JPS59141545A - 光学的に活性な二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのラセミ体の分割法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ジアステレオマー塩の結晶化にょるアミノ酸のラセミ体
の分割は、広く使用さｎている方法であるＣ　ｒＱｕａ
ｒｔ、Ｒｅｖ、Ｊ第２５巻（７９７１年）第６２６頁〕
。通常、Ｎ−アシル化アミノ酸奮使用し、アルカロイド
塩基との塩を結晶化させそして均質なジアステレオマー
基金例えば酸性化溶液からのＮ−アシル−アミノ酸の抽
出によって分解するＣ　「Ｊ、Ａｍｅｒ、ｏｈｅｍ、ｓ
ｏｃ、Ｊ第７１巻（１９４９年）第２５４１頁および第
５２５１貞〕。また光学的に活性な酸を使用して変換法
を実施しそしてアミノ酸エステルまたはアミドを結晶化
させることも可能である［：　「ｏｈｅｍ、Ｂｅｒ、Ｊ
第８６巻（１９５５年）第１５２４貞〕。

例えば１〇−樟脳スルホン酸、アビエチン酸または酒石
酸またはそｎらの〇−誘導体のような光学的に活性な化
合物が、この目的に対して使用さｎる。この操作方法は
、更に合成に使用さｎる出発化合物として光学的に活性
なアミノ酸エステル金使用することを企図する場合に特
に適尚している。この場合において、初期ＫＮ−アシル
化合物を製造しそして次に光学的に活性な塩基との塩形
成によってラセミ体の分割を行い、アシル残基全分裂除
去しそしてそｎがら遊離アミノ酸をエステル化すること
は有利でない。

二環式イミノ−α−カルボン酸エステルに対して適轟し
た方法は、こｆＬまで発表さｎてぃない。慣用的なｌ＄
、はすべてラセミ体の分割に対して連節でないというこ
とが実験的試験から明らか？８６゜ラセミ体のＮ−ベン
ゾイル化合物を使用するオクタヒドロインドール−２−
カルボン酸に対して欧州特許出願第八６スー２６１号が
ら知らｎている方法は、光学的に活性なα−フェニルエ
チルアミンとの塩によって分割することができる。しか
しながら、前述した理由のために、この方法はエステル
が更に合成するための中間体として必要である場合に経
揖的でない。

驚くべきことには、例えばＳ−フェニルアラニン、チロ
シンまたはチロシン〇−誘導体のようなフェニル核を含
有する光学的に活性なＲ−またはＳ−アミノ酸のＮ−ア
シル誘導体は二環式イミノ−α−カルボン酸エステルに
対スルキラールＡ　＋−トナー（ｃｈｉｒａｌ　ｐａｒ
ｔｎｅｒ）としてｉａであるということが判った。こｔ
は（Ｓ、Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ）−塩は浴液中に残留す
るけ７’Ｌども、（８１Ｓ）−４たは（Ｒ＋Ｒ）−塩は
通常適当な浴剤から自発的に沈殿するという理由からで
ある。単一の工程で９５％よ９本なる濃縮を達成するこ
とが可能でありそして単一の再結晶が、高収量で光学的
に均質な塩を与えそしてこｎらは既知の方法で分解され
る。

従って、本発明はラセミエステルとフェニル核を含有す
る光学的に活性なＮ−アシル化Ｒ−丑たはＳ−アミノカ
ルボン酸との塩を製造し、そｎら全非プロトン性有機浴
剤または６個までの炭素原子を有するアルコールから再
結晶させ、沈殿した光学的に均質なジアステレオマ一端
金そｆ自体既知の方法で分解しそして式（Ｉａ）および
（Ｉｔ））の対掌体を単離しそしてもし適当ならば後者
を七牡自体既知の方法で加水分解１７？：は水素なδ加
分群によって遊離酸に変換することを特徴とするジアス
テレオマー塩の結晶化によって二項式イミノ−α−カル
ボン酸エステルのラセミ混合物金穴（Ｉａ）およ、び（
Ｔｏ）（Ｉａ）（Ｉｂ） 〔上記式中、 Ｒは１〜６個の炭素原子を有する脂肪族残基、４〜１０
個の炭素原子を育する脂環式残基、６〜１２個の炭素原
子を有する芳香族残基または７〜１５個の炭素原子を有
する芳香脂肪族残基２示し、 （ａｌ　　ＡおよびＢ１は水素を示しそしてＢ２および
Ｃは一緒になって式−［：ａａ２］。−（式中ｎは６．
４．５７たは６である）の鎖または式−［０Ｈ２）、、
−Ｃ！Ｈ＝Ｃ’Ｈ（ＯＨ２）９−（式中（ｐ＋ｑ）は１
．２．６または４である）の銀金形成し く１＋）　　ＯおよびＢ２は水素２示しそしてＡおよび
Ｂ１は一緒になって式−（ｃＨ２）、−Ｃ式中ｎは６．
４．５″！、たけ６である）の鎖または式−〔■２：］
、−０Ｈ−ＯＨ−［：２缶−（式中（ｐ＋ｑ）は１．２
．６または４である）の銀金形成しまたは （ｃｌ　　ＡおよびａＨ水水素金示そしてＢ１およびＢ
２１ｄ−緒になって・式−［：ＯＨ２）ｍ−Ｃ式中ｍ（
ｄ４．５．６または７である）の鎖を形成する〕 の成分に分割する方法に関するものである。

式（Ｉａ）および（１’ｂ）において （ａｌ　　ＡおよびＢ１が水素２示しそしてＢ２および
Ｃが一緒になって式−（ａｕ２’１ｎ−Ｃ式中ｎば６．
４．５または６である）の鎖または式−（ＯＨ２都づに
睨囲２五−（式中（ｐ　＋　ａ、　）は１．２．３また
は４である）の鎖を形成するかまたは （ｂｌ　　ＯおよびＢ２が水素を示しそしてＡおよびＢ
１が一緒になって（ａｌに前述した鎖の一つを形成する ような化合物のラセミ体の分割が好適である。

特に好適な方法は、２個の橋頭（ブリッジヘッド）水素
原子がシス装置を有しそして０ＯＯＲ基が二環式環系に
関してエンドに配向さｎている式ＣＩ＆）および（Ｉｂ
）のラセミニ環式エステルの塩を好ましくは結晶として
沈殿させることからなる。

特に適当したイミノ−α−カルボン酸エステルは、例え
はＨｏｕｂｅｎｅ−Ｗｙｌｅ氏編「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　
ｄ、ｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｏｈｅｍｉｅｊ第Ｘ
Ｖ／ｉ巻第５１４〜４２７頁（１９７４年）またはＢｏ
ｄａｎｓｚｋｙ氏等１’−Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈ
ｓｓｉｓＪ第２版（１９７６年）に記載さｎているよう
な水素添加分解または加水分解によって開裂できる脂肪
族、脂環式″または芳香脂肪族アルコールとのエステル
である。Ｒが１〜６個の炭素原子を有するアルキル、４
〜８個の炭素原子をＭするシクロアルキルまたは場合に
よってはＮｏ２によって置換さｎていてもよい７〜１６
個の炭素原子２有するアラルキルを示す式（Ｉａ）＋（
Ｉｂ）のエステル竹に４個までの炭素原子ｋＷするアル
キルエステルおよびアラルキルエステル例エバヘンシル
、ニトロベンジルまたはベンズヒ・ドリルエステルが好
適である。

フェニル核を含有する適当なＮ−アシル化アミノカルボ
ン酸の例は、Ｒ−１たはＳ−フェニルアラニン、−〇−
フェニルグリシン、−β−フェニル−α−アミノ酪酸、
−５，ａ−ジヒドロキシフェニルアラニン、−β−フェ
ニルセリンおよび−チロシンの誘導体である。Ｒ−また
はＳ−フェニルアラニン、−０−フェニルクリシンおよ
び−チロシンのＮ−アシル誘導体が好適である。

使用できるＮ−アシル保護基は、例えばＨｏｕｂｅｎｅ
−Ｗｙｌｅ氏編１Ｍｏｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａ
ｎｉｓｃｈｅｎＯｈｅｍｉｅＪ第ＸＶ／１巻第４６〜６
０５頁またはＢｏｄａｎｓｚｋ７氏等著１’−Ｐｅｐｔ
ｌｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓｊ第２版（１９７６年）に記
載さｎている慣用的なＮＨ２保護基である。１〜６個の
炭素原子を有するアルカノイル特にホルミル、第６級ブ
トキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルが好
適である。存在する遊離ＯＨ基は、もし適当ならば、１
〜６個の炭素原子を有するアルキル特にメチル、エチル
まｆｃは第６級ブチルによって、ベンジルによってまた
はペプチド化学において慣用的な他のＯＨ保護基〔例え
ばＨｏｕｂｅｎｅ−Ｗｙｌｅ氏編「Ｍｅｔｈｏａｅｎ　
ａｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　ｃｈｅｍｌｅＪ　ｉ
　ＸＶ／　１巻またはＢｏｃｌａｎｓｚｋｙ氏等著［Ｐ
ｅｐｔｉａｅ　５ｙｎｔｈｅｅｉｓｊ第２版（１９７６
年）参照］によって０−アルキル化できる。

適当なおよび好適な溶剤は例えばエステル、酢酸エチル
、シクロヘキサンおよびテトラヒドロフランのような非
プロトン性有機溶剤であるが、６（Ｉ７＋］１での炭素
原子ｆｚｒ：有するアルコールを使用することも可能で
ある。

オクタヒドロインドール−２−カルボン酸は米国特許第
４，３５０，７０４号から既知である。西独特許出願箱
Ｐ　３２２６７６８．１号は２−アザビシクロＣ３，３
，０１オクタン−６−カルボン酸に関するものでありそ
して西独特許出願箱Ｐ　３２１０４９６．０号は２１３
１３ａ１４＋５＋７ａ　−ヘキサヒドロ〔１Ｈ〕インド
ール−２−カルボン酸に関するものである。西独特許出
願箱Ｐ　３２１１６７６．４号はオクタヒトロイツイン
ドール−１−カルボン酸および５−アザビシクロ［３，
３，０）オクタン−４−カルボン酸に関するものである
。

ＣおよびＢ２が水素ゲ示しセしてＡおよびＢ１が一緒に
なって前述した鎖を示す式（Ｉａ）＋（Ｉｂ）のラセミ
ニ環式シス、エンド−イミノ−α−カルボン酸は、例え
ばシクロアルカノンのエナミンおよび式ｑ〜す Ｙ′、 （式中Ｘ’Ｕヌクレオフユーギック厭ｎｕｃｌｅｏｆｕ
ｇｉｃｇｒｏｕｐ）好適には塩素または臭素を示し、Ｙ
′は１〜５個の炭素原子を有するアルカノイル、７〜９
個の炭素原子を有するアロイルまたははプチド化学にお
いて慣用的であｐそして酸で分裂除去できる他の保護基
を示しそしてＲ４は１〜５個の炭素原子２有するアルキ
ル゛または７〜９個の炭素原子ヲ育するアルアルキルを
示す）のＮ−アシル化β−ハロゲノ−α−アミノカルボ
ン酸エステルまたは式（■ （式中Ｙ′およびＲ４は前述した意味を有する）のアク
リル酸エステルから、後者の化合物全反応せしめて式（
ＶＤ （式中Ａ、Ｂ１．Ｒ’４およびＹ′は前述した意味を有
する）の化合物を得、後者の化合物を強酸全使用してア
クリルアミドおよびエステルの開裂によって環化せしめ
て式（■ａ）ｔたは（■ｂ）１ 員 の化合物金得、後者の化合物全遷移金属触媒の存在下に
おける接触水素添加によってかまたは低級アルカノール
中におけるボラン−アミン複合体まｆｃは複合硼水素化
物による還元によってＲが水素を示す式（Ｉａ）および
（Ｉｂ）の化合物に変換しそして後者の化合物をエステ
ル化せしめてＲが前述した意義を有する式（１ａ）およ
び（１ｂ）の化合物を得ることによって製造することが
できる。

ＡおよびＢ１が水素を示しそしてＢ２およびＣが一緒に
なって前述した鎖を示す式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のラ
セミニ環式イミノーα−カルボン酸は、例えば式（Ｖｉ
ｌｌ） （式中橋頭水素原子は相互【関してシスまたはトランス
に配向さｎておりそしてＢ２およびＣは前述した意味を
有する）の化合物から製造することができる。

ｎ＝１である式（ＶＩＩｌ）の化合物は［Ｈｅ１ｖ、ｏ
ｈｉｍ。

ａｃｔａＪ第４２巻第６７頁（１９５９年）から既知で
ありそしてｎ＝２である式（ｖＩｌｌ）の化合物は「Ｊ
、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、Ｊ　Ｆ　２１巻第１６８７頁（１
９５５年）から既知である。

式（〜＝ＩＩＩ）のこｎらの化合物全既知の方法でアシ
ル化する。脂肪族″Ｉ！′ｆｃは芳香族アシル残基好適
にはアセチル基またはベンゾイル残基が窒累原子に結合
さｎる。次に得らｆ′したＮ−アシル化合物を好適には
００〜＋４０℃の範囲の温度で導電塩の存在下において
脂肪族アルコール好適には１〜４個の炭素原子を有する
アルコール特にメタノール中で陽極酸化に受けしめる（
　ｒＡｎｎ、Ｏｈａｍ、ｊ第１９７８巻第１７１９頁）
。Ｂ２およびＣが前述した意義を再しそしてＲ５が０１
〜Ｃ４−アルキルである式叫の化合物が形成ちｎる。

一般式■の得らｎた化合物上−例えばＺｎ０４２％Ｂｎ
Ｏ１２，５ｎＯ６４、Ｔｉ０ｔ４またはＢＦ３−エーテ
レートのようなルイス酸好適にはＢＦ３−エーテレート
の存在下において一６０℃〜＋２０℃の範囲の温度好適
には一り０℃〜±０℃で炭化水素または／・ロゲン化炭
化水素中で、エーテル中でまたはＴＨＦ中で「Ｔｓｔｒ
ａｈｅａ、ＬｅｔｔｅｒｓＪ　１９　Ｂ　１年第１４１
頁の方法によってトリメチルシリルシアン化物と反応せ
しめそして式（Ｘｌ アシル （式中橋頭水素原子は相互に関してシスまｆｃはトラン
スで、ｊ）　ｐ　、ＯＮ基は炭素原子（４＋ｎ）上の橋
頭水素原子に関してシスに位置しておりそしてｎ％Ｂ２
およびＣは前述した童味を有する）の得らｎた化合物を
、精製および再結晶またはカラムクロマトグラフィー処
理によるジアステレオマーの混合物の分割後に、既知の
方法で酸または塩基の作用によって加水分解して式（Ｉ
ａ）および（ｌｂ）の化合物を得る。後者の化合物をエ
ステル化する。

特に、　ＨａｔまたはＨＢｒが二）　ＩＪル基の酸加水
分解に対する酸として使用さｎる。この場合においてお
よび以下の場合において、エステル化はアミノ酸化学に
おいて慣用的な操作方法によ実施例 本発明はまた、２個の橋頭水素原子がシス配置を有し、
Ｃ００Ｒ基が二環式環系に関してエンド。

に配向さｎておりそして０ＯＯＲ基に対する炭素原子α
がＲまｆｃはＳ配置全盲し、Ｒが１〜６個の炭素原子を
有するアルキル、４〜８個の炭素原子を有するシクロア
ルキルまたは場合によってはＮＯ２によって置換さ、ｎ
でいてもよい７〜１６個の炭素原子を有するアルアルキ
ルを示しそしてＡ％Ｂ１、Ｂ２およびＣが前述した通シ
である式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の光学的に均質な化合
物およびＲが水素を示しそして（ａｌ　ＡおよびＢ１が
水素を示しそしてＢ２およびＣが一緒になって式−ＣＯ
Ｈ２：）。−（式中ｎは３．４．５または６である）の
鎖または式−（ＣＨ２〕ｐ−０Ｈ＝ＯＨ−（Ｃ！Ｈ２’
：ｌｑ−（式中（ｐ＋ｑ　）は１．２．６または４であ
る）の鎖を形成するかまたは（ｂｌ　ＯおよびＢ２が水
素を示しそしてＡおよびＢ１が一緒になって（ａ）に定
義した鎖（ｎは３％５または６であシそして（ｐ＋ｑ）
は１．２．６または４である）の１種を形成する式（Ｉ
ａ）または（１ｂ）の光学的に均質な化合物およびこｆ
らの化合物の塩に関するものである。

本発明はまたＡ、Ｂｉ、Ｂ２、ＣおよびＲが好適である
として前述した意義を肩する式（Ｉａ）ｔたは（Ｉｂ）
の二環式シス、エンド−イミノ−α−カルボン酸エステ
ルおよびイエニル核を含有しそして前述したように保護
さｎている光学的に活性なＮ−アシル化Ｒ−またはＳ−
アミノカルボン酸のジアステレオマー塩に関するもので
ある。

本発明は丑た縮合剤の存在下においてまたはもし適当な
らば活性エステルとしてＡ、Ｂ１、Ｂ２およびＣが後述
する意義含有しそしてＲが１〜６個の炭素原子をＭする
場合によっては置換さｎている脂肪族残基、４〜１０個
の炭素原子を有する場合によっては置換さｎている脂環
式残基、６〜１２個の炭素原子を有する場合によっては
置換さｔている芳香族残基または７〜１５個の炭素原子
を有する場合によっては置換さ几ている芳香脂肪族残基
を示す式（１ａ）または（Ｉｂ）の光学的に純粋な化合
物を式［相］ （式中星印（＊）ヲ付した２個の炭素原子は（Ｓ、Ｒ）
、（ＲｔＳ）、（ＲＩＲ）まｆｃハ好適には（Ｓ、Ｓ）
配置含有しそしてＲ１、Ｒ２、ｒ　、Ｘ　、Ｙおよび２
は後述する通シである）の光学的に純粋な化合物と反応
せしめ、水素添加分解または加水分解によ２て残基Ｒを
分裂除去しそしてもし適当である場合は式（ｌａ）萱た
は（Ｉｂ）の光学的に純粋な化合物を生理学的に許容し
得る塩に変換することからなる一般式（Ｉａ）または（
Ｉｂ） Ｒ’　　　００２ＲＩＺ の光学的に純粋な化合物全製造する方法に式ＣＩ＆）ま
たは（Ｉｂ）の光学的に純粋な化合物全便用することに
関するものである。

前記式中、 そ几ぞｆ星印（＊）を付さ几た炭素原子は相互に独立し
てＲ−またはＳ−配置を有することが可能であり、 （ａ）　　ＡおよびＢ１は氷菓上爪しそしてＢ２および
Ｃは一緒になって式−［：ＯＨ２〕、−（式中ｎは６．
４．５またば６である）の鎖または式−（ＯＨ２）ｐ−
Ｃ％ＣＨ−ＣＧ（２１）ｑ−（式中（ｐ＋ｑ）は１．２
．６または４である）の鎖を形成し〜 （ｂ）　　ａおよびＢ２は水素上爪しそしてＡおよびＢ
１が一緒になって式−［：ＯＨ２］ｎ−（式中ｎは６．
４．５″！！、たは６である）の鎖まｆｃは式−ＣＯＨ
２〕ｐ−０ＫＨ−（ＯＥ（２）ｑ−（式中（ｐ＋ｑ　）
は１．２．６または４である）の鎖を形成し、または （ｃｌＡ、Ｅ；−よびＣは水素上水しそしてＢ１および
Ｂ２は一緒になって式−Ｃａｎ２＋、−Ｃ式中ｍは４．
５．６または７である）の鎖を示し、 ｒは０または１を示し、 Ｒ１は水素、１〜６個の炭素原子を有する場合によって
は置換さｔている脂肪族残基、６〜９個の炭素原子を有
する場合によっては置換さルている脂環式残基、４〜１
１個の炭素原子を有する場合によっては置換さｔている
脂環式−脂肪族残基、６〜１２個の炭素原子を有する場
合によっては置換さ几ている芳香族残基（こｎはまた部
分的に水素添加さｆていてもよい）、７〜１５個の炭素
原子を有する場合によっては置換さｎている芳香脂肪族
残基、８〜１６個の炭素原子をイイする場合によっては
置換さｎているアロイル−脂肪族残基、環原子の１また
は２個が硫黄または酸素原子てあシそして（または）環
原子の１〜４個が雪景原子であるそｎぞ几５〜７または
８〜１０個の環原子を有する場合によっては置換されて
いる単環式または二環式複素環式残基凍たは場合によっ
ては保ｄさｎていてもよい天然にあるアミノ酸の側＠全
示し、 Ｒ２は水系、１〜６個の炭素原子を有する場合によって
は置換さｔている脂肪族残基または７〜１５個の炭素原
子ｆｆ、有する場合によっては置換さ几ている芳香脂肪
族残基を示し、Ｙは水素またはヒドロキシルを示し、２
は水素を示しまたにＹおよび２は一緒になって酸素を示
しそして Ｘは１〜６個の炭素原子全盲する脂肪族残基、５〜９個
の炭素原子を有する脂環式残基、６〜１２個の炭素原子
を有する場合によっては置換さｎている芳香族残基また
はインドリルを示す。

本発明の方法の好適な態様は、 ｒが０筐たは１を示し、 Ｒが水素、（０１〜Ｃ６）−アルキルまたは７〜９個の
炭素原子を有するアルアルキル上爪し、Ｒ１が水素また
は場合によってはアミン、（０１〜Ｃ６）アシルアミノ
またはベンゾイルアミノによってｆＭ、換さｎていても
よい（０１〜０６）アルキル、（ｃ２〜Ｃ６）アルケニ
ル、（０５〜０９）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ９〕シ
クロアルケニル、（０５〜Ｃ７）シクロアルキル−（ａ
　１−ｃ　４　）アルキル、６〜１２個の炭素原子を府
するアリールまたは部分的に水素添加さ几たアリール〔
こ２’Ｌらのそｎぞｎは（０１〜Ｃ４）アルキル、（０
１１；Ｅは０２）アルコキシまたはハロゲンによって置
換さしていてもよい〕、（０６〜Ｃｌ２）アリール−（
ａ１〜０４）アルキルまたは（０７〜Ｃ１５）アロイル
−（ａ１〜０２）アルキル〔こｎらはアリール残基にお
いて前述したように置換さｎていてもよい〕、環原子の
１または２個が硫黄または酸素原子であシそして（また
は）＠原子の１〜４個窒素原子であるそｎぞｎ５〜７捷
たは８〜１０個の環原子を有する単環式または二環式複
素環式残基または場合によっては保護さｎた天然にある
アミノ酸の側鎖を示し、 Ｒ２が水素、（ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ｃ２〜Ｃ６）
アルケニル甘ｆｃ　（ｔｌ　（０６〜Ｃ１２）アリール
−（０１〜Ｃ４）アルキル上水し、 Ｙが水素ｔたはヒドロキシルを示し、Ｚが水素を示しま
たはＹおよび２が一緒になって酸素上爪しそして Ｘが（０−１〜０６）アルキル、（０２〜Ｃ６）アルク
＝　Ａ／　。

（Ｏｓへ０９）シクロアルキル、（０６〜Ｃｌ２）アリ
ール〔こ几は（ｃ１〜Ｃ４〕アルキル、（ｃ１〜０４）
アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ
、（ａ１〜０４）アルキルアミノ、ジ（ｃ１〜０４）ア
ルキルアミノおよび（または）メチレンジオキシによっ
てモノ置換、ジ置換またはトリ置換さｎていてもよい〕
または３−インドリルを示す 式（ＩＩａ）　または（Ｉ［ｂ）の化合物を製造するこ
とからなる。

式（Ｉ［ａ）のＥｌ、Ｓ、Ｓ−化合物の製造が好適であ
る。

本明細書中において、アリールは好適には場合によって
は置換さ几ているフェニルまたはナフチルを包含するも
のであることは理解さ牡るべきである。アルキルは直鎖
状ま几は有枝鎖状であシ得る。

環原子が前述した意義を有するそｎぞｆＬ５〜７丑たけ
８〜１０個の環原子を有する単環式または二環式複素環
式残基の例はチェニル、ベンゾ（６）チェニル、フリル
、ピラニル、ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、
ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、
イミダゾリル、インインドリル、インドリル、プリニル
、キノリジニル、インキノリニル、フタラジニル、ナフ
チリジニル、キノキサリニル、キナゾリル、シンノリニ
ル、プテリジニル、オキザゾリル、インキサゾリル、チ
アゾリルまたはインチアゾリルを色名する。こ乳らの残
基が部分的にまたは完全に水素添加さｎていることも可
能である。

Ｒ１が例えば保護さ７″Ｌ７ｂまたは場合によっては置
換さＡｒｃ　Ｓｅｒ　％Ｔｈｒ　％Ａ８ｐ　％Ａ８ｎ　
、Ｇｔｕ　、ＧＡｎ　。

Ａｒ　ｇ、　　ｂ　　Ｒ７８％　Ｒ７ｔ　ｓ　　Ｃ！ｙ
　ｓ　　％　　Ｏｒｎ　　ｃ　　Ｏｌ　ｔ　　−’ｒｙ
　ｒ　　ｓ　　Ｔｒｐ　　５Ｈ１ｓまたはＨＶｐのよう
な保護さｎた天然にあるα−アミノ酸の側鎖を示す場合
は、好適な保護基は、ペプチド化学において慣用さ几て
いる基である〔例えばＨｏｕｂｅｎｅ−Ｗｙｌｅ　ｍ　
ＸＶ／　１巻および第ＸＶ／２巻参照）。Ｒ１がリジン
の保護さｎた側鎖を示す場合においては、既知のアミノ
保護基特に（Ｏｉ〜Ｃ６）アルカノイルが好適である。

チロシンに対する好適な〇−保護基はメチルまたはエチ
ルでおる。

立体異性体の混合物から出発する式（ＩＩａ）−Ｅたは
（Ｉ［ｂ）の化合物の立体異性体の混合物を製造するた
めにこ７″Ｌ１で知ら几ている操作方法においては、式
Ｃｌ１ａ）′！たは（ｌＩ’ｂ）の所望の光学的に純粋
な立体異性体を得るために反応混合物全分離する念入す
な分離操作全使用することが必要である。本発明による
式ＣＩ＆）または（Ｉｂ）の光学的に均質なイミノ−α
−カルボン酸エステルｅ式（ＩＩＤの光学的に均質な化
合物と反応せしめることによって、式（ｎａ）または（
ＩＩｂ）の光学的に均質な化合物を特異的に合成するこ
とが可能となる。式（Ｉｌａ）またｒｆｉ（Ｉｌｂ）の
所望の化合物は、念入りな分離技術全使用することなし
に高収量で得らｎる。

式（ＩＩＤの化合物は、前述した文献に記載さｎている
かまたは欧州特許出願第Ａ４６，９５３号から既知であ
る。式（２）の化合物を第６級ブチル１−（２α、６α
β、７αβ）−オクタヒドロ−〔１Ｈ〕−インドール−
２−カルボキシレートと反応させ次いで第３級ブチルエ
ステルを除去しそｔによって式（Ｉｌｂ）の相当するオ
クタヒドロインドール誘導体を得ることは欧州特許出願
第１５１２５１号から知らｎている。

しかしながら、この反応はＣおよびＢ２がそｎぞ五Ｈで
ありそしてＡ十Ｂ１が（ＯＨ２）４である式（Ｉａ）ま
たは（Ｉｂ）の化合物の反応に限定することが必要でア
シそしてこｎまでＮ−ベンゾイル化合物、Ｓ−α−フェ
ニルエチルアミンとのジアステレオマー塩の結晶化、Ｎ
−ベンゾイル化合物の遊離、ベンゾイル基の除去および
エステル化による複雑な方法でこｔｌ、’ｅ製造するこ
とが可能であるにすぎなかった。

こｎまで、この反応順序を本発明による式（Ｉａ）およ
び（Ｉｂ）の中間体に変換することは可能ではなかった
。−１，た光字的に活性なカルボン酸またはスルホン酸
との在来のジアステレオマー塩を分離することによって
式ＣＩＩ＆）および（Ｉｌｌ））の化合物のラセミ混合
物を分割することも可能ではなかった。式（Ｉａ）およ
び（Ｉｂ）の化合物は、前述した操作方法によってはじ
めて次の反応に利用できるようになった。

式［相］の化合物は西独特許出願用Ｐ、３２２ｂ　７６
ａ１号からの簡単な方法によって固接光学的に純粋な形
態で製造することができるので、本発明の方法は特にコ
スト的に有効である。しかしながら、この参考文献にお
いては、ラセミアミノ酸と反応させそして追加的な精製
工程によって一般式（Ｉ［ａ）および（…ｂ）の光学的
に純粋な化合物に変換させることがこれらの中間体に対
して必要である。

すべての他の既知の操作方法においては立体異性体の混
合物のクロマトグラフィー処理または結晶化（こｎらの
あるものは複雑である）による大なる損失が許容さｎな
けｎばならなかったので、好適には式！１１１１のＳ、
Ｓ−化合物を便用して実施さｎる本発明の方法ははるか
にコスト的に有効な本明細書°記載の化合物の製法を示
す。

縮合工程は、例えば１（ｏｕｂｅｎｅ−Ｗｙ’ｌｅ第ｘ
ｖ巻または１Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉａｅｓ−Ａｎａｌｙｓ
ｉｓ、５ｙｎｔｈｅｓｊ−ｓ、ＢｉｏｌｏｇｙＩ第１巻
「ＭａｊＯｒ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ
　Ｂｏｎａ　Ｆｏｒ−ｍａｔｉｏｎ、Ｐａｒｔ　ＡＪ　
（１９７９年）に記載さｎているような少量のラセミ化
を引き起すペプチド合成の在来の方法の一つによって実
施さする。「ｏｈａｍ。

Ｂｅｒ、Ｊ第１０３巻（１９７９年）第７８８〜７９８
頁のＤＯＯ，／ＨＯＢｔ法は特に有利でやる。この点に
おいて、残基Ｒ１中の反応性官能基はペプチド化学〔例
えばＨｏｕｂｅｎｅ−Ｗｙｌｅ第Ｘ■巻マｆｃはＢｏｄ
ａｎｓｚｋｙ氏等著「Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓｊ第２版（１９７６年）〕の既知の方法によって一
時的に保護しなけｎばならないことを考慮に入ｎなけｎ
ばならない。

式（ｌｌａ）または（Ｉ［ｂ）の光学的に均質な化合物
は、倉入シの分離技術を使用することなしにそｎ自体既
知の方法で高収量でＲおよびもし適轟ならばＲ２の除去
後に得らｆる。

式（ｌｅａ）および（ｆｌｂ）の化合物およびそｎらの
塩は、長く持続しそして強力な血圧降下活性ｔ有してい
る。こｎらの化合物はアンジオテンシン変換酵素（ＡＩ
）の強力な阻止剤であシそしてオ■々な病因の高血圧を
抑制するために使用することができる。この型のＡＣＥ
阻止剤は例えば米国特許第４，３４４，９４９号、欧州
特許出願第Ａ４９，６５８号、同第Ａ４６，９５１号、
同第Ａ５０，８００号および同第Ａ７９，０２２号から
知らｎている。

こｎらの化合物を血圧降下活性、血管拡張活性−１：た
は利尿活性を有する他の化合物と合することもできる。

こｎらの級の活性化合物の典型的な例は、例えばＥｒｈ
ａｒｄｔ−Ｒｕｓｃｈｉｇ氏編「Ａｒｚｎｅｉ−ｍｉｔ
ｔｅ＋ＩＪ第２版（１９７２年）に記載さ几ている。

こｎらの化−合物は静脈内的、皮下的または経口的に投
与することができる。

経口投与に対する使用量は、一般に正常な体重の成人思
考に対して単一の使用量９１〜５００ｍｇ好適には１〜
１００１１９である。こｎまで毒性は観察さｎていない
ので、はげしい場合においてはこの量を増大することが
できる。また量を減少することもできそしてこｎは利尿
剤を同時に投与するときに特に適当している。

本発明の化合物は、適当な医薬処方として経口的または
非経口的に投与することができる。

経口的使用のための形態に対しては、活性化合物をこの
目的に対して慣用の添加剤例えばベヒクル、安定剤また
は不活性希釈剤と混合しそして慣用的方法によって錠剤
、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコール
性または油性懸濁液または水性、アルコール性または油
性溶液にする。使用し得る適当な不活性ベヒクルは、ア
ラビヤゴム、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクト
ーズ、グルコーズまたは殿粉特に玉蜀黍殿粉である。こ
ｎは乾燥したまｆｃは湿潤した顆粒として処方できる。

適当した油性ベヒクルまたは溶剤の例は、ヒマワリ油ま
たは魚肝油のような植ｖ／Ｊまたは動物油である。

皮下的まｆｃは静脈内的投与に対しては、活性化合物ま
たはそ几らの生理学的に許容し得る塩を、もし必要な場
合は可溶化剤、乳化剤まｆｃは他の補助剤のようなこの
目的に対して慣用的な物質と共に、溶液、懸濁液まｆＣ
はエマルジョンにする。新規な活性化合物および和尚す
る生理学的に許容し得る塩に対する適当な溶剤の例は水
、生理学的塩水またはアルコール例えばエタノール、プ
ロパンジオールまたはグリセロールそしてまた糖溶液例
えばグルコースまたはマンニトール浴ｇまたは前述した
種々な浴剤Ｉたは浴液の混合物である。

以下の例は方法を説明するものであるが、本発明はこｎ
らの特殊な例に限定さ几るものではない。

例　　１ ベンジル（ＩＳ、３Ｓ、５Ｓ）−２−アザビシクＯ［：
３．３．０：１オクタン−６−カルボキシレート塩酸塩
［（ｓｌ　−Ａｏｃ−ＯＢｚＬ−ＨＣＬと略す〕 （Ａｌ　　メチル２−アセチルアミノ−６−（２−オキ
ンシクロペンチル）プロピオネート ＤＭＦ　１．５　を中のメチル６−クロロ−２−アセチ
ルアミノプロピオネート２６９？およびシクロペンテノ
ピロリジン２５７？を２４時間室温に保持する。混合物
を真空蒸発しそして残留物を少量の水にと！ｌ、ｐＨを
濃塩酸で２に調整しそして浴液を毎回酢酸エチル４ｔで
２回抽出する。

有機相を蒸発して淡黄色の油を得る。

収量：　２９０Ｆ ＩＨ−ＮＭＲ：２．［］２（８，３Ｈ）、３．７４（ｓ
、３Ｈ）、４．４〜４．８　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、（囮
３）分析イ直　： ＯＨＮ 計算値：　５８．１　　７．５４　６．１６実験１直　
：５８．５　　　７．２　　　　６．５（Ｂｌ　　シス
、エンド−２−アザビシクロ［：３．３．０］オクタン
−６−カルボン酸塩酸塩 ２Ｎ塩酸１．５　を中の（Ａｌで製造したアセチルアミ
ノ誘導体２７０ｆ’１＝４５分還流下で沸騰する。

混合物全真空蒸発しそして残留物を氷酢酸にとシ、Ｐｔ
１０（１０％Ｐｔ）５７を加えそして水素添加を５バー
ル下で実施する。濾過後％Ｆ’ｉ全蒸発しそして残留物
全クロロホルム／ジイソプロピルエーテルから結晶化す
る。

融点：２０５〜２０９℃。収ｚ：１ｓｏｒｆＯＪ　　ラ
セｉ　Ａｏｃ−ＯＢｚｔ−Ｉ−１０６ベンジルアルコー
ル１．２ｔ（１１，５モル）を−１０℃に冷却する。塩
化チオニル１２６ｍ（１，７３モル）を冷却および攪拌
しながら滴加しそして次に粗製Ａｏｃ−ＨＯ／Ｌ　１２
６．５５’　（０，６６モル）’１ｉ＝１０℃で攪拌し
ながら加えそして次に混合物をこの温度で３０分攪拌す
る。次に温度を攪拌しながら２０〜２５℃に徐々に上昇
させ、生成物全５時間以内で溶解する。−夜装置した後
、褐色の溶液を攪拌しながらジイソプロピルエーテル４
．　ＯＬに入几る。１時間後に、沈殿した結晶全戸去し
、ジインプロピルエーテルで洗浄しそして真空乾燥する
。更に沈殿が合したジイソプロピルエーテル浴液から一
夜間で析出する。

収量：　１６８．５１ｉ’（９０，６％）（Ｄｉ　　（
Ｓｌ　−Ａｏｃ−ＯＢｚ７．Ｚ−Ｉ”ｈｅ−ＯＨラセミ
Ａｏｃ−ＯＢｚｔ、ＨＯＡ　１６６．　Ｏｒ　（０，５
８９モル）全塩化メチレン５００−に懸濁しそして水２
５０ｍ１中のＮａＯＨ２５ｆ（０，６２５モル）と共に
十分に振盪する。溶液が得らｎる。短時間後に、はじめ
に形成したエマルジョンが分離する。塩化メチレン相を
分離し、０．ＩＮ　ＮａＯＨ１００’　ｍ１２および毎
回水５０−で２回洗浄しそして合した水性相を毎回塩化
メチレン１００−で２回抽出する。合した塩化メチレン
相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして水ポンプ真空を使
用しておだやかな条件下で蒸発する。残留油をすぐに酢
酸エチル１００ｍ／！にとりそして酢酸エチル２００ｍ
／！中のＮ−−＜ンジルオ′キシカルボニルー８−フェ
ニルアラニン（Ｚ−Ｐｈｅ−ＯＨ）１１７．６　Ｙ　（
０，３９モル）の浴液を加える。フラスコを酢酸エチル
１００ｍ１ですすぐ。室温でシ（ロヘキサン１，６００
ｍｔ　（容ｔによる量で４回）を攪拌しながら加えて透
明な溶液を得る。器壁をこすると結晶化が開始する。

こｎを冷室に一夜放置することによって完了させる。結
晶性の沈殿をｐ去し、酢酸エチル／シクロヘキサン（１
：４）２５０ｄで洗浄しそして乾燥する。（Ｓ）−Ａｏ
ｃ−ＯＢｚＡ’、Ｚ−Ｐｈｅ−ＯＨの収量：１３３．６
ｓ’（５０，９％、理論値の１０２％に相当する）。

融点：１０１〜１０３℃ ＣａＪｉ’　ニー５．３°（ｃ＝１、メタ／　−＃　）
酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１）から再結晶した
後、Ｚ−Ｐｈｅ−ＯＨ塩に対して次のデータが見出され
る。

融点：　１０３〜１０４℃ ＠３ｉ７：　−（Ｓ、　１°（ｃ−１、メタノール中）
（Ｅ）　　（ｓ）−Ａｏｃ−ｏＢｚｚ、Ｈｃｚ前記（′
Ｄ）によって得られたＺ−Ｐｈｅ−ＯＢ塩６３．０ｒ（
０，１４２モル）を塩化メチレン３００ｍＫ溶解しそし
て溶液を水約１５〇−中のＮａＯＨ６，Ｏｆ（０，１５
モル）と共に十分に振盪する。少量の不溶物のために相
分離が若干の時間起る。塩化メチレン相を分離し、０．
ＩＮ　ＮａＯＨ５０−および毎回水５０−で２回洗浄す
る。溶液を約１００−に蒸発し、ジイソプロピルエーテ
ル１００ｍｇでうすめそして攪拌しながら６Ｎ　ＨＣ６
２５ｒｎｌｋ加える。１時間後に、混合物１１ｉ”過し
そして沈殿ヲジイソプロビルエーテルで洗浄しそして乾
燥する。

収量：　３２．５ｒ（８１，３係） 融点＝１８５〜１８６℃ ６０　。

口　、−４２，５°（Ｃ＝１％水） 塩化メチレン全塙基注水性相から真空除去しそしてそＡ
’に濃ＨＯＡで酸性にする。沈殿した２−Ｐｈｅ−ＯＨ
ｆ水で洗浄しそして乾燥する。

前述した方法で例１（Ｄ）からの塩化メチレン母液から
Ｒ−化合物および更にＺ−Ｐｈｅ−ＯＨが得らｎ第　　
１　　よ ０Ｅ ＨＣ４ ４Ｘ１ｌｌ　　ベンジ／ｌ／　　Ｚ−Ｐｈｅ−ＯＨ（ツ
ブロバ／−ル１０３〜１０４℃−６，０ｏＨｅ。

ＨＣｌ ６　　　Ｘ１ｌｌ　　ベンジｋ　Ｚ−Ｐｇｔ−ＯＨ酢酸
エチル１２８−１３０’Ｃ＋３２．１°　　　ＨＣ。

ＨＣ７ ＨＣ− ９Ｘ１ｌｌ　　　ベニｙ）ルＦｏｒ−Ｐｈｅ−ＯＨ（７
プロノＲ／−ル　１０７〜１０９℃　　＋　１．７１１
Ｈｃｉｉｏ　　　ｘｍ＝トロベンジルＺ−Ｐｂ、６−Ｑ
ｌ（酢酸エチル　　　１２２Ｍ２４℃　　−１，６°　
　　　ＴｏＢｌＴＯｓ（ Ｃ７ クロヘヤアン 最終生成物 ＋ＯＨ１９１〜１９２℃　−１２，９＠１９０〜１９２
℃　＋１２．６゜６　　１８４〜１８６℃　　　　−４
１，２”　　　　　１８５〜１８５℃　　　　＋４２．
５’６１８２〜１８５℃　−５９９゜ 乙　　　　　　　　　　１８５〜１８６℃　＋４１．９
’５１８４〜１８５ｔｌ：　　−４０，９゜’−１８４
〜１８５’Ｃ−４１，６’ ５１８１〜１８３Ｃ−４０，０゜ ２１７８〜１８１℃　−５９，１゜ ＤＨ−２９，８６ ：１Ｈ１５２〜１５６℃　−３６，２’＋６ａ４゜ 第１表の〔シス、エンドシーイミノ−α−カルボン酸エ
ステル全製造しそして同様な方法でラセミ分割にうけし
める。この表は、光学的に活性な結晶化パートナ−およ
び溶剤、収量および塩およびエステル塩酸塩またはエス
テルトシレートの最終生成物の性質を詳細に示す。

第１表の説明 遊離イミノカルボン酸に加水分解または水素添加分Ｗｆ
によってエステルから製造できる。

例　　１６ Ｎ　−（ｉｓ−カルボエトキシ−６−フェニルプロピル
）−８−アラニル−２−シス、エンド−アザビシクロ（
３，３，０）オクタン−６８−カルボン酸（Ａｌ　　ベ
ンジルＮ　−（２Ｂ−カルボエトキシ−６−フェニルプ
ロピル）−８−アラニル−シス、エンド−２−アザビシ
クロ（３，３，０）オクタン−６８−カルボキシレート 例１Ｅによって製造したベンジルエステル塩酸［１４ｆ
ｉジエチルエーテルと共にアルカリ性水浴液を振盪抽出
することによって遊離エステルに変換しそしてエーテル
を留去した後ジメチルホルムアミド２００ゴ中でＨＯＢ
ｔ　６．７Ｉ％Ｎ−（Ｉｓ−カルボエトキシ−６−フェ
ニルプロピル）−８−アラニン１５．８２およびジシク
ロへキシルカルボジイミド１０．２ｒと反応させる。

室温で６時間攪拌した後に、沈殿したジシクロヘキシル
尿素１’去しそしてＰ液を蒸発しそして残留物全酢酸エ
チル１ｔにと９そしてこの溶液を５係ＮａＨＯＯ３浴液
３Ｘ５００ｄと共に振盪することにより抽出する。有機
相全蒸発させる。

生成物２２．４ｒ（９０％）が油として得らｎる。

Ｓ、Ｓ、Ｓ−化合物のＩＨＮＭＲ：　１．２０（ｄ、３
Ｈ）、１．２７（ｔ。

２Ｉ（）、４．１７（ｑ　、　３Ｈ）、５．１５＜　ｓ
　、　２Ｈ）、７：１８（ｓ、５Ｈ）、７：３２（Ｓ　
。

５Ｈ）　（（Ｊ）Ｏ４５）。

Ｃ３０Ｈ３８Ｎ２０５に対する分析値０計算値ニア１．
１　７．５６　５．５６実験値ニア０．８　７．８　　
５．７ ＣＢＩＮ−（１８−カルボエトキシ−６−フェニルゾｏ
　ヒ／ｌ／　）　−８−アラニル−シス、エンド−２−
アザビシクロＣ５，５，０〕オクタン−５Ｓ−カルボン
酸 例１ＥからのＳ、Ｓ、Ｓ　−−：ンジルエステル８．Ｏ
ｆｆエタノール１００−に溶解しそ−してベンジル基金
１０％Ｐｄ１００．５に添加した大気圧下における水素
添加分解によって除去する。この反応はまた上昇した圧
力下で実施することもできる。

とｆｌは反応時間を短縮する。計算量の水素が吸収さ几
た後、触媒をＰ去しそしてｐ液全真空蒸発する。双性イ
オンが事実上定量的収量でエーテルから結晶化する。

融点：１１０〜１１２℃（分解） 相当する量の塩酸の添加によって塩酸塩（１２０℃以上
で分解）を得ることができる。

”２３Ｈ３２Ｎ２０５に対する分析値：ＨＮ 計算値：　６６．３　７．７　６．７３突験値：６６．
１７．８　６．６ 得らｎたＩＨＮＭＲおよび質量スペクトルは、上述した
構造と一致する。

（ロ）＝＋１５．６°（Ｃ−１、メタノール）例　　１
４ Ｎ−（１Ｓ−カルボエトキシ−２−ベンゾイルニーＦ−
ル）−〇−エチルー８−ｆ口シルーシス、エンド−２−
アザビシクロ（３，３，０）オクタン−６Ｓ−カルボン
酸 （ＡＩＮ−（１１９−カルボエトキシ−６−フェニルプ
ロピル）−〇−エチルー８−チロシンベンジルエステル エタノール１００ｍ／！中のエチルベンゾイルアクリレ
−）２４Ｐｋ）リエチルアミン０．５　ｄの存在下にお
いて〇−エチルー８−チロシンベンジルエステル５Ｇｆ
と反応させそして浴液を蒸発させそして残留物全ジエチ
ルエーテル／石油エーテル（に１）で処理しそして真空
乾燥した後Ｒ８Ｓ化合物４２１を得る。酢酸エチル／シ
クロヘキサン（１：３）’に使用してシリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理することによってジアステレオマ
ーの分割を行う。

収量：　Ｓ、Ｓ化合物１７ｆ０ （ＢＩＮ−（ＩＥＩ−カルボエトキシ−６−フェニルプ
ロピル）−〇−エチルー８−チロシン酢酸８００ゴ中の
（Ａｌによシ得ら几た化合物１７ｒｋ１００バール下そ
ｔ、テ室温”ｔ’Ｐｄ１０（１０％）４ｆを使用して水
素添加する。溶剤酢酸エチル／シクロヘキサン（１：３
）ｔ”使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
しそして蒸発からの残留物を乾燥した後の標記化合物の
収量１２ｒ０このものは薄層クロマトグラフィー処理に
よって事実上均質である。

融点＝２０５〜２１６℃ ０２３Ｈ２９ＮＯ５（３９９，５）に対する分析値：計
算値：１．１５　７．３１　３．５０実験値：６９．５
　　７．４　　３．３（ＯＩＮ−（Ｉｓ−カルボエトキ
シ−３−フェニルプロピル）−〇−エチルー８−チロシ
ルーシス、エンド−２−アザビシクロ（３，３，０）オ
クタン−６８−カルボン酸 例１３Ａと同様にして、例１Ｋによって得らｎそしてジ
エチルエーテルと共に振盪することによってアルカリ性
浴液から抽出した遊離ベンジルエステル８ｆ’！ｌｒ、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２．７１の存在下に
おいてジシクロへキシルカルボジイミド４．４　ｆ　を
使用して例１４Ｂによって得らｎた化合物８１と反応さ
せそして油状ベンジルエステル１４．３ｆ’ｅ中間体と
して得る。

ＩＨＮＭＲおよび質量スペクトルは標記構造と一致する
。

エタノール５０ゴ中のベンジルエステル全大気圧下Ｐｄ
ＺＣ上で接触的に水素添加する。触媒を炉去しそして溶
剤を留去した後、固体残留物を得ル。こ′ｎ全ジエチル
エーテル／石油エーテルで処理しそして乾燥する。

収量：１１．２Ｆ。

例　　１５ Ｎ　−（ｉｓ−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル
）−〇−メチルー８−チロシルーシス、エンド−２−ア
ザビシクロＣ３，３，０１オクタン−６８−カルボン酸 （Ａｌと同様な段階において０−メチル−８−チロシン
ベンジルエステルを使用する以外は例１４に記載したよ
うに操作を実、施しそして標記化合物を得る。このもの
のＩＨＮＭＲスペクトルは標記構造と一致する。

１ＨＮＭＲ（ＯＤＯ４）　’　１．２〜３３−０（＋　
１５Ｈ）、１．２７（ｔ、３Ｈ）、１．４（ｔ、３Ｈ）
、３．０〜４．３　（ｍ　、　４Ｈ）、５．８〜４．２
　（ｍ　、　４Ｈ）、６．５〜Ｚ１（２ｄ。

４Ｈ）、７．３（ｓ、５Ｈ） 例　　１６ Ｎ　−（１Ｓ−カルボエトキシ−６−フェニルプロビル
）−ｓ−アラニル−２−アザスピロ−Ｃ４，５）デカン
−６８−カルボン酸 （ＡＪ　１−（ジェトキシエチル）シクロヘキサンカル
ボニトリル 無水のジエチルアミン５１．７ｍ／！（０，５モル）を
−１０℃で保護ガス下においてヘキサン中のｎ−ブチル
リチウムの１５％強度溶液３１２．５ｍ１（０，５モル
）に滴加する。混合物全２０分攪拌しそして次に一７０
℃に冷却する。シクロヘキサンカルボニトリル５４．６
　ｒ　’ｅ　３０分にわたって滴加しそして更に３０分
後にブロモアセトアルデヒドジエチルアセクール９８．
５　？　ｉ　１時間以内に加えそして混合物を低温で２
４時間放置する。次にそｆｌｉ室温に加温し、氷１００
ｒｋ加えそして混合物を酢酸エチル５００ｉで２回抽出
しそして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発
しそして残留物全真空蒸留にうけしめる。収量：９Ｑ？
（理論値の約８０％）。

８トール（１０，７、Ｓ　リパール）における沸点７８
〜７９℃。

（Ｂ）１−アミノメチル−１−（ジエチルオキシエチル
）シクロヘキサン ジエチルオキシシクロヘキサンカルボニトリル９０１を
エタノール１１に６解しそしてナトリウム６Ｏｆ”ｋ加
える。金属が６解した後に、水１００ｆｎｔを加えそし
て浴剤を大部分真空除去する。水６００ゴを残留物に加
えそして混合物全エーテル２００ＷＬｌで６回抽出する
。エーテル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発しそし
て真空蒸留する。収量：　８５ＹＣ理論値の約９０％）
。８トール（１０，７ミリパール〕における沸点６９〜
７２℃。

（Ｃ）２−アザスピロＣ４，５〕デカン−６−カルボニ
トリル アミノメチルジエチルオキシシクロヘキサン８０、２　
ｒ　ｆｆ保護ガス（Ｎ２″またはＡｒ）下においてエタ
ノール３００ｄおよび１Ｎ塩酸３００ｍ１の混合物中で
約１時間攪拌する。

出発生成物が完全に開裂した後、混合物を０℃に冷却し
そして溶液を２Ｎ水酸化ナトリウムｆｅｒ液’ｃＬ加す
ることによって急速にｐＨ５に調整する。氷Ｋ「酸３０
０ｍ１−すぐに加え（ｐＨ約３）そして混合物を一１０
℃に冷却しそしてシアン化ナトリウＡ　１７．５　ｆ　
ｆ加える。反応容器全密閉しそして冨温で約５時間放置
する。反応の完了を薄層クロマトグラフィー〔酢酸エチ
ル／石油エーテル（２：１））全使用して検査しくシッ
フ塩基Ｒｆ−０，６〜０．７、アミノ酸ニトリルＲｆ＝
０．２８　）そして反応ｔｓｉ’ｉ蒸発乾固する。粗製
アミノ酸ニトリルをすぐに更に例１６ＤまたはＥＶｃよ
って処理する。

（Ｄ）２−アザスピロＣ４，５：］］デカンー６−カル
ボン 酸Ｎ塩酸２−２−５Ｏ七例１６Ｃで得ら几たアミノ酸ニ
トリルの半量に加えそして混合物を４時間加熱還流する
。逸出するシアン化水素酸の微量（は適当な方法（凍結
、塩基性鉄（Ｉｌｌ塩浴液中の吸収）で無害にする。溶
液全中和し、蒸発乾固しそしてｎ−ブタノールで数回抽
出する。有機相の蒸発からの残留物ｆ　（ａ）クロロホ
ルム／ジイソプロピルエーテルから結晶化せしめて塩酸
塩を得そしてもし必要ならば再びエタノールとの混合物
から沈殿させるか、または（ｂｌイオン交換体例えば工
Ｒ４５（ＯＨ形態）（アンバーライトチと共に攪拌する
ことによって水浴液から精製しそして水金除去した後双
性イオン全エタノール／エーテルから結晶化する。

（ａ）からの収量：３１〜５２　ｆ　（８２％）融点：
２０５℃（分解）、塩酸塩 （Ｅｌ　　ベンジル２−アザスピロ（４，５］デカン−
６−カルボキシレート塩酸塩 例１６Ｃによって得ら′ｎだアミノ酸ニトリルの半量金
ベンジルアルコール７０／＋＋７！にとる。ＨＣｔガス
の緩慢な流ｎ、ヲ室温で５分溶液に通しそｎからそｎ’
ｌ室温で２〜３時間保持し、真空蒸発して小容量にしそ
して重炭酸ナトリウム水溶欣ｋ　ｐＨがａ５になるまで
加えそしてベンジルエステル全酢酸エチル中に抽出する
。有機相を乾燥し、相当する量のエーテル性塩酸を加え
そして混合物全蒸発する。残留物をジイソプロピルエー
テルから結晶化させそして塩化メチレン／ジイソプロピ
ルエーテルから再結晶することができる。

収量：４３ｒ（約８ｏ％） 融点：１４５℃（分解） （Ｆ）　　ベンジル２−アザスピ０　［：４．５］デカ
ン−５ｓ−カルボキシレート塩酸塩 例１６Ｆｌｉによって得らｉたラセミ塩酸塩を例１Ｄお
よびＥと同様にしてラセミ体分割にうけしめる。

（Ｇｌ　　ベンジルＮ　−（１８−カルボエトキシ−６
−フェニルプロビル）　−８−７ラニルー２−アザスピ
ロＣ４，５：ｌノナン−６Ｓ−カルボキシレート ベンジル２−アザスピロ（４，５）ノナン−６８−カル
ボキシレート塩酸塩１５．６？、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール６．７１および（Ｓ　、　５）−Ｎ−（１
−カルボエトキシ−６−フェニルプロビル）アラ＝　７
１３．８　Ｓ’　ｆ　ＤＭＦ　２００　ｒｒｖｉに溶解
しそしてジシクロへキシルカルボジイミド１０．２５’
と一夜反応させる。第６級塩基例えばＮ−エチルモルホ
リン６．４艷の添加はわずかに収量を増大する。沈殿し
たＤｏ尿累を戸去し、ｐ液を真空蒸発し、残留物を酢酸
エチルにと９、そして浴液全重炭酸す）　ＩＪウム水溶
液と共に振盪することによって抽出し、そして有機相を
固体の硝酸ナトリウム上で乾燥しそして再び蒸発する。

ＩＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔｓ中）は構造と一致す
る。

（ＨＩＮ−（１ｓ−カルボエトキシ−６−フェニルプロ
ビル）−８〜アラニル−２−アサスピロ［４，５：］］
ノナンー６Ｓ−カルボン酸例１６　Ｇで得らｆしたベン
ジルエステルをメタノール２００−にとシそしてベンジ
ル基’ｔＰｃＶＯ（１０％Ｐｄ）　１ｆ　’ｉ使用して
水素添加分解によって除去する。水素の吸収が完了した
後、混合物を濾過しそしてｐ液を真空蒸発する。双性イ
オン性ジペプチド誘導体の固体の吸湿性ホーム状物ヲヘ
ンタンの添加により真空で得らｆる。

〔す２１＝５８．６°（Ｃ−１、メタノール）例　　１
７ Ｎ−（ＩＳ−カルボエトキシ−６−フェニルプロビル）
−Ｓ−アラニル−シス、エンド−２＋３＋３ａ＋’Ｌ５
，７ａ−へキサヒドロ［：ＩＨ）インドール−２ｓ−カ
ルボン酸（ａｌ　　メチルシス−２１３１３ａ、４．５
１７ａ−へキサヒドロＣ１Ｈ）インドール−２Ｓ−カル
ボキシレート塩酸塩 西独特許出に第Ｐ　３２１０４９６．０号に記載さｎた
操作と同様にして得ら几たラセミメチルシス−２＋３＋
３ａ＋４＋５．７ａ　−ヘキサヒトＤ　［ＩＨ）インド
ール−２−カルボキシレート塩酸塩を例１ＤおよびＥと
同様にしてラセミ分割にうけしめる。

Ｃｇ’Ｊ　＝　＋　６８．４°（Ｃ−１、Ｈ２Ｏ）（Ｂ
ＩＮ−（Ｉｓ−カルボエトキシ−６−フェニルプｏピル
）−８−アラニル−シス、エンド−２＋３＋３ａ＋Ｃ５
＋７ａ　−ヘキサヒトｏ　［ＩＨ）インドール−２８−
カルボン酸塩酸塩 標記化合物は例１５ＡおよびＢに記載した操作方法と同
様な操作方法によって得らｎる。

１ＨＮＭＲデータ：　０．９〜３．０　（ｍ、　１７Ｈ
）５．４−４．９　（ｍ、６Ｈ） ’５．２〜６．０　（ｍ、２Ｈ） ７．２（ｓ、５Ｈ） 特許出願人　　ヘキスト・アクテエンゲセルシャフト第
１頁の続き 優先権主張　＠１９８３年１月３１日■西ドイツ（ＤＥ
）■Ｐ　３３０３１３９．８ ■発　明　者　フォルカー・テーラ ドイツ連邦共和国デー−６２３８ホ フハイム・アム・タウヌス・ア ンデアタン２０ ・９発　明　者　ディートリッヒ・ラングネルドイツ連
邦共和国デー−６０００フ ランクフルト・アム・マイン・ ハンザアレー１０９ 質発　明　者　ハンスイエルク・ウルバッハドイッ連邦
共和国デー−６２４２ク ロンベルク７／タウヌス・レラヴ アンドゥシュトラーセ４１ ０発　明　者　ライネル・ヘニング ドイツ連邦共和国デー−６０００フ ランクフルト・アム・マイン７１ フエルクリンガーヴ工−り５６ ４０２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）ラセミエステルとフェニル核を含有する光学的に活
   性な、Ｎ−アシル化Ｒ−またはＳ−アミノカルボン酸と
   の塩を製造し、こｎらを非プロトン性有機溶剤または６
   個までの炭素原子ヲ有するアルコールから再結晶させ、
   沈殿した光学的に均質なジアステレオマー塩をそｎ自体
   既知の方法で分解しそして式（１ａ）および（Ｉｂ）の
   対掌体全単離しそしてもし適当ならば後者をそｎ自体既
   知の方法で一加水分解または水素添加分解によって遊離
   酸に変換することを特徴とする、ジアステレオマー塩の
   結晶化だよって二環式イミノ−α−カルボン酸エステル
   のラセミ混合物を式（Ｉａ）および（Ｔｏ）（ｌａ）　
   　　　　　　　（ｌｂ） の成分に分割する方法〔上記式中、 Ｒは１〜６個の炭素原子を有する脂肪族残基、４〜１０
   個の炭素原子を有する脂環式残基、６〜１２個の炭素原
   子を有する芳香族残基まｆｃは７〜１５個の炭素７京子
   を石する芳香脂肪族残基２示し− （ａ）　　ＡおよびＢ１は水素金示しそしてＢ２および
   ０は一緒になって式−（ＣＨ２）ニー（式中ｎは６．４
   ．５または６である）の鎖または式 −（ＯＨ２）１）−０Ｈ−ＯＨ−［：ＯＨ２：］９−　
   Ｃ式中（ｐ±ｑ）は１．２．６または４である）の鎖全
   形成し、（ｂ’）　　ｃおよびＢ２は水素を示しそして
   ＡおよびＢ１は一緒になって式−（：０Ｈ２）ｎ−Ｃ式
   中ｎは６．４．５または６である）の鎖または式 −（ＯＨ２）ｐ−ＯＨ＝ＯＨ−（ＯＨ２）ｑ−Ｃ式中（
   ｐ＋ｑ　）は１．２．６または４である）の鎖を形成し
   または（ｃｌ　　ＡおよびＣは水素を示しそしてＢ１お
   よびＢ２は一緒になって式−ｔ：ａｎ２）、−（式中ｍ
   　ｔｒｉ　４．５．６または′７である）の鎖を形成す
   る〕。 ２）（ａ）　　ＡおよびＢ１が水素を示しそしてＢ２お
   よびＣが式−（：Ｃ！Ｈ２）、（式中ｎは６．４．５ま
   たは６である）の鎖または式−（ＯＨ２）、、−０Ｈ−
   ＯＨ−（ＯＨ２）９−（式中（ｐ＋ｑ）は１．２．６ま
   たは４である）の鎖全形成しまたは （ｂ）ＣおよびＢ２が水素２示しそしてＡおよびＢ１が
   一緒になって（ａ）に前述した鎖の一つを形成する前記
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３）式（１ａ）および（ｉｂ）（式中２個の橋頭水素原
   子はシス配置を有しそしてＣ！ＯＯＲ基は二環式環系に
   関してエンドに配向さｎている）のラセミエステルの鳩
   舎沈殿させる前記特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４）　　Ｒが１〜６個の炭素原子を有するアルキル、４
   〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは７〜１
   ６個の炭素原子を有するアラルキル（こｆｌは場合によ
   ってｉｌ″ｊ：Ｎｏ２によって置換さｎていてもよい）
   を示す前記特許請求の範囲第１項〜第６項記載のいずｎ
   かによる方法。 ５）＠形成のために使用さｎるＮ−アシル化Ｒ−または
   Ｓ−アミノカルボン酸のアミン基が１〜６個の炭素原子
   を有するアルカノイＡ、第６級ブトキシカルボニル、ベ
   ンジルオキシカルボニルまたははプチド化学において慣
   用的な他のＮＨ，保護基によって保護さｎておシそして
   Ｎ−アシル化アミノ酸中に存在する任意の遊離ＯＨ基が
   適当な場合は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ベ
   ンジルまたはペプチド化学において慣−用的な他のＯＨ
   保護基によって保護さｎている前記特許請求の範囲第１
   項〜第４項記載のいず牡かによる方法。 ６）２個の橋頭水素原子がシス配置を有し、０００Ｒ基
   が二環式環系に関してエンドに配向さ扛、０ＯＯＲ基に
   対する炭素原子αがＲまたはＳ配置を有しそしてＡ、Ｂ
   １、Ｂ２およびＣが前記特許請求の範囲第２項に定義し
   た意味２有しそしてＲが前記特許請求の範囲第４項に定
   義した意味を有する式（Ｉａ）または（１’ｂ）の化合
   物およびその塩。 ７）２個の橋頭水素原子がシス配置全層し、０００Ｒ基
   が二環式環系に関してエンドに配向さ几、０ＯＯＲ基に
   対する炭素原子αが、ＲまたはＳ配置を有しそしてＲが
   水素を示すかまたは前記特許請求の範囲第４項に定義し
   た意味を有し、（ａ）ＡおよびＢ１．が水素を示しそし
   てＢ２および０が一緒になって式−［ＯＨ２、）。−（
   式中ｎは３．４，５または６である）の鎖または式−（
   ０’Ｈ２：］、、−０Ｈ＝ＯＨ−（ＯＨ２：］９−　Ｃ
   式中（ｐ＋ｑ　）は１．２．６まプこは４である）の鎖
   を形成するかまたは（ｂ）　ｃおよびＢ２が水素を示し
   そしてＡおよびＢ１が一緒になって上記（ａｌに定義し
   た鎖（式％式％（） は１．２．６または４である）全形成する式（ｌａ）ま
   たは（１’ｂ）の化合物およびその塩。 ８）　０ＯＯＲ基に対する炭素原子αが、Ｓ−配置を有
   する前記特許請求の範囲第６項″！たは第７項記載の化
   合物。 ９）　　Ｒが、前記特許請求の範囲第４項に定義した意
   味を石しそしてフェニル核全含有するＮ−アシル化さ７
   ″した光学的シて活性なＲ−またはＳ−アミノカルボン
   酸が前記特許請求の範囲第５項に定義さねたように保護
   さｆている、前記′＃許請求の範囲第６項または第８項
   に記載したような式（Ｉａ）ｔたは（Ｉｂ）の二項式イ
   ミノーα−カルボン酸エステルのジアステレオマー塩。 １０）シス、エン・ドー２−アザビシクロＣ５，３，［
   １］オクタン−６８−カルボン酸。 １１）Ｒが前記特許請求の範囲第４項に定義した意味金
   有するシス、エンド−２−アザビシクロ（３，３，０）
   オクタン−６８−カルボン酸エステル。 １２）ベンジルシス、エンド−２−アザビシクロ［：３
   ．．５．０］オクタン−３Ｓ−カルボキシレート。 １６）Ｒが前記特許請求の範囲第４項に定義した意味を
   有するシス、エンド−オクタヒドロ〔１Ｈ〕インドール
   −２ｓ−カルボン酸エステル。 １４）ベンジルシス、エンド−オクタヒドロＣｕＤイン
   ドール−２８−カルボキシレート。 １５）縮合剤の存在下において丑たはもし適当であるな
   らば活性エステルとして、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）Ｃ
   式中Ａ、Ｂ１、Ｂ２およびＣは後述する意味を有しそし
   てＲは１〜６個の炭素原子を有する場合によっては置換
   さｎている脂肪族残基、４〜１０個の炭素原子を有する
   場合によっては置換さｎている脂環式残基、６〜１２個
   の炭素原子を有する混合によっては置換さｎている芳香
   族残基ま友は７〜１５個の炭素原子２有する場合によっ
   ては置換さｎている芳香脂肪族残基會示す）の光学的に
   純粋な化（式中、Ｒ１、Ｆ２、ｒ１Ｘ％Ｙおよび２は後
   述する意味を有する）の光学的に純粋な化合物と反応せ
   しめ、水素添加分解または加水分解によって残基Ｒを分
   裂除去させそしてもし適当である場合は式（Ｉｌａ）ま
   たは（Ｉｌｂ）の光学的に純粋な化合物全生理学的に許
   容し得る塩に変換すること全特徴とする、一般式（Ｉ［
   ａ）または（ＩＩ　１））〔式中、星印（＊）ヲ付した
   炭素原子はそ几ぞｎ相互に独立してＲ−凍たはＳ−配置
   を有することが可能であり、 （ａ）　　ＡおよびＢ１は水素を示しそしてＢ２および
   Ｃは一緒になって式−（ＯＨ，２）□−（式中ｎは６．
   ４．５または６である）の鎖または式 −［０Ｈ２）ｐ−ＯＨ＝Ｃ！Ｈ−（ＯＨ２）ｑ−Ｃ式中
   （ｐ＋ｑ）は１．２．５または４である）の鎖を形成し
   。 （’ｂ）　　ｃおよびＢ２は水素を示しそしてＡおよび
   Ｂ１は一緒になって式−（ｃａ２）。−（式中ｎは６．
   ４．５または６である）の鎖または式 −（ＯＨ２：］、、−０Ｈ＝ＯＨ−ＣＯＨ２）９−　Ｃ
   式中（ｐ＋ｑ　）は１．２．３または４である）の鎖を
   形成しまたは（ｃｌ　　ＡおよびＣは水素を示しそして
   Ｂ１およびＢ２は一緒になって式−（ｃＨ２Ｊニー（式
   中ｍは４．５．６または７である）の鎖を形成し、ｒは
   Ｏ丑たは１を示し、 Ｒ１は水素、１〜６個の炭素原子金有する場合によって
   は置換さｎている脂肪族残基、６〜９個の炭素原子を有
   する場合によっては置換さｎている脂環式残基、４〜１
   １個の炭素原子を有する場合によっては置換さｎている
   脂環式−脂肪族残基、６〜１２個の炭素原子を有する場
   合によっては置換さｎている芳香族残基（これはまた部
   分的に水素添加さルていてもよい）、７〜１５個の炭素
   原子を有する場合によっては置換さｎている芳香脂肪族
   残基、８〜１６個の炭素原子を有する場合によっては置
   換さｎているアロイル−脂肪族残基、環原子の１または
   ２個が硫黄葦たは酸素原子であシそして（または）環原
   子の１〜４個が窒素原子であるそｎｒｎ５〜７１ｒｖｌ
   ｄ８〜１０個ｏ、ｉ原子全有全盲場合によっては置換さ
   ｎている単環式または二環式の複素環式残基または場合
   によっては保゛護さｎている天然にあるアミノ酸の側＠
   ２示Ｌ７、 Ｒ２は水素、１〜６ａの炭素原子を有する場合によって
   は置換さｎている脂肪族残基または７〜１５個の炭不原
   子′！ａ−有する場合殻よっては置換さｎている芳香脂
   肪族残基金示踵 Ｙは水素またはヒドロキシルを示し、２は水素を示しま
   たはＹおよび２は一緒になって酸素を示しそして 又は１〜６個の炭素原子を有する脂肪族残基、５〜９個
   の炭紫原千全盲する脂環式残基、６〜１２個の炭素原子
   を有する場合によっては置換さｎている芳香族残基また
   はイン１６）ｒがＯ’ｌ：たは１を示し、 Ｒが水素−（Ｏｊ〜Ｃ６）−アルキルまたは７〜９個の
   炭素原子を有するアラルキルを示し。 Ｒ１が水素または場合によってはアミノ、（０１〜Ｃ６
   ）アシルアミノまたはベンゾイルアミノによって置換さ
   几てぃてもよい（ｃｌ−０６）アルキル、（０２〜ｃ６
   ）アルクニル、（Ｃ５−（！９）シクロアルキル、（０
   ５〜ｏ９）シクロアルケニル、（０５−０７）シクロア
   ルキル−（０１〜ｃ４）アルキル、６〜１２個の炭素原
   子’に！するアリールまたは部分的に水素添加さｎたア
   リール（こ几らの中のそｎぞｆ′Ｌ、は（０１〜０４）
   アルキ”％　（０１’！たはＣ２）アルコキシまたハハ
   ロゲンによって置換さしてぃてもよい）、（０６〜Ｃｌ
   ２）アリール−（０１〜ｃ４）アルキル葦りは（Ｃ７−
   ０１３）アロイル−ＣＣ’１〜０２）アルキル（こわら
   のいず几もアリール残基において前述したように置換さ
   扛ていてもよい）、環原子の１−ｆ、たけ２個が硫黄ま
   たは酸素原子であシそして（′！：たけ）環原子の１〜
   ４個が窒素原子であるそ几ぞ、ｆ’Ｌ５〜７または８〜
   １０個の環原子を有する単環式または二環式の複累項式
   残基または場合によっては保護さｎている天然にあるア
   ミノ酸の側鎖を示し、 Ｒ２が水素、（０１〜ｃ６）γｋ　キ／Ｉ／、（ｏ２〜
   ｏ６）アルケニルまたは（０６−０１２）アリール−（
   ｃｌ−０４）アルキルを示し、 Ｙが水素育たばヒドロキシルを示り、　Ｚが水素を示し
   またはＹおよび２が一緒になって酸素を示しそして Ｘが（０１〜ｃ６）アルキル、（（３２□　、ｓ　）ア
   ルケニル、（Ｃ５〜０９）シクロアルキル、（０６〜ｃ
   １２）アリール〔こｎは（０１〜ｏ４）アルキル、（ｃ
   ｌ−Ｃ４）　フルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニ
   トロ、アミン、（０１〜０４）アルキルアミノ、ジ（０
   １−０４）アルキルアミノおよび（−！２；ｌ：１．）
   メチレンジオキシ如よってモノ置換、ジ置換またはトリ
   置換さ几ていてもよい〕、または６−インドリルを示す
   式（Ｉｌａ）または（Ｉｌ　ｂ）全弔する化合物を製造
   する前記％許請求の範囲第１５項記載の方法。 １７）　　（ａｎおよびＢ１が水素２示しそしてＢ２お
   よびＣが一緒になって前記特許請求の範囲第１５項（ａ
   ｔに定義した鎖の１種を形成しまたは（ｂ）　ａおよび
   Ｂ２が木葉を示しそしてＡおよびＢ１が一緒になって前
   記特許請求の範囲第１５項（切に定義した鎖の１種を形
   成する式ＣＩｌ＆）または（ＩＩｂ）の化合物を製造す
   る前記特許請求の範囲第１５項才たは第１６項に記載の
   方法。 １８）　　（Ｓ、Ｓ、Ｓ）化合物を製造する前記特許請
   求の範囲第１５〜１７項記載のいず汎かによる方法。 １９）シス、エンド化合物を製造する前記特許請求の範
   囲第１７項に記載の方法。 ２０）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の得らｎた化合物を更
   に前記特許請求の範囲第１５〜１９項に記載のいず匙か
   の方法によって反応させる前記特許請求の範囲第１〜５
   項に記載のいずｎかによる方法。