CN109593116A - 一种响应型小分子肽纳米载药载体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种结构式为Ac‑AAAAAAKK‑NH2的多肽并公开了一种肽纳米载药载体构建、制备方法及其应用，Ac‑AAAAAAKK‑NH2多肽在Hepes溶液中自组装形成纳米球形貌，所述多肽纳米球可以用作载药载体，包埋脂溶性药物。本发明提出的多肽分子自组装形成的纳米球，可在血浆胺氧化酶的环境中破裂、坍塌为纳米纤维，有效释放脂溶性模型药物DOX，是一类理想的纳米载药材料，对人类生命健康具有重要意义。

Description

一种响应型小分子肽纳米载药载体
技术领域
本发明涉及纳米载药载体及其制备技术领域，具体涉及一种酶响应型小分子肽纳米载药载体、其制备方法及其应用。
背景技术
以聚合物为原材料形成的纳米载药载体，存在难降解，易于引起机体的免疫反应等问题。以氨基酸为原材料形成纳米粒作为载药载体，具备易降解等优点。氨基酸在体内广泛存在，一般不会引进机体的免疫反应，细胞毒性低。部分氨基酸能够在酶的催化下发生化学反应变化，具备酶响应性，可用于构建智能型肽纳米载药载体。
发明内容
本发明的目的在于提供一种酶响应型小分子肽纳米载药载体、其制备方法及其应用，所述小分子肽纳米球载药载体可在血浆胺氧化酶(PAO)的作用下破裂坍塌为纳米纤维，同时具有一定的抗菌性能。
本发明多肽纳米载药载体可有效响应于血液中存在的血浆胺氧化酶，用于药物释放。同时本发明多肽载药载体体系全部是由氨基酸构成的小分子短肽，易降解。氨基酸个数为8个，合成成本低。
一方面，本发明提供一种结构式为Ac-AAAAAAKK-NH2的多肽。这种多肽在Hepes溶液中自组装形成纳米球形貌，所述多肽纳米球可以用作载药载体，包埋脂溶性药物。本发明提出的多肽分子自组装形成的纳米球，可通过血浆胺氧化酶的加入，破裂、坍塌为纳米纤维，有效释放脂溶性药物。
另一方面，本发明提供了结构式为Ac-AAAAAAKK-NH2的多肽在制备纳米载药载体中的应用，其特征在于，Ac-AAAAAAKK-NH2多肽在Hepes溶液中自组装形成纳米球结构载药载体，所形成自组装体在血浆胺氧化酶的作用下破裂、坍塌为纳米纤维。
因此，本发明还提供了一种多肽纳米载药载体，其特征在于是通过下面的方法制备的：将Ac-AAAAAAKK-NH2多肽加入到Hepes溶液中，所述多肽自组装形成纳米球结构载药载体，所述载药载体在血浆胺氧化酶的作用下破裂、坍塌为纳米纤维。优选地，Hepes溶液的pH 7.4。
优选地，Ac-AAAAAAKK-NH2多肽在Hepes溶液中的浓度为1～2mM。
优选地，向所述的多肽纳米载药载体加入血浆胺氧化酶的浓度为20～30U/mL。
本发明还提供了Ac-AAAAAAKK-NH2多肽纳米载药载体在包埋脂溶性药物中的应用。优选地，所述脂溶性药物是阿奇霉素(DOX)。
本发明的Ac-AAAAAAKK-NH2多肽纳米载药载体的制备方法如下：选用结构式为Ac-AAAAAAKK-NH2的多肽在Hepes溶液中自组装形成的，所形成自组装体在PAO的作用下可破裂、坍塌为纳米纤维。优选地Hepes溶液pH 7.4。通过上述制备方法制备得到的纳米载药载体也是本发明要求保护的范围。
在本发明的最优选方案中，在pH 7.4的Hepes缓冲液中Ac-AAAAAAKK-NH2多肽的浓度为1.5mM，加入PAO的浓度为25U/mL。
本发明的载药载体为纳米球结构。本发明还提供了所述载药载体在药物释放中的应用。
本发明技术方案带来的有益技术效果是：第一，选用能够使用固相合成技术方便地合成的短肽，使得合成成本低廉，纯化方便；同时，设计合成的多肽采用成熟的自组装模型，具备良好的自组装形成纳米球的能力；第三，通过加入生物体内存在的血浆胺氧化酶进行降解，实现了通过温和无毒的生物酶进行纳米球降解的功能，避免了引入化学反应造成的潜在生物毒性和免疫源性；第四，制备得到的载药载体与现有技术最大的区别是：可在血浆氨氧化酶的作用下降解；从原料的选取方面，本发明选用了多肽在Hepes缓冲溶液中，控制pH为7.4时自组装形成纳米球，制备性质稳定的载药载体，从而使其具有相应的生物学功能，丰富了肽自组装体形成的种类。
本发明提出的多肽分子自组装形成的纳米球，可通过PAO的加入，使其坍塌形成纳米纤维，是一种酶响应型的智能载药载体，是一类较为理想的纳米材料，对人类生命健康具有重要意义。
附图说明
下面结合附图对本发明做进一步说明：
图1是本发明Ac-AAAAAAKK-NH2在Hepes(pH7.4)溶液中自组装透射电子显微镜形貌图；
图2是本发明Ac-AAAAAAKK-NH2在Hepes(pH7.4)溶液中加入PAO酶后自组装透射电子显微镜形貌图；
图3是本发明Ac-AAAAAAKK-NH2在Hepes(pH7.4)溶液中自组装扫描透射电子显微镜形貌图；
图4是本发明Ac-AAAAAAKK-NH2在Hepes(pH7.4)溶液中加入PAO酶后自组装扫描透射电子显微镜形貌图；
图5是本发明Ac-AAAAAAKK-NH2在PAO酶存在环境中，加入人肝癌细胞BEL 7402中4h后的激光共聚焦显微镜图(红色荧光代表DOX，绿色荧光代表Calcein AM)；
图6是肽纳米粒Ac-AAAAAAKK-NH2在加PAO酶前后，包埋脂溶性DOX的药物释放曲线
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明，但并不是对本发明请求保护范围的限制。
首先对本发明所选用的主要实验仪器的规格、型号做简要说明，下述实验仪器均可通过商业渠道购买获得：
旋转蒸发仪(Rotavapor R-210型，BUCHI公司)
微波辅助多肽合成仪(Liberty Blue型，CEM公司)
高速冷冻离心机(CF16RXII型，HITACHI公司)
超声波清洗器(KQ-200KDE型，昆山市超声仪器有限公司)
洁净工作台(SR-DJ-2F型，苏净安泰公司)
pH计(HI8424and HI1330型，HANNA公司)
冷冻干燥机(Alpha1-2LD plus型，Martin Christ公司)
电子天平(AL204型，METTLER TOLEDO)
移液器(Reserch plus型，Eppendorf公司)
细胞培养箱(HERACELL150i型，Thermo公司)
酶标仪Spectra Max M2e Molecular Devices
激光共聚焦显微镜(A1-si型，Nikon公司)
透射电子显微镜(JEM-2100 UHR型，JEOL公司)
冷场发射扫描电子显微镜(SU8010型，日本HITACHI公司)
台式冷冻离心机(5810R型，Eppendorf公司)
超净工作台(Airtech型，江苏安泰)
一次性细胞培养瓶(25cm2，康宁公司，costar型)
一次性移液管(5mL，准确度0.1mL，康宁公司，costar型)
一次性细胞培养板(货号3599，康宁公司，costar型)
一次性细胞培养板(货号3548，康宁公司，costar型)
液氮容器(YDS-30-125型，东亚液氮容器)
实施例1：Ac-AAAAAAKK-NH2多肽的制备
步骤1、蒸馏N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和哌啶(Piperidine)溶剂
将购买的DMF溶液在60℃条件下减压蒸馏，得到纯的DMF溶剂；将购买的哌啶加热回流1-2小时，接收沸点温度(106℃)的馏分，得到纯的哌啶溶剂。
步骤2、氨基酸、树脂、活化剂、盖帽剂、去保护剂的配制
多肽固相合成仪上计算出制备0.25mM Ac-AAAAAAKK-NH2所需氨基酸和其他试剂的用量：
Ala(丙氨酸)：2g溶于32mL DMF中；
Lys(赖氨酸)：1.04g溶于11mL DMF中；
树脂(载量为0.6mmol/g)：0.396g；
洗涤：DMF：139mL；
脱保护液：哌啶：46mL；DMF：192mL(20％哌啶/DMF)；
活化剂：二异丙基碳二亚胺(DIC)：16mL；
活化碱：Oxyma(CAS No.57361-81-6，全称17-(Acetyloxy)-3-Methoxy-20-oxo-pregna-3,5-diene-6-carboxaldehyde):8mL；
盖帽剂：2ml乙酸酐；8mL DMF(20％乙酸酐/DMF)；
裂解剂：三氟乙酸(TFA)：22.8mL；三异丙基硅烷(TIS)：0.25mL；H2O：0.630mL；1,2-乙二硫醇(EDT)0.630mL。
步骤3、多肽的固相合成及纯化
将步骤2中的准备好的药品加入到微波固相合成仪指定容器内，开始从C端到N端合成Ac-AAAAAAKK-NH2，仪器自动合成。多肽合成完毕后，将产品管内的产品倒入圆底烧瓶中，加入裂解剂，室温搅拌4h，真空抽滤后收集滤液，TFA洗涤树脂3次，合并滤液和洗涤液，将其倒入蒸馏瓶中蒸馏(除去残存的TFA)，蒸馏后的产品倒入10mL离心管中，加入冷乙醚，离心15min，转速为9000rpm/min，重复10次以上，制备型反相高效液相纯化，最后将产品放入高压冻干机内冻干，冻干后放入冰箱内保存。使用基质辅助激光解吸飞行时间质谱分析分析分子量，使用反相高效液相色谱分析合成多肽的纯度。
实施例2：Ac-AAAAAAKK-NH2载药载体的制备
称量1.112mg(1.5mmol/L)肽Ac-AAAAAAKK-NH2，加入Hepes缓冲溶液1mL，超声5min，室温静置4h后，TEM、SEM观测结果显示，此时已形成纳米粒自组装体(图1、图3)。
实施例3：Ac-AAAAAAKK-NH2载药载体在Hepes缓冲液中的自组装形貌的检测
具体检测方法如下：
在Hepes缓冲液中的自组装形貌的检测(TEM，SEM)。
TEM：实验使用TEM的型号为JEM 1400Plus透射电子显微镜。取实施例2得到的30μL待测样品滴到PARAFILM封口膜上形成液滴，将覆盖有碳支持膜的铜网放到液滴上吸附30s至3min，取下铜网，用滤纸吸取表面多余液体，再用2％的醋酸双氧铀水溶液将吸附有样品的碳支持膜负染1min，将多余的染色剂溶液使用滤纸吸去，于室温下放置晾干后使用TEM测试，电子加速电压为120KV。结果显示，通过透射电子显微镜观察到的多肽样品Ac-AAAAAAKK-NH2在Hepes缓冲液中自组装成纳米球结构(图1)，加酶后纳米球结构被破坏，形成纳米纤维结构(图2)。
SEM：将加酶前后的肽溶液冻干，取冻干后的粉末粘在样品座的导电胶带上。将样品座置于蒸金室中并关闭，打开通气阀门，对蒸金室进行抽真空。选择好适当蒸金时间，达到真空度后加电压并开始计时，保持电流值，时间到后关闭电压，关闭仪器，取出样品。安装样品至样品交换室内，观察试样，扫描图像。结果显示，通过扫描透射电子显微镜观察到的多肽样品Ac-AAAAAAKK-NH2在Hepes缓冲液中自组装成纳米球结构(图3)，加酶后形成纳米纤维结构，与透射电子显微镜观测到的结果一致(图4)。
实施例4：包埋DOX的Ac-AAAAAAKK-NH2多肽载药载体的制备
选取实施例1制备得到的多肽Ac-AAAAAAKK-NH2在缓冲液Hepes溶液的作用下，稀释至浓度为1mM，室温静置4h后即自组装成纳米球。具体操作如下：
称量1.112mg(1.5mmol/L)多肽Ac-AAAAAAKK-NH2与0.222mg DOX共同溶解于1毫升DMSO中，超声5min，然后将此溶液被转移至透析袋(MWCO 1000 DA)中，透析袋浸没于500mLHepes缓冲溶液中透析24小时，蒸馏水每4小时更换一次，用以去除DMSO和未被包埋的DOX。此时，包埋脂溶性DOX的Ac-VVVVVVKKK-NH2多肽载药载体制备完成。
载药后，加入25U/mL的PAO(市售)，在室温下，将透析袋浸入40mL蒸馏水中，隔一定时间换取新鲜蒸馏水，透析后溶液使用紫外480nm测定DOX含量，考察药物的释放行为。载药纳米粒在加酶前几乎不存在药物释放行为；加酶后，药物快速释放，14天后释放量约为载药量的80％，如图6所示。
实施例5：Ac-AAAAAAKK-NH2多肽载药载体在细胞的递送效果考察
观察载药纳米球进入人肝癌细胞的情况。包括以下步骤：
在玻底培养板中加入人肝癌细胞BEL 7402细胞，细胞浓度约1×106个/mL，细胞培养基100μL，在37℃细胞培养箱中培养24h后，使细胞充分贴壁伸展。参照“实施例1”，获得去除DMSO和未被包埋的DOX、已经载药的浓度为1.5mM多肽，加入25U/mL的PAO，在室温下，培养4h后，将上层培养基移除，用不含有血清的DMEM培养基冲洗。使用钙黄绿素-AM(calcein-AM)对细胞进行染色，细胞呈calcein-AM染色后的绿色荧光。使用共聚焦显微镜观察细胞的生长状况。选用激发波长为488nm，在500-530nm波长范围内，观测Calcein AM染色后的绿色荧光；在580-610nm波长范围内，观察DOX的红色荧光。实验结果显示，载药纳米粒与细胞共培养4h后，大部分脂溶性DOX已经进入细胞质内部，该载药体系表现出良好的载药性能，可用于脂溶性抗肿瘤药物的包埋递送，如图5所示。
需要说明的是，在本说明书的教导下本领域技术人员所做出的任何等同方式，或明显变型方式均应在本发明的保护范围内。

Claims (6)

1.一种多肽，其特征在于，其结构式为Ac-AAAAAAKK-NH2。
2.权利要求1所述的多肽在制备纳米载药载体中的应用，其特征在于，Ac-AAAAAAKK-NH2多肽在Hepes溶液中自组装形成纳米球结构载药载体，所形成自组装体在血浆胺氧化酶的作用下破裂、坍塌为纳米纤维。
3.一种多肽纳米载药载体，其特征在于是通过下面的方法制备的：将Ac-AAAAAAKK-NH2多肽加入到Hepes溶液中，所述多肽自组装形成纳米球结构载药载体，所述载药载体在血浆胺氧化酶的作用下破裂、坍塌为纳米纤维。
4.根据权利要求3所述的多肽纳米载药载体，其特征在于：在Hepes溶液中Ac-AAAAAAKK-NH2多肽的浓度为1～2mM。
5.根据权利要求3所述的多肽纳米载药载体，其特征在于：加入血浆胺氧化酶的浓度为20～30U/mL。
6.权利要求3-5任一项所述的多肽纳米载药载体在包埋脂溶性药物中的应用。
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