル酸ラウリルエステル、（メタ）ァクリル酸ステアリルエステル等が挙げられる。共重合性モノマーとしては、例えばアクリル酸、メタアクリル酸、マレイン酸、フマル酸、 2—ヒドロキシェチル（メタ）ァクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）ァクリレート、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジェチルァクリルアミド、ブトキシメチルアクリルアミド、エトキシメチルアクリルアミド、 N—ビニル _ 2 _ピロリドン、酢酸ビニル、プロピオン酸ビエル、スチレン、 α —メチルスチレン、塩化ビニル、アクリロニトリル、エチレン、プロピレン、ブ夕ジェン等が挙げられる。

ゴム系粘着剤としては特に限定されず、例えばスチレン—ブタジエン共重合体、スチレン一イソプレン共重合体、スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体、天然ゴム、合成イソプレンゴム、ポリイソプチレン、ポリビエルエーテル、ポリウレタン、ポリイソプレン、ポリブタジエン等が挙げられる。

シリコン系粘着剤としては特に限定されず、例えばポリオルガノシロキサン等のシリコンゴム等が挙げられる。

これらの粘着剤のうち、特に本発明化合物（I ) との相溶性が良好であり、また貼付剤としたときの物性が良好なスチレン—イソプレン一スチレンブロック共重合体等が特に好ましい。

支持体としては薬物不透過性のものが好ましく、例えばポリエチレンテレフタレート、酢酸セルロース、ェチルセルロース、ナイロン、エチレン一酢酸ビニル共重合体、ポリエチレン、ポリウレタン等の樹脂フィルムが挙げられる。支持体には柔軟性が要求されることから、その厚さは通常 3 0 0〃m以下、好ましくは 2〜： L 0 0 m以下である。

剥離シートとしては、使用時に粘着層から簡単に剥離できることが必要であるため、通常、粘着層との接触面にシリコンコートが施されたポリエチレンテレフ夕レート、ポリ塩化ビニル、ポリ塩ィ匕ビニリデン、ポリエステル等のフィルム、又はダラシン紙等のラミネートフィルム等が用いられる。剥離シートの厚さは 1 0 0 0 m以下、好ましくは、 3 0〜： L 5 0 mである。

貼付剤には治療に必要な量の本発明化合物（I ) を含むが、粘着層における本発明化合物（I ) 又はその塩の配合量は、粘着層の乾燥総質量に対して好ましくは 0 . 1〜3 0質量％、より好ましくは 0 . 5〜2 0質量％である。なお、粘着層の厚さは、好ましくは 1 0〜4 0 0 mの範囲である。

また、粘着層における経皮吸収促進剤の配合量は、粘着層の乾燥総質量に対して好ましくは 0 . 1〜6 0質量％であり、より好ましくは 1〜4 0質量％である。とりわけ、粘着層における脂肪酸エステルの配合量は 1〜4 0質量％、非イオン界面活性剤の配合量は 1〜 2 0質量％となることが好ましい。

貼付剤の粘着層を形成する方法としては特に限定されないが、溶液塗工法が好ましい。すなわち、粘着剤、薬物、必要に応じて経皮吸収促進剤、各種添加剤を配合し、有機溶媒に希釈し分散した分散液を支持体の表面にアプリケータ一により塗工し、乾燥させて有機溶媒を除去することによって形成される。上記分散液を剥離シート上に塗工し乾燥させた後、支持体に転写することも可能である。本発明の経皮投与製剤が、軟膏剤、クリーム剤又はローション剤である場合、その基剤は特に限定されないが、白色ワセリン、流動パラフィン、パラフィン、スクヮラン、プラスチベースの炭化水素類、セ夕ノール、ステアリルアルコール等の高級アルコール類、イソステアリン酸、ォレイン酸、ラウリン酸等の高級脂肪酸類、力ルポキシビ二ルポリマー、カルポキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ボリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン等の増粘剤類、グリセリン、プロピレングリコール、 1， 3—ブチレングリコール等の多価アルコール類等が挙げられる。

本発明の経皮投与製剤には上記成分以外に抗酸化剤、充填剤、薬物溶解補助剤、抗菌剤、皮膚刺激低減化剤等の添加剤も必要に応じて配合することができる。抗酸化剤としては、ビタミン E、ビタミン C等が挙げられる。充填剤としては、力オリン、ベントナイト、二酸ィ匕チタン等が挙げられる。薬物溶解補助剤としては、 α—シクロデキストリン、 i3—シクロデキストリン、 τ—シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル化一 β—シクロデキストリン、スルホブチルエーテル化一 β —シクロデキストリン等が挙げられる。抗菌剤としては、塩ィ匕ベンザルコニゥム、安息香酸、メチルパラヒドロキシベンゾエート等が挙げられる。皮膚刺激低減化剤としては無水ケィ酸等が挙げられる。さらに、他の吸収調整剤を添加することもできる。他の吸収調整剤としては、ポリプレニルァザシクロアルカン類（例えば、 1ードデシルァザシクロヘプタン— 2—オン等）、油脂類（例えば、オリ一ブ油、ヒマシ油、ホホバ油、トウモロコシ胚芽油、ヒマヮリ油、ヤシ油、スクヮラン、スクワレン、オレンジオイル、ミネラルオイル等）等が挙げられる。実施例

以下に参考例及び実施例及び製剤例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

参考例 1 1一 [N _ [ ( 1 S )— 1—エトキシカルボ二ルー 3—フエニルプロピル]— Lーァラエル] 一 L—プロリン t e r t —ブチルエステル（化合物（IV ) )

マレイン酸ェナラプリル 5 . 0 gを水 4 0 mLに懸濁した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 6 O niLを加え完全に溶解した。水溶液を 1 0 wZ v %塩酸にて p H 4〜5とした後、クロ口ホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残査をジォキサンに溶解した後、濃硫酸 1. OniL及びイソブテン 3 OmLを加え、封管反応装置に移した後密閉し、室温にて 2日間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和した後、ェ一テルにて抽出し、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製し、無色油状物質として標題化合物 2. 74 gを得た。

Ή一顧 R(CDC1₃) δ :1. 1-1.38(6H,m), 1.45(9H, s) , 1.87-2.25 (7Η, m) , 2.59-2.80 (2Η, m) , 3.24 (1Η, t, J=6.6Hz) , 3.43-3.60 (2H, m) , 4.18(2H, q, J=7.2Hz)， 4. 1-4.46 (1H, m) ,7.14-7.30 (5H, m).

IR(neat) ： 2977， 2932, 2875, 1737, 1650, 1453, 1422, 1367, 1154, 1094, 1031, 750, 701 cm"¹.

MS m/z (ESI I) :433(M+H)⁺.

参考例 2 1— [N-[ (I S) —1—力ルポキシ— 3—フエニルプロピル]— L ーァラニル] _L—プロリン t e r t—ブチルエステル（化合物（V) ) 化合物（IV) 2. 0 gをメタノール 15mLに溶解した後、 0 °Cにて 1 molZL水酸化ナトリウム水溶液 15 mLを加え、室温にて 3時間攪拌した。反応液を 10w /v%塩酸にて中和してメタノールを留去した後、クロ口ホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、無色ァモルファスとして標題化合物 1. 87 gを得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ :1.42 (9Η, s), 1.47 (3H， d, J=6.8Hz)， 1.87-2.01 (3H， m) , 2.10-2.25 ( 3H， m) , 2.76-2.83 (2H, m)， 3.33-3.61 (3H, m) , 4.04-4.15 (1H, m) , 4.36-4.41 (1H， in) , 7. 10-7.23 (5H, m).

IR(KBr) v_max:3435,2981, 1735, 1654, 1450, 1368, 1226, 1152, 1095, 1042,849,750,70 1 cm"¹. MS ra/z (ESI+) :405 (M+H)⁺.

[ Q;]_D=-44. 2° (CHC1₃，C:1.07).

参考例 3 1— [N-[ (1 S) — 1一ベンジルォキシカルポニル— 3—フエニルプロピル]一 L—ァラニル]一 L一プロリン t e r t—ブチルエステル（化合物 (VI) )

化合物（V) 1. 47 gを N， N—ジメチルホルムアミド 7. OmLに溶解し、臭ィ匕べンジル 684mg及び炭酸カリウム 502 mgを加えた後、室温にて 1時間攪拌した。反応液に水 7 OmLを加え酢酸ェチルにて抽出した後、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製し、無色油状物質として標題化合物 1. 6 5 gを得た。

Ή -匪 R(CDC1₃) (5 :1.25 (3H, d， J=6.8Hz) ,1.43 (9H, s) , 1 , 75-2.25 (7H, m), 3.20-3.52 ( 4H, m) , 4.38 (1H, dd, J=3.6， 8.3Hz) , 5.13 (1H， d, J=12.1Hz)， 5.18 (1H, d, J=12.1Hz)， 7. 05-7.47 (1 OH, m).

IR(neat) y_MX:2976, 1736, 1648, 1496, 1454, 1423, 1367,1154, 750, 700 cm¹.

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（CHC1₃， 1.39).

参考例 4 1 - [N-[ (1 S) ― 1—ベンジルォキシカルボニル— 3—フエニルプロピル]一 L—ァラニル] 一 L_プロリン（化合物（VII) )

化合物（VI) 1. 50 gをジクロロメタン 6. OmLに溶解し、 0°Cにてトリフルォロ酢酸 6. OmLを滴下した後、室温にて 2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした後、 1 0wZ ％塩酸にて 114〜5とし、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノ一ル =5 0 ： 1) にて精製し、無色アモルファスとして標題化合物 1. 0 9 gを得た。

Ή一匪 R (CDC1₃) δ :1.23 (3Η, d, J=6.8Hz) , 1.77-2.33 (6H, m) , 2.55-2.78 (2H， m),3.21- 8ΐ

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化合物（X) 1. 0 gをN, N—ジメチルホルムアミド 1 OmLに溶解した後、 0 °Cで炭酸水素力リウム 61 1 mg及び臭化べンジル 660 Lを加え、 50 °Cで 8時間攪拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られる粗結晶を n -へキサンより再結晶することにより、無色結晶として標題化合物 1. 1 gを得た。

m.p. :59-60°C

Ή-NMR (CDC1₃) δ:\.89-2.00 (1Η, m) , 2.07-2.18(1H, m),2.63-2.81 (2H, m)， .23 (1H, dd, J=4.0, 7.5Hz)， 5.16 (1H， d， J=12.7Hz) , 5.20 (1H, d， J=12.7Hz)， 7.14-7.20 (3H, m) , 7.24-7.29(2H,m),7.35-7.39 (5H,m).

IR(KBr)レ腿： 3458, 2943, 1728, 1450, 1251, 1103, 699 cm—

参考例 12 N-[ (1 S) ― 1一 (ベンジルォキシカルボニル) 一 3—フエニル ]—Lーァラニン t e r t一ブチルエステルマレイン酸塩（化合物（XII) ) 化合物（XI) 2. 0 gをジクロロメタン 2 OmLに溶解した後、 0°Cで 2, 6 - ルチジン 0. 94 mL及びトリフルォロメタンスルホン酸無水物 1. 4mLを加え、 0°Cで 2時間攪拌した。反応液にクロ口ホルムを加え、 5wZv%重硫酸力リウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、 2—トリフルォロメタンスルホニルォキシー 4一フエニル酪酸ベンジルエステルとして褐色粘稠性物質 3. 5 gを得た。 Lーァラニン t e r t—ブチルエステル塩酸塩 2. 0 gを水 2 OmLに溶解させ、炭酸アンモニゥム 1. 7 g及び 2—トリフルォロメタンスルホニルォキシ一 4一フエニル酪酸ベンジルエステル 3.5 gのニトロメタン溶液 15mLを加え、 50°Cで 3時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、 5 wZv%重硫酸カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残査を酢酸ェチル 14 mLに溶解し、マレイン酸 859mgを加え、加熱還流し、全ての結晶が溶解した後、徐々に室温に冷却することにより標題化合物の粗結晶を得た。粗結晶を酢酸ェチルより再結晶し、無色結晶として標題化合物 2.63 gを得た。 m.p. :137-138°C

Ή-NMR (CDC1₃) (5 :1.4 (9H, s), 1.48 (3H， d， J=7.2Hz) ,2.24 (2H, t, J=7.3Hz)， 2.60-2. 79 (2H, m)， 3.69 (IH, q, J=7.2Hz) , 3.77 (IH, t, J=6.2Hz) ,5.20 (IH, d, J=ll.9Hz) ,5.27( IH, d， J=l 1.9Hz) ,6.34 (IH, s) , 7.08-7.10 (2H, m)， 7.18-7.28 (3H, m)， 7.38-7.39 (5H, m )·

IR(KBr) y_max:2987, 1746, 1458, 1352, 1162, 996, 697 cm"¹.

[a]_D=1.43⁰ (CHCl₃,c:1.38) '

参考例 13 N-[ (1 S) 一 1一（ベンジルォキシカルポニル）一3—フエニル ]—Lーァラニン（化合物（XIII) )

化合物（XII) 2. 5 gに水を加え、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で p H 8とした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、塩化水素一ジォキサン溶液 45 mLを滴下し、室温で 13時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え pH 6とした。沈殿物をろ取した後、酢酸ェチルより再結晶を行い、無色粉末として標題化合物 1. 5 gを得た。

m.p. :160- 161°C

Ή-丽 R(CD₃0D) δ :1.48 (3Η, d, J=7.2Hz) ,2.14-2.21 (2H, m) , 2.52-2.62 (IH, m) , 2.67- 2.77 (IH, m) , 3.57 (IH, q, J=7.2Hz) , 4.05 (IH, t, J=6.1Hz)，5.18 (1H， d, J-l 1.9Hz)， 5.3 6 (IH, d, J-ll.9Hz) , 7.08-7.27 (5H, m) , 7.36-7.45 (5H， m) .

IR( Br)レ隨： 2781, 1739, 1618, 1356, 1262, 1192, 698 cm—¹

[Q!]_D=6.6° (MeOH, c:l.10).

参考例 14 L一プロリン 3—べンジルォキシプロピルエステルシユウ酸塩 ( 化合物（XIV) )

L—プロリン 2. 30 gをベンゼン 2 OmLに溶解した後、 p—トルエンスルホン酸一水和物 4.57 g及び 3—べンジルォキシプロパノ一ル 1.58mLを加え、加熱還流下、生成する水を共沸により取り除きつつ 15時間攪拌した。溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロ口ホルムにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残査を酢酸ェチル 16mUこ溶解し、シユウ酸 693mgを加え加熱溶解した後、室温にて放置した。析出した結晶をろ取し、酢酸ェチルにより再結晶を行い、無色粉末として標題化合物 1. 92 gを得た。

m.p. :84-85°C

Ή-NMR (CDC1₃) (5:1.90-2.11 (5H, ra) , 2.13-2. 5 (1H, m) , 3.41-3.50 (1H, m),3.52 (2H, t, J=6.0Hz) , 4.24-4.39 (2H, m) , 4.43-4.51 (1H, m) , 4.48 (2H, s) , 7.30-7.38 (5H, m) . IR(KBr) v腹： 3348， 2873, 1742, 1637, 1560, 1458, 1402, 1279, 1229, 1108, 720, 497 cm^-1

[Q!]_D=-28.7° (CHC1₃， 1.17).

参考例 15 1— [N_[ (1 S) _ 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 3 _フエ二ルプロピル]— L一ァラニル]— L—プロリン 3—ベンジルォキシプロピルエステル（化合物 (lib) )

化合物（XIV) 5 0 011^を水61^に溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え p H 8とした後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗^"した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をクロ口ホルム 7 mUこ溶解した。 0°Cにて化合物 (XIII) 483mg、 N, N'—ジシクロへキシルカルポジイミド 29 lmg及び 1—ヒドロキシ— 1H—べンゾトリアゾールー水和物 237mgを加え、 0°Cから室温に徐々に昇温し、室温にて 23時間攪拌した。反応液を 5 wZv%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。 3

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營 1280,1186, 1093, 1053, 920, 863, 751, 702 cm—¹.

MS m/z (ESI+) :407(MIH)⁺.

[Q!]_D= - 33.0。 (CHCl₃,c:1.04).

実施例 3 1 - [N-[ (I S) —1—力ルポキシー 3 _フエニルプロピル）一 L ーァラニル] 一 L—プロリン 4ーヒドロキシブチルエステル（本発明化合物 3 )

実施例 1と同様にして化合物（lie) 4. 51 gから無色アモルファスとして標題化合物 2. 92 gを得た。

'H-NMR(CDC1₃) (5 :1.35-2.3K10H, m),l.49 (3H, d, J=6.8Hz) , 2.63-2.83 (2H, m) , 3.33 (IH, t, J=6.8Hz) , 3.38—3.77 (5H， m) , 3.88—4.55 (4H, m) , 7.00-7.2 (5H, m) .

IR(KBr) v_max:3386, 3028, 2953, 2874, 1742, 1656, 1451, 1382, 1281, 1214, 1184, 1093, 1046,944,859,752,701 cm"¹.

MS m/z (ESI+) :421(M+H)⁺.

° (GiiGl₃,c:1.31).

実施例 4 1 - [N— [ (1 S) 一 1一力ルポキシ—3 _フエニルプロピル] _L ーァラニル] 一 L—プロリン 2—メトキシェチルエステル（本発明化合物 4) 化合物（lid) 70 Omgをエタノール 4. OmLに溶解し、 5質量％パラジウム炭素 140mgを加え、水素雰囲気下（常圧）、室温にて 1時間攪拌した。触媒をセライトろ過により除去し、ろ液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =20 : 1)にて精製し、無色アモルファスとして標題化合物 547mgを得た。

'H-NMR (CDC1₃) δ :1.45 (3Η, d, J=7. OHz) , 1.86-2.35 (6H， ra),2.64-2.86 (2H, m),3.25( IH, t, J=7. OHz)， 3.36 (3H， s) , 3.42-3.69 (4H, ra) , 3.82 (IH, q, J=6.8Hz)， 4.15-4.43 (2H , m) , 4.54 (IH, dd， J=3.5, 8.3Hz) , 7.06-7.25 (5H, m) .

IR(KBr)レ膨： 3448, 3028, 2954, 2882, 1743, 1655, 1560, 1543, 1523, 1509, 1498, 1450, 1380, 1280, 1185, 1129, 1094, 1034, 916, 865, 753, 702 cm—¹. MS m/z (ESH) :407(M+H)⁺.

[a]_D=-44.5° (CHCl₃,c:l.10).

実施例 5 1— [N— [ (I S) _ 1—カルボキシー 3—フエニルプロピル]— L ーァラニル] —L一プロリン 2— （2—メトキシェトキシ）ェチルエステル（本発明化合物 5)

実施例 4と同様にして化合物（lie) 64 Omgから無色アモルファスとして標題化合物 465mgを得た。

Ή-NMR (CDC1₃) δ :1.43 (3Η, d, J=6.8Hz) , 1.87-2.32 (6H, m),2.64-2.85 (2H, m) ,3.22( IH, t, J=6.4Hz) , 3.37 (3H, s) , 3.43-3.80 (8H, m)， 4.17-4.45 (2H, m),4.55 (IH, dd, J=3. 5,8.3Hz),7.09-7.28 (5H, ) .

IR(KBr) v_MX:3448, 3027, 2930, 2880, 1742, 1655, 1560, 1543, 1523, 1509， 1498, 1451,

1382, 1281, 1187, 1139, 1109, 1048, 919, 859, 752, 703 cm"¹.

MS m/z (ESH) :451(M+H)⁺.

(CHC1₃, 1.05).

実施例 6

安定性試験

本発明化合物 1〜 5及びェナラブリルをそれぞれガラス瓶に約 5 mg量り、そこにミリスチン酸イソプロピル 100 xLを加えて溶解（もしくは懸濁）させた。これらを密栓して 60°Cの恒温槽中に 1週間保存した。これらの溶液にメタノールを加えて溶解させ、全量 10 OmLとしたものを試料溶液とし、 HPLC法により分析を行つた。得られたすべてのピークの面積の合計値に対する各化合物のピ —クの面積比（面積百分率）を算出した。その結果、表 1に示すように、ェナラプリルは 1週間の保存により完全に閉環体及びその他の分解物へと分解したのに対し、本発明化合物は良好な安定性を有していた。表 1

実施例 7

培養ヒト皮膚を用いた代謝試験

3次元培養ヒト皮膚モデル（LSE— h i gh、東洋紡）を 37 °Cに保温された縦型拡散セルに装着し、レセプター相内に等張リン酸緩衝溶液（PBS、 pH 7. 4) を 7 mL充填した。 1時間放置後、本発明化合物 1〜 3及び比較例としてェナラプリルを 1. 0質量％となるようにミリスチン酸イソプロピルに溶解（もしくは懸濁）した液 20 O Lを摘出皮膚に塗布し、試験を開始した。試験開始から 24時間後、レセプター相 P B S中の未変化の各プロリンエステル体又はェナラプリル（ェナラブリラートのプロドラッグ）、及び変換されて生じたェナラプリラ一卜の濃度を HP L C法により測定し、（プロリンエステル体又はェナラプリル）：（ェナラブリラート）の濃度比を求め、存在比とした。表 2に示すように、 3次元培養ヒト皮膚モデルを透過したプロリンエステル体の 64〜 77 % がェナラブリラ一トに変換された。表 2

a) (プロリンエステル体又はェナラプリル） / (ェナラブリラート）の濃度比実施例 8

貼付剤の製造

スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体（商品名クインタック 3 421 : 日本ゼオン製） 30 g及び粘着付与樹脂（脂環族飽和炭化水素樹脂、商品名クイントン Ml 00:日本ゼオン製） 60 gをトルエン 110 gに溶解し、さらに流動パラフィン 10 gを加え、均一に混合し、粘着剤溶液を調製した。この粘着剤溶液を塗工乾燥後の質量として 65質量％、本発明化合物 1を 20質量 %、ミリスチン酸イソプロピルを 10質量％、ラウロマクロゴールを 5質量％となるよう配合し、さらにトルエンを加えて粘度を調整した後、均一になるまで混合した。この薬物を含有した粘着剤溶液を、厚さ 75 mのポリエチレンテレフタレ一卜製の剥離シートのシリコンコ一ト面に、フィルムアプリケ一夕一を用いて厚さ 200 mで塗工した。これを約 65°Cで 10分間乾燥させた後、塗工面に厚さ 12 mのポリエチレンテレフタレート製の支持体を貼り合わせ、所定の大きさに裁断し、貼付剤 1を製造した。

