WO2022168940A1 - グリコピロニウム・サリチル酸塩を含む医薬 - Google Patents
グリコピロニウム・サリチル酸塩を含む医薬 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2022168940A1 WO2022168940A1 PCT/JP2022/004426 JP2022004426W WO2022168940A1 WO 2022168940 A1 WO2022168940 A1 WO 2022168940A1 JP 2022004426 W JP2022004426 W JP 2022004426W WO 2022168940 A1 WO2022168940 A1 WO 2022168940A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- glycopyrronium
- salicylate
- transdermal
- salt
- medicament
- Prior art date
Links
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 title claims abstract description 42
- ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N [(3s)-1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl] (2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C1[N+](C)(C)CC[C@@H]1OC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N 0.000 claims abstract description 100
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 claims abstract description 88
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 50
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 61
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 44
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 32
- 208000008630 Sialorrhea Diseases 0.000 claims description 28
- 206010013642 Drooling Diseases 0.000 claims description 23
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 22
- 239000011505 plaster Substances 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 22
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 abstract 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 14
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 13
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 13
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 13
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 13
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 edisylates Chemical class 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 8
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 5
- NBYLLBXLDOPANK-UHFFFAOYSA-M silver 2-carboxyphenolate hydrate Chemical compound C1=CC=C(C(=C1)C(=O)O)[O-].O.[Ag+] NBYLLBXLDOPANK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl prop-2-enoate Chemical compound OCCOC(=O)C=C OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000010030 laminating Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 235000009161 Espostoa lanata Nutrition 0.000 description 2
- 240000001624 Espostoa lanata Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 2
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 2
- 239000003522 acrylic cement Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 2
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 229940065472 octyl acrylate Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920006264 polyurethane film Polymers 0.000 description 2
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 2
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 2
- ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M silver bromide Chemical compound [Ag]Br ADZWSOLPGZMUMY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- UOWOLENSDISMPG-UHFFFAOYSA-M (1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl) 2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate 4-methylbenzenesulfonate hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 UOWOLENSDISMPG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBDVWXAVKPRHCU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCCOC(=O)C(C)=C IBDVWXAVKPRHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQMWEYDKDCEHT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C(C)=C WDQMWEYDKDCEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010035669 Pneumonia aspiration Diseases 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UOWOLENSDISMPG-FFUVTKDNSA-M [(3S)-1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl] (2R)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate 4-methylbenzenesulfonate hydrate Chemical compound O.Cc1ccc(cc1)S([O-])(=O)=O.C[N+]1(C)CC[C@@H](C1)OC(=O)[C@@](O)(C1CCCC1)c1ccccc1 UOWOLENSDISMPG-FFUVTKDNSA-M 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 201000009807 aspiration pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 229940071660 cuvposa Drugs 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N glycidyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1CO1 VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000037315 hyperhidrosis Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 229920003049 isoprene rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- OMNKZBIFPJNNIO-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyl-4-oxopentan-2-yl)prop-2-enamide Chemical compound CC(=O)CC(C)(C)NC(=O)C=C OMNKZBIFPJNNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 1
- ANISOHQJBAQUQP-UHFFFAOYSA-N octyl prop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C=C ANISOHQJBAQUQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960002139 pilocarpine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N pilocarpine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940091710 seebri Drugs 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 1
- 229920000468 styrene butadiene styrene block copolymer Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000002759 woven fabric Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
Definitions
- the present invention relates to a pharmaceutical containing glycopyrronium salicylate.
- Glycopyrronium is the generic name for 3-(2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)-1,1-dimethylpyrrolidium. Since glycopyrronium is a quaternary ammonium cation, it exists as a salt rather than in the free state. Bromide salts and tosylate salts, for example, as glycopyrronium salts, are known as active ingredients of medicaments. Other glycopyrronium salts include iodides, acetates, sulfates (above, Patent Document 1), chloride salts, benzoates, edisylates, oxalates (above, Patent Document 2), and Fatty acid salts (Patent Document 3) are known.
- Glycopyrronium has a muscarinic acetylcholine receptor antagonistic (anticholinergic) effect, and is used as an inhalant for chronic obstructive pulmonary disease (bromide salt: Seebri (registered trademark)) and a topical agent for primary hyperhidrosis ( Tosylate: QBREXZA (registered trademark)) and oral solution for drooling (bromide salt: CUVPOSA (registered trademark)) are approved as ethical drugs in Japan and/or overseas.
- Sialorrhea also known as hypersalivation, is a disease characterized by saliva dripping outside the oral cavity. Sialorrhea is not only associated with drooling of saliva, but is also believed to lead to social problems, dermatitis around the mouth, increased risk of aspiration pneumonia, and the like. For severe sialorrhea that requires treatment, drug treatment is tried.
- Drugs are classified according to route of administration into "oral drugs,” “injectable drugs,” and “topical drugs.” be.
- Specific external medicines that allow drug absorption through the skin include patches, ointments, liniments, and the like.
- patches when classifying patches according to the site of action, they can be divided into transdermal absorption type preparations and locally active preparations.
- a transdermal preparation is defined as a preparation in which a drug absorbed through the skin circulates through the systemic bloodstream and exerts its efficacy.
- a locally active preparation is defined as a preparation that exhibits efficacy by increasing the concentration of the drug in the target tissue near the application site without significantly increasing the blood concentration of the drug absorbed through the skin.
- Patent Document 4 As external medicines for glycopyrronium, a transdermal drug delivery system for treating glycopyrronium bromide containing glycopyrronium bromide (Patent Document 4) and a topical composition containing glycopyrronium tosylate (Patent Document 2) is known.
- Patent Document 4 does not describe any working examples, nor does it describe efficacy in animals or humans. Therefore, the feasibility of the transdermal drug delivery system remains questionable, and it is questionable whether it can be called a transdermal drug delivery system. Not sure.
- Patent Document 2 describes a coating agent as a specific example of a topical composition. Although this is a topical drug, it is not a transdermal preparation and is used by applying it, so strict control of dosage and maintenance of constant drug absorption cannot be expected, and continuous and stable blood flow of the drug cannot be expected. Getting moderate exposure is difficult.
- transdermal preparations of glycopyrronium bromide or tosylate which are intended to obtain a sustained and stable amount of drug exposure in the blood, are not marketed in Japan or overseas.
- the present invention provides a medicament (transdermal absorption type preparation) that enables the treatment or prevention of drooling by patching, and furthermore, glycopyrropyrrolidone suitable for use as a transdermal absorption type preparation.
- An object of the present invention is to provide a novel salt of nium.
- the present inventors have found that the reason why no medicament for the treatment or prevention of drooling by patching, that is, a transdermal preparation has not been provided is due to the active ingredients glycopyrronium/bromide salt and tosylate. I thought there was. As a result of intensive research, the present inventors found that it is necessary to select glycopyrronium salicylate as an active ingredient in order to provide a medicament that enables the treatment or prevention of drooling by a patch. He found this and completed the present invention.
- the main configuration of the present invention is as follows.
- [1] A pharmaceutical containing glycopyrronium salicylate or a solvate thereof, which is used for treating or preventing drooling.
- [2] The medicament according to [1], wherein the medicament is used as a patch.
- [3] The medicament according to [2], wherein the medicament is applied once a day.
- [4] A pharmaceutical containing glycopyrronium salicylate or a solvate thereof, characterized in that it is applied once a day and replaced every 24 hours for the treatment or prevention of drooling. pharmaceuticals.
- [5] The medicament according to [1] to [4], wherein the medicament is a transdermal preparation.
- [6] Glycopyrronium salicylate or a solvate thereof.
- a pharmaceutical containing glycopyrronium salicylate or a solvate thereof [7] A pharmaceutical containing glycopyrronium salicylate or a solvate thereof. [8] A transdermal preparation having a base layer and a release liner on a support, wherein the base layer contains an active ingredient, and the active ingredient is glycopyrronium salicylate. type formulation.
- glycopyrronium salicylate or a solvate thereof for treating or preventing drooling.
- a medicament containing glycopyrronium salicylate as an active ingredient and exhibiting an excellent therapeutic or preventive effect against drooling when applied that is, a transdermal preparation.
- FIG. 2 shows the effect of transdermal preparations (0.5 cm 2 ) containing various glycopyrronium salts on salivary secretion in a rat pilocarpine-induced salivary secretion model.
- FIG. 2 shows the effect of transdermal preparations (0.25 cm 2 ) containing various glycopyrronium salts on salivary secretion in a rat pilocarpine-induced salivary secretion model.
- the medicine for treating or preventing drooling according to the present invention is described below.
- the medicament for treating or preventing drooling of the present invention is usually a pharmaceutical composition for treating or preventing drooling.
- the active ingredient used in the medicament for treating or preventing drooling of the present invention is 3-(2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetoxy)-1,1-dimethylpyrroli represented by the following formula (1) It is dium salicylate (hereinafter referred to as "glycopyrronium salicylate"). Unless otherwise specified herein, the present invention also includes solvates of glycopyrronium salicylate. In the present specification, the term glycopyrronium salicylate may include solvates thereof.
- Glycopyrronium has four stereoisomers, (3R,2R), (3R,2S), (3S,2R), and (3S,2S), based on its structure.
- Glycopyrronium salicylate which is the active ingredient of the present invention, may be a mixture containing several stereoisomers, preferably a mixture of (3R,2S) and (3S,2R) combinations, , 2R) alone.
- the compounds of the present invention can be produced by the methods shown in Reaction Schemes 1 and 2 below, or by a combination of known methods.
- R represents a hydrogen atom or an alkali metal atom.
- Salicylic acid (2) is dissolved in an appropriate solvent (e.g. distilled water, acetone, acetonitrile, etc., or a mixed solvent thereof) using a silver salt (e.g., silver oxide or silver nitrate), usually from 0° C. to the boiling point of the solvent.
- a silver salt e.g., silver oxide or silver nitrate
- Silver salicylate (3) can be obtained by reacting at a temperature of 10 minutes to 3 days in the dark.
- Step 1-2 Glycopyrronium bromide salt (4) is dissolved in an appropriate solvent (e.g., distilled water, acetone, acetonitrile, etc., or a mixed solvent thereof) using the silver salicylate produced in step 1-1 above, usually at 0°C.
- Glycopyrronium salicylate (1) can be obtained by reacting at the boiling point of the solvent for 1 hour to 3 days in the dark and filtering the precipitated silver bromide.
- Step 2-1 Glycopyrronium bromide salt (4) is treated with silver acetate in an appropriate solvent (e.g., distilled water, acetone, acetonitrile, etc., or a mixed solvent thereof) at a temperature usually from 0° C. to the boiling point of the solvent, Glycopyrronium acetate (5) can be obtained by reacting for 1 hour to 3 days in the dark and filtering the precipitated silver bromide.
- an appropriate solvent e.g., distilled water, acetone, acetonitrile, etc., or a mixed solvent thereof
- Step 2-2 Glycopyrronium acetate (5) produced in step 2-1 above is treated with salicylic acid in an appropriate solvent (e.g., distilled water, acetone, acetonitrile, etc., or a mixed solvent thereof), usually from 0 ° C.
- Glycopyrronium salicylate (1) can be obtained by reacting at the boiling point of the solvent for 1 hour to 3 days.
- the medicament for the treatment or prevention of drooling according to the present invention is not limited, but it is usually a patch comprising a backing, a plaster layer and a release sheet, preferably a transdermal preparation.
- the plaster layer contains an adhesive and glycopyrronium salicylate and is usually laminated on a support or release sheet.
- the adhesive there are no particular restrictions as long as it can be used as a patch.
- the adhesive strength varies depending on the type of adhesive, the type and blending amount can be appropriately selected according to the desired application time.
- the adhesive include an acrylic adhesive, a rubber adhesive, a silicone adhesive, and the like.
- acrylic adhesive examples include acrylic acid/octyl acrylate copolymer, acrylic acid ester/vinyl acetate copolymer, ethyl acrylate/octyl acrylate/vinylpyrrolidone copolymer, and 2-ethylhexyl acrylate.
- acrylic acid/octyl acrylate copolymer acrylic acid ester/vinyl acetate copolymer
- ethyl acrylate/octyl acrylate/vinylpyrrolidone copolymer 2-ethylhexyl acrylate.
- 2-ethylhexyl acrylate/methyl acrylate/acrylic acid ⁇ Glycidyl methacrylate copolymer
- the rubber-based adhesive examples include styrene-isoprene-styrene copolymer, isoprene rubber, polyisobutylene, styrene-butadiene-styrene block copolymer, and styrene-butadiene rubber.
- silicone adhesive examples include dimethylpolysiloxane and dimethylpolysiloxane/silicate resin condensation reaction product.
- additives for various purposes can be further added to the plaster layer.
- additives include, but are not limited to, absorption enhancers, stabilizers, solubilizers, buffers, antioxidants, fragrances, cooling agents, flavoring agents, coloring agents, and adhesives.
- Enhancers pH modifiers, excipients, bulking agents, preservatives, solubilizers, solubilizers, and other medically acceptable additives.
- the medicament for treating or preventing drooling of the present invention is intended to allow the drug to be absorbed continuously and stably through the skin, and it is It differs from locally active drugs in that it
- the method for producing a medicament for treating or preventing drooling of the present invention includes, for example, (I) glycopyrronium salicylate, an adhesive and other additives, ethyl acetate, ethanol, methanol, hexane, toluene or a mixed solvent thereof, coated on one of the release sheet or the support and evaporating the solvent to form a drug-containing layer, and then coated on the other of the release sheet or the support ( (II) glycopyrronium salicylate, an adhesive and other additives are heated and melted, and the melt is applied to a release sheet or a support.
- a method of manufacturing by coating one side to form a drug-containing layer and then laminating the release sheet or the other side of the support (the side on which the drug-containing layer is not formed) may be mentioned.
- the order of coating the drug mixture of production method (I) and the melt of production method (II) onto the support or release sheet is not limited.
- the plaster may be first applied to the support and then the release sheet may be attached, or the plaster may be applied to the release sheet first and then the support may be attached.
- the support is not particularly limited as long as it can support the plaster layer, and a stretchable or non-stretchable support can be used. Specific examples include woven fabrics, nonwoven fabrics, vinyl chloride films, polyethylene films, polypropylene films, polyester films, polyurethane films, and composite materials thereof.
- the thickness of the support is not particularly limited and can be determined as appropriate.
- the release sheet that can be used is not particularly limited as long as it covers the plaster layer, and vinyl chloride film, polyethylene film, polypropylene film, polyester film, polyurethane film, or the like can be used. For the purpose of facilitating peeling of the release sheet, a silicon-treated sheet or an embossed sheet can also be used.
- glycopyrronium salt ⁇ Preparation of glycopyrronium salt ⁇ We selected six types of counter anions (carboxylic acids) suitable for pharmaceuticals and tried to synthesize glycopyrronium salts. Selected carboxylic acids are shown in Table 1. Commercially available (3RS,2SR)-glycopyrronium bromide salt was used as a raw material.
- reaction solution was concentrated under reduced pressure and azeotroped with toluene to obtain crude glycopyrronium salicylate.
- 10 mL of toluene was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
- the suspension in which crystals were precipitated was allowed to stand at -20°C for 9 days, and then the crystals were collected by filtration. After drying under reduced pressure at 40° C., 517.8 mg (3RS,2SR)-glycopyrronium salicylate was obtained (yield 91%).
- glycopyrronium salts were synthesized. Glycopyrronium succinate and fumarate could not obtain crystals, but glycopyrronium salicylate, hippurate, acetate and benzoate could obtain crystals. When it is used as an active ingredient of a drug, it is preferable that the glycopyrronium salt is solid (especially crystalline) because it is easy to handle.
- the production of the salt production example or the comparative salt production example (glycopyrronium salicylate is salt production example 1) A small percutaneous absorption type formulation was prepared using the product, and an in vitro skin permeation test was performed in Test Example 1.
- glycopyrronium salts were dissolved in ethanol used in the production of transdermal preparations, and the stability after 24 hours was evaluated. Degradation was observed, with hippurate and salicylate both exhibiting less than 1% degradation.
- glycopyrronium hippurates and salicylates that were stable in ethanol, and glycopyrronium bromide salts existing in the prior art, small transdermal formulations were manufactured, and the three types of glycopyrronium The efficacy of the salt was evaluated in salivary model animals (Test Examples 2 and 3).
- Transdermal preparation containing glycopyrronium salicylate (6.5% as glycopyrronium) Copolymer of glycopyrronium salicylate and 2-ethylhexyl acrylate/vinyl acetate/hydroxyethyl acrylate/glycidyl methacrylate
- a mixed solution of combined ethyl acetate, ethanol, