JP3465000B2 - ブラジキニン型ペプチド - Google Patents

ブラジキニン型ペプチド

Info

Publication number
JP3465000B2
JP3465000B2 JP51139592A JP51139592A JP3465000B2 JP 3465000 B2 JP3465000 B2 JP 3465000B2 JP 51139592 A JP51139592 A JP 51139592A JP 51139592 A JP51139592 A JP 51139592A JP 3465000 B2 JP3465000 B2 JP 3465000B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
arg
pro
gly
ser
tic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP51139592A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2002519993A (ja
Inventor
キール・ドナルド・ジェイムズ
ハイナー・ロジャー・ニール
Original Assignee
シオス・ノヴァ・インコーポレイティット
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by シオス・ノヴァ・インコーポレイティット filed Critical シオス・ノヴァ・インコーポレイティット
Publication of JP2002519993A publication Critical patent/JP2002519993A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3465000B2 publication Critical patent/JP3465000B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/18—Kallidins; Bradykinins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/807—Hapten conjugated with peptide or protein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/81—Carrier - bound or immobilized peptides or proteins and the preparation thereof, e.g. biological cell or cell fragment as carrier
    • Y10S530/812—Peptides or proteins is immobilized on, or in, an organic carrier
    • Y10S530/815—Carrier is a synthetic polymer
    • Y10S530/816—Attached to the carrier via a bridging agent

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 1.発明の分野 本発明はブラジキニン受容体アンタゴニストである化
合物と、ヒトを含めた哺乳動物におけるブラジキニンの
効果に拮抗するためにこれらの化合物を用いる薬剤組成
物と方法とに関する。さらに詳しくは、本発明はブラジ
キニンアゴニストをアンタゴニストに転化させる、Ｄ−
PheもしくはＤ−Ticによる７位置のＬ−proの置換と、
ヒドロキシプロリンエーテル又はチオエーテル化合物に
よる８位置のＬ−Pheの置換及びそのＬ−配置中間体生
成物に関し、アンタゴニスト効力の増強、耐酵素分解性
及び／又はＤ−アミノ酸含有ブラジキニン配列に対する
組織特異性を与える、他の位置の付加的な改質も７位置
改質及び８位置改質ブラジキニンアンタゴニストの範囲
に含める。
2.先行技術の説明 ブラジキニンは大抵の組織及び体液中に存在するタン
パク質分解酵素の１種であるカリクレインのキニノーゲ
ンに対する作用の結果として発生するノナペプチドであ
る。キニン類は一度遊離されたならば、末梢部における
Ｃ繊維とＡ繊維とを刺激することによって、疼痛及び鎮
痛亢進（hyperanalgesia）を含めた、多くの生理的反応
を生ずる。キニン類が炎症反応に寄与することのかなり
の証拠も存在する。
ブラジキニンと、その生理的に重要な関連ペプチドで
あるカリジン（Lys−ブラジキニン）とMet−Lys−ブラ
ジキニンはそれらに炎症反応、低血圧状態及び疼痛の仲
介体としての資格を与える生理的作用を有する。ブラジ
キニンは例えば敗血症性ショック、アナフィラキシー、
鼻炎、喘息、炎症性腸疾患のような病的状態、及び急性
膵臓炎、胃切除後ダンピング症候群、カルチノイド症候
群、偏頭痛、血管神経性水腫を含めたその他の症状にお
いて過剰生産される。血漿からのブラジキニンの生成は
病的状態の部位における疼痛を生じ、過剰生産は疼痛を
直接、又はより遠位の実際の炎症仲介体であるプロスタ
グランジンとロイコトリエンとを生成するアラキドン酸
経路のブラジキニン誘導活性化を介して強化する。
ブラジキニンは、その疼痛効果と前炎症（proinflamm
atory）効果との他に、血管拡張剤である。ブラジキニ
ンはその血圧降下能力のために、幾つかのショック症候
群、特に敗血症性ショック又は内毒素性ショックの病因
に関係している。ブラジキニンはまた、動物と喘息患者
とにおける強力な血管収縮剤でもあり、例えばアレルギ
ー性喘息と鼻炎のような気道炎症性症状の病因に誘因し
て関係してきた。
従って、ブラジキニン阻害剤又はブラジキニン受容体
アンタゴニストは例えば炎症、敗血症性ショック、喘
息、火傷痛、鼻炎及びアレルギーの治療に多くの望まし
い生物学的効果を有すると期待される。
診断用の有用なツールの開発及びブラジキニンの産生
と過剰産生とによって惹起される強度の疼痛の軽減を目
的とした治療剤の開発のために重要である、ブラジキニ
ンの作用機序を理解するための研究は、ブラジキニンの
特異的な配列関連競合的アンタゴニストが存在しないた
めに妨げられていた。
プロスタグランジン系を介して作用し、ブラジキニン
受容体に直接作用しない、鎮痛剤及び抗炎症性物質と同
様に多様な化合物の中には、ブラジキニンの生物学的活
性の１種以上の非ペプチド、非特異的、非選択的アンタ
ゴニストとして述べられているものが幾つか存在してい
る。これらは抗ヒスタミン；ブラジキニン抗体；ベンゾ
ジアゼピン誘導体；高分子量エチレンオキシドポリマ
ー；没食子酸エステル；及びセロトニン阻害剤である。
これらの化合物又は化合物の種類のいずれもブラジキニ
ンの効果を特異的に阻害しない。
例えば一塩基性アミノ酸、ジペプチドPhe−Gly及びブ
ラジキニンのＣ末端ペプチド断片（すなわち、Pro−Phe
−Arg）の類似体のような、種々なアミノ酸含有物質の
ヘプチルエステルが抗ブラジキニン物質として報告され
ている。これらの物質は、ブラジキニン分析系中で試験
した場合に、用量に依存して弱い部分的アゴニスト／ア
ンタゴニストであり、ブラジキニン作用の阻害に関して
殆ど特異性を有さないことが判明している。
損傷した血管組織の標本はＣ末端アルギニン残渣を有
さないブラジキニン類似体に反応するが、ブラジキニン
自体には反応しないことが報告されており、これらのデ
スーArg（９）−ブラジキニンの類似体がブラジキニン
の非生理的活性のアンタゴニストとして開発されてい
る。これらのアンタゴニストは有意なブラジキニン様ア
ゴニスト効果を有さず、生理的に有意なキニン反応系の
いずれかに対するアンタゴニスト効果をも有さない。さ
らに、５位置及び／又は８位置にTyr残基のＯ−メチル
エーテルを含む、幾つかのブラジキニン類似体はガラク
トース血症ラットの単離子宮に対して混合アゴニスト／
アンタゴニスト作用を生ずるが、正常ラットに対しては
生じないことが報告されている。
ブラジキニン分子の他の変化はインビボにおけるブラ
ジキニンの酵素分解の速度に影響を与える、Ｎ−末端に
おけるアミノ酸の付加であった。
体循環におけるブラジキニンの半減期は30秒間未満で
あると報告されている。大動脈内（IA）投与（肺循環を
短絡）と静脈内（IV）投与後のアゴニストの降圧薬効果
を測定することによって麻酔したラットにおいて評価す
ると、ブラジキニンは肺循環を１回通過すると完全に破
壊されるように思われる（98−99％破壊）。インビボに
おける肺キニナーゼ破壊に対するブラジキニンアゴニス
トの耐性もブラジキニン配列のＮ末端への一塩基アミノ
酸残基（すなわち、Ｄ−Arg−、Ｄ−Lys−、Lys−）と
二塩基アミノ酸残基（Ｄ−Lys−Lys−）の付加によって
促進されるように思われる。ブラジキニン配列のＮ末端
へのジペプチドLys−Lysの付加は、肺循環の最初の通過
時のインビボ破壊に対して完全な耐性を与えると報告さ
れている。
幾つかの研究グループがブラジキニン受容体アンタゴ
ニストを製造している。StewartとVavrekは米国特許第
4,801,613号（この参考文献はその全体においてここに
関係する）において、ペプチドホルモンブラジキニン又
はブラジキニンの他の置換類似体の７位置におけるＬ−
Proが、ブラジキニンアゴニストをアンタゴニストに転
化させるＤ配置の芳香族アミノ酸によって置換される一
連のブラジキニンアンタゴニストを開示する。製造され
る類似体は過剰なブラジキニン又は関連キニンが産生さ
れるか又は虫の咬創によって身体に注入される哺乳動物
又はヒトの症状もしくは疾患の治療に有用である。特定
のＬ−Pro置換基はＤ−Nal、Ｄ−PNF、Ｄ−Phe、Ｄ−Ty
r、Ｄ−Pal、Ｄ−OMT、Ｄ−Thi、Ｄ−Ala、Ｄ−Trp、Ｄ
−His、Ｄ−Homo−Phe、Ｄ−Phe、pCl−Ｄ−Phe（CD
F）、Ｄ−Phg、Ｄ−Val、Ｄ−Ile、Ｄ−Leu及びMDYから
成る群から選択される。
これもStewartとVavrekに付与された米国特許第4,69
3,993号には、付加的なＬ−Pro置換物質が開示されてい
る。
同時係属米国出願第07/687,950号は付加的なんブラジ
キニンアゴニスト物質を開示し、特許請求する。
Claeson等の米国特許第4,242,329号はブラジキニン阻
害トリペプチド誘導体の形成を開示する。ペプチド化学
において公知である合成方法と精製方法とによる前記ト
リペプチド誘導体の製造方法も、トリペプチド誘導体を
含む薬剤製品と同様に開示されている。
公開されたヨーロッパ特許出願第0413277A1号は、環
圧迫（ring−constrained）複素環式アミノ酸（例え
ば、スピロ（ビシクロ［2.2.1］ヘプタン）−2,3−ピロ
リジンー５−カルボン酸）を含む天然もしくは合成のア
ミノ酸を有するものとしてブラジキニンアンタゴニスト
を開示しており、この出願ではペプチドを標準的な固相
FMOCテクノロジーを用いて製造している。この公報はま
た、Ｇ位置すなわち８位置が複素環系のフラグメントで
あり、複素環の好ましい置換基はピロリジニルー２−カ
ルボン酸、ピペリジニルー３−カルボン酸、1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリニルー３−カルボン酸、シスー
及びトランスーデカーヒドロイソキノリニルー４−カル
ボン酸、シスーエキソ，トランスーオクタヒドロイソー
キノリニルー２−カルボン酸、シスーエンド，シスーエ
キソ，トランスーオクタヒドロシクロペンター［ｂ］−
pilolilu−２−カルボン酸又はヒドロキシープロリニル
ー２−カルボン酸であることも開示する。
発明の概要 本発明は、以下で明らかにする新規な化合物が強力な
ブラジキニン受容体アンタゴニストであるという発見に
基づく。この化合物は、炎症性障害、喘息、敗血症性シ
ョック、火傷痛を含む種々な疾患の治療に有用である。
本発明には、本発明の化合物を含む薬剤組成物と該化合
物のブラジキニン受容体アンタゴニストとしての使用方
法とが含まれる。
さらに詳しくは、本発明はブラジキニンの生物学的活
性の特異的かつ競合的阻害剤として作用する配列関連類
似体を生ずる特有のやり方での、哺乳動物ペプチドホル
モンブラジキニンの塩基配列（Arg−Pro−Pro−Gly−Ph
e−Ser−Pro−Phe−Arg）の７位置のＬ−Pro残基及び８
位置のＬ−Phe残基における改質及びその薬剤学的に受
容される塩に関する。本発明は特に７位置のＬ−Proの
Ｄ−Phe又はＤ−Ticによる置換と、式： ［式中、ＲはC1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2
−C8アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロ
アルキル置換C3−C8アルキル、アリール基、置換アリー
ル基、アリールアルキル基、式:R1NHC（Ｏ）（式中、R1
はC1−C6アルキル又はアリールである）で示される基か
ら成る群から選択され;Xは硫黄もしくは酸素である］ で示される物質による８位置の置換と、それらの薬剤学
的に受容される塩に関する。記号＊は指定炭素において
“D"又は“L"のいずれでもありうるが、“L"が好まし
い。
さらに詳しくは、本発明は式： Ｎ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ−Ｉ−Ｊ−Cn ［式中、Ｎは水素であり； ＡとＢはＬ−Arg、Ｄ−Arg、Ｄ−Gln、Ｌ−Gln、Ｄ−
Asn、Ｌ−Asn、Ｎ−εーアセチルーＤ−リシン、ε−ア
セチル−Ｌ−リシン、NG−ｐ−トシルーArg、NG−ニト
ロ−Arg、Lys−Lys、アセチルーＤ−Arg、Ｌ−シトルリ
ン、Ｌ−Lys、Ｄ−Lys及びSarから成る群から独立的に
選択される； ＣとＤは直接結合であるか又はPro、デヒドロPro、4H
yp、Tic、Aoc、Ｌ−アゼチジンー２−カルボン酸、Ea
c、Gly、Thz、Oic、Aib及びAlaから成る群から独立的に
選択される； Ｅは直接結合であるか又はGly、Ala、Thr及びSerから
成る群から選択される； ＦはPhe、Thi、Leu、Ile、Tic、Oic、ホモPhe、フェ
ニルGly、β−シクロヘキシルアラニン、Nal及びValか
ら成る群から選択される； Ｇは直接結合であるか又はSer、Thr、4Hyp、Gly、Val
及びAlaから成る群から選択される； ＨはＤ−PheとＤ−Ticとから成る群から選択される； Ｉは式： ｛式中、ＲはC1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2
−C8アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロ
アルキル置換C1−C6アルキル、アリール基、置換アリー
ル基、アリールアルキル基、及び式:R1NHC（Ｏ）（式
中、R1はC1−C6アルキル又はアリールである）で示され
る基から成る群から選択され;Xは硫黄もしくは酸素であ
る］ で示される化合物であり； ＪはArg、Orn、Asn、Gln、Ｎ−εーアセチルーLys、
Ｎ−δーアセチルーOrn、及びLysから成る群から選択さ
れる； Cnはヒドロキシル基であるか又は、アミド、アルコキ
シ基、Ｄ配置もしくはＬ配置の酸性、塩基性もしくは中
性脂肪族、芳香族、環状アミノ酸残基、及びＤ−アミノ
酸もしくはＬ−アミノ酸から成るペプチド延長部から成
る群から選択されるＣ末端延長部である｝ で示されるペプチド及びその薬剤学的に受容される塩の
形成に関する。
特に好ましい物質は、 Ｎが水素であり； ＡとＢが独立的にＬ−Arg、Ｄ−Arg、Lys−Lys及びLys
から成る群から選択され； ＣとＤがPro、デヒドロPro及び4Hypから成る群から独立
的に選択され； ＥがGlyであり； ＦがPhe、Thi、Leu及びβ−シクロヘキシルアラニンか
ら成る群から選択され； Ｇが直接結合であるか又はSer及びThrから成る群から選
択され； ＨがＤ−PheとＤ−Ticとから成る群から選択され； Ｉが式： ［式中、ＲはC1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2
−C8アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロ
アルキル置換C1−C6アルキル、アリール基、置換アリー
ル基、アリールアルキル基、及び式:R1NHC（Ｏ）（式
中、R1はC1−C6アルキル又はアリールである）で示され
る基から成る群から選択され;Xは硫黄もしくは酸素であ
る］ で示される化合物であり； ＪがArgとLysとから成る群から選択され； Cnがヒドロキシル基である ペプチド及びその薬剤学的に受容される塩である。
他の好ましい物質は、 Ｈが水素であり； ＡがＤ−Argであり； ＢがArgであり； ＣがProであり； ＤがPro及び4Hypから成る群から選択され； ＥがGlyであり； ＦがPhe、Leu及びThiから成る群から選択され； Ｇが直接結合であるか又はSerであり； ＨがＤ−PheとＤ−Ticとから成る群から選択され； Ｉが式： ［式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソブチル、
シクロヘキシルメチル、アリル、プレニル、メタアリ
ル、ベンジル、フェニル、ニトロフェニル、及びフェニ
ルカルバモイルから成る群から選択され、Ｘは硫黄又は
酸素である］ で示される化合物であり； ＪがArgであり； Cnがヒドロキシル基である ペプチド又はその薬剤学的に受容される塩である。
本発明はまた式： ［式中、ＲはC1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2
−C8アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロ
アルキル置換C1−C6アルキル、アリール基、置換アリー
ル基、アリールアルキル基、及び式:R1NHC（Ｏ）（式
中、R1はC1−C6アルキル又はアリールである）で示され
る基から成る群から選択され;Xは硫黄もしくは酸素であ
る］ R2はC1−C6アルキル、C2−C8アルケニル、アリール基、
又はアリールアルキル基であり； R3はＨ又は適当なアミン保護基である］ で示されるＬ立体化学配置の中間体化合物をも含む。
本発明による好ましいペプチドは下記の非限定的な物
質を含む： 4Hyp Proアルキルエーテル Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Tic−
（ヒドロキシプロリントランスメチルエーテル）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Tic−
（ヒドロキシプロリントランスエチルエーテル）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Ticー
（ヒドロキシプロリントランスプロピルエーテル）−Ar
g Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
（ヒドロキシプロリントランスメチルエーテル）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
（ヒドロキシプロリントランスエチルエーテル）ーArg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Ticー
（ヒドロキシプロリントランスプロピルエーテル）−Ar
g Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Tic−
（ヒドロキシプロリンシスプロピルエーテル）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Tic−
（ヒドロキシプロリンシスメチルエーテル）ーArg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Tic−
（ヒドロキシプロリンシスエチルエーテル）ーArg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
（ヒドロキシプロリンシスエチルエーテル）Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Phe
（ヒドロキシプロリントランスメチルエーテル）ーArg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Phe
（ヒドロキシプロリントランスプロピルエーテル）−Ar
g Pro−Proアルキルエーテル Ｄ−Arg−Arg−Pro−Pro−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Tic−
（ヒドロキシプロリントランスメチルエーテル）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−Pro−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Tic−
（ヒドロキシプロリントランスエチルエーテル）ーArg Ｄ−Arg−Arg−Pro−Pro−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Tic−
（ヒドロキシプロリントランスプロピルエーテル）−Ar
g Ｄ−Arg−Arg−Pro−Pro−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
（ヒドロキシプロリントランスメチルエーテル）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−Pro−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
（ヒドロキシプロリントランスエチルエーテル）ーArg Ｄ−Arg−Arg−Pro−Pro−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
（ヒドロキシプロリントランスプロピルエーテル）−Ar
g チオアルキルエーテル Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Ticー
（４−トランスチオメチルプロリン）ーArg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Ticー
（４−トランスチオエチルプロリン）ーArg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Tic−
（４−トランスチオプロピルプロリン）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
（４−トランスチオプロピルプロリン）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
（４−トランスチオメチルプロリン）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
（４−トランスチオエチルプロリン）−Arg Pro 4Hypカルバモイルエーテル Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Tic−
（ヒドロキシプロリントランスフェニルカルバモイル）
ーArg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
（ヒドロキシプロリントランスフェニルカルバモイル）
−Arg アリールエーテルと置換アリールエーテル Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
（ヒドロキシプロリンシス２−ニトロフェニルエーテ
ル）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
（ヒドロキシプロリンシス４−ニトロフェニルエーテ
ル）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
（ヒドロキシプロリンシスフェニルチオエーテル）−Ar
g Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
（ヒドロキシプロリンシスフェニルエーテル）−Arg チオフェニルエーテル Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Tic−
（４−トランスチオフェニルプロリン）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
（４−トランスチオフェニルプロリン）−Arg アリルエーテル Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Tic−
（ヒドロキシプロリントランスアリルエーテル）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
（ヒドロキシプロリントランスアリルエーテル）−Arg シクロアルキル置換アルキルエーテル Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
（ヒドロキシプロリンシスシクロヘキシルメチルエーテ
ル）−Arg 本発明の他の実施態様は薬剤学的キャリヤーと有効量
の新規なブラジキニン−タイプペプチドとを含むブラジ
キニン受容体アンタゴニストとして有用な薬剤組成物を
含む。本発明はまた、ブラジキニン受容体活性に拮抗す
るために有効量の新規化合物を患者に投与することを含
む、哺乳動物におけるブラジキニン受容体活性に拮抗す
る方法をも包含する。
他の実施態様には、火傷、創傷、切り傷、発疹、その
他のこのような損傷、及び動物によるブラジキニンもし
くは関連キニンの産生によって惹起される病的状態から
の局所疼痛及び炎症を治療するための、ブラジキニンに
拮抗するために充分な有効量のペプチドを薬剤学的キャ
リヤーと共に投与することを含む薬剤製品をも含む。本
発明の他の態様は有効量の薬剤製品をそれを必要とする
動物に投与することを含む、局所疼痛及び炎症の治療方
法に関する。
発明の詳細な説明 ブラジキニン受容体アンタゴニストである本発明の化
合物は次式： Ｎ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ−Ｉ−Ｊ−Cn ｛式中、Ｎは水素であり； ＡとＢはＬ−Arg、Ｄ−Arg、Ｄ−Gln、Ｌ−Gln、Ｄ−
Asn、Ｌ−Asn、Ｎ−εーアセチルーＤ−リシン、εーア
セチルーＬ−リシン、NG−ｐ−トシルーArg、NG−ニト
ローArg、Lys−Lys、アセチルーＤ−Arg、Ｌ−シトルリ
ン、Ｌ−Lys、Ｄ−Lys及びSarから成る群から独立的に
選択される； ＣとＤは直接結合であるか又はPro、デヒドロPro、4H
yp、Tic、Aoc、Ｌ−アゼチジンー２−カルボン酸、Ea
c、Gly、Thz、Oic、Aib及びAlaから成る群から独立的に
選択される； Ｅは直接結合であるか又はGly、Ala、Thr及びSerから
成る群から選択される； ＦはPhe、Thi、Leu、Ile、Tic、Oic、ホモPhe、フェ
ニルGly、β−シクロヘキシルアラニン、Nal及びValか
ら成る群から選択される； Ｇは直接結合であるか又はSer、Thr、4Hyp、Gly、Val
及びAlaから成る群から選択される； ＨはＤ−PheとＤ−Ticとから成る群から選択される； Ｉは式： ［式中、ＲはC1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2
−C8アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロ
アルキル置換C1−C6アルキル、アリール基、置換アリー
ル基、アリールアルキル基、及び式:R1NHC（Ｏ）（式
中、R1はC1−C6アルキル又はアリールである）で示され
る基から成る群から選択され;Xは硫黄もしくは酸素であ
る］ で示される化合物であり； ＪはArg、Orn、Asn、Gln、Ｎ−εーアセチルーLys、
Ｎ−δーアセチルーOrn、及びLysから成る群から選択さ
れる； Cnはヒドロキシル基であるか又は、アミド、アルコキ
シ基、Ｄ配置もしくはＬ配置の酸性、塩基性もしくは中
性脂肪族、芳香族、環状アミノ酸残基、及びＤ−アミノ
酸もしくはＬ−アミノ酸から成るペプチド延長部から成
る群から選択されるＣ末端延長部である｝ で示される化合物及びその薬剤学的に受容される塩であ
る。
式２ 好ましい化合物は、 Ｎが水素であり； ＡとＢが独立的にＬ−Arg、Ｄ−Arg、Lys−Lys及びLys
から成る群から選択され； ＣとＤがPro、デヒドロPro及び4Hypから成る群から独立
的に選択され； ＥがGlyであり； ＦがPhe、Thi、Leu及びβ−シクロヘキシルアラニンか
ら成る群から選択され； Ｇが直接結合であるか又はSer及びThrから成る群から選
択され； ＨがＤ−PheとＤ−Ticとから成る群から選択され； Ｉが式： ［式中、ＲはC1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2
−C8アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロ
アルキル置換C1−C6アルキル、アリール基、置換アリー
ル基、アリールアルキル基、及び式:R1NHC（Ｏ）（式
中、R1はC1−C6アルキル又はアリールである）で示され
る基から成る群から選択され;Xは硫黄もしくは酸素であ
る］ で示される化合物であり； ＪがArgとLysとから成る群から選択され； Cnがヒドロキシル基である 化合物及びその薬剤学的に受容される塩である。
式３ 最も好ましい化合物は、 Ｎが水素であり； ＡがＤ−Argであり； ＢがArgであり； ＣがProであり； ＤがProと4Hypとから成る群から選択され； ＥがGlyであり； ＦがPhe、Leu及びThiから成る群から選択され； Ｇが直接結合であるか又はSerであり； ＨがＤ−TicとＤ−Pheとから成る群から選択され； Ｉが式： ［式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソブチル、
シクロヘキシルメチル、アリル、プレニル、メタアリ
ル、ベンジル、フェニル、ニトロフェニル、フェニルカ
ルバモイルから成る群から選択され、Ｘは硫黄又は酸素
である］ で示される化合物であり； ＪがArgであり； Cnがヒドロキシル基である 化合物又はその薬剤学的に受容される塩である。
式４ 本発明の組成物は下記の好ましい化合物（formulatio
n）： ＡがＤ−Argであり； ＢがArgであり； ＣとＤがProと4Hypとから成る群から独立的に選択さ
れ； ＥがGlyであり； ＦがPheであり； ＧがSerであり； ＨがＤ−Ticであり； Ｉが次式： ［式中、ＲはC1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2
−C8アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロ
アルキル置換C1−C6アルキル、アリール基、置換アリー
ル基、アリールアルキル基、及び式:R1NHC（Ｏ）（式
中、R1はC1−C6アルキル又はアリールである）で示され
る基から成る群から選択され;Xは硫黄もしくは酸素であ
る］ で示される化合物であり； ＪがArgである 化合物及びその薬剤学的に受容される塩をも含む。
式５ 他の好ましい化合物は、 ＡがＤ−Argであり； ＢがArgであり； ＣとＤがProと4Hypとから成る群から独立的に選択さ
れ； ＥがGlyであり； ＦがPheであり； ＧがSerであり； ＨがＤ−Pheであり； Ｉが式： ［式中、ＲはC1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C2
−C8アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロ
アルキル置換C1−C6アルキル、アリール基、置換アリー
ル基、アリールアルキル基、及び式:R1NHC（Ｏ）（式
中、R1はC1−C6アルキル又はアリールである）で示され
る基から成る群から選択され;Xは硫黄もしくは酸素であ
る］ で示される化合物であり； ＪがArgである 化合物及びその薬剤学的に受容される塩である。
式６ 他の好ましい化合物は、 ＡがＤ−Argであり； ＢがArgであり； ＣとＤがProと4Hypとから成る群から独立的に選択さ
れ； ＥがGlyであり； ＦがPheであり； ＧがSerであり； ＨがＤ−Ticであり； Ｉが式： ［式中、Ｒがメチル、エチル、プロピル、フェニル、及
びニトロフェニルから成る群から選択され、Ｘは硫黄又
は酸素である］ で示される化合物であり； ＪはArgである 化合物及びその薬剤学的に受容される塩である。
式７ 他の好ましい化合物は、 ＡがＤ−Argであり； ＢがArgであり； ＣとＤがProと4Hypとから成る群から独立的に選択さ
れ； ＥがGlyであり； ＦがPheであり； Ｇが直接結合であり； ＨがＤ−PheとＤ−Ticとから成る群から選択され； Ｉが式： ［式中、Ｒはメチル、エチル、プロピル、フェニル及び
ニトロフェニルから成る群から選択され、Ｘは硫黄又は
酸素である］ で示される化合物であり； ＪがArgである 化合物及びその薬剤学的に受容される塩である。
式８ 他の好ましい化合物は、 ＡがＤ−Argであり； ＢがArgであり； ＣとＤがProと4Hypとから成る群から独立的に選択さ
れ； ＥがGlyであり； ＦがPheであり； ＧがSerであり； ＨがＤ−Ticであり； Ｉが式： ［式中、Ｒはメチルであり、Ｘは酸素である］で示され
る化合物であり； ＪはArgである 化合物及びその薬剤学的に受容される塩である。
式９ 他の好ましい化合物は、 ＡがＤ−Argであり； ＢがArgであり； ＣとＤがProと4Hypとから成る群から独立的に選択さ
れ； ＥがGlyであり； ＦがPheであり； ＧがSerであり； ＨがＤ−Ticであり； Ｉが式： ［式中、Ｒはメチルであり、Ｘは酸素である］で示され
る化合物であり； ＪはArgである 化合物及びその薬剤学的に受容される塩である。
式10 他の好ましい化合物は、 ＡがＤ−Argであり； ＢがArgであり； ＣとＤがProと4Hypとから成る群から独立的に選択さ
れ； ＥがGlyであり； ＦがPheであり； ＧがSerであり； ＨがＤ−Ticであり； Ｉが式： ［式中、Ｒがプロピルであり、Ｘは酸素である］で示さ
れる化合物であり； ＪはArgである 化合物及びその薬剤学的に受容される塩である。
式11 他の好ましい化合物は、 ＡがＤ−Argであり； ＢがArgであり； ＣとＤがProと4Hypとから成る群から独立的に選択さ
れ； ＥがGlyであり； ＦがPheであり； ＧがSerであり； ＨがＤ−Ticであり； Ｉが式： ［式中、Ｒがフェニルであり、Ｘは酸素である］で示さ
れる化合物であり； ＪはArgである 化合物及びその薬剤学的に受容される塩である。
式12 他の好ましい化合物は、 ＡがＤ−Argであり； ＢがArgであり； ＣとＤがProと4Hypとから成る群から独立的に選択さ
れ； ＥがGlyであり； ＦがPheであり； ＧがSerであり； ＨがＤ−Ticであり； Ｉが式： ［式中、Ｒはフェニルであり、Ｘは酸素である］で示さ
れる化合物であり； ＪはArgである 化合物及びその薬剤学的に受容される塩である。
式13 他の好ましい化合物は、 ＡがＤ−Argであり； ＢがArgであり； ＣとＤがProと4Hypとから成る群から独立的に選択さ
れ； ＥがGlyであり； ＦがPheであり； ＧがSerであり； ＨがＤ−Ticであり； Ｉが式： ［式中、Ｒはメチルであり、Ｘは硫黄である］で示され
る化合物であり； ＪはArgである 化合物及びその薬剤学的に受容される塩である。
式14 他の好ましい化合物は、 ＡがＤ−Argであり； ＢがArgであり； ＣとＤがProと4Hypとから成る群から独立的に選択さ
れ； ＥがGlyであり； ＦがPheであり； ＧがSerであり； ＨがＤ−Ticであり； Ｉが式： ［式中、Ｒはエチルであり、Ｘは酸素である］で示され
る化合物であり； ＪはArgである 化合物及びその薬剤学的に受容される塩である。
式15 他の好ましい化合物は、 ＡがＤ−Argであり； ＢがArgであり； ＣとＤがProと4Hypとから成る群から独立的に選択さ
れ； ＥがGlyであり； ＦがPheであり； ＧがSerであり； ＨがＤ−Ticであり； Ｉが式： ［式中、Ｒはプロピルであり、Ｘは硫黄である］で示さ
れる化合物であり； ＪはArgである 化合物及びその薬剤学的に受容される塩である。
明細書及び請求の範囲で用いる限り、“アルキル”
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル等のような、化学式から水素１個を減ずることに
よってアルカンから誘導されるパラフィン系炭化水素基
であり；“置換アルキル基”は例えばメチルブチルのよ
うな、分枝アルキルであり；“アリール”は例えばベン
ゼン、フェニル、ナフチルのような芳香環化合物であ
り；“置換アリール”は例えばニトロ置換又はハロゲン
置換のような、置換芳香環であり；“アラルキル”は例
えばフェニルプロピル基のような、直鎖又は分枝鎖の炭
素数１〜６のアルキル鎖を通して結合するアリールであ
る。“直接結合”とは隣接アミノ酸の間の特定のアミノ
酸化合物に代わる結合であり、このアミノ酸が存在しな
いことを“分子”なる言葉で表すこともできる。“適当
なアミン保護基”なるフレーズは、例えばBOC（ｔ−ブ
チルオキシーカルボニル）保護基のような、アミン部分
を反応から保護し、分子の他の部分に影響を与えないよ
うに緩和な条件下で除去されることができる基である。
例示的なBoc保護アミノ酸には下記の非限定的な物質
がある： Ｎ−BocーＬ−シス−４−メトキシプロリン； Ｎ−BocーＬ−シスー４−エトキシプロリン； Ｎ−BocーＬ−シス−４−（ｎ−プロポキシ）プロリ
ン； Ｎ−BocーＬ−シスー４−フェニルチオプロリン； Ｎ−BocーＬ−トランスー４−メトキシプロリン； Ｎ−BocーＬ−トランスー４−エトキシプロリン； Ｎ−BocーＬ−トランスー４−（ｎ−プロポキシ）プロ
リン； Ｎ−BocーＬ−トランスー４−シクロヘキシルメトキシ
プロリン； Ｎ−BocーＬ−トランスー４−フェニルチオプロリン； Ｎ−BocーＬ−トランスー４−（４−ニトロフェニルオ
キシ）プロリン； Ｎ−BocーＬ−トランスー４−（２−ニトロフェニルオ
キシ）プロリン ここに用いるアミノ酸略号の定義は次の通りである： Argはアルギニンであり;Alaはアラニンであり;Aibは
２−アミノイソブチル酸であり;Aocは（S,S,S）−２−
アザビシクロ［3.3.0］オクタンー３−カルボン酸であ
り;Asnはアスパラギンであり;EacはＥーアミノカプロン
酸であり;Glnはグルタミンであり;Glyはグリシンであ
り;Ileはイソロイシンであり;Leuはロイシンであり;Lys
はリシンであり;Metはメチオニンであり;Nalはベーター
２−ナフチルアラニンであり;Ornはオルニチンであり;P
roはプロリンであり；デヒドロProはデヒドロプロリン
であり；ホモPheはホモフェニルアラニンであり;4Hypは
４−ヒドロキシプロリンであり;Serはセリンであり;Thi
はベーター２−チエニルアラニンであり;Thrはスレオニ
ンであり;Thzはチアゾリジンー４−カルボン酸であり;P
heはフェニルアラニンであり;Sarはサルコシンであり;T
icはテトラヒドロイソキノリンー３−カルボン酸であ
り;Oicは（2S、3aS、7aS）−オクタヒドロー1H−インド
ールー２−カルボン酸であり;Valはバリンである。さら
に、prenylは３−メチルー２−ブテニルラジカルであ
る。
AocはV.Teetz、R.Geiger及びH.GaulによるTetrahedro
n Lett.（1984）,4479の方法によって製造することが
できる。TicはK.Hayashi、Y.Ozaki、K.Nunami及びN.Yon
edaによるChem.Pharm.Bull.（1983）,31,312の方法によ
って製造することができる。
明細書に述べた、GlyとSar以外の全てのアミノ酸残基
は、他に記載しない限り、Ｌ配置である。Ｈ位置は常に
Ｄ配置でなければならないが、Ｉ位置はＤ配置又はＬ配
置のいずれでもよく、Ｌ位置が好ましい。アミノ酸、そ
れらの誘導体と保護基及びペプチドとそれらの塩に対し
て用いた記号と略号は、ペプチド化学において慣習的に
用いられる記号と略号である。（BioChem.J.（1972），
126,773を参照のこと。この雑誌参考文献はこれによっ
てここに参考文献として関係する）。
表１はここで用いたアミノ酸基の一般的な位置を示
す。
保護されたアミノ酸残基の誘導体化、活性化及び結合
を含めた本発明のペプチドの合成、それらの精製並びに
同定と純度を知るための分析方法は、液相合成に関して
はHouben WeylによるMethoden der Organischen Ch
emie,（1974）,16巻、パートＩ＆II、Merrifieldの固相
方法による合成に関してはStewartとYoungによるSolidP
hase Synthesis,（1984）に述べられているような、ペ
プチド化学の一般的な知識体に含まれる。
ペプチド合成の分野に熟練した化学者は、標準の溶液
方法によって又は手動もしくは自動化固相方法によっ
て、本発明のペプチドを合成することができる。
８位置に用いられる適当なヒドロキシプロリン置換基
は、実施例に述べ、以下に示すシーケンスに説明する方
法によって製造される。出発物質は商業的に入手可能で
ある及び／又は公知方法によって製造することもでき
る。シスとトランスの両方の立体異性体はこれらの方法
によって製造することができ、本発明の範囲内に含まれ
る。
図式IIにおいて、Ｍは例えばアルカリ土類金属とアル
カリ金属のような、ナトリウム、カリウム、その他の使
用可能な塩を表し、Ｘは酸素又は硫黄である。
或いは、これらは商業的に入手可能な出発物質から図式
IIの方法によって製造することができる。
薬剤製品として投与するための化合物の製造は当業者
に周知の多様な方法で実施することができる。本発明の
範囲内の適当な薬剤学的に受容される塩は、それぞれ塩
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸
塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩等の塩を生ずる。例えば塩酸、臭化水素酸、
リン酸、硝酸及び硫酸のような無機酸から；及び例えば
酒石酸、フマル酸、乳酸、蓚酸、エチルスルホン酸、ク
エン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等のような有機酸から誘導される塩
である。
本発明の化合物は不斉炭素原子を含むことができる。
従って、本発明は個々の立体異性体とそれらの混合物を
含むことができる。個々の異性体は技術上公知の方法に
よって製造し、単離することができる。
新規なブラジキニンアンタゴニストの治療用途は動物
によるブラジキニン又は関連キニンの産生に対する治療
のみでなく、咬創及び刺し傷の結果としての動物へのブ
ラジキニン関連ペプチドの注入に対する治療をも含む。
疼痛、炎症及び膨潤を生ずるブラジキニン関連ペプチド
の効果の治療に、本発明のブラジキニンアンタゴニスト
の局所塗布を、単独で又は皮下使用と組み合わせて、用
いることができる。
ブラジキニンによって仲介される又はブラジキニンの
過剰産生によって悪化されることが分かっている、他の
外傷性炎症又は病的状態に対しても、本発明のブラジキ
ニンアンタゴニストの治療使用を実施することができ
る。これらの状態には例えば創傷、火傷及び発疹のよう
な局所外傷、アンギナ、関節炎、喘息、アレルギー、鼻
炎、ショック、炎症性腸疾患、低血圧、及び疼痛と炎症
との全身的治療を含む。
本発明の新規な化合物と組成物の非経口的投与では、
酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬等を含む注射水溶液として
化合物を処方することができる。通常の熟練した技術者
に全て周知である、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合
剤及び滑沢剤を含む、無菌のピル、顆粒又は錠剤から即
座の（exemporaneous）注射溶液を製造することもでき
る。
経口投与の場合には、希釈剤と分散剤と界面活性剤と
を用いて、化合物の微粉末もしくは顆粒を処方すること
ができ、これらを水溶液もしくはシロップとして、乾燥
状態でカプセル剤もしくはカシェ剤として、又は懸濁剤
を含む非水性懸濁液として調製することができる。これ
らの化合物は錠剤として任意の結合剤と滑沢剤と共に投
与することができ、又は水中もしくはシロップ中もしく
は油中の懸濁液として、又は水／油エマルジョンとして
投与することができ、風味剤、保存剤、懸濁剤、増粘剤
及び乳化剤を含むことができる。経口投与のための顆粒
又は錠剤は塗装することができる、また製薬技術分野に
熟練した人に全て公知である、他の薬剤学的に受容され
る作用剤及び製剤を用いることができる。
固体又は液体のキャリヤーを用いることもできる。固
体キャリヤーには、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム
二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒
天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウ
ム及びステアリン酸がある。液体キャリヤーにはシロッ
プ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水及び水がある。
周知の種々な親水性及び疎水性基剤を用いて、軟膏及び
クリームが製造される。局所溜め（reservoir）も所望
の放出特性を与えるように選択される、種々のアクリル
ベースポリマーを用いて適当に製造される。座薬は例え
ばポリエチレングリコール及びカカオ脂のような標準の
基剤から製造される。本発明による治療方法は活性化合
物の有効量を患者に内部的又は局所的に投与することを
含む。本発明の方法における活性化合物と同化合物を含
む薬剤組成物との投与量は、活性化合物0.01〜100mg/k
g、好ましくは0.1〜50mg/kgの範囲から選択される、効
力のある無害な量である。当業者はルーチンの臨床試験
を用いて、治療すべき特定の病気のための最適用量を決
定することができる。好ましい用量は患者に一日に１〜
６回以上、経口投与、直腸投与、非経口投与、局所投与
される、又は吸入によって投与される。
ブラジキニン受容体アンタゴニストとしての本発明の
化合物の効力は、ここに述べるブラジキニン結合分析及
び組織分析を用いて測定することができる。これらの分
析の結果は、この新規な化合物が強力な選択的ブラジキ
ニン受容体アンタゴニストであることを実証する。
下記実施例は本発明の製造方法と化合物との好ましい
実施態様を説明するものであり、これらを本発明を限定
するものと見なすべきではない。
実施例１ この実施例は図式ＩによるＮ−Boc−Ｌ−シスー４−
メトキシプロリンの製造を説明する。
無水ジメチルホルムアミド（60ml）中の水素化ナトリ
ウム（3.38g,80％,112mmol）［ヘキサンによって洗浄、
2x20ml］の攪拌懸濁液に、無水ジメチルホルムアミド
（60ml）中のＮ−Boc−Ｌ−シスー４−ヒドロキシプロ
リン（10.0g,43.0mmol）の溶液をアルゴン下室温（22
℃）において滴加した。30分後に、この懸濁液をヨード
メタン（20.0g,146mmol）によって処理し、生じた混合
物を室温において24時間攪拌した。この溶液がコンゴー
レッド指示薬に対して酸性になるまで水（100ml）と塩
酸水溶液（1N）を加えた。この水溶液をジエチルエーテ
ル（3x250ml）によって抽出し、一緒にした抽出物を硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、油状物になるまで濃縮し
た。粗生成物を精製せずに次の工程に直接用いた。
メタノール（30ml）中の粗生成物の攪拌溶液に、水酸
化ナトリウム水溶液（25ml,3N,75mmol）を室温（22℃）
において加えた。18時間後に、反応混合物を水（35ml）
によって希釈し、濃塩酸を加えて混合物をpH10に調節し
た。混合物をジエチルエーテル（3x55ml）によって抽出
し、有機層を捨てた。水層をコンゴーレッド指示薬終点
までさらに酸性化し、酢酸エチル（2x250ml,1x100ml）
によって抽出した。硫酸ナトリウムによる乾燥と濃縮に
よって油状物を得た。ヘキサンを添加して、生成物を沈
殿させた。固体を回収し、ヘキサン中50％酢酸エチル
（20ml）によって洗浄し、真空下室温において乾燥させ
て、所望の生成物を得た（7.75g,総収率73.3％）:mp11
9.5−121.8℃。
実施例２ この実施例は、図式ＩによるＮ−Boc−Ｌ−シスー４
−（ｎ−プロポキシ）プロリンの製造を説明する。
無水ジメチルホルムアミド（60ml）中の水素化ナトリ
ウム（2.86g,80％,95.5mmol）［無水ヘキサンによって
洗浄、2x20ml］の攪拌懸濁液に、無水ジメチルホルムア
ミド（60ml）中のＮ−Boc−Ｌ−シスー４−ヒドロキシ
プロリン（8.80g,37.8mmol）の溶液をアルゴン下室温
（22℃）において滴加した。30分後に、無水ジメチルホ
ルムアミド（35ml）中の臭化アリル（11.46g,94.7mmo
l）の溶液を室温において滴加した。24時間後に、水（1
00ml）を加えた後に、混合物が酸性（pH3）になるま
で、塩酸水溶液（1N）を加えた。この水溶液をジエチル
エーテル（3x160ml）によって抽出し、一緒にした抽出
物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、油状物になるまで濃
縮した。粗生成物を精製せずに次の工程に直接用いた。
メタノール（30ml）中の粗生成物の攪拌溶液に、水酸
化ナトリウム水溶液（3N,25ml,75mmol）を室温において
加えた。18時間後に、反応混合物を水（35ml）によって
希釈し、濃塩酸を加えて溶液をpH10に調節した。この溶
液をジエチルエーテル（2x55ml）によって洗浄し、一緒
にした有機層を捨てた。水層をコンゴーレッド指示薬終
点まで酸性化し、酢酸エチル（3x180ml）によって抽出
した。一緒にした有機層（organic）を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濃縮して油状物（9.60g）を得た。
酢酸エチル（100ml中の上記生成物と活性炭上５％白
金（0.74g）との懸濁液を水素35psi下室温において振と
うした。6.5時間後に、触媒を除去し、酢酸エチルによ
って洗浄した。濃縮とフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、塩化メチレン中20％メタノール）によっ
て所望の生成物（8.49g,総収率86.2％）を油状物として
得た:IR（ニートフィルム）:cm-13500−2550（幅広）,2
972,2933,2877,1748,1707,1478,1400,1367,1164,1100,1
007,900,856;1H NMR（300MHz,CDCl3）ppm0.89（t,3H,J
＝7,2Hz）,1.45（２ ｘ s,9H）,1.55（q,2H,J＝7.2GH
z）,2.21（m,2H）,3.40（m,2H）,4.04（t,1H,J＝3.3H
z）,4.43（,1H）,8.80（s,1H）。
実施例３ この実施例は図式ＩによるＮ−Boc−Ｌ−トランスー
４−ｎ−プロポキシプロリンの製造を説明する。
無水ジメチルホルムアミド（30ml）中の水素化ナトリ
ウム（1.68g,80％,56.0mmol）［無水ヘキサンによって
洗浄、2x20ml］の攪拌懸濁液に、無水ジメチルホルムア
ミド（35ml）中のＮ−Boc−Ｌ−トランスー４−ヒドロ
キシプロリン（5.0g,21.5mmol）の溶液をアルゴン下室
温（22℃）において滴加した。30分後に、無水ジメチル
ホルムアミド（35ml）中の臭化アリル（5.73g,47.4mmo
l）の溶液を室温において滴加した。24時間後に、混合
物を水（10ml）によって希釈し、濃塩酸（5N）によって
pH3まで酸性化した。この水溶液をジエチルエーテル（2
x75ml）と酢酸エチル（2x75ml）とによって抽出した。
一緒にした抽出物を水（2x100ml）とブライン（70ml）
とによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃
縮によって油状物を得た。粗生成物を精製せずに次の工
程に直接用いた。
酢酸エチル（65ml）中の粗生成物（6.0g）と活性炭上
５％白金（0.97g）との懸濁液を水素35psi下室温（22
℃）において振とうした。
6.5時間後に、触媒を取り出し、酢酸エチルによって洗
浄した。濃縮とフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル，ヘキサン：酢酸エチル（1:1）による傾斜溶離）
とによってＮ−Boc−Ｌ−トランスー４−ヒドロキシプ
ロリンプロピルエステル（2.90g）を油状物として得
た。
エタノール（10ml）中のＮ−Boc−Ｌ−トランスー４
−ヒドロキシプロリンプロピルエーテルプロピルエステ
ル（2.90g,9.16mmol）の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム
水溶液（12ml,3N,36mmol）を室温において加えた。４時
間後に、反応混合物を塩酸水溶液（3N）によってコンゴ
ーレッド指示薬終点まで酸性化し、反応混合物を塩化ナ
トリウムによって飽和し、ジエチルエーテル（4x45ml）
によって抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、油状物になるまで濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル，塩化メチレン：メタ
ノール：酢酸90:8:2）によって、所望の生成物（2.50g,
総収率42.5％）を油状物として得た:1H−NMR（300MHz,C
DCl3）ppm 0.91（t,3H,J＝7.5）;1.45（2xs,9H）;1.56
（m,2H）;2.28（t,1H,J＝6.6Hz）;2.37（m,1H）;3.40
（m,2H）;3.55（m,2H）;4.06（q,1H,J＝4.5Hz）;4.38
（m,1H）,10.54（s,1H）。
実施例４ この実施例は、Ｎ−Boc−Ｌ−シスー４−エトキシプ
ロリンの製造を説明する。
無水ジメチルホルムアミド（100ml）中の水素化ナト
リウム（1.94g,80％,64.8mmol）の攪拌懸濁液に、Ｎ−B
oc−Ｌ−シスー４−ヒドロキシプロリン（6.0g,26mmo
l）の溶液をアルゴン下室温において少量ずつ加えた。3
0分後に、懸濁液をヨードメタン（5.20ml,54.5mmol）に
よって室温において処理した。27時間後に、反応混合物
を塩酸水溶液によってコンゴーレッド指示薬終点まで酸
性化し、ブラインで飽和し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、油状物になるまで濃縮し、これを精製せずに次の工
程に直接用いた。
メタノール（25ml）中の生成物の攪拌溶液に、水酸化
ナトリウム水溶液（20ml,3N,60mmol）を室温において加
えた。６時間攪拌した後に、水を加え、混合物をジエチ
ルエーテル（2x20ml）によって抽出した。有機抽出物を
捨てた。水層をコンゴーレッド指示薬終点まで酸性化
し、酢酸エチル（3x100ml）によって抽出した。一緒に
した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中
15％メタノール）によって所望の生成物（5.50g,68.4
％）を固体として得た:mp53−56.2℃;IR（KBr）cm-1 3
500−2500,1723,1622,1434,1250,1095,897,848,769;1H
NMR（300MHz,CDCl3）ppm 1.18（t,3H,J＝6.6Hz）;1.
46（s,9H）,2.32（m,2H）,3.51（m,4H）,4.06（m,1H）,
4.37（m,1H）,8.20（s,1H）。
ジシクロヘキシルアミン塩（ヘプタンから再結晶）:m
p161−162.4℃；［α］21.5 Ｄ＝−33.5（ｃ＝0.98,メタ
ノール）。
分析:C24H44N2O5（440.62g/mol）としての計算値:C,65.
42;H,10.07;N,6.36。実測値:C,65,32;H,10.05;N,6.37。
実施例５ この実施例はＮ−Boc−Ｌ−トランスー４−メトキシ
プロリンの製造を説明する。
無水N,N−ジメチルホルムアミド（15ml）と無水テト
ラヒドロフラン（40ml）との混合物中の水素化ナトリウ
ム（1.43g,80％,47.7mmol）［ヘキサンによって２回洗
浄］の攪拌懸濁液に、アルゴン下５℃においてＮ−Boc
−Ｌ−トランスー４−ヒドロキシプロリン（5.00g,21.6
mmol）を加えた。ガス発生が停止したときに（約10分
間）、ヨードメタン（3.40ml,54.1mmol）を５℃におい
て加えた。室温における24時間後に、懸濁液を水（30m
l）によって希釈し、塩酸水溶液（1N）によってコンゴ
ーレッド指示薬終点まで酸性化し、酢酸エチル（4x100m
l）によって抽出した。一緒にした有機層をチオ硫酸ナ
トリウム水溶液によって、水によって、ブラインによっ
て洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。濃縮して
黄色油状物を得、これを精製せずに次の工程に用いた。
水（25ml）と２−プロパノール（8ml）との中の油状
物の攪拌懸濁液に、水酸化カリウム水溶液（16.5ml,2.0
N,33mmol）を加えた。室温における５日間後に、混合物
を水（5ml）によって希釈して、ジエチルエーテル（2x5
0ml）によって抽出した。一緒にした有機層を半飽和炭
酸水素カリウム水溶液（20ml）によって逆抽出して、捨
てた。一緒にした水層を５℃に冷却し、クエン酸によっ
てpH4に酸性化し、塩化ナトリウムによって飽和させ、
酢酸エチル（4x50ml）によって抽出した。一緒にした酢
酸エチル抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮し
て油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル、クロロホルム：メタノール：酢酸 91:8:1）と
その後の強度の真空下乾燥とによって所望の生成物を淡
黄色シロップ（4.90g,総収率92％）として得た:IR（KB
r）cm-1 2977,2933,1746（sh）,1697,1417,1368,1254,
1162,1098;1H NMR（300MHz,CDCl3）ppm 1.42＆1.47
（2xs,9H全体）,2.10（m,1H）,2.24（m,1H）,3.33（s,3
H）,3.60（m,2H）,4.00（m,1H）,4.30＆4.42（2xm,1H全
体）,10.27（brs,1H）． ジシクロヘキシルアンモニウム塩（ｎ−ヘプタンから
再結晶）:mp126−128℃；［α］22.5 Ｄ＝−30.5（ｃ＝
1.02,メタノール）．分析:C23H42N2O5（426.60g/mol）
としての計算値:C,64.76;H,9.92;N,6.57.実測値:C,64.6
8;H,9.96;N,6.53。
シクロヘキシルアンモニウム塩（酢酸エチルから再結
晶）:mp155−158℃；［α］22.5 ｄ＝−38.7（ｃ＝1.01,
メタノール）。
分析:C17H32N2O5（344.45g/mol）としての計算値:C,59.
28;H,9.36;N,8.13.実測値:C,59.02;H,9.38;N,8.09。
実施例６ この実施例は図式IIによるＮ−Boc−Ｌ−トランスー
４−フェニルチオプロリンの製造を説明する。
無水テトラヒドロフラン（95ml）中のヘキサン洗浄済
み水素化ナトリウム（3.06g,80％,38.1mmol）の攪拌懸
濁液に、チオフェノール（4.50ml,43.7mmol）をアルゴ
ン下室温（22℃）において滴加した。１時間後に、混合
物をＮ−Boc−Ｄ−シスー４−（ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ）プロリン（5.00g,12.5mmol）によって室温に
おいて処理した。生じた混合物を８時間還流加熱した。
室温に冷却した後に、混合物を塩酸水溶液によってコン
ゴーレッド指示薬終点まで酸性化した。この溶液を酢酸
エチル（4x80ml）によって抽出し、一緒にした抽出物を
硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮によって油状物を
得、これを精製せずに次の工程に直接用いた。
メタノール（20ml）中の粗Ｎ−Boc−Ｄ−トランスー
４−フェニルチオプロリンメチルエステルの攪拌溶液
に、室温において水素化ナトリウム溶液（18ml,3N）を
加えた。室温における２日間後に、水（30ml）を加え、
混合物をジエチルエーテル（3x45ml）によって抽出し
た。一緒にした有機層を捨て、水層を塩酸水溶液（5N）
によってコンゴーレッド指示薬終点まで酸性化した。水
層を酢酸エチル（3x110ml）によって抽出し、一緒にし
た抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮とその
後のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化
メチレン／メタノール／酢酸 90:8:2）とによって、Ｎ
−Boc−Ｄ−トランスー４−フェニルチオプロリン（3.6
4g,79.3％）を油状物として得た:IR（ニートフィルム）
cm-1 3300−2500,1749,1702,1583（Ｗ）,1415,1398,13
68,1164,743;1H NMR（30MHz,CDCl3）ppm1.45＆1.48
（２ ｘ s,9H）,2.31（m,1H）,3.44（m,1H）,3.76
（m,2H）,4.43（m,1H）,7.37（m,3H）,7.42（m,2H）,9.
77（s,1H）。
実施例７ この実施例は、Ｎ−Boc−Ｌ−トランスー４−エトキ
シプロリンの製造を説明する。
無水テトラヒドロフラン（100ml）中のヘキサン洗浄
済み水素化ナトリウム（1.56g,80％,51.9mmol）の攪拌
懸濁液に、Ｎ−Boc−Ｌ−トランスー４−ヒドロキシプ
ロリン（6.00g,25.9mmol）をアルゴン下室温において少
量ずつ加えた。１時間後に、ヨードメタン（4.15ml,51.
9mmol）によって処理した。反応混合物を３時間還流加
熱してから、室温に冷却し、一晩攪拌した。反応混合物
を水によって希釈し、ヘキサン（30ml）によって抽出し
た。ヘキサン抽出物を捨てた。水層を濃塩酸によってコ
ンゴーレッド指示薬終点まで酸性化し、酢酸エチル（3x
120ml）によって抽出した。一緒にした抽出物を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル，メタノール：ジクロロメタン：酢酸1
0:90:1）によって所望の生成物（4.98g,74.2％）を固体
として得た:mp48.5−51.2℃,IR（KBr）cm-1 3500−260
0,17381640,1434,1367,1244,1172,1100,771;1HNMR（300
MHz,CDCl3）ppm 1.20（t,3H,J＝6.9Hz）,1.42＆1.48
（2xs,9H）,2.25（m,2H）,3.51（m,4H）,4.08（m,1H）,
4.35（t,1/2H,J＝7.8Hz）,4.44（m,1/2H）,9.06（s,1
H）。
ジシクロヘキシルアミン塩（ヘプタンから再結晶）:m
p128.5−130.5℃；［α］21.5 Ｄ＝−30.2（ｃ＝1.02,メ
タノール）。
分析:C24H44N2O4（440.62g/mol）としての計算値:C,65.
42;H,10.07;N,6.36。実測値:C,65.31;H,10.02;N,6.38。
実施例８ この実施例はＮ−Boc−Ｌ−シスー４−フェニルチオ
プロリンの製造を説明する。
無水テトラヒドロフラン（120ml）中のヘキサン洗浄
済み水素化ナトリウム（1.61g,80％,53.6mmol）の攪拌
懸濁液に、チオフェノール（6.30ml,61.3mmol）をアル
ゴン下室温において滴加した。１時間後に、混合物をＮ
−Boc−Ｌ−トランスー４−（ｐ−トルエンスルホニル
オキシ）プロリンメチルエステル（5.00g,12.5mmol）に
よって室温において処理した。生じた混合物を7.5時間
還流加熱してから、室温に冷却し、一晩攪拌した。混合
物を塩酸水溶液によってコンゴーレッド指示薬終点まで
酸性化し、層を分離した。水層を酢酸エチル（3x100m
l）によって抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させた。濃縮によって油状物を得て、これを
精製せずに次の工程に直接用いた。
メタノール（25ml）中の粗Ｎ−Boc−Ｌ−シスー４−
フェニルチオプロリンメチルエステルの攪拌溶液に、５
℃において水酸化ナトリウム水溶液（15ml,3N,45mmol）
を加えた。混合物を徐々に室温まで温度上昇させた。室
温における18時間後に、水を加え、混合物をヘキサン
（2x25ml）によって抽出した。一緒にした有機層を捨
て、水層を塩酸水溶液（5N）によってコンゴーレッド指
示薬終点まで酸性化した。水層を酢酸エチル（3x120m
l）によって抽出し、一緒にした抽出物を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させた。濃縮とその後のフラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン／メタノール
／酢酸90:10:1）によって所望の生成物（5.60g,98.8
％）を白色吸湿性固体として得た:mp76−79.5℃;IR（ニ
ートフィルム）cm-1 3500−2500,1699（br）,1584
（ｗ）,1478,1416,1159,743,691;1H NMR（300MHz,CDCl
3）ppm 1.42＆1.47（2xs,9H）,2.22（m,1H）,2.65（m,
1H）,3.38（m,1H）,3.66（m,H）,3.92（m,1H）,4.34
（m,1H）,7.29（m.3H）,7.42（d,2H,J＝6.6Hz）,9.45
（s,1H）。
ジシクロヘキシルアミン塩（アセトニトリルから再結
晶）:mp168−169.2℃；［α］23 D＝−44.2（ｃ＝1.03,
メタノール）。
分析:C28H44N2O4S（504.73g/mol）としての計算値:C,6
6.63;H,8.79;N,5.55。実測値:C,66.56;H,8.82;N,5.53。
シシクロヘキシルアミン塩（アセトニトリルから再結
晶）:mp170−172.5℃；［α］23.5 Ｄ＝ー18.5（c1.02,
メタノール）。
分析:C22H34N2O4S（422.58g/mol）としての計算値:C,6
2.53;H,8.11;N,6.63.実測値:C,62.52;H,8.13;N,6.62。
実施例10 この実施例は（2S,4R）−Ｎ−（tert−ブトキシカル
ボニル）−４−０−（フェニルカルバモイル）プロリン
を説明する。
CHCl3（30ml）中のＮ−Boc−Ｌ−トランスーヒドロキ
シプロリンメチルエステル（4.05g,16.5mmol）と４−ジ
メチルアミノピリジン（0.11g,0.89mmol）との攪拌溶液
に、室温においてフェニルイソシアネート（1.82ml,16.
7mmol）を加えた。21時間後に、混合物をHCl水溶液（10
ml,0.5N）によって洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。濃縮
と真空下乾燥とによって（2S,4R）−Ｎ−Boc−４−０−
（フェニルカルバモイル）プロリンメチルエステル（6.
00g,100％）を白色固体として得た:mp129−131℃。
MeOH（20ml）と水（5ml）との中のこのエステル（5.0
0g,14.4mmol）の攪拌懸濁液に、NaOH水溶液（5.0ml,3N,
15mmol）を加えた。室温における20時間後に、追加のNa
OH水溶液（1.0ml,3N,3.0mmol）を加えた。さらに４時間
後に、この混合物をEtOAc（3x30ml）によって抽出し
た。有機層を捨て、水層を濃塩酸によって５℃において
コンゴーレッド指示薬終点まで酸性化した。混合物をNa
Clで飽和し、EtOAc（4x50ml）によって抽出した。一緒
にした有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮によって白色
固体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル,90:10:1CH2Cl2:MeOH:HOAc）によって精製し、
所望の生成物（3.66g,76％）を白色固体として得た:mp
161−163℃;IR（KBr）cm-1 3430,3247,1730,1686,16
07,1550,1445,1419,1226,1159,1069,753;1H NMR（300M
Hz,CDCl3）δ1.44＆1.47（２ ｘ s,9H）,2.38（m,1
H）,2.49（m,1H）,3.70（m,2H）,4.41（m,1H）,5.33
（m,1H）,7.07（m,2H）,7.30（m,3H）,7.38（br s,1
H）,9.67（br s,1H）；［α］22.5 Ｄ＝−38.9（ｃ＝1.
05,NeOH）．分析:C17H22N2O6・0.75H2O（363.88g/mol）
としての計算値:C,56.11;H,6.51;N,7.70.実測値:C,56.2
0＆56.13;H,6.49＆6.51;N,7.75 ヒドロキシプロリンのニトロフェニルエーテルの一般的
合成方法 無水エタノール（240ml）中の粉状KOH（8.69g,158mmo
l）の熱（40−60℃）溶液に、アセトン120ml中の２−も
しくは４−ニトロフェノールの溶液を加えた。生じた懸
濁液を激しく攪拌し、還流加熱した。還流時に、アセト
ン120ml中のBoc−4Hyp（トシル）−OMe（30.0g,63.2mmo
l）の溶液を１時間中に滴加した。この混合物を各特定
化合物に対して以下に記載した日数にわたって還流攪拌
させた。この期間の終了時に、形成された沈殿を濾別
し、アセトンで洗浄した。濾液と洗液とを減圧蒸発さ
せ、蒸発からの残渣を水750mlによって希釈した。この
水性懸濁液をCH2Cl2 200mlずつによって３回抽出し
た。抽出物を一緒にし、５％NaOH水溶液200mlずつによ
って３回洗浄した。CH2Cl2溶液を飽和NaHCO3水溶液200m
lによって１回、ブライン200mlによって１回洗浄し、Mg
SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させ、真空下に貯
蔵した。
この一般的方法を用いて、但し適当な割合に定めた量
の試薬によって下記化合物を合成した。
実施例11 この実施例は、Ｎ−Boc−Ｌ−cHyp（２−ニトロフェ
ニルオキシ）−OMeの製造を説明する。
Ｎ−Boc−Ｌ−cHyp（トシルオキシ）−OMe2.0g（3.0m
mol）と、各2.5当量のKOH（0.42g,7.5mmol）と２−ニト
ロフェノール（1.04g,7.5mmol）とから６日間還流させ
て、シリカゲル上での酢酸エチルを用いるカラムクロマ
トグラフィーによる精製後に、Ｎ−Boc−Ｌ−cHyp（２
−ニトロフェニルオキシ）−OMe1.16g（82％）を油状物
として得た。精製ニトロフェニルヒドロキシプロリンエ
ーテルは、長い反応時間のために、60％エチルエステル
と40％メチルエステルとであった。この２種エステルは
分離不能であった。
IR（ニート）:v 3583,3499,3978,1751,1700,16.07,1
5,27,1484,1401,1365,1281,1255,1201,1170,1071,1067,
905,851,771,746,661cm-1。
NMR（CDCl3）δ1.214−1.281（m,2.5H）,1.415−1.45
5（2s,9H）,2.551−2.590（m,2H）,3.701−3.852（m,3.
2H）,4.086−4.449（m,4H）,6.928−6.956（d,1H,J＝8.
3Hz）,7.045（m,1H）,7.486−7.510（m,1H）,7.782−7.
809（d,1H,J＝8.06Hz）。
実施例12 この実施例は、Ｎ−Boc−Ｌ−cHyp（４−ニトロフェ
ニルオキシ）−OMeの製造を説明する。
Ｎ−Boc−Ｌ−tHyp（トシルオキシ）−OMe（5g,10.5m
mol）と、粉状KOH（1.75g,26.5mmol）と４−ニトロフェ
ノール（3.66g,26.3mmol）とを用いて、４日間還流させ
た後に、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸
エチル／ヘキサン混合物）と酢酸エチル／ヘキサン（1:
1）からの適当なフラクションの結晶化とによって対応
４−ニトロフェニルエーテル2.52g（65％）を得た。代
替え方法は油状粗生成物とペンタン（ヘキサンは作用せ
ず）とを数回磨砕し、非常に少量の酢酸エチルを加え
て、生成物を凝固させた。濾過した固体生成物を上述の
ように結晶化した。C17H22N2O7（366,324g/mmol）の元
素分析計算値:55.74;H,6.05;N,7.65.実測値:C,55.71;H,
6.05;N,7.65。
IR（ニート）:v 3111,3080,2978,1756,1733,1694,16
07,1594,1512,1494,1399,1363,1337,1260,1198,1173,11
60,1121,1108,1062,962,900,890,846,751,689,648c
m-1。
実施例13 この実施例は、Ｎ−Boc−Ｄ−tHyp（２−ニトロフェ
ニルオキシ）−OMeの製造を説明する。
６日間還流させた、Ｎ−Boc−Ｄ−cHyp（２−トシル
オキシ）−OMe（5.27mmol,2.50g）と粉状KOH（13.2mmo
l,0,74g）と４−ニトロフェノール（13.2mmol,1.83g）
とから、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸
エチル／ヘキサン混合物）による精製後に、Ｄ−トラン
ス−ヒドロキシプロリンメチルエステルのニトロフェニ
ルエーテル（0.39g,20％,m.p.154−155℃）を得た。不
純なフラクション（1.14g）が上記Ｌ−ヒドロキシプロ
リン誘導体に比べて低収率で得られた。C17H22N2O7の元
素分析：計算値;C,55.74;H,6.05;N,7.65.実測値:C,55.7
1;H,6.08;N,7.69。
実施例14 この実施例は、Ｎ−Boc−Ｄ−tHyp（４−ニトロフェ
ニルオキシ）−OMeの製造を説明する。
６日間還流させた、Ｎ−Boc−Ｄ−cHyp（トシルオキ
シ）−OMe（5.27mmol,2.50g）と粉状KOH（13.2mmol,0.7
4g）と２−ニトロフェノール（13.2mmol,1.83g）とか
ら、Ｄ−トランス−ヒドロキシプロリンメチルエステル
のニトロフェニルエーテル（0.29g,14％）を得た。カラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキ
サン／混合物）による精製は、純粋なフラクションを生
じなかった。生成物を含む全てのフラクションを一緒に
し、３等分して、クロマトトロン（4mmシリカゲルプレ
ート）と酢酸エチル/CH2Cl2/ヘキサン（2:9:9）の混合
物を用いて精製した、これはTLCプレートで分解するこ
とが判明した。酢酸エチル/CH2Cl2（2:9）の混合物は混
合物Ａ又は単にＡと呼ぶことにする。
クロマトトロン分離方法：不純な生成物のサンプル
（1.0g）をＡに溶解し、A/ヘキサン（1:30）によって湿
らせ、平衡させたクロマトトロンに供給し、ヘキサンに
よって洗浄した。不純物（迅速帯）対 生成物（最も緩
慢な帯）の移動を監視しながら、混合物のＡの量を、ヘ
キサン量をの減少によって、５部（5parts）の増分で増
加させた。各混合物量をは200mlであった。生成物帯が
溶出するように見えたときに、５〜10mlのフラクション
を回収した。A:ヘキサンの比が1:10に達したときに、20
0mlの1:9を供給し、このプレートを酢酸エチル/CH2Cl2
（1:4:4）によって極性化した（polarized）。純粋な生
成物を含むフラクションを濃縮して黄色油状物を得た、
これはガラス容器の側面をスクラッチした数日後に、凝
固した。
C17H22N2O7の元素分析：計算値;C,55.74;H,6.05;N,7.
65.実測値:C,55.67;H;6.12;N,7.50。
IR（ニート）:v 3114,3083,2978,2933,1749,1700,16
09,1594,1515,1497,1401,1368,1342,1257,1209,1162,11
29,1113,1072,905,849,753,692,645,609cm-1。
NMR（CDCl3:δ1.484−1.479（2s,9H）、2.518（br
ｓ及びm,2H全体）,3.672−3.886（m,5H）,4.451−4.488
（dd,0.6H,JA＝2.51Hz,JB＝8.48Hz）,4.588（t,0.4H,J
＝8.56Hz）,5.005−5.018（m,2H）,6.854−6.881（d,1
H,J＝8.31Hz）,8.180−8.207（d,2H,J＝8.08Hz）。
実施例15 この実施例はＮ−Boc−（2S,3aS,7aS）−オクタヒド
ロー1H−インドール−２−カルボン酸（Oic）の製造を
説明する。
塩酸水溶液（150ml,1N,150mmol）とエタノール（20m
l）の中の（Ｓ）−インドリンー２−カルボン酸（10.01
g,60.73mmol）と活性炭上10％白金（0.57g）との混合物
をParrボトル中で45psi水素下室温（22℃）において振
とうした。20時間後に、混合物を濾過し、固体をメタノ
ールによって洗浄した。一緒にした濾液を50mlにまで濃
縮し、この溶液を炭酸ナトリウム（9.65g,91mmol）とジ
ーｔ−ブチルジカーボネート（17.5ml,77.4mmol）とジ
オキサン（20ml）とによって処理した。混合物を18時間
攪拌し、水（50ml）によって希釈し、混合物をエチルエ
ーテル（3x30ml）によって抽出した。水層を木炭によっ
て脱色させ、濃塩酸によってコンゴーレッド指示薬終点
まで酸性化し、塩化ナトリウムによって飽和させ、酢酸
エチル（5x50ml）によって抽出した。一緒にした抽出物
を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を除去して、白色
泡状物を得た。ヘプタンからの再結晶によって、カルボ
ン酸（11.51g,70％）を白色結晶として得た:mp129−131
℃。
自動化ペプチド合成のための一般的な方法： Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Thi−Ｄ−Tic−
（ヒドロキシプロリンシスプロピルエーテル）−Argの
製造 このペプチドを固相合成器（Milligen Biosearch 9
600 Peptide Synthesizer）でｔ−Boc化学を用いて合
成した。樹脂1gにつきArg0.62mmolの樹脂置換基を有す
るBoc−Arg（Tos）−PAM樹脂（Applied Biosystems）
（PAM＝フェニルアセタミドメチル）,0.25gを反応器に
入れ、これに対してBoc−Oic結合のために方法Ａを実施
した。商業的に入手可能なアミノ酸はBachem Bioscien
ceから購入した。試薬と溶剤との量は樹脂1gにつき約20
mlであった。
方法A: 1.脱保護：樹脂をデブロッキング剤（deblocking agen
t）（トリフルオロ酢酸（TFA）／アニソール／ジクロロ
メタン（DCM）45:2.5:52.5v/v、インドール 1mg/mlを
含有）によって１分間２回、20分間１回処理することに
よって、ｔ−ブチルオキシカルボニル保護基（Boc）の
除去を実施した。この樹脂を次にDCMによって数回洗浄
した後に、塩基［DCM中10％ジイソプロピルエチルアミ
ン（DIEA）］によって１分間３回中和した。続いて、樹
脂をDCMとジメチルホルムアミド（DMF）とによって洗浄
した。
2.結合（coupling）：全ての結合と再結合は同じやり方
で仲介された。Boc−Oic（1.47mmol,DMF中0.4M）を、樹
脂との結合の前の２分間活性化期に、１当量のジイソプ
ロピルカルボジイミド（DIPCDI）（1.47mmol,DCM中0.4
M）と混合した。樹脂を含む反応器に、この混合物を加
え、２時間混合した。樹脂上の成長するペプチド鎖への
アミノ酸の結合効率を検査した。アミノ酸の不完全な結
合は再結合工程を生じた。再結合は樹脂−ペプチドを塩
基によって１分間３回洗浄した後にDCMとDMFとによって
洗浄することを含む。ペプチドー樹脂への添加を伴うDI
PCDIによるアミノ酸活性化を繰り返して、さらに２時間
混合させた。上首尾に結合した後に、ペプチドー樹脂を
DCMによって数回洗浄した。
3.キャッピング：成長するペプチド鎖を、各結合又は再
結合の終了時に、１−アセチルイミダゾール（DMF中0.3
M）によってα−アミノ基でキャッピングした。樹脂を
塩基によって３回洗浄した後にDCMとDMFとによって洗浄
した。樹脂をキャッピング剤によって30分間処理し、次
にDMFによって洗浄した。
方法B: 次の方法によってＮ−末端保護基を除去した： 末端脱保護：成長するペプチド鎖に加えるべき最終の
アミノ酸のキャッピング後に、ペプチド樹脂をデブロッ
キング剤（TFA/アニソール/DCM）によって１分間２回、
20分間１回処理した。樹脂をDCMによって洗浄した後
に、メタノールによって洗浄し、次に不活性ガス流によ
って乾燥させた。
上記プログラムに従って成長するペプチド鎖に下記ア
ミノ酸を加えた:Boc−Ｄ−Phe（Ａ）、Boc−Ser（Bzl）
（Ａ）、Boc−Thi（Ａ）、Boc−Gly（Ａ）、Boc−Hyp
（Bzl）（Ａ）、Boc−Pro（Ａ）、Boc−Arg（Tos）
（Ａ）、Boc−Ｄ−Arg（Tos）（Ａ），（Ｂ）。これはT
FA塩として保護されたペプチドー樹脂0.481gを生成し
た。
HF開裂：このペプチドー樹脂（0.481g）をアニソール
0.48mlを含む液体無水HF（HF 10ml/樹脂ｇの割合）5ml
中にー70℃において懸濁させ、０℃において60分間攪拌
した。HFを窒素ガス流によって、次に真空（水アスピレ
ーター）によって除去した。樹脂をエチルエーテル30ml
によって３回洗浄し、高真空下で30分間乾燥させた。ペ
プチドを蒸留脱イオン水（200ml）によって抽出し、溶
液を凍結乾燥させて粗脱保護ペプチド176mgを得た。
精製：ペプチドを逆相ｃ−18（2x25cm）Vydac HPLC
カラムで0.1％TFA/H2Oとアセトニトリル（0.1％TFA）の
傾斜を用いて精製して、精製された脱保護ペプチド 53
mgを得た。
分析：精製ペプチドをアミノ酸分析によって特徴づ
け、下記結果を得た:Arg,2.9（3.0）;Ser,0.92（1.0）;
Thi,1.09（1.0）;Gly,1.0（1.0）。
ペプチドを質量スペクトロメトリー（JEOL HX110/11
0FAB）によっても特徴づけた、［Ｍ＋Ｈ］実測値:1308.
7,［Ｍ＋Ｈ］計算値:1308.6。
実施例16 Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−（Ｄ−４−
ヒドロキシプロリンシスメチルエーテル）−Tic−Argの
製造 実施例15の方法を用いて、ペプチド Ｄ−Arg−Arg−
Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−（Ｄ−４−ヒドロキシプリ
ンシスメチルエーテル）−Tic−Argを製造した。精製ペ
プチドをアミノ酸分析によって特徴づけ、下記結果を得
た:Arg,3.38（3.0）;Ser,0.84（1.0）;Thi,1.14（1.
0）;Gly,1.0（1.0）。ペプチドを質量スペクトロメトリ
ー（JOEL HX110/110FAB）によっても特徴づけた、［Ｍ
＋Ｈ］実測値:1280.7,［Ｍ＋Ｈ］計算値:1280.6。
実施例17 実施例15の方法を用いて、ペプチド Ｄ−Arg−Arg−
Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Tic−（ヒドロキシプ
ロリントランスプロピルエーテル）−Argを適当なアミ
ノ酸から製造した。精製ペプチドをアミノ酸分析と質量
スペクトロメトリー（JEOL HX110/110FAB）とによって
特徴づけた。
実施例18 Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic
−（ヒドロキシプロリントシス２−ニトロフェニルエー
テル）−Argの製造 実施例15の方法を用いて、ペプチ
ド Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Ti
c−（ヒドロキシプロリントシス２−ニトロフェニルエ
ーテル）−Argを製造した。精製ペプチドをアミノ酸分
析によって特徴づけ下記結果を得た:Arg,2.57（3.0）;S
er,1.01（1.0）;Phe,0.94（1.0）;Gly,1.0（1.0）。こ
のペプチドを質量スペクトロメトリー（JEOL HX110/11
0FAB）によっても特徴づけた、［Ｍ＋Ｈ］実測値:1381.
77,［Ｍ＋Ｈ］計算値:1381.7。
実施例19 Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
（ヒドロキシプロリンシス４−ニトロフェニルエーテ
ル）−Argの製造 実施例15の方法を用いて、ペプチド Ｄ−Arg−Arg−
Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−（ヒドロキシプ
ロリンシス４−ニトロフェニルエーテル）−Argを製造
した。精製ペプチドをアミノ酸分析によって特徴づけ
て、下記結果を得た。Arg,3.15（3.0）;Ser,0.94（1.
0）;Phe,0.98（1.0）;Gly,1.0（1.0）。このペプチドを
質量スペクトロメトリー（JEOL HX110/110FAB）によっ
ても特徴づけた、［Ｍ＋Ｈ］実測値:1381.98,［Ｍ＋
Ｈ］計算値:1381.7。
実施例20 Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
（ヒドロキシプロリンシスエチルエーテル）−Argの製
造 実施例15の方法を用いて、Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp
−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−（ヒドロキシプロリンシス
エチルエーテル）−Argを製造した。精製ペプチドをア
ミノ酸分析によって特徴づけて、下記結果を得た。Arg,
3.15（3.0）;Ser,0.87（1.0）;Phe,1.05（1.0）;Gly,1.
0（1.0）。このペプチドを質量スペクトロメトリー（JE
OL HX110/110FAB）によっても特徴づけた、［Ｍ＋Ｈ］
実測値:1288.17,［Ｍ＋Ｈ］計算値:1288.68。
実施例21 Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic
−（ヒドロキシプロリンシスシクロヘキシルメチルエー
テル）−Argの製造 実施例15の方法を用いて、Ｄ−Arg
−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−（ヒドロ
キシプロリンシスシクロヘキシルメチルエーテル）−Ar
gを製造した。精製ペプチドをアミノ酸分析によって特
徴づけて、下記結果を得た。Arg,2.83（3.0）;Ser,0.98
（1.0）;Phe,1.03（1.0）;Gly,1.0（1.0）。このペプチ
ドを質量スペクトロメトリー（JEOL HX110/110FAB）に
よっても特徴づけた、［Ｍ＋Ｈ］実測値:1357.08,［Ｍ
＋Ｈ］計算値:1356.7。
実施例22 Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
（ヒドロキシプロリンシスフェニルチオエーテル）−Ar
gの製造 実施例15の方法を用いて、Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp
−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−（ヒドロキシプロリンシス
フェニルチオエーテル）−Argを製造した。精製ペプチ
ドをアミノ酸分析によって特徴づけて、下記結果を得
た。Arg,2.51（3.0）;Ser,0.78（1.0）;Phe,1.0（1.
0）。このペプチドを質量スペクトロメトリー（JEOL H
X110/110FAB）によっても特徴づけた、［Ｍ＋Ｈ］実測
値:1352.73,［Ｍ＋Ｈ］計算値:1352.7。
実施例23 Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
（ヒドロキシプロリンシスフェニルエーテル）−Argの
製造 実施例15の方法を用いて、Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp
−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−（ヒドロキシプロリンシス
フェニルエーテル）−Argを製造した。精製ペプチドを
アミノ酸分析によって特徴づけて、下記結果を得た。Ar
g,2.69（3.0）;Ser,0.89（1.0）;Phe,1.05（1.0）;Gly,
1.0（1.0）。このペプチドを質量スペクトロメトリー
（JEOL HX110/110FAB）によっても特徴づけた、［Ｍ＋
Ｈ］実測値:1336,79,［Ｍ＋Ｈ］計算値:1336.7。
ブラジキニン結合方法 D.C.Manning,R.Vavrek,J.M.Stewart及びS.H.Synder,
J.Pharmacol.Exp.Ther.（1986），237,504の方法を用い
て、3H−ブラジキニンの結合を実施した。この結合分析
に用いた組織は、雄Hartleyモルモット（150−350g）か
らの末端回腸であった。切除後に、組織を20倍量の氷冷
緩衝液Ａ（水酸化アンモニウムによってpH6.8に調節し
た、1,10−フェナントロリン0.2g/リットルを含む25mM
TES）中に入れ、セッティング６におけるPloytronTis
sumizerを用いて15秒間均質化した。このホモジネート
を50,000xgにおいて10分間遠心し、上済み液を捨て、ペ
レットをPloytronによって均質化して、氷冷緩衝液中に
再懸濁させた。各組織を３回均質化し、遠心した。最終
ペレットをウシ血清アルブミン（1g/リットル）とBacit
racin（0.14g/リットル）とを含む緩衝液Ａ中に170ml/
オリジナル組織重量ｇの最終量で再懸濁させた。結合分
析は12x75mmポリプロピレン管中の1ml:3H−ブラジキニ
ン 50μｌ（20,000dpm,最終分析量中〜0.3nM）、緩衝
液Ａ中の置換薬物100μｌ及び組織ホモジネート 750μ
ｌから成るものであった。各トレーは、最大結合を測定
するために薬物を含まない管と、特異的結合を測定する
ためにブラジキニン（最終濃度１μＭ）を含む管とを含
んだ。特異的結合は全結合の96〜98％を占めた。管を周
囲温度において90分間インキュベートした。BrandelTis
sue Harvesterを用いてポリエチレンイミン（2g/リッ
トル）によって２時間前処理したWhatman GF/Bガラス
繊維フィルター上での濾過によって分析を停止した後、
氷冷50mM Tris（pH7.4）4x1mlアリコートによって洗浄
した。液体シンチレーションスペクトロメトリーによる
定量の前にフィルターをReady−Safe Fluor（Beckma
n）中で少なくとも90分間溶解した。EBDAによる飽和結
合と分析（G.A.MacPherson,J.Pharmacol.Methods,（198
5）,213）を用い、次にLIGAND（P.J.Munson,D.Rodbard,
Anal.Biochem.,（1980）,220）を用いて、Kd値を測定し
た。Ki値は競合分析を用いて、次にEBDAとLIGANDとを用
いて測定した。下記試験結果が得られた。試験化合物 Ki（nM） １）Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi− Ser−Ｄ−Tic−（ヒドロキシプロリントラン スフェニルカルバモイル）−Arg 11.54 ２）Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi− Ser−Ｄ−Tic−（ヒドロキシプロリンシスメ チルエーテル）−Arg 1.83 ３）Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi− Ser−Ｄ−Tic−（ヒドロキシプロリシスプロ ピルエーテル）−Arg 1.58 ４）Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi− Ser−Ｄ−Tic−（ヒドロキシプロリントラン スプロピルエーテル−）−Arg 4.85 ５）Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe− Ser−Ｄ−Tic−（ヒドロキシプロリンシス２ −ニトロフェニルエーテル）−Arg 3.76±0.89 ６）Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe− Ser−Ｄ−Tic−（ヒドロキシプロリンシス４ −ニトロフェニルエーテル）−Arg 3.98±1.5 ７）Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe− Ser−Ｄ−Tic−（ヒドロキシプロリンシスエ チルエーテル）−Arg 4.15±0.58 ８）Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe− Ser−Ｄ−Tic−（ヒドロキシプロリンシスシ クロヘキシルーメチルエーテル）−Arg 13.25±1.55 ９）Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe− Ser−Ｄ−Tic−（ヒドロキシプロリンシスフ ェニルチオエーテル）−Arg 0.06±0.01 10）Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe− Ser−Ｄ−Tic−（ヒドロキシプロリンシスフ ェニルエーテル）−Arg 2.51±0.06 11）Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe− Ser−Ｄ−Tic−（ヒドロキシプロリントラン スエチルエーテル）−Arg 5.44 ブラジキニンアンタゴニスト活性の測定 このプロトコールは、腸（回腸長軸方向）平滑筋上の
ブラジキニン受容体に対するアンタゴニスト活性を有す
る化合物を確認するように設計した。
モルモットの腸を摘出して、Tyrode溶液を含むペトリ
皿に入れ、３−4cm切片に切断した。長軸方向筋肉を下
方の環状筋から綿アプリケーターを用いて分離した（Pa
tonとZar,J.Physiol.,（1968）,194:13）。筋肉ストリ
ップを、フィジオグラフ（physiograph）に接続した等
張力−置換トランスデューサー（isometric force−di
splacement transducer）に結合させて、Tyrode溶液を
含む組織浴に37℃において入れた。各標本を2gの静止
（resting）張力下で吊るした。
組織の平衡後に、適当量のブラギニン溶液を10ml組織
浴に漸増的に加えて、浴のブラジキニン濃度を、各単回
投与量後に洗浄せずに、徐々に高めた。先行の収縮が定
常値に達した後に初めてより高い濃度を加えた。次の濃
度段階がもはや収縮を増加させないときに、最大効果が
得られたと見なして、組織を洗浄して、ブラジキニンを
除去し、組織を15分間回復させた。組織をアンタゴニス
トに５分間暴露させた後にブラジキニンの累積添加方法
を繰り返すことによって、アンタゴニストの存在下での
ブラジキニン反応の拮抗作用を測定した。同じ標本にお
いてアンタゴニストの３種類又は４種類の濃度を連続的
に試験した。反応はアンタゴニストの不存在下でブラジ
キニンによって誘発された最大収縮％として表現した。
pA2値はSchild分析によって算出した。下記結果が得ら
れた。試験化合物 pA2 １）Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ −Tic−（ヒドロキシプロリンシスメチルエーテ ル）−Arg 6.85 ２）Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ −Tic−（ヒドロキシプロリンシスプロピルエー テル）−Arg 6.65 ３）Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ −Tic−（ヒドロキシプロリントランスプロピル エーテル）−Arg 6.86 ４）Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ −Tic−（ヒドロキシプロリンシス２−ニトロフ ェニルエーテル）−Arg 6.85 ５）Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ −Tic−（ヒドロキシプロリンシス４−ニトロフ ェニルエーテル）−Arg 6.86±0.02 ６）Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ −Tic−（ヒドロキシプロリントランスエチルエ ーテル）−Arg 7.29 ７）Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ −Tic−（ヒドロキシプロリン−シスフェニルチ オエーテル）−Arg 7.95 ８）Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ −Tic−（ヒドロキシプロリン−シスエチルエー テル）−Arg 6.96 本発明をこのように説明したが、本発明が種々に変更
しうることは自明である。このような変更は本発明の要
旨及び範囲からの逸脱と見なすべきではなく、このよう
な変更の全てが下記請求の範囲内に含まれるように意図
されるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｋ 37/42 29/00 37/02 (72)発明者 ハイナー・ロジャー・ニール アメリカ合衆国 メリーランド州21237 バルチモァ，グレンドゥアー・コート 15Ｂ (56)参考文献 特開 平２−184697（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，1991年 ３ 月，Ｖｏｌ．34，ｐｐ．1230−1233 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，1988年，Ｖ ｏｌ．31，ｐｐ．1148−1160 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07K 7/00 - 7/66 A61K 38/00 - 38/58 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の化合物からなる群から選択されるペ
    プチド： Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Tic−
    （ヒドロキシプロリントランスメチルエーテル）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Tic−
    （ヒドロキシプロリントランスエチルエーテル）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Tic−
    （ヒドロキシプロリントランスプロピルエーテル）−Ar
    g Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
    （ヒドロキシプロリントランスメチルエーテル）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
    （ヒドロキシプロリントランスエチルエーテル）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
    （ヒドロキシプロリントランスプロピルエーテル）−Ar
    g Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Tic−
    （ヒドロキシプロリンシスプロピルエーテル）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Tic−
    （ヒドロキシプロリンシスメチルエーテル）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Tic−
    （ヒドロキシプロリンシスエチルエーテル）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
    （ヒドロキシプロリンシスエチルエーテル）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Phe
    （ヒドロキシプロリントランスメチルエーテル）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Phe
    （ヒドロキシプロリントランスプロピルエーテル）−Ar
    g Ｄ−Arg−Arg−Pro−Pro−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Tic−
    （ヒドロキシプロリントランスメチルエーテル）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−Pro−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Tic−
    （ヒドロキシプロリントランスエチルエーテル）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−Pro−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Tic−
    （ヒドロキシプロリントランスプロピルエーテル）−Ar
    g Ｄ−Arg−Arg−Pro−Pro−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
    （ヒドロキシプロリントランスメチルエーテル）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−Pro−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
    （ヒドロキシプロリントランスエチルエーテル）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−Pro−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
    （ヒドロキシプロリントランスプロピルエーテル）−Ar
    g Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Tic−
    （４−トランスチオメチルプロリン）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Tic−
    （４−トランスチオエチルプロリン）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Tic−
    （４−トランスチオプロピルプロリン）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
    （４−トランスチオプロピルプロリン）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
    （４−トランスチオメチルプロリン）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
    （４−トランスチオエチルプロリン）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Tic−
    （ヒドロキシプロリントランスフェニルカルバモイル）
    −Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
    （ヒドロキシプロリントランスフェニルカルバモイル）
    −Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
    （ヒドロキシプロリンシス２−ニトロフェニルエーテ
    ル）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
    （ヒドロキシプロリンシス４−ニトロフェニルエーテ
    ル）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
    （ヒドロキシプロリンシスフェニルチオエーテル）−Ar
    g Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
    （ヒドロキシプロリンシスフェニルエーテル）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Tic−
    （４−トランスチオフェニルプロリン）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
    （４−トランスチオフェニルプロリン）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Thi−Ser−Ｄ−Tic−
    （ヒドロキシプロリントランスアリルエーテル）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
    （ヒドロキシプロリントランスアリルエーテル）−Arg Ｄ−Arg−Arg−Pro−4Hyp−Gly−Phe−Ser−Ｄ−Tic−
    （ヒドロキシプロリンシスシクロヘキシルメチルエーテ
    ル）−Arg 及びこれらの薬剤学的に受容される塩。
  2. 【請求項２】薬剤学的キャリヤーと、請求項１に記載さ
    れる有効量のペプチドからなるブラジキニン受容体アン
    タゴニストとして有用な薬剤組成物。
  3. 【請求項３】火傷、創傷、切り傷又は発疹、及びブラジ
    キン又は関連キニンの産生によって惹起される病的状態
    からの局所疼痛及び炎症を治療するための、ブラジキニ
    ンに拮抗するために請求項１記載の有効量のペプチドを
    薬剤学的キャリヤーと共に投与することを含む薬剤製
    品。
JP51139592A 1991-04-19 1992-04-16 ブラジキニン型ペプチド Expired - Lifetime JP3465000B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68795091A 1991-04-19 1991-04-19
US687,950 1991-04-19
US86638592A 1992-04-14 1992-04-14
US866,385 1992-04-14
PCT/US1992/003031 WO1992018155A1 (en) 1991-04-19 1992-04-16 Bradykinin type peptides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2002519993A JP2002519993A (ja) 2002-07-02
JP3465000B2 true JP3465000B2 (ja) 2003-11-10

Family

ID=27104117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51139592A Expired - Lifetime JP3465000B2 (ja) 1991-04-19 1992-04-16 ブラジキニン型ペプチド

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6288036B1 (ja)
EP (1) EP0618809B1 (ja)
JP (1) JP3465000B2 (ja)
AT (1) ATE169823T1 (ja)
AU (1) AU1914592A (ja)
CA (1) CA2106768C (ja)
DE (1) DE69226708T2 (ja)
ES (1) ES2123556T3 (ja)
IE (1) IE921297A1 (ja)
IL (1) IL101649A (ja)
NZ (1) NZ242447A (ja)
WO (1) WO1992018155A1 (ja)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1873992A (en) * 1991-04-19 1992-11-17 Nova Technology Limited Partnership Bradykinin antagonist peptides
US5541286A (en) * 1992-10-08 1996-07-30 Scios Nova Inc. Bradykinin antagonist pseudopeptide derivatives of olefinic aminoalkanoic acids
US5686565A (en) * 1992-10-08 1997-11-11 Scios Inc. Bradykinin antagonist pseudopeptide derivatives of aminoalkanoic acids and related olefins
WO1994019372A1 (en) * 1993-02-17 1994-09-01 Scios Nova Inc. Cyclic bradykinin antagonist peptides
US5817756A (en) * 1993-09-09 1998-10-06 Scios Inc. Pseudo- and non-peptide bradykinin receptor antagonists
DE4345062A1 (de) * 1993-12-31 1995-07-13 Hoechst Ag Verwendung von Bradykinin-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Viruserkrankungen
WO1995024422A1 (en) * 1994-03-09 1995-09-14 Cortech, Inc. Bradykinin antagonist peptides incorporating n-substituted glycines
US6869023B2 (en) * 2002-02-12 2005-03-22 Digimarc Corporation Linking documents through digital watermarking
DE19612067A1 (de) * 1996-03-27 1997-10-02 Hoechst Ag Verwendung von Bradykinin-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von chronisch fibrogenetischen Lebererkrankungen und akuten Lebererkrankungen
US7041785B1 (en) 1996-08-19 2006-05-09 UNIVERSITé DE SHERBROOKE B1-bradykinin receptor antagonists and use thereof
DE19642289A1 (de) 1996-10-14 1998-04-16 Hoechst Ag Verwendung von Bradykinin-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prävention der Alzheimer'schen Krankheit
US7807629B1 (en) * 2007-06-05 2010-10-05 Alcon Research, Ltd. Use of bradykinin and related B2R agonists to treat ocular hypertension and glaucoma
UA106748C2 (uk) 2009-04-20 2014-10-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні проліну як інгібітори катепсину
CN105085633B (zh) * 2014-05-12 2019-10-08 复旦大学 具有缓激肽受体结合活性的多肽及其用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0009010B1 (en) 1978-07-18 1983-03-02 Kabi AB Bradykinin inhibiting tripeptide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US4483850A (en) * 1982-05-10 1984-11-20 Merck & Co., Inc. N-Terminal substituted oligopeptide converting enzyme inhibitors
DE3303112A1 (de) 1983-01-31 1984-08-09 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren
US4693993A (en) 1985-06-13 1987-09-15 Stewart John M Bradykinin antagonist peptides
US4801613A (en) 1985-06-13 1989-01-31 Nova Technology Limited Partnership Bradykinin antagonist peptides
US4923963A (en) 1987-09-02 1990-05-08 Nova Technology Limited Partnership Bradykinin antagonist peptides
DE3926822A1 (de) * 1989-08-14 1991-02-21 Hoechst Ag Peptide mit bradykinin-antagonistischer wirkung
IE63490B1 (en) * 1988-11-24 1995-05-03 Hoechst Ag Peptides having bradykinin antagonist action
MX9100717A (es) * 1990-08-24 1992-04-01 Syntex Inc Antagonistas de la bradiquinina

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８年，Ｖｏｌ．３１，ｐｐ．１１４８−１１６０
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１年 ３月，Ｖｏｌ．３４，ｐｐ．１２３０−１２３３

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002519993A (ja) 2002-07-02
ES2123556T3 (es) 1999-01-16
AU1914592A (en) 1992-11-17
DE69226708D1 (en) 1998-09-24
DE69226708T2 (de) 1999-04-15
NZ242447A (en) 1994-06-27
CA2106768A1 (en) 1992-10-20
CA2106768C (en) 2000-09-19
ATE169823T1 (de) 1998-09-15
WO1992018155A1 (en) 1992-10-29
IL101649A0 (en) 1992-12-30
IE921297A1 (en) 1992-10-21
US6288036B1 (en) 2001-09-11
EP0618809B1 (en) 1998-08-19
EP0618809A4 (en) 1994-07-28
IL101649A (en) 1996-09-12
EP0618809A1 (en) 1994-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0618810B1 (en) Bradykinin antagonist peptides
AU696429B2 (en) Bradykinin antagonist peptides incorporating n-substituted glycines
JP3465000B2 (ja) ブラジキニン型ペプチド
WO1989001781A1 (en) Bradykinin antagonist peptides
EP0716661B1 (en) Pseudo- and non-peptide bradykinin receptor antagonists
US5817756A (en) Pseudo- and non-peptide bradykinin receptor antagonists
US5521158A (en) Pseudopeptide bradykinin receptor antagonists
JPH0222294A (ja) ブラジキニン拮抗ペプチド類
US6458923B1 (en) Modified position (7) bradykinin antagonist peptides
US5543496A (en) Cyclic bradykinin antagonist peptides
US5610142A (en) Bradykinin antagonist pseudopeptide derivatives of substituted 4-keto-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-3-alkanoic acids
US5648336A (en) Bradykinin antagonist peptides containing indane-substituted amino acids
US6770741B1 (en) Bradykinin antagonist peptides
US5686565A (en) Bradykinin antagonist pseudopeptide derivatives of aminoalkanoic acids and related olefins
WO1994006453A1 (en) Bradykinin antagonists containing aliphatic amino acids in the 5-position
WO1989001780A1 (en) Bradykinin antagonist peptides
US5541286A (en) Bradykinin antagonist pseudopeptide derivatives of olefinic aminoalkanoic acids
US4271152A (en) Psycho-pharmacological peptides

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080829

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080829

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090829

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090829

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100829

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110829

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110829

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120829

Year of fee payment: 9

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120829

Year of fee payment: 9