CN110272471A - 一种多肽、多肽制成的肿瘤药物及肿瘤药物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种多肽、多肽制成的肿瘤药物及肿瘤药物的制备方法；所述多肽的结构式为Ac‑IIIIIIKKKKK‑NH2。所述肿瘤药物包括多肽纳米载药载体，多肽纳米载药载体为可在酸性环境中破裂的纳米球结构，所述多肽纳米载药载体内包埋有脂溶性药物。肿瘤药物的制备方法包括以下步骤：S1、将脂溶性药物和多肽溶解在DMSO中；S2、在DMSO中加入PBS缓冲液后超声混合；S3、将混合液装入透析袋中，透析24小时除去DMSO和未结合的脂溶性药物即得到所制备的肿瘤药物。

Description

一种多肽、多肽制成的肿瘤药物及肿瘤药物的制备方法
技术领域
本发明涉及生物工程领域，尤其涉及一种多肽、多肽制成的肿瘤药物及肿瘤药物的制备方法。
背景技术
纳米材料的大小，形状和生物分布引起了人们对更有效的药物递送设计的广泛兴趣。球形纳米材料在肿瘤的诊断和治疗中具有很大的应用价值，肿瘤组织中直径为20-200nm的纳米材料的增强渗透性和保留效应(EPR效应)最终导致了FDA批准的脂质体治疗的发展。纳米级药物载体允许纳米粒子和大分子通过EPR的优越作用，主要是通过肿瘤相关的渗漏血管扩散，是肿瘤诊断和治疗的理想材料。它可以提高各种药物的稳定性，实现药物的控释，提高生物利用度。因此，开发用于构建由生理环境触发的纳米材料的受控自组装化合物是至关重要的。生物相容性纳米材料通过精确控制自组装过程来构建，以适应复杂的生物环境。由肿瘤酸性微环境材料触发的自组装形成高度有序的纳米材料，极大地增强了治疗效果。目前，已经基于生物自组装策略开发了各种纳米材料，例如无机纳米材料和文献中报道的许多聚合物材料。这些刺激响应聚合物已被设计用于构建纳米药物递送系统。包括微乳液，脂质体，聚合物胶束，聚合物纳米颗粒等，但存在难降解，易于引起机体的免疫反应，
纳米粒子在控制药物释放和改善生物活性方面引起了相当大的关注，从而将药物输送到肿瘤组织。尽管纳米粒子在肿瘤治疗中取得了巨大成功，但一些聚合物纳米材料存在生物相容性差，难降解，易引起炎症反应，难以自组装制备获得等问题。
发明内容
本发明目的是针对上述问题，提供一种可在酸性环境中下肿胀、破裂，同时包载脂溶性抗肿瘤药物的治疗效果明显优于游离药物的多肽、多肽制成的肿瘤药物及肿瘤药物的制备方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是：
一种多肽，所述多肽的结构式为Ac-IIIIIIKKKKK-NH2。
一种包埋有脂溶性药物的肿瘤药物，所述多肽纳米载药载体为可在酸性环境中破裂的纳米球结构，所述多肽纳米载药载体内包埋有脂溶性药物。
进一步的，所述酸性环境的pH值范围为1.0～6.0。
进一步的，所述脂溶性药物为阿奇霉素。
进一步的，所述多肽纳米载药载体的制备步骤为：将多肽加入到PBS缓冲液中，多肽自组装形成多肽纳米载药载体。
进一步的，所述多肽加入到PBS缓冲液中后，多肽在PBS缓冲液中的浓度为0.1～1mM。
进一步的，所述步骤S2中PBS缓冲液的pH值为7.4。
一种肿瘤药物的制备方法，包括以下步骤：
S1、将脂溶性药物和多肽溶解在DMSO中；
S2、在DMSO中加入PBS缓冲液后超声混合；
S3、将混合液装入透析袋中，透析24小时除去DMSO和未结合的脂溶性药物即得到所制备的肿瘤药物。
与现有技术相比，本发明具有的优点和积极效果是：
1、本发明选用能够使用固相合成技术方便地合成的短肽，使得合成成本低廉，纯化方便；
2、本发明设计合成的多肽采用成熟的自组装模型，具备良好的自组装形成纳米球的能力；
3、本发明通过利用肿瘤部位的pH值与正常组织之间的差异，设计出对肿瘤酸性微环境具有响应的肽，实现了体内原位纳米球降解的功能，避免了引入化学反应造成的潜在生物毒性和免疫源性；
4、本发明制备得到的载药载体与现有技术最大的区别是：可在肿瘤微酸性环境下纳米球破裂；从原料的选取方面，本发明选用了多肽在PBS缓冲溶液中，控制pH为7.4时自组装形成纳米球，制备性质稳定的载药载体，从而使其具有相应的生物学功能，丰富了肽自组装体形成的种类。
本发明提出的多肽分子自组装形成的纳米球，可通过pH调至酸性，使其膨胀、破裂，稳定性好，且不具有细胞毒性，是一种酶响应型的智能载药载体，是一类较为理想的纳米材料，对人类生命健康具有重要意义。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明中的多肽在PBS(pH7.4)溶液中放置24h后，通过透射电子显微镜观察到的自组装形貌图；
图2是本发明中的多肽在pH6.0环境中放置12h后，通过透射电子显微镜观察到的自组装形貌图；
图3是本发明中的多肽在pH6.0环境中放置24h后，通过透射电子显微镜观察到的自组装形貌图；
图4是本发明中的多肽在pH6.0环境中放置48h后，通过透射电子显微镜观察到的自组装形貌图；
图5是游离DOX与多肽纳米载药载体包载后的DOX分别与人宫颈癌HeLa细胞或小鼠成纤维NIH3T3细胞共培养24h后的细胞毒性；
图6是DOX在pH7.4和pH6.0环境下从多肽纳米载药载体中释放的曲线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
经过研究发现，肿瘤组织中的酸性环境可用于通过选择性pH触发诱导纳米结构分解。与某些仅在某些肿瘤细胞中过表达的酶或受体不同，几乎所有类型的肿瘤细胞都表现出随后的温和酸度，这是由于糖酵解的高速率和乳酸的产生，选择肿瘤细胞的带负电荷的细胞膜作为靶点并选择细胞外酸性作为广谱刺激剂，我们基于小分子肽的设计构建了pH响应性自组装肽AC-IIIIIIKKKKK-NH2。其用于实现精确和可控的治疗功能，并且嵌入抗肿瘤药物以改善其生物利用度。
如图1至图6所示，首先对本发明所选用的主要实验仪器的规格、型号做简要说明，下述实验仪器均可通过商业渠道购买获得：
旋转蒸发仪(RotavaporR-210型，BUCHI公司)
微波辅助多肽合成仪(LibertyBlue型，CEM公司)
高速冷冻离心机(CF16RXII型，HITACHI公司)
超声波清洗器(KQ-200KDE型，昆山市超声仪器有限公司)
洁净工作台(SR-DJ-2F型，苏净安泰公司)
pH计(HI8424andHI1330型，HANNA公司)
冷冻干燥机(Alpha1-2LDplus型，MartinChrist公司)
电子天平(AL204型，METTLERTOLEDO)
移液器(Reserchplus型，Eppendorf公司)
细胞培养箱(HERACELL150i型，Thermo公司)
酶标仪SpectraMaxM2eMolecularDevices
激光共聚焦显微镜(A1-si型，Nikon公司)
透射电子显微镜(JEM-2100UHR型，JEOL公司)
冷场发射扫描电子显微镜(SU8010型，日本HITACHI公司)
台式冷冻离心机(5810R型，Eppendorf公司)
超净工作台(Airtech型，江苏安泰)
一次性细胞培养瓶(25cm2，康宁公司，costar型)
一次性移液管(5mL，准确度0.1mL，康宁公司，costar型)
一次性细胞培养板(货号3599，康宁公司，costar型)
一次性细胞培养板(货号3548，康宁公司，costar型)
液氮容器(YDS-30-125型，东亚液氮容器)
实施例1：Ac-IIIIIIKKKKK-NH2多肽的制备
步骤1、蒸馏N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和哌啶(Piperidine)溶剂
将购买的DMF溶液在60℃条件下减压蒸馏，得到纯的DMF溶剂；将购买的哌啶中加入少量CaH2加热回流1-2小时，接收沸点温度(106℃)的馏分，得到纯的哌啶溶剂。
步骤2、氨基酸、树脂、活化剂、盖帽剂、去保护剂的配制
多肽固相合成仪上计算出制备0.25mMNH2-IIIIIIKKKKK-NH2所需氨基酸和其他试剂的用量：
Lys(赖氨酸)：2.54g溶于27mLDMF中；
Ile(异亮氨酸)：2.27g溶于32mLDMF中；
树脂(载量为0.6mmol/g)：0.417g；
活化剂：二异丙基碳二亚胺(DIC)：17mL；
活化碱：17-(Acetyloxy)-3-Methoxy-20-oxo-pregna-3,5-diene-6-carboxaldehyde(Oxyma，CASNo.：57361-81-6)9mL；
盖帽剂：乙酸酐：2ml；8mLDMF(20％乙酸酐/80％DMF)；
裂解剂：三氟乙酸(TFA)：23.5mL；三异丙基硅烷(TIS)：0.25mL；H2O：0.625mL；1,2-乙二硫醇(EDT)0.625mL；
脱保护液：哌啶：48mL；DMF：192Ml(20％哌啶/80％DMF)。
步骤3、多肽的固相合成及纯化
将步骤2中的准备好的药品加入到微波固相合成仪指定容器内，开始从C端到N端合成Ac-IIIIKK-NH2，仪器自动合成。多肽合成完毕后，将产品管内的产品倒入圆底烧瓶中，加入裂解剂，室温搅拌4h，真空抽滤后收集滤液，TFA洗涤树脂3次，合并滤液和洗涤液，将其倒入蒸馏瓶中蒸馏(除去残存的TFA)，蒸馏后的产品倒入10mL离心管中，加入冷乙醚，离心15min，转速为8000rpm/min，重复10次以上，制备型反相高效液相纯化，最后将产品放入高压冻干机内冻干，冻干后放入冰箱内保存。本发明合成的多肽的纯度为90％以上。
实施例2：Ac-IIIIIIKKKKK-NH2载药载体的制备
称量0.519mg(0.5mmol/L)肽Ac-IIIIIIKKKKK-NH2，加入PBS缓冲溶液(pH7.4)1mL，超声5min，室温静置4h后，TEM观测结果显示，此时已形成纳米粒自组装体(如图1所示)。
实施例3：Ac-IIIIIIKKKKK-NH2载药载体在PBS缓冲液中的自组装形貌的检测
具体检测方法如下：
在PBS缓冲液中的自组装形貌的检测(TEM)。
TEM：将肽溶液pH调至6.0，室温放置特定时间后，将50μL试样的肽溶液移液到封口膜上，然后吸附到纯碳膜上3分钟。用滤纸除去过量的溶液，并将表面在空气中干燥用少量磷钨酸染料(1.0％)染色样品3分钟，然后用滤纸除去染料。将样品自然风干并测试。HITACHIHT7700仪器(日本)用于透射电子显微镜(TEM)研究。结果显示，通过透射电子显微镜观察到的多肽样品Ac-IIIIIIKKKKK-NH2在PBS缓冲液中自组装成纳米球结构，在调至pH6.0后，随着时间的增加，纳米球结构逐渐膨胀，最终破裂，分别如图2、图3和图4所示。
实施例4：游离DOX与被两亲肽Ac-IIIIIIKKKKK-NH2包载后DOX的细胞毒性检测
通过MTT测定测试游离DOX与被两亲肽Ac-IIIIIIKKKKK-NH2包载后DOX的细胞毒性。将HeLa和NIH3T3细胞以1×105/ml的细胞密度接种到96孔板中，然后在37℃培养箱中培养。24小时后，将两倍相同体积的游离DOX,或包载DOX的肽溶液加入培养基中，然后在37℃下孵育24小时。向每个孔中加入10μLMTT溶液(5mg/mL)，并将混合物温育4小时。小心地除去各孔中的培养上清液。然后，将100μLDMSO加入到每个孔中，并将板振荡10分钟。通过酶标仪(Multiskango，ThermoScientific，USA)测量600nm处的光密度(OD)。基于下式计算相对细胞存活率：细胞存活率(％)＝OD样品/OD对照×100％。OD样品是用肽处理的细胞的OD值，OD对照是对照(未处理的)细胞的OD值。结果如图5所示。
实施例5：包埋DOX的Ac-IIIIIIKKKKK-NH2多肽载药载体的制备及释放曲线测定
为了评估纳米颗粒包封效率，将DOX溶解在DMSO中，并用紫外可见分光光度计(ThermoEvolution300，USA)制备游离DOX的标准曲线(波长为480nm)。根据下式计算包装效率：包封效率(％)＝M1/M2×100％。M1是包封在纳米颗粒中的药物的质量，M2是添加的药物的质量。
通过透析测量体外AC-IIIIIIKKKKK-NH2包封的DOX的释放动力学。简而言之，将DOX(0.189mg)和肽(0.569mg)溶解在5μLDMSO中，加入PBS缓冲液使体积达到1mL，通过超声混合，然后转移到透析袋(MWCO1000Da)中。通过用蒸馏水透析除去DMSO和未结合的DOX24小时，并且每4小时更换超纯水。
通过紫外-可见分光光度计测量在pH6.0和7.4下来自AC-IIIIIIKKKKK-NH2的DOX释放动力学。简而言之，将透析袋浸入25mL超纯水中。在预定的时间，取出样品的透析液，并在每次取样后加入25mL新鲜的超纯水。通过UV-可见分光光度计测量样品在480nm处的吸光度，并计算累积释放的DOX的量。结果如图6所示。
综上所述，本发明提出的多肽分子自组装形成的纳米球，可通过pH调至酸性，使其膨胀、破裂，稳定性好，且不具有细胞毒性，是一种酶响应型的智能载药载体，是一类较为理想的纳米材料，对人类生命健康具有重要意义。

Claims (8)

1.一种多肽，其特征在于：所述多肽的结构式为Ac-IIIIIIKKKKK-NH2。
2.一种包埋有脂溶性药物的肿瘤药物，所述肿瘤药物包括多肽纳米载药载体，所述多肽纳米载药载体由权利要求1所述的多肽制成，其特征在于：所述多肽纳米载药载体为可在酸性环境中破裂的纳米球结构，所述多肽纳米载药载体内包埋有脂溶性药物。
3.如权利要求2所述的肿瘤药物，其特征在于：所述酸性环境的pH值范围为1.0～6.0。
4.如权利要求2所述的肿瘤药物，其特征在于：所述脂溶性药物为阿奇霉素。
5.如权利要求2所述的肿瘤药物，其特征在于：所述多肽纳米载药载体的制备步骤为：将多肽加入到PBS缓冲液中，多肽自组装形成多肽纳米载药载体。
6.如权利要求5所述的肿瘤药物，其特征在于：所述多肽加入到PBS缓冲液中后，多肽在PBS缓冲液中的浓度为0.1～1mM。
7.如权利要求5所述的肿瘤药物，其特征在于：所述PBS缓冲液的pH值为7.4。
8.一种肿瘤药物的制备方法，所述肿瘤药物为权利要求2所述的肿瘤药物；其特征在于：包括以下步骤：
S1、将脂溶性药物和多肽溶解在DMSO中；
S2、在DMSO中加入PBS缓冲液后超声混合；
S3、将混合液装入透析袋中，透析24小时除去DMSO和未结合的脂溶性药物即得到所制备的肿瘤药物。
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