CN105085633B - 具有缓激肽受体结合活性的多肽及其用途 - Google Patents
具有缓激肽受体结合活性的多肽及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105085633B CN105085633B CN201410199567.6A CN201410199567A CN105085633B CN 105085633 B CN105085633 B CN 105085633B CN 201410199567 A CN201410199567 A CN 201410199567A CN 105085633 B CN105085633 B CN 105085633B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- polypeptide
- brain tumor
- tumor
- amino acid
- medicine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属药学领域,涉及蛋白质多肽生物技术领域,具体涉及可与缓激肽受体特异性结合的多肽。本发明利用多肽序列翻转原理,以缓激肽为模板设计了氨基酸序列分别是:RI‑BK为RFPSFGPPR;RI‑KD为RFPSFGPPRK;RI‑L‑BK为RFPSFGPPRL的多肽,经实验表明,所述多肽对缓激肽受体具有高亲和性,能选择性打开血脑肿瘤屏障,显著提高药物在脑肿瘤部位的蓄积,延长脑胶质瘤原位模型裸鼠的生存期。本发明的多肽可用于制备化疗药物的辅助用药,以及与包包载肿瘤药物的聚合物胶束给药系统制备治疗脑肿瘤的组合药物。
Description
技术领域
本发明属药学和生物技术领域,涉及蛋白质多肽,具体涉及可与缓激肽受体特异性结合的多肽;更具体的涉及可与缓激肽受体特异性结合的多肽及其在制备治疗脑肿瘤组合药物中的用途。
背景技术
现有技术公开了激肽家族是一类具有强效血管活性和促炎特性的多肽,其包含缓激肽(Bradykinin,BK)、胰激肽(Kallidin,KD)以及它们的活性代谢产物等。上个世纪70年代,Regoli等发现存在两种激肽受体B1和B2;研究还显示激肽激活与G蛋白偶联的激肽受体B1和B2,影响激肽释放酶-激肽系统,进而产生多种生理效应。在心血管自我稳定、平滑肌收缩与舒张、炎症以及伤害性感知等方面,激肽的作用已经被人们所揭示。另外,激肽在细胞增殖、纤维化以及血管新生等方面的作用也在不断被人们所了解。作为一种内源性物质,激肽通过激肽释放酶-激肽系统参与了多种疾病的发生发展,如哮喘、过敏反应、类风湿性关节炎、肿瘤、糖尿病、高血压、左心室肥厚、心肌病以及肾脏疾病等。有研究表明,激肽受体在肿瘤微环境中的多种细胞表面高度表达,如肿瘤细胞、成纤维细胞和内皮细胞等,激肽受体被激活时会增加血管的渗透性,与细胞的增殖、基质金属蛋白酶的释放以及细胞的侵袭存在关联,因此,有关研究开始将激肽受体作为靶点进行肿瘤的治疗。有关激肽受体拮抗剂被建议用于多种癌症的治疗,尤其是肺癌和前列腺癌,已经有报道证明某些拮抗剂可以诱导肿瘤细胞凋亡或抑制其生长。虽然激肽受体的效应具有危害,但其就像一把双刃剑,当激肽受体激动剂和受体结合后会增加脑血管的通透性,因此有研究利用激肽受体激动剂来辅助治疗脑肿瘤,帮助化疗药物更好的穿过血脑屏障或血脑肿瘤屏障而到达脑肿瘤,起到更好的治疗效果。
缓激肽是一种内源性多肽,其氨基酸序列为RPPGFSPFR,早在1994年TakanoriInamura和KeithL.Black研究发现低剂量的缓激肽可以选择性开放血脑肿瘤屏障,研究显示,脑肿瘤微环境中的星形胶质细胞和脑肿瘤细胞表面的激肽受体B2的表达显著高于正常脑血管内皮细胞,使得低剂量缓激肽在不影响血脑屏障的前提下选择性开放血脑肿瘤屏障,所述的低剂量缓激肽主要是通过跨细胞和细胞旁两条途径开放血脑肿瘤屏障,首先,低剂量的缓激肽与激肽受体B2结合后使得胞内钙离子水平升高,而钙离子又会与钙调蛋白结合激活一氧化氮合成酶,进而产生一氧化氮,引起细胞内环单磷酸鸟苷水平升高,使得细胞的钙激活性钾通道蛋白的表达增加,促进跨内皮细胞胞饮囊泡的形成;同时,缓激肽还可通过上调质膜微囊蛋白(caveolin)的表达增加胞饮小泡的数量,从而调节血脑肿瘤屏障的通透性;其次,研究还发现缓激肽还可通过影响cAMP/PKA信号通路、RhoA/ROCK信号通路和肿瘤坏死因子-α的方式减少紧密连接相关蛋白(如ZO-1、occludin、claudin-5)和细胞骨架蛋白(F-actin)的表达,从而打开紧密连接,继而增加血脑肿瘤屏障的通透性。
由于缓激肽在体内容易被降解,因此有研究通过结构改造制备了生物稳定的激肽B2受体激动—RMP-7,利用RMP-7和化疗药物联合给药从而达到辅助治疗脑部肿瘤的效果。然而,到目前为止,由于RMP-7在激肽受体结合活性以及给药剂量等方面还存在一定问题使得研究停滞不前,仍处在二期临床的研究过程中,而且在制备过程中需要用到特殊氨基酸以及还原肽键的技术,因此增加了制备的难度和经济成本。
另外,天然存在的缓激肽及其衍生物是L构型氨基酸组成的多肽,当L型多肽进入血液后,很容易被血清中的蛋白酶所降解。由于L型多肽在体内稳定性差,导致其作为药物研发存在诸多缺陷。针对上述问题,本领域技术人员通过D构型氨基酸代替L构型氨基酸的方式来提高多肽在体内的稳定性;D构型氨基酸的构型与L构型氨基酸不同,相同序列的D型多肽具有与L型多肽不同的手性,导致其生物活性也可能不同。
本申请的发明人拟提供一种在体内稳定,且具有缓激肽受体结合活性的有效肽类物质,尤其是在该基础上提供一种能与化疗药物联用的上述肽类物质,以达到提高化疗药物治疗脑部肿瘤的目的。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷,提供一种在体内稳定,且具有缓激肽受体结合活性的有效肽类物质,具体涉及可与缓激肽受体特异性结合的D型多肽及其在制备治疗脑肿瘤的组合药物中的用途。
本发明的D型多肽可作为脑肿瘤治疗辅助药物,进一步制备治疗脑肿瘤的组合药物,该组合药物能提高化疗药物治疗脑部肿瘤的效果。
本发明利用多肽序列翻转原理,以内源性缓激肽为模板,设计了三条D型多肽,其氨基酸序列分别为RFPSFGPPR,RFPSFGPPRK和RFPSFGPPRL,分别命名为RI-BK,RI-KD和RI-L-BK,经实验表明,对缓激肽受体具有高亲和性。
本发明所述的多肽通过固相合成法制备,制备过程中使用的氨基酸为D型氨基酸;
本发明中,根据缓激肽和受体的结合特性,在D型多肽RI-BK的C端共价连接6-氨基己酸作为连接分子,同时D构型半胱氨酸作为功能基团引入,与6-氨基己酸的羧基相连;利用D构型半胱氨酸的巯基与马来酰亚胺的特异性反应,将RFPSFGPPRXC(其中X代表6-氨基己酸)与Mal-FITC反应,将FITC标记在多肽分子上,制得标有荧光素的多肽RI-BK-FITC;
本发明中,将标有荧光素的多肽进行细胞特异性摄取实验,实验结果表明,C6、HEK和U87等细胞均对RI-BK-FITC有较高的摄取,其中,所述的D型多肽RI-BK,RI-KD和RI-L-BK能抑制C6细胞对RI-BK-FITC的摄取。
本发明的多肽可用于治疗由于缓激肽和缓激肽的相关肽类所调解、引起或支持的所有病理状态,尤其是在治疗脑肿瘤方面,其可以作为化疗药物的辅助用药,选择性打开血脑肿瘤屏障,可以显著提高药物在脑肿瘤部位的蓄积,减少对正常脑组织的损伤;本发明的实施例中所述的多肽与载紫杉醇的PEG-PLA聚合物胶束联合用药干预原位脑胶质瘤裸鼠,结果显示,能延长原位脑胶质瘤裸鼠的中位生存期,与单独使用紫杉醇聚合物胶束组相比具有极显著性差异。
与本发明的多肽联合给药的聚合物胶束给药系统,除了PEG-PLA聚合物胶束,还可以是PEG-DSPE、PEG-PLGA、PEG-PCL以及PEG-聚谷氨酸等形成的聚合物胶束等聚合物胶束系统或脂质体以及纳米粒等;所述的聚合物胶束递药系统不仅包载紫杉醇,还可以包载阿霉素和伊曲康唑等抗肿瘤药物。
附图说明
图1:RI-BK,RI-KD和RI-L-BK的HPLC以及ESI-MS图谱,其中,
色谱方法:色谱柱:YMCC185μ150×4.6mm;流动相A:水(含0.1%三氟乙酸);流动相B:乙腈(含0.1%三氟乙酸);洗脱程序:2~32分钟5%B-65%B,共45分钟;流速:0.7ml/分钟;柱温:25℃;检测:UV214nm;
A为RI-BK的HPLC图谱以及ESI-MS图谱,TRI-BK=16.10min,MW:1060.4
B为RI-KD的HPLC图谱以及ESI-MS图谱,TRI-KD=15.36min,MW:1188.6
C为RI-L-BK的HPLC图谱以及ESI-MS图谱,TRI-L-BK=18.40min,MW:1173.4。
图2:C6、U87、HUVEC和bEnd.3细胞对RI-BK-FITC的摄取荧光照片,
其中,
A为C6细胞对RI-BK-FITC的摄取结果;B为U87细胞对RI-BK-FITC的摄取结果;C为HUVEC细胞对RI-BK-FITC的摄取结果;D为bEnd.3细胞对RI-BK-FITC的摄取结果。
图3:RI-BK,RI-KD和RI-L-BK抑制C6细胞对RI-BK-FITC摄取的荧光照片和流式检测结果,其中,
A为C6细胞对RI-BK-FITC的摄取的荧光照片;B、C和D分别为RI-BK,RI-KD和RI-L-BK抑制C6细胞对RI-BK-FITC摄取的荧光照片;E为RI-BK,RI-KD和RI-L-BK抑制C6细胞对RI-BK-FITC摄取的流式检测结果。
图4:RI-BK与PEG-PLA胶束联合给药在脑部的药时曲线,其中,
检测了9个时间点的脑部所含香豆素6浓度,分别为:5min、10min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、12h,每个时间点3只小鼠(n=3);Micelles/C6组的tmax=15min,AUC(0-t)=4.13ngg-1h;RI-BK+Micelle/C6组的tmax=15min,AUC(0-t)=5.96ngg-1h。
图5:RI-BK与载紫杉醇胶束联合使用治疗原位脑胶质瘤模型裸鼠的生存曲线,其中,生理盐水组、载紫杉醇的PEG-PLA和RI-BK与载紫杉醇的PEG-PLA胶束联合给药组平均生存时间为22、22和31天。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明,但并不限制本发明的内容。
实施例1RI-BK,RI-KD和RI-L-BK的制备与表征
采用固相合成法,将PAM-Boc树脂用三氟乙酸(TFA)脱保护1分钟,两次,用Boc保护氨基酸依次反应,反应完成后,三氟乙酸脱Boc保护后,依次用DMF、DCM/MeOH(1/1)洗涤树脂,真空干燥,将树脂放入多肽切割管中,加入适量P-cresol,然后通入HF,冰浴搅拌反应1h,反应结束后减压抽去管中HF,冰乙醚洗涤沉淀3次,残余沉淀以20%乙腈溶解后旋蒸,用乙腈/水(含0.1%TFA)体系分离纯化,HPLC和ESI-MS表征RI-BK,RI-KD和RI-L-BK的纯度和分子量;其HPLC图谱及质谱图如图1所示,RI-BK的TRI-BK=16.10min,MW:1060.4;RI-KD的TRI-KD=15.36min,MW:1188.6;RI-L-BK的TRI-L-BK=18.40min,MW:1173.4与计算结果相符。
实施例2
C6、HEK、U87、HUVEC和bEnd.3细胞对RI-BK-FITC的摄取
将C6、U87、HUVEC和bEnd.3细胞分别接种于12孔板中,待细胞贴壁后24h,弃去含有血清的DMEM,每孔加入不含血清的DMEM以及RI-BK-FITC荧光素母液,控制荧光素终浓度均为5×10-6mol/L。继续培养2h后取出,用PBS洗两遍,甲醛固定15分钟,PBS洗两遍,DAPI染色10分钟,PBS洗两遍,最后加缓冲甘油,荧光显微镜拍照,试验结果表明,C6、U87、HUVEC对RI-BK-FITC均有显著摄取,bEnd.3对于RI-BK-FITC基本无摄取(如图2所示)。
实施例3
RI-BK,RI-KD和RI-L-BK抑制C6细胞对RI-BK-FITC摄取的荧光照片和流式检测结果
将C6细胞接种于12孔板中,待细胞贴壁后,弃去含有血清的DMEM,每孔加入不含血清的DMEM以及多肽RI-BK,RI-KD和RI-L-BK,控制多肽的终浓度均为5×10-3mol/L孵育半小时后,再加入RI-BK-FITC荧光素母液,控制荧光素终浓度均为5×10-6mol/L;继续培养2h后取出,用PBS洗两遍,甲醛固定15分钟,PBS洗两遍,DAPI染色10分钟,PBS洗两遍,最后加缓冲甘油;荧光显微镜拍照;试验结果如图3所示;同时,将C6细胞胰酶消化后,1000转/分钟离心5分钟,用PBS洗涤1次,再加PBS分散均匀后,用流式细胞仪定量检测,定量检测结果表明,多肽RI-BK,RI-KD和RI-L-BK均可显著抑制C6细胞对RI-BK-FITC的摄取(如图4所示)。
实施例4
RI-BK与PEG-PLA胶束联合给药在脑部的药时曲线
将50mgPEG-DSPE和60μg香豆素6,用3ml乙腈溶解,减压蒸馏,置真空干燥过夜,用HEPES溶液在37摄氏度下水化半小时,用100nm的滤膜过滤除去游离香豆素6,制备的得到包载了香豆素6的胶束。将荷原位瘤的小鼠分为Micelles/C6组和RI-BK+Micelles/C6组,每组27只小鼠。先对RI-BK+Micelles/C6组的小鼠通过尾静脉注射给30μg/kg的RI-BK,5分钟后再通过尾静脉注射100μl的包载了香豆素6的胶束。Micelles/C6组则直接通过尾静脉注射100μl的包载了香豆素6的胶束,在注射了载香豆素6的胶束后5min、10min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、12h的时候处死小鼠,每个时间点处死3只小鼠,然后取出脑组织,去除脑部的血管,用蒸馏水清洗彻底。称脑重,加3倍量的去离子水,将组织剪碎,用200W间歇超声匀浆(超1s停1s,进行30s)称取脑组织500mg的匀浆于EP管中,加入20μl内标溶液(20ng/ml的香豆素7甲醇液),混匀后加入1ml正己烷,涡旋1min到1.5min。10000转离心5min,使两相分离完全,吸取有机相800ml,于40℃下用氮气吹干。加入100μl甲醇涡旋1min,10000转离心5min,取10μl上清液进样,记录药物峰面积与内标峰面积比;通过标曲算出脑内香豆素6的浓度,实验结果如图4所示,Micelles/C6组的tmax=15min,AUC(0-t)=4.13ngg-1h;RI-BK+Micelle/C6组的tmax=15min,AUC(0-t)=5.96ngg-1h。实施例5
RI-BK与载紫杉醇胶束联合给药的体内药效学实验
PEG-PLA(20mg)溶解在3ml乙腈中,加入6mg紫杉醇,减压成膜2h,水化,0.22μm水膜过滤除去游离紫杉醇,制备得到包载紫杉醇的胶束,原位肿瘤模型裸鼠尾分为生理盐水组、Micelles/PTX组以及RI-BK+Micelles/PTX组,生理盐水组静脉注射100μl生理盐水,Micelles/PTX组静脉注射100μl载紫杉醇的PEG-PLA胶束,RI-BK+Micelles/PTX组先静脉注射30μg/kg静脉注射100μl载紫杉醇的PEG-PLA胶束,和生理盐水,紫杉醇制剂的给药剂量为6mg/kg,分别在肿瘤种植后第6、9、12、15、和18天给药,记录裸鼠的生存时间;结果显示,与其他组别相比,RI-BK与载紫杉醇PEG-PLA胶束联合给药组(RI-BK+Micelles/PTX组)显著延长原位肿瘤裸鼠生存时间,裸鼠生存曲线如图5所示。
Claims (9)
1.具有缓激肽受体结合活性的多肽,其特征在于,所述的多肽其氨基酸序列分别为RFPSFGPPRK和RFPSFGPPRL,分别命名RI-KD和RI-L-BK;所述序列中的氨基酸为D构型氨基酸。
2.具有缓激肽受体结合活性的多肽在制备治疗脑肿瘤疾病辅助药物中的用途,所述的多肽其氨基酸序列分别为RFPSFGPPRK和RFPSFGPPRL,以及RFPSFGPPR,分别命名RI-KD和RI-L-BK,以及RI-BK,所述序列中的氨基酸为D构型氨基酸。
3.如权利要求2所述的用途,其特征在于,所述的多肽通过与缓激肽受体结合打开血脑肿瘤屏障。
4.如权利要求2所述的用途,其特征在于,所述的多肽增加抗肿瘤药物在脑肿瘤部位的蓄积,减少对正常脑组织的损伤。
5.一种治疗脑肿瘤的组合药物,其特征在于,由具有缓激肽受体结合活性的多肽和抗肿瘤药物或包载了抗肿瘤药物的给药系统组成,所述的多肽其氨基酸序列分别为RFPSFGPPRK、RFPSFGPPRL和RFPSFGPPR,所述序列中的氨基酸为D构型氨基酸,分别命名RI-KD、RI-L-BK和RI-BK。
6.如权利要求5所述的治疗脑肿瘤的组合药物,其特征在于,所述的抗肿瘤药物选自卡铂、紫杉醇、阿霉素、硼替佐米、吉西他滨、卡非佐米或伊曲康唑。
7.如权利要求5所述的治疗脑肿瘤的组合药物,其特征在于,所述的包载了抗肿瘤药物的给药系统是包载了抗肿瘤药物的聚合物胶束、脂质体或纳米粒。
8.如权利要求7所述的治疗脑肿瘤的组合药物,其特征在于,所述的包载了抗肿瘤药物的聚合物胶束选自PEG-DSPE、PEG-PLA、PEG-PLGA、PEG-PCL或PEG-聚谷氨酸聚合物胶束。
9.如权利要求7所述的治疗脑肿瘤的组合药物,其特征在于,所述的包载的抗肿瘤药物选自紫杉醇、阿霉素、卡铂、硼替佐米、吉西他滨、卡非佐米或伊曲康唑。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410199567.6A CN105085633B (zh) | 2014-05-12 | 2014-05-12 | 具有缓激肽受体结合活性的多肽及其用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410199567.6A CN105085633B (zh) | 2014-05-12 | 2014-05-12 | 具有缓激肽受体结合活性的多肽及其用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105085633A CN105085633A (zh) | 2015-11-25 |
CN105085633B true CN105085633B (zh) | 2019-10-08 |
Family
ID=54567034
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410199567.6A Active CN105085633B (zh) | 2014-05-12 | 2014-05-12 | 具有缓激肽受体结合活性的多肽及其用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105085633B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116549599A (zh) * | 2022-01-30 | 2023-08-08 | 江苏众红生物工程创药研究院有限公司 | 激肽及其衍生物在治疗vci、psci或csvd中的应用 |
CN117711525B (zh) * | 2024-02-05 | 2024-05-10 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 活性预测模型训练及活性预测相关产品 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992018155A1 (en) * | 1991-04-19 | 1992-10-29 | Nova Technology Limited Partnership | Bradykinin type peptides |
US5543496A (en) * | 1993-02-17 | 1996-08-06 | Scios Nova Inc. | Cyclic bradykinin antagonist peptides |
CN1897976A (zh) * | 2003-10-22 | 2007-01-17 | 埃姆艮股份有限公司 | 缓激肽b1受体拮抗剂 |
US7807629B1 (en) * | 2007-06-05 | 2010-10-05 | Alcon Research, Ltd. | Use of bradykinin and related B2R agonists to treat ocular hypertension and glaucoma |
-
2014
- 2014-05-12 CN CN201410199567.6A patent/CN105085633B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992018155A1 (en) * | 1991-04-19 | 1992-10-29 | Nova Technology Limited Partnership | Bradykinin type peptides |
US5543496A (en) * | 1993-02-17 | 1996-08-06 | Scios Nova Inc. | Cyclic bradykinin antagonist peptides |
CN1897976A (zh) * | 2003-10-22 | 2007-01-17 | 埃姆艮股份有限公司 | 缓激肽b1受体拮抗剂 |
US7807629B1 (en) * | 2007-06-05 | 2010-10-05 | Alcon Research, Ltd. | Use of bradykinin and related B2R agonists to treat ocular hypertension and glaucoma |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Synthesis of All-D-Isomers in the Bradykinin Series;K.Vogler;《Hypotensive Peptides》;19651029;第16页图2 * |
Vogler.K et al..Synthesen von Bradykinin-Analogen mit D-Aminosäuren.《Helv Chim Acta.》.1966,第43卷390-403. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN105085633A (zh) | 2015-11-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
He et al. | Mussel-inspired conductive nanofibrous membranes repair myocardial infarction by enhancing cardiac function and revascularization | |
US5092885A (en) | Peptides with laminin activity | |
WO2013075600A1 (zh) | 一种聚乙二醇修饰的整合素阻断剂hm-3及其应用 | |
CN106565825A (zh) | 稳定化a7r多肽及其在构建肿瘤靶向诊治递药系统中的用途 | |
CN106220735A (zh) | 一种组织蛋白酶b激活式靶向抗肿瘤多肽的制备与应用 | |
AU2012361902B2 (en) | Integrin blocker polypeptide and use thereof | |
CN105085633B (zh) | 具有缓激肽受体结合活性的多肽及其用途 | |
CN103371975A (zh) | 靶向长循环脂质体制剂及其制备方法 | |
JPH01502197A (ja) | ラミニン活性を有するペプチド | |
CN110746490B (zh) | 一种基于点击反应阻断免疫检查点的多肽组合物及其制备方法和应用 | |
CN102408477A (zh) | 鹿角脱盘蛋白多肽及其制备方法和应用 | |
CN104910280B (zh) | 一种融合多肽及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CN110124052A (zh) | 聚乙二醇单甲醚偶联e选择素肽配体和抗肿瘤药物的偶联物及应用 | |
CN105949282A (zh) | 一种靶向fap的抗血管生成肽z-gp-v2及其应用 | |
CN110669126B (zh) | 多肽gpr5及其促进肝细胞增殖和抑制肝细胞凋亡的用途 | |
Nishimura et al. | A β-hairpin peptide with pH-controlled affinity for tumor cells | |
CN111518169A (zh) | 一种多肽、多肽纳米载药载体及两者的应用 | |
CN106046121A (zh) | 一种靶向fap的抗血管生成肽z‑gp‑v1及其应用 | |
CN110917139A (zh) | 多分枝生物素修饰的乳腺癌靶向脂质体的制备和应用 | |
CN108434459B (zh) | 一种多肽药物偶联物及其制备方法和应用 | |
CN110713521A (zh) | 多肽cak18n及其促进肝再生和抑制肝细胞凋亡的用途 | |
CN106232134A (zh) | 珍菇毒蛋白、其功能上相关的变体、包含珍菇毒蛋白的抽提物及其用途 | |
CN105288653B (zh) | 一种两亲性寡聚多肽药物结合物 | |
WO2020119773A1 (zh) | 两性霉素b肽衍生物 | |
CN115260286A (zh) | Dmp-f11多肽偶联物及其制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |