CN111518169A - 一种多肽、多肽纳米载药载体及两者的应用 - Google Patents

一种多肽、多肽纳米载药载体及两者的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN111518169A
CN111518169A CN202010356258.0A CN202010356258A CN111518169A CN 111518169 A CN111518169 A CN 111518169A CN 202010356258 A CN202010356258 A CN 202010356258A CN 111518169 A CN111518169 A CN 111518169A
Authority
CN
China
Prior art keywords
polypeptide
drug
leu
tumor
carrier
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202010356258.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111518169B (zh
Inventor
白靖琨
龚中英
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Weifang Medical University
Original Assignee
Weifang Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Weifang Medical University filed Critical Weifang Medical University
Priority to CN202010356258.0A priority Critical patent/CN111518169B/zh
Publication of CN111518169A publication Critical patent/CN111518169A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111518169B publication Critical patent/CN111518169B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5169—Proteins, e.g. albumin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本发明提供一种新的结构式为Ac‑Leu‑Leu‑Leu‑Leu‑Leu‑Lys‑Lys‑Gly‑Arg‑Gly‑Asp‑Ser‑NH2(简称LKR)的多肽并公开了一种肽纳米载药载体构建、制备方法及其应用，LKR多肽在生理环境中自组装形成球状纳米粒形貌，所述多肽球状纳米粒可以用作载药载体，包埋脂溶性药物。本发明提出的多肽分子自组装形成的球状纳米粒，可在肿瘤微酸性环境中膨胀、破裂，有效释放脂溶性药物，是一类理想的纳米药物载体，对人类生命健康具有重要意义。

Description

一种多肽、多肽纳米载药载体及两者的应用
技术领域
本发明涉及纳米载药载体及其制备技术领域，具体涉及一种多肽、多肽纳米载药载体及两者的应用。
背景技术
恶性肿瘤是仅次于心血管疾病的人类第二大死亡原因，近年来肿瘤的发病率和死亡率持续上升。化学疗法是恶性肿瘤的常用治疗方法，靶向性差，在治疗过程中不可避免地对患者产生毒副作用并损害正常细胞。近年来，纳米技术的飞速发展为传统药物与化学疗法的结合提供了机会。在肿瘤部位增强的通透性和保留(EPR)效应可用于被动富集纳米药物。主动靶向递送可以实现空间准确性，提高药物的有效性并消除副作用。目标细胞和非目标细胞之间细胞组成的差异是实现此目标的关键。在抗肿瘤药物传递系统的构建中，由于自身的物理和化学特性，尽管石墨烯，纳米金，聚合物纳米材料等纳米颗粒通常被用作载体，可以以合适的方式组装以获得多功能药物载体；然而，很少有报道具有抗肿瘤特性的载体与包载药物共同作用实现联合治疗。寻找一种将药物转运至目标肿瘤细胞并开发具有抗肿瘤特性的载体尤其重要。
与具有高分子量和复杂结构的聚合物载药系统相比，多肽具有独特的优势，例如自组装形成精确的纳米结构，有望提供解决医学问题的新工具、新方法。游离肽分子的稳定性低，严重阻碍了其在生物医学中的应用，然而，当肽组装成超分子材料时，其半衰期会大大延长。自组装是肽与生俱来的能力，并且是实现许多生命活动和生物学功能的基础。肽的错配不仅会导致生物学功能丧失或改变，还会产生一系列病理反应。多肽自组装的研究有助于深入了解生命现象。重要的是，肽作为易于自然组装的分子，可以通过改变天然氨基酸的组合来形成丰富多彩的纳米结构。肽及其衍生物的自组装已被用于化学治疗药物载体的构建。通过与抗肿瘤药共价交联，形成纳米纤维的肽衍生物可用于药物递送。与其相比，两亲性肽形成的球形纳米颗粒可以将难溶性药物包载在疏水区域，从而使载药方便且制备简单。不需要如共价交联等化学合成，并且在包载药物与载体之间形成有利的非共价相互作用(即氢键和盐桥)，而不影响药效。
肿瘤微环境在肿瘤的发生，发展和转移中起着至关重要的作用。因此，充分利用微环境为开发精确的肿瘤治疗方法提供了新的机会。可以基于特定的生理刺激自发改变药物载体形状和大小的纳米材料有望增加药物的累积和释放。与仅在某些肿瘤中过表达的某些酶不同，几乎所有类型的肿瘤细胞均表现出微酸性的细胞外微环境(pH 6.0–7.4)，这是由于糖酵解速率增加、产生乳酸所致。肿瘤细胞外的弱酸性环境可以作为对药物输送系统的响应性刺激源。另外，部分肿瘤细胞和活化的内皮细胞可以特异性地过表达某些整联蛋白，例如ανβ3，它们可以以一定的亲和力特异性识别肽序列Arg-Gly-Asp(RGD)。RGD序列对整联蛋白受体有很大的亲和力，稳定性高，易于合成，无毒副作用，可用于构建靶向肽药物传递系统，但RGD基序的引入有可能改变小分子两亲性肽的自组装形态。多肽自组装技术的发展将使各种纳米结构的精确设计和合成成为可能。
在本发明中，我们基于肽纳米技术在结构设计和定制方面的显著优势，设计并开发了一种具有pH响应性的两亲性靶向肽，其序列为Ac-Leu-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys-Lys-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-NH2(简称LKR)，以肿瘤微酸性环境为切入点，开发了具有抗肿瘤功能的肽载体，以提高抗肿瘤效果。本文将讨论这项工作，重点是开发准确有效的肽载药工具，为肝癌等重大疾病的防治提供新的策略。
发明内容
本发明的目的在于提供一种响应于肿瘤微酸性的小分子肽纳米载药载体、其制备方法及其应用，所述小分子肽球状纳米粒载药载体可在酸性环境中下肿胀、破裂，同时包载脂溶性抗肿瘤药物的治疗效果明显优于游离药物。
一方面，本发明提供一种结构式为Ac-Leu-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys-Lys-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-NH2(简称LKR)的多肽。这种多肽在HEPES溶液中自组装形成球状纳米粒形貌，所述多肽球状纳米粒可以用作载药载体，包埋脂溶性药物。
另一方面，本发明提供了结构式为LKR的多肽在制备纳米载药载体中的应用，其特征在于，LKR多肽在HEPES溶液中自组装形成球状纳米粒结构载药载体，所形成自组装体在pH酸性环境中下膨胀、破裂，可用于肿瘤细胞的靶向载药、释药。
因此，本发明还提供了一种多肽纳米载药载体，其特征在于是通过下面的方法制备的：将LKR多肽和抗肿瘤药物一起加入到HEPES缓冲液中，所述多肽自组装形成球状纳米粒结构载药，所述载体在pH酸性环境下破裂、坍塌为纳米纤维。
优选地，HEPES缓冲液为25mM，pH 7.4。
优选地，LKR多肽在HEPES溶液中的浓度为0.1～1mM。
优选地，向所述的多肽纳米载药载体调pH至酸性的范围为1.0～6.0。
本发明还提供了LKR多肽纳米载药载体在包埋脂溶性药物中的应用。优选地，所述脂溶性药物是多柔比星(DOX)。
本发明的LKR多肽纳米载药载体的制备方法如下：选用结构式为Ac-Leu-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys-Lys-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-NH2(简称LKR)的多肽在HEPES溶液中自组装形成的，所形成自组装体在pH酸性环境中膨胀、破裂。优选地HEPES溶液pH 7.4。通过上述制备方法制备得到的纳米载药载体也是本发明要求保护的范围。
在本发明的最优选方案中，在HEPES溶液中LKR多肽的浓度为0.5mM，调pH至6.0。
本发明的载药载体为球状纳米粒结构。本发明还提供了所述载药载体在药物释放中的应用。
本发明技术方案带来的有益技术效果是：第一，选用能够使用固相合成技术方便地合成的短肽，使得合成成本低廉，纯化方便；同时，以肿瘤组织的酸性微环境为切入点，设计和开发了对pH值敏感的两亲性肽药物传递系统，将两亲性肽LKR自组装成球形纳米粒，并将脂溶性抗肿瘤药物多柔比星(DOX)包埋在中性介质中，包载DOX的肽纳米粒膨胀破裂，在酸性微环境中迅速释放DOX；第三，通过引入RGD靶标序列靶向肿瘤细胞，以及肿瘤微酸性环境诱导纳米粒降解，实现了肿瘤原位释放抗肿瘤药物，避免了引入化学反应造成的潜在生物毒性和免疫源性；第四，LKR对肿瘤细胞有毒性，因此可以与包封的抗肿瘤药物联合用于抗肿瘤治疗。
本发明提出的多肽分子自组装形成的靶向药物载体，可通过调pH至酸性，使其膨胀、破裂，是一种酸响应型的智能载药载体，是一类较为理想的纳米材料，对人类生命健康具有重要意义。
附图说明
下面结合附图对本发明做进一步说明：
图1是合成LKR的高效液相色谱图；
图2是合成LKR的质谱图；
图3是两亲肽LKR在Hepes(pH 7.4)溶液中放置24h后，通过扫描电子显微镜观察到的自组装形貌图；
图4是两亲肽LKR在Hepes(pH 7.4)溶液中放置24h后，将pH调至6.0并放置24h后，通过扫描电子显微镜观察到的自组装形貌图；
图5是在Hepes(pH 7.4)溶液中，包载脂溶性抗肿瘤药物DOX的两亲肽LKR，通过透射电子显微镜观察到的自组装形貌图；
图6是在pH 6.0环境中药物释放后包载DOX的两亲肽LKR纳米结构的透射电子显微镜图像；
图7是在两亲性肽LKR在pH 7.4和pH 6.0环境下的粒径分布；
图8是pH从7.4调至6.0后包载DOX的LKR载体药物释放曲线；
图9是生理盐水、LKR、DOX、包载DOX的LKR载体溶液对H22荷瘤小鼠的体内抗肿瘤作用：肿瘤体积变化曲线；
图10是生理盐水、LKR、DOX、包载DOX的LKR载体溶液对H22荷瘤小鼠的体内抗肿瘤实验后H22荷瘤小鼠的肿瘤重量；
图11是用生理盐水、LKR、DOX、包载DOX的LKR载体溶液治疗H22荷瘤小鼠后的典型肿瘤图像。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明，但并不是对本发明请求保护范围的限制。
首先对本发明所选用的主要实验仪器的规格、型号做简要说明，下述实验仪器均可通过商业渠道购买获得：
旋转蒸发仪(Rotavapor R-210型，BUCHI公司)
微波辅助多肽合成仪(Liberty Blue型，CEM公司)
高速冷冻离心机(CF16RXII型，HITACHI公司)
超声波清洗器(KQ-200KDE型，昆山市超声仪器有限公司)
洁净工作台(SR-DJ-2F型，苏净安泰公司)
pH计(HI8424 and HI1330型，HANNA公司)
冷冻干燥机(Alpha1-2LD plus型，Martin Christ公司)
电子天平(AL204型，METTLER TOLEDO)
移液器(Reserch plus型，Eppendorf公司)
细胞培养箱(HERACELL 150i型，Thermo公司)
酶标仪Spectra Max M2e Molecular Devices
激光共聚焦显微镜(A1-si型，Nikon公司)
透射电子显微镜(JEM-2100UHR型，JEOL公司)
扫描电子显微镜(SU8010型，日本HITACHI公司)
台式冷冻离心机(5810R型，Eppendorf公司)
超净工作台(Airtech型，江苏安泰)
一次性细胞培养瓶(25cm2，康宁公司，costar型)
一次性移液管(5mL，准确度0.1mL，康宁公司，costar型)
一次性细胞培养板(货号3599，康宁公司，costar型)
一次性细胞培养板(货号3548，康宁公司，costar型)
液氮容器(YDS-30-125型，东亚液氮容器)
实施例1：LKR多肽的制备
步骤1、蒸馏N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和哌啶(Piperidine)溶剂
将购买的DMF溶液在60℃条件下减压蒸馏，得到纯的DMF溶剂；将购买的哌啶中加入少量CaH2加热回流1-2小时，接收沸点温度(106℃)的馏分，得到纯的哌啶溶剂。
步骤2、氨基酸、树脂、活化剂、盖帽剂、去保护剂的配制
多肽固相合成仪上计算出制备0.25mM NH2-LLLLLLKKKGRGDS-NH2所需氨基酸和其他试剂的用量：
Leu(亮氨酸)：2.27g溶于32mL DMF中；
Lys(赖氨酸)：1.5g溶于16mL DMF中；
Arg(精氨酸)：1.43g溶于11mL DMF中；
Gly(甘氨酸)：0.66g溶于11mL DMF中；
Asp(天冬氨酸)：0.5g溶于6mL DMF中；
Ser(丝氨酸)：0.47g溶于6mL DMF中；
树脂(载量为0.6mmol/g)：0.417g；
活化剂：二异丙基碳二亚胺(DIC)：32mL；
活化碱：7-(Acetyloxy)-3-Methoxy-20-oxo-pregna-3,5-diene-6-carboxaldehyde
(Oxyma，CAS No.：57361-81-6)16mL；
盖帽剂：2mL乙酸酐；8mL DMF(20％乙酸酐/DMF)；
裂解剂：三氟乙酸(TFA)：23.5mL；三异丙基硅烷(TIS)：0.25mL；H2O：0.625mL；1,2-乙二硫醇(EDT)0.625mL；
脱保护液：哌啶：158mL。
步骤3、多肽的固相合成及纯化
采用标准的Fmoc固相多肽合成(SPPS)方法，用CEM-libertyblue自动微波多肽合成仪合成靶向多肽LKR。反应结束后，将产物从树脂上裂解，用冰乙醚反复洗涤沉淀。乙醚蒸发后，加入适量的超纯水，通过超声溶解产物，所得溶液在-80℃冰箱中冷冻4小时，然后用冻干机冷冻干燥得到纯化产物，冻干后放入冰箱内保存。本发明合成的多肽的纯度为90％以上(图1，图2)。
实施例2：两亲性肽LKR在HEPES缓冲液中的自组装形貌的检测
具体检测方法如下：称量0.77mg(0.5mmol/L)肽LKR，加入HEPES缓冲溶液(pH 7.4)1mL，室温静置4h后，SEM观测结果显示，此时已形成球状纳米粒自组装体(图3)。将肽溶液pH调至6.0，室温放置特定时间后，SEM观测结果显示，球状纳米粒结构逐渐膨胀，最终破裂(图4)。
实施例3：包载抗肿瘤模型药物的LKR载体的制备
称量0.77mg(0.5mmol/L)肽LKR，称量0.15mg抗肿瘤模型药物DOX，加入HEPES缓冲溶液(pH 7.4)1mL，超声5min，室温静置4h后，TEM观测结果显示，此时已形成球状纳米粒自组装体(图5)。将肽溶液pH调至6.0，包载药物释放完全后，TEM观测结果显示，球状纳米粒结构膨胀、破裂，几乎没有完整的球状纳米粒存在(图6)。
实施例4：靶向肽LKR的大小分布
利用粒度仪进行动态光散射(DLS)测定，分析靶向肽LKR的粒径分布。在测定之前，LKR溶液在室温下放置24小时。每个样本测试3次(图7)。
实施例5：DOX包封肽纳米粒的体外释药研究
将靶向肽LKR(0.77mg)和DOX(0.15mg)溶于1ml HEPES缓冲液中，超声混合制备包封DOX的肽纳米粒。在室温下放置24小时后，将溶液转移到透析袋(MWCO，1000Da)中，密封后放入2000mL蒸馏水中，搅拌并透析24小时。每4小时更换蒸馏水以去除未包载的DOX。然后，将透析袋转移至25mL HEPES缓冲液(pH7.4)中，在预定时间点去除缓冲液，添加新鲜HEPES缓冲液。36小时后，将透析袋转移至25mL HEPES缓冲液(pH 6.0)中，使用紫外可见分光光度计测量移除样品在480nm处的吸光值，计算DOX的累积释放量(图8)。
实施例6：体内抗肿瘤实验
BALB/c小鼠繁殖后1周适应环境，小鼠右腹腔皮下注射H22肝癌细胞(5×106个/只)。10天后，注射BALB/c的小鼠肿瘤大小约为100mm3，然后进行体内抗肿瘤实验。腹腔注射约0.2mL载药肽溶液。将小鼠分为4组：生理盐水组(对照组)、0.15mg/mL游离DOX、0.77mg/mL两亲性肽LKR、包载DOX(0.15mg/mL)的LKR(0.77mg/mL)纳米颗粒。给药日定为第0天，所有溶液每隔2天静脉注射。注射14天后停止。每2天对荷瘤的BALB/c小鼠进行一次肿瘤体积监测(图9)。肿瘤体积的计算公式为：肿瘤体积＝长×宽2/2。治疗2周后处死小鼠，切取肿瘤。测量肿瘤重量，计算肿瘤生长抑制率。肿瘤生长抑制率(％)＝(1-药物治疗组肿瘤重量/对照组肿瘤重量)×100％(图10)。H22荷瘤小鼠治疗后的典型肿瘤图像如图11所示。
需要说明的是，在本说明书的教导下本领域技术人员所做出的任何等同方式，或明显变型方式均应在本发明的保护范围内。

Claims (8)

1.一种多肽，其特征在于，所述多肽的结构式为Ac-Leu-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys-Lys-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-NH2。
2.权利要求1所述的多肽在制备纳米载药载体中的应用，其特征在于，所述多肽在HEPES溶液中自组装形成球状纳米粒结构，可包载脂溶性抗肿瘤药物，所形成自组装体在肿瘤微酸性环境中肿胀、破裂。
3.一种多肽纳米载药载体，其特征在于，通过下面的方法制备的：将Ac-Leu-Leu-Leu-Leu-Leu-Lys-Lys-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-NH2多肽和抗肿瘤药物共同加入到HEPES缓冲液中，所述多肽即自组装形成球状纳米粒结构药物载体，所述药物载体在pH酸性环境中肿胀、破裂。
4.根据权利要求3所述的多肽纳米载药载体，其特征在于：在HEPES溶液中多肽的浓度为0.1～1mM。
5.根据权利要求3所述的多肽纳米载药载体，其特征在于：pH酸性的范围为1.0～6.0。
6.根据权利要求3所述的多肽纳米载药载体，其特征在于：HEPES缓冲液为25mM，pH7.4。
7.权利要求3-6任一项所述的多肽纳米载药载体在包埋脂溶性药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的多肽纳米载药载体，所述脂溶性药物是多柔比星。
CN202010356258.0A 2020-04-29 2020-04-29 一种多肽、多肽纳米载药载体及两者的应用 Active CN111518169B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010356258.0A CN111518169B (zh) 2020-04-29 2020-04-29 一种多肽、多肽纳米载药载体及两者的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010356258.0A CN111518169B (zh) 2020-04-29 2020-04-29 一种多肽、多肽纳米载药载体及两者的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111518169A true CN111518169A (zh) 2020-08-11
CN111518169B CN111518169B (zh) 2021-07-06

Family

ID=71905157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010356258.0A Active CN111518169B (zh) 2020-04-29 2020-04-29 一种多肽、多肽纳米载药载体及两者的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111518169B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113024638A (zh) * 2021-03-12 2021-06-25 潍坊医学院 一种小分子肽及其作为纳米载药载体的制备方法和应用
CN116217660A (zh) * 2022-10-31 2023-06-06 潍坊医学院 一种基质金属蛋白酶-2响应性小分子肽及应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1490098A2 (en) * 2002-03-25 2004-12-29 Technologies Biolactis Inc. Chemotherapeutic agents as anti-cancer vaccine adjuvants and therapeutic methods thereof
CN109593116A (zh) * 2018-12-20 2019-04-09 潍坊医学院 一种响应型小分子肽纳米载药载体
CN110272471A (zh) * 2019-08-02 2019-09-24 潍坊医学院 一种多肽、多肽制成的肿瘤药物及肿瘤药物的制备方法
CN110423266A (zh) * 2019-08-02 2019-11-08 潍坊医学院 一种多肽、多肽纳米载药载体及两者的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1490098A2 (en) * 2002-03-25 2004-12-29 Technologies Biolactis Inc. Chemotherapeutic agents as anti-cancer vaccine adjuvants and therapeutic methods thereof
CN109593116A (zh) * 2018-12-20 2019-04-09 潍坊医学院 一种响应型小分子肽纳米载药载体
CN110272471A (zh) * 2019-08-02 2019-09-24 潍坊医学院 一种多肽、多肽制成的肿瘤药物及肿瘤药物的制备方法
CN110423266A (zh) * 2019-08-02 2019-11-08 潍坊医学院 一种多肽、多肽纳米载药载体及两者的制备方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113024638A (zh) * 2021-03-12 2021-06-25 潍坊医学院 一种小分子肽及其作为纳米载药载体的制备方法和应用
CN113024638B (zh) * 2021-03-12 2022-05-03 潍坊医学院 一种小分子肽及其作为纳米载药载体的制备方法和应用
CN116217660A (zh) * 2022-10-31 2023-06-06 潍坊医学院 一种基质金属蛋白酶-2响应性小分子肽及应用
CN116217660B (zh) * 2022-10-31 2024-01-23 潍坊医学院 一种基质金属蛋白酶-2响应性小分子肽及应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN111518169B (zh) 2021-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Han et al. Tumor-triggered geometrical shape switch of chimeric peptide for enhanced in vivo tumor internalization and photodynamic therapy
Tang et al. Redox-responsive star-shaped magnetic micelles with active-targeted and magnetic-guided functions for cancer therapy
Li et al. Preparation and characterization of DOX loaded keratin nanoparticles for pH/GSH dual responsive release
Guo et al. Functional alginate nanoparticles for efficient intracellular release of doxorubicin and hepatoma carcinoma cell targeting therapy
Chen et al. The therapeutic efficacy of camptothecin-encapsulated supramolecular nanoparticles
Wang et al. Preparation and evaluation of anti-neuroexcitation peptide (ANEP) loaded N-trimethyl chitosan chloride nanoparticles for brain-targeting
Zhang et al. Stepwise dual targeting and dual responsive polymer micelles for mitochondrion therapy
Zha et al. Acid–degradable carboxymethyl chitosan nanogels via an ortho ester linkage mediated improved penetration and growth inhibition of 3-D tumor spheroids in vitro
Jiang et al. Self-assembled peptide nanoparticles responsive to multiple tumor microenvironment triggers provide highly efficient targeted delivery and release of antitumor drug
Gong et al. Tumor acidic microenvironment-induced drug release of RGD peptide nanoparticles for cellular uptake and cancer therapy
Li et al. Short and simple peptide-based pH-sensitive hydrogel for antitumor drug delivery
CN110237035B (zh) 一种主动靶向型两亲性多肽纳米药物载体及其制备与应用
An et al. A sulfur dioxide polymer prodrug showing combined effect with doxorubicin in combating subcutaneous and metastatic melanoma
Sun et al. Probing a dipeptide-based supramolecular assembly as an efficient camptothecin delivering carrier for cancer therapy: computational simulations and experimental validations
Zhou et al. Redox responsive liposomal nanohybrid cerasomes for intracellular drug delivery
CN111518169B (zh) 一种多肽、多肽纳米载药载体及两者的应用
Xiang et al. tLyp-1-conjugated GSH-sensitive biodegradable micelles mediate enhanced pUNO1-hTRAILa/curcumin co-delivery to gliomas
Liu et al. Bio-responsive Bletilla striata polysaccharide-based micelles for enhancing intracellular docetaxel delivery
Zhang et al. A dual-sensitive mesoporous silica nanoparticle based drug carrier for cancer synergetic therapy
Chen et al. Heparosan based negatively charged nanocarrier for rapid intracellular drug delivery
Zhou et al. Lactosylated PLGA nanoparticles containing ϵ-polylysine for the sustained release and liver-targeted delivery of the negatively charged proteins
Lin et al. Doxorubicin loaded silica nanoparticles with dual modification as a tumor-targeted drug delivery system for colon cancer therapy
Yang et al. Stepwise pH/reduction-responsive polymeric conjugates for enhanced drug delivery to tumor
Huo et al. Integrated metalloproteinase, pH and glutathione responsive prodrug-based nanomedicine for efficient target chemotherapy
Gong et al. pH-triggered geometrical shape switching of a cationic peptide nanoparticle for cellular uptake and drug delivery

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant