HU196834B

HU196834B - Szabadalmi leírás szolgálati találmány

Info

Publication number: HU196834B
Application number: HU268886A
Authority: HU
Inventors: Tamas Fodor; Janos Fischer; Bela Stefko; Laszlo Dobay
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1986-06-27
Filing date: 1986-06-27
Publication date: 1989-01-30
Also published as: HUT44578A

Abstract

A találmány tárgya új eljárás (I) általános képletű di- peptid-származékok és savaddiciós sóik előállítására - ahol az (I) általános képletben R hidrogénatomot, védőcsoportként terc-butíl-, vagy benzilcsoportot jelent, RÍ metilcsoportot vagy 4-amino-butil-csoportot jelent, mely adott esetben N-terc-butoxí-csoporttal védett, - oly módon, hogy egy (II) általános képletö ve- gyületet vagy savaddiciós sóját _ mely képletben R és Rl jelentése a tárgyi körben megadott - iners oldószerben, atmoszférikus nyomáson, szobahőmérsékleten végzett, katalitikus hidrogénezéssel redukálunk, majd az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat kívánt esetben eltávolítjuk.

Description

A találmány tárgya új eljárás N-terminálisán 1-karboxi-alkil-csoportot tartalmazó dipeptidek és gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására.

Az (I) általános képletben

R hidrogénatomot, védőcsoportként terc-butilvagy benzilcsoportot jelent,

Rl metilcsoportot vagy 4-amino-butil-csoportot jelent, mely adott esetben N-terc-butoxi-csoporttal védett.

Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásúak, amely hatás az angiotenzinkonvertáló enzim gátlásán alapszik.

Abban a konkrét esetben, ha az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom és Rl jelentése metilcsoport, az enalaprilát nevű vegyületről van szó, amely az enalapril néven ismert gyógyszeralapanyag metabolitja, de önmagában is hatásos és használt gyógyszeralapanyag. (A.A.Patehett, E.H.Cordes: Advances in Enzymology, Ed.A.Meister, Vol. 57, 1-84 old., John Wiley and Sons, New York, 1985.)

Abban a konkrét esetben, ha R jelentése hidrogénatom és Rl jelentése 4-amino-butil-csoport, a lisinopril nevű gyógyszeralapanyagról van szó.

Az 12401 számú európai szabadalmi leírás két példában mutatja be az enalaprilát előállítását. A 24. példában 2-oxo-4-feníl-vajsavat négyszeres moláris menynyiségben visznek reakcióba (S)-alanil-(S)-prolin dipeptiddel nátrium-aciano-bórhidrid segítségével és ioncserélő kromatografálással 47%-os termeléssel kapják az R,S,S és az S,S,S diasztereomerek keveréket. A diasztereomer keveréket egy újabb oszlopkromatográfiás lépés során választják szét komponenseire (25. példa) és így mindössze 27%-os kitermeléssel sikerül a kívánt S,S,S diasztereomer elkülönítése. A két lépést együtt figyelembe véve az összkitermelés 12,7-os;

A fenti szabadalmi leírás 57/1,57/b és 119. példája foglalkozik lisinopril előállításával. Az eljárás a fenti enalaprilát úttal teljesen analóg, így a lisinopril előállítása szintén körülményes és rossz nyeredékkel hajtható végre. A szabadalomban nincsenek konkrét adatok, de a szerzők részletesen Ismertetik eljárásukat az alábbi közleményben: M.T.Wu ás munkatársai: J.Pharm. Sci. 74. 352 (1985). Eszerint ötszörös moláris mennyiségben reagáltatnak 2-oxo-4-fenil-vajsavat N^e-terc-butoxikarbonil-(S)-lizil-(S)-prolinnal nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében, ioncserélő oszlopkromatografálás útján 87%-os kitermeléssel izolálják a diasztereomer komponenseket 1 ;1 arányban tartalmazó terméket, melyet előzetes oszlopkromatográfiás tisztítás után ioncserélő kromatpgáfiás lépésben választanak szét komponenseire. így 25%-os kitermeléssel jutnak el a diasztereomer keverékből a kívánt

S,S,S diaszteromerhez. Az össztermelés a két lépést figyelembe véve alig haladja meg az enalaprilátét.

A 79521 sz. európai szabadalmi leírásban az (S)•alanil-(S)-prolin és az N^e-terc-butoxikarbonil-(S)-lízil-(S)-proun dipeptidek N-alkilálást 2-oxo-4-fenil-vajsawal kálium-clanid jelenlétében végzett Strecker-ezintézissel hajtják végre. Az eljárás nagy hátránya, hogy a daasztereomerek most is 1:1 arányban képződnek és azok elkülönítése csak bonyqlult öszlopkromatográfiás úton lehetséges. Az eljárás további hátránya a veszélyes kálium-clanid használata.

Célul tűztük ki, hogy találmányunkkal a fent Ismertetett hátrányos vonások nagy részét kiküszőböljük.

A találmány tárgya tehát új eljárás az (I) általános képletű dipeptid származékok és savaddiciös sóik előállítására

-ahol az (I) általános képletben

R hidrogénatomot, védőcsoportként terc-butil-, vagy benzilcsoportot jelent,

Rl metilcsoportot vagy 4-amíno-butíl-csoportot jelent, mely adott esetben N-terc-butoxi-csoporttal védett, — oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy savaddiciös sóját — mely képletben R és Rl jelentése a tárgyi körben megadott - iners oldószerben, atmoszférikus nyomáson, szobahőmérsékleten végzett katalitikus hidrogénezéssel redukálunk, majd az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat kivánt esetben eltávolítjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek sóképzésre alkalmas N atomjaikon szervetlen vagy szerves savakkal sókat alkothatnak.

Ha R hidrogénatomot jelent, akkor a szabad C-terninális karboxilcsoport szervetlen vagy szerves bázisokkal sót alkothat.

Ha az előállítás során az (I) általános képletű vegyület sóját kapjuk, akkor abból az (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módszerekkel felszabadíthatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületben található három kiralitáscentrum mindegyike S konfigurációjú.

A találmány szerinti eljárás értelmében egy (II) általános képletű új vegyületből vagy sójából indulunk ki.

A (II) általános képletű vegyületek előállítását a 192914 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás ismerteti. Eszerint a (III) általános képletű vegyületek — mely képletben R és Rl jelentése a fentiekben megadottak megegyezik, R2 jelentése pedig 1 -4 szénatomos alkilcsoport - R,S,S,S és S,S,S,S diasztereomerjeinek, vagy ezek sóinak tetszőleges arányú keverékét sav jelenlétében ciklizáljuk. A ciklizált ecetsav, trifluorecetsav, vagy hasonló ciklizáló reagens jelenlétében, iners oldószerben, 20—100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

A (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállítását a 8. példában ismertetjük részletesebben.

Kísérleteink során azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű alkil-amino-furanon-származékok vagy sóik katalitikus hidrogénezésével egyszerűen, 90% feletti kitermeléssel lehet előállítani.

A (II) általános képletű vegyületben négy kiralitáscentrum található. Ezek közül a furanon-gyűrű 5-ös számú szénatomján található kiralitáscentrum konfigurációja közömbös, mivel ez a kiralitáscentrum a reakció során megszűnik. (Az ábrákon a közömbös kiralitáscentrumokat nem jelöltük.) A lényeg az, hogy a kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű furanon-dipeptidek tartalmazzák a termékben lévő S,S,S konfigurációt, így a diasztereomerek szétválasztására nincs szükség, ezáltal a kitermelési értékek jelentősen megnőnek (95% körüliek).

A (II) általános képletű vegyületek előállítása során kiindulási anyagként használt (Hl) általános képletű vegyületek azon csoportja, melyeknél Rl jelentése metilcsoport, a 191093 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított (IV) általános képletű vegyúletekből - mely képlet-21 ben R, Rl, R2 jelentése megegyezik a (111) általános képletű vegyületeknél alkalmazott jelölések jelentésével - önmagában ismert, közel kvantitatív (99-100%) kitermelést biztosító redukciós tépés segítségével állíthatók elő. így a (IV) -> (111) -+ (II) reakciólépések össztermelése mintegy 90%-os. A (ill) általános képletű vegyületek azon csoportja, melyeknél Rl jelentése 4-amino-butil-csoport, a fent ismertetett teljesen analóg úton állíthatók elő, melyet a 8. példa végén ismertetünk részletesen.

Amennyiben az (I) általános képletű vegyületek előállítását az (S.S) konfigurációjú dípeptid részből kiindulva követjük nyomon (a 192914 és 191093 iajstromszámú magyar szabadalmi leírások, illetve a

8. példa végén leírtak alapján), a kitermelés értékek még akkor is 45-70% között mozognak, mely értékek lényegesen nagyobbak az ismert eljárások megfelelő értékeinél.

További előny, hogy az általunk javasolt eljárás enalaprilát esetén nem igényel kromatográfiás lépéseket, Lisinopril esetén az ioncserélő kromatográfia csak a lisinopril-só felszabadítása miatt szükséges, mivel az vízben kitűnően oldódó vegyidet és abból szerves oldószerrel nem extrahálható ki.

Eljárásunk lényege egyetlen hidrogénezési lépés, amely igen enyhe körülmények között is (szobahőmérséklet, atmoszférikus nyomás) közel kvantitatív termeléssel végbemegy.

A reakciós módszerek közül a katalitikus hidrogénezést találtuk a legalkalmasabbnak a reakció végrehajtására. Katalitázorként valamely platinafémet vagy fém-oxidot, elsősorban platinát vagy palládiumot alkalmazunk, alkalmazhatunk azonban Raney-nikkelt is. A katalizátort hordozóra (csontszén, kalcium-karbonát, bárium-szulfát stb.) felvitt formában alkalmazzuk.

A reakciót iners szerves oldószerben, például alkanolok, alifás vagy aromás szénhidrogének, éter, észter jelenlétében, atmoszférikus nyomáson, szobahőmérsékleten végezzük. A reakcióidő rendkívül röVid, általában 30 perc elegendő a folyamat véghezviteléhez.

Amennyiben a kapott (I) általános képletű vegyület vagy sója kristályosítással vagy extrakciós módszerekkel nem nyerhető ki a reakcióelegyből, akkor kromatográfiás, előnyösen ioncserélő oszlopkromatográfiás módszer segítségével kaphatjuk meg a kívánt terméket.

Ha a kiindulást (II) általános képletű vegyület R helyén hidrogénatomot tartalmaz, akkor R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű terméket nyerünk.

Ha R helyén valamely a peptidkémiában használatos védőcsoport áll, akkor ezt az (I) általános képletű vegyület is tartalmazhatja, melyből a kérdéses védőcsoport adott esetben önmagában ismert módon, elsősorban trifluorecetsavas vagy sósav-dioxános megbontással eltávolítható.

A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.

1. példa

N-/1 (S)-karboxi-3-fenil-propil/-(S)-aíanil-(S)-p‘rolin (enalaprilát)

3,46 g (0,01 mól) N/5(R)-fenil-dilúdro-2(3H)-furanon-3(s)-ii/-(S)-alaniI-(S)-prolint 60 ml metanolban oldunk és 0,3 g 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. 1 mólekvivalens hidrogén felvétele után (kb 30 perc) a katalizátort szüljük, majd 0 °C hőmérsékletű metanollal mossuk. Az oldószert lepároljuk.

Kitermelés: 3,27 g (94%) cím szerinti vegyület

O.p.: 148-151 °C [«fj) = -67° (c = 1,0,1 n sósav)

2. példa

N-fl)S)-karboxi-3-fenll-propil/-(S).alanil-(S)-prolln (enalaprilát)

3,46 g (0,01 mól) N-/5(R,S)-fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-il/-(S)-alaníl-(S)-prolint 60 ml metanolban oldunk és 0,3 g 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. 1 mólekvivalens hidrogén felvétele után (kb 30 perc) a katalizátort szűrjük, majd 0 °C hőmérsékletű metanollal mossuk. Az oldószer lepároljuk.

Kitermelés :3,17 (92%) g cím szerinti vegyület

O.p.: 148—151 °C [α)θ = -67° (c = 1,0,1 n sósav)

3. példa

N-/1 (S)-karboxi-3-fenil-propil/-(S)-alanil-(S)-prolin-terc-butilészter-hidrogén-klorid

4,02 g (0,01 mól) N-/5(R,S)-fenil-dihidT0-2(3H)-furanon-3(S)-il/-(S)-alanil-(S)-prolin-terc-butiIésztert 30 ml vízmentes etanolban oldunk és 0,4 g 10%-os csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyonáson hidrogénezzük. 1 mólekvivalens hidrogén felvétele után (kb 30 perc) a katalizátort szűrjük, majd tanollal mossuk. Az etanolt vákuumban lepároljuk. A maradék olajat dietil-éterben oldjuk és sósav gáz bevezetésével a pH-értéket 4-esre állítjuk be, majd a kivált címben szereplő hidrogén-klorid sót kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk. Kitermelés:4,18 (95%) g cím szerinti vegyület O.p.: 91 °C (bomlás közben) [aj² θ = -63° (c = 1, metanol)

4. példa

4,38 g (0,01 mól) N-/5(R,S)-fenU-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-íl/-(S)-alaniI-(S)-prolin-terc-butilészter-hidrogén-klorídot 30 ml vízmentes katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. 1 mólekvivalens hidrogén felvétele után (kb 30 perc) a katalizátort szűrjük, majd etanoilal mossuk. Az etanolt vákuumban lepároljuk, a maradékot dietil-éter segítségével kristályosítjuk. Kitermelés:4,20 (95%) g cím szerinti vegyület O.p.: 91 °C (bomlás közben) [a]² = -63° (c = 1, metanol)

5. példa

N-/1 (S)-karboxi-3 -Fen il-pro pil/ -(S)-ala nil-(S)-prolin (enalaprilát)

A 3. vagy a 4. példa szerint előállított 4,4 g(0,01 mól) N-/l(S)-karboxi-3-fenil-propiI/-(S)-alanil-(SXprolin-terc-butilészter-hidrogén-kloridot 25 ml 5 n sósavas dioxánban oldunk és szobahőmérsékleten két órán át állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, a itia-31 .

radékot vízben oldjuk és az oldat pH-értékét 3-ra állítjuk be 8%-os vizes nátrium-karbonát oldattal. A kivált terméket szűrjük és kívánt esetben nyolcszoros mennyiségű vízből átkristályosítjuk.

Kitermelés:3,10 (90%) g cím szerinti vegyidet

O.p.:148-151 °C (aj² p = -67° (c 1,0,1 n sósav)

6. példa

N-/5(R)-fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-il/-(S)•alanil-(S)-prolin-benzilészter-hidrogén-klorid (A 7. példa kiindulási anyaga.)

5,16 g (0,01 mól) N-/l(S)-etoxikarbonil-3-fenil•3-oxo-propil/-(S)nilanil-(S)-pro)in-benzilészter-hidrogén-kloridot oldunk 30 ml metanolban és jeges-vizes hűtés közben kis részletekben hozzáadunk 1,1 g (0,02 mól) kálium-bórhidridet. Jeges hűtés közben 10 órán át keveq'ük, majd 10 ml 1 n sósavoldattal a redukáló reagens feleslegét elbontjuk. A reakcióelegyet ezután háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist szárítás után lepároljuk. A maradék 5,19 g olajat oldjuk 50 ml acetonban, és hozzáadunk 0,01 mól 3 n sósavas etil-acetát oldatot és 1 ml jégecetet, majd 60 °C-on melegítve 6 órán át a reakcióelegyet kevertetjük, A reakcióelegyet hűtjük, a kivált kristályos anyagot szűrjük, acetonnal mossuk.

Kitermelés: 3,00 (64%) g cím szerinti vegyület O.p.: 215-220 °C

7. példa

N-/l(S)-karboxi-3-fenÍl-propil/-(S)-alanil-(S)-prolin (enalaprílát)

3,0 g (0,0063 mól)N-/5(R)-fenil-dÍhidro-2(3H)-furanon-3(S)-il/-(S)-alanil-(S)-prolin-benzllészter -hidtogén-kloridot 60 ml metanolban oldunk és 0,1 g 10%os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük, 2 mólekvivalens hidrogén felvétele után (kb. 30 perc) a katalizátort szűrjük majd metanollal mossuk, Az oldószert lepároljuk, a maradékot oldjuk 20 ml vízben, az oldat pH-értékét 3-ra állítjuk be 8%-os vizes nátrium-karbonát oldattal, majd a kivált csapadékot szüljük, vízzel mossuk. A csapadékot metanolból átkristályosítjuk:

Kitermelés: 2,08 (94%) g cím szerinti vegyület

O.p.: 148-151°C [α]²θ = -67° (c = 1,0,1 n sósav)

8. példa

Na-/l(S)-karboxi-3-fenil-propil/-(S)-lizil-(S)-proIin (lisinopril)

0,48 g (0,001 mól) Na-/5(R,S).fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-il/-(S)-lizíl-(S)-prolin-dihidrogén-kloridot 10 ml vízmentes etanolban oldunk és 0,05 g 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. 1 mólekvivalens hidrogén felvétele után (kb. 40 perc) a katalizátort Szüljük majd etanollal mossuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, A maradék szilárd dihidrogén-klorid sót 1 ml desztillált vízben oldjuk és 5 ml Bio-Rad AG 50 W X 8 kation cserélő gyanta segítségével a sót felszabadítjuk, majd a szabad bázist a gyantáról 2%-őspirídines vízzel eluáljuk. Az eluátumot liofilizáljuk, majd a nyersterméket acetonitrilből átkristályosítiuk. , Kitermelés: 0,37 (88%) g cím szerinti vegyület

O.p 162-165 °C [of q = -24,2° (c = 2, metanol)

A kiindulási anyag előállítása:

a. ) Να-/1 (S)-etoxlkarbonil-3-fenil-3-oxo-propil/-Ne-terc-butoxikarbonil-(S)-lizil-(S)-prolin-terc-outílészter

3,99 g (0,01 mól) Ne-terc-butoxikarbonil-(S)-lizil-(S)-prolin-terc-butilésztert és 2,24 g (0,011 mól) E-etil-4-fenil-4-oxo-2-butenoátot 30 ml etil-acetátban, 0-5 °C-on keverjük, majd 1,16 g (0,01 mól) maleinsavat hozzáadva 10 órán át 0 °C-on kristályosítjuk. A kivált terméket szűrjük, 10 ml 0 ^sC-os etil-acetáttal, majd 10 ml dietil-étenel mossuk.

Kitermelés: 2,74 g (38%) g cím szerinti vegyület maleát sója O p.: 91—94 °C [ο]³ n ’ -33,88° (C « 1, metanol)

A kapott szilárd sót sztöchiometrikus mennyiségű KjCOí vizes oldatában oldjuk, az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázisról az oldószert lepároljuk. így a cím szerinti vegyületet 95%-os kitermeléssel kapjuk meg maleát sójából.

A peptidkomponens regenerálása

Az etll-acetátos anyalug pH-értékét 8-ra állítjuk be 8%-os vizes nátrium-karbonát oldattal, A szerves fázist elválasztjuk, majd a szerves fázisról az oldószert lepároljuk. így a cím szerinti vegyületet 95%-os kitermeléssel kapjuk meg maleát sójából.

A peptidkomponens regenerálása

Az etll-acetátos ahyalúg pH-értékét 8-ra állítjuk be 8%-os vizes nátrium-karbonát oldattal. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd 0,56 g (0,062 mól) oxálsavat adunk az oldathoz és 0,01 g tríetil-amin jelenlétében 6 órán át 60 °C-on kevertetjilk. A kapott szúszpenziőt 0 °C-ra hfltjük, a kivált kristályokat szűrjük. Kitermelés; 2,3 g (38%) Ne-terc-butoxikarbonllj(S)-llzll-(S)-prölÍn-terc-butilészter oxalát

O.p,: 160-162 °C

b. ) Na/5(R,S)-fenil-dihtdro-2(3H)-furanon-3(S)-il/-(S)-|izil-(S)-prolin-diliidrogén-klorid

6,03 g (0,01 mól) Na/l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propiI/-Ne-terc-butoxíkarbonil-(S)-íizil-(S)-prolin-terc-butilészter 80 ml etll-ácetátoan oldunk, majd 3,34 ml (Ö,Öl mól) 3 n sósavas etil-acetátot és 0,6 g 10%-Os csontszenes palládiumot adunk hozzá. Szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük, 1 mólekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort szűrjük, az etil-acetátot lepároljuk.

Kitermelés: 6,28 g (98%) Na-/l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-3-(R,S)-hidroxi-propil/-Ne-terc-butoxikarbonÍl-(S)-Hzil-(S)-prolin-terc-butllésztér-hídrogén-klorid.

A fenti diasztéreomersó elegyet 20 ml 6 n sósavas dtoxánban oldjuk, majd szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át. A sósavas dioxánt lepároljuk, a maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk, szűrjük, mossuk először díetil-éterrel, majd 40 °C-os forrpontú petroléterrel, végül exszikkátorban foszfor-pentoxid felett szárítjuk.

Kitermelés: 4,04 (85%) g cím szerinti vegyület Rf: 0,59 (R,S,S,S-diasztereomer.2HCl)

0,65 (S,S,S,S-diasztereomer.2HCl)

196.834 futtatóé légy: etil-a cetátai-butanol-jége cet :víz=

1:1:1.1

9. példa

Na-/l(S)-karboxi-3-fenil-propil/-(S)-lizil-(S)-prolin (lisinopril)

0,6 g (0,001 mól) Na-/5(R)-fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-il/Ne-terc-butoxikarbonil-(S)-lizil-(S)-prolin-terc-butilészter-hidrogén-klorídot 10 ml vízmentes metanolban oldunk es 0,06 g 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében. 1 mólekvlvaJens hidrogén felvétele után (kb 40 perc) a katalizátort szűrjük, majd metanollal mossuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott szílárd N-a/l(S)-karboxi-3-fenil-propil/-Ne-terc-butoxi- ¹⁰-karbonil-(S)-lizil-(S)-prolin-terc-butilészter-hidrogén-klorid sót (Rf.=O,59, plridin: jégecet víz stil-acetát= =16:5:9:70) 5 ml 6N sósavas dioxánban oldjuk és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 1 ml desztillált vízben old- 20 juk és 5 ml Bio-Rad AG 50 W X 8 kationcserélő gyanta segítségével a sót felszabadítjuk, majd a szabad bázist a gyantáról 2%-os piridines vízzel eluáljuk. Az eluátumot liofilizáljuk, majd a nyersterméket acetonltrilből átkristályosítjuk.

Kitermelés: 0,36 (85%) g cím szerinti vegyület 25

O.p.: 162-165 °C [afp = -24.2° (c = 2, metanol)

10. példa

N-/l(S)-karboxl-3-fenil-propil/-(S)-alanil-(S)-prolin-benzilészter-hidrogén-klorid

4,72 g (0,01 mól) N-jSÍRj-fenikdihidro-S^H)-furanon-3(S)-il/-(S)-alanil-(S)-prolin-benzilészter-hidrogén-kloridot 70 ml metanolban oldunk és 0,15 g 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. 1 mólekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort szüljük, metanollal mossuk, az oldószert lepároljuk.

Kitermelés: 4,65 (98%)g cím szerint vegyület Rf:0,33 (futtatóé légy: piridin jégecet víz:etilacetát = ' = 15:5:9:70).

Claims

Szabadalmi igénypont

Eljárás (I) általános képletű dipeptid származékok és savaddiciós sóik előállítására

- ahol az (I) általános képletben R hidrogénatomot, védőcsoportként terc-butil-, vagy benzilcsoportot jelent,

RÍ metilcsoportot vagy 4-amino-butilcsoportot jelent, mely adott esetben N-terc-butoxi-csoporttal védett, -azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy savaddiciós sóját mely képletben R és RÍ jelentése a tárgyi körben megadott - iners oldószerben, atmoszférikus nyomáson, szobahőmérsékleten végzett katalitikus hidrogénezéssel redukálunk, majd az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat kívánt esetben eltávolítjuk.