本発明化合物 2〜 5を用いて、同様にして各々貼付剤 2〜 5を製造した。ヘアレスマウス皮膚透過性試験

5週齢の雄性へアレスマウス（体重約 20 g) の皮膚を摘出し、 37°Cに保温された縦型拡散セルに装着し、レセプター相内に PBS (pH7. 2) を 7mL充填した。 1時間放置後、貼付剤 1〜 5を 1. 33 c m²に打ち抜いたものを摘出皮膚に貼付し、試験を開始した。試験開始から 8時間までは 1時間毎、それ以後 2 4時間までは 2時間毎にレセプター相の P B Sを各 0.5 mLずつ採取した。なお、採取後、同量の P B Sをレセプ夕一相に補充した。採取したレセプタ一相 P B S 中の未変化の各プロリンエステル体（ェナラブリラ一トのプロドラッグ）及び変換され生じたェナラブリラートの濃度を HP LC法により測定した。次いで、得られた各プロリンエステル体の濃度をェナラブリラートの濃度に換算し、ェナラプリラートとしての総濃度を求め、これを透過時間に対してプロットした。透過速度が定常状態となったとき透過曲線の s 1 opeから皮膚透過速度（F l ux ) 、透過遅延時間（Lag T ime) 及び貼付面積 1 c m²あたりの 24時間累積透過量を算出した。また、 24時間後のレセプ夕一相 PBS中の各プロリンェステル体：ェナラブリラートの濃度比を求め、存在比とした。表 3に示すように、本発明のプロリンエステル体からなる経皮投与製剤は良好な皮膚透過性を有するとともに、皮膚透過したプロリンエステル体の約 50〜85%がェナラブリラ一トに変換された。

表 3

a) (プロリンエステル体) / (ェナラブリラート）の濃度比

Claims

請求の範囲

. 一般式（ I )

(り

(式中、 R¹はヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基又は低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基を示す) で表わされるプロリンエステル類又はその薬学的に許容しうる塩。

2. プロリンエステル類が、 1一 [N— [ (1 S) — 1—力ルポキシー 3—フエニルプロピル] - Lーァラニル]一 L—プロリン 2 -ヒドロキシェチルエステル、 1一 [N— [ (1 S) 一 1—カルボキシー 3—フエニルプロピル]—L—ァラニル] 一 L—プロリン 3—ヒドロキシプロピルエステル、 1— [N_[ (1 S) — 1— カルボキシー 3—フエニルプロピル] - L—ァラニル]一 L—プロリン 4—ヒドロキシブチルエステル、 1— [N— [ (1 S) — 1一力ルポキシー 3—フエエルプ口ピル]—L—ァラニル]— L—プロリン 2— （2—メトキシエトキシ）ェチルエステル及び 1— [N_[ (1 S)一 1一力ルポキシ— 3—フエニルプロピル]— L ーァラニル]一 L—プロリン 2—メトキシェチルエステルの群から選ばれるものである請求項 1に記載のプロリンエステル類又はその薬学的に許容しうる塩。

3. 請求項 1又は 2記載のプロリンエステル類又はその薬学的に許容しうる塩を含有する医薬。

4. 請求項 1又は 2記載のプロリンエステル類又はその薬学的に許容しうる塩を含有する経皮投与製剤。

5. 経皮投与製剤が貼付剤である請求項 4記載の経皮投与製剤。

6 . 脂肪酸エステル及び非イオン界面活性剤からなる群から選ばれる 1種又は 2種以上の経皮吸収促進剤を含有する請求項 4又は 5記載の経皮投与製剤。

7 . 経皮吸収促進剤がミリスチン酸イソプロピル、ラウロマクロゴール、ラウリン酸ジエタノールアミド、モノ力プリル酸グリセリン、モノラウリン酸グリセリン、モノ力プリル酸ソルビタン及びモノォレイン酸ポリォキシエチレンソルビ夕ンの群から選ばれるものである請求項 6記載の経皮投与製剤。

8 . 請求項 1又は 2記載のプロリンエステル類又はその薬学的に許容しうる塩の医薬製造のための使用。

9 . 医薬が経皮投与製剤である請求項 8記載の使用。

10.医薬が、 ACEが賦活化することにより影響されるか又は引き起こされる疾患の予防又は治療薬である請求項 8又は 9記載の使用。

11. 請求項 1又は 2記載のプロリンエステル類又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを特徴とする ACEが賦活化することにより影響されるか又は引き起こされる疾患の処置方法。

12. 投与手段が、経皮投与である請求項 1 1記載の処置方法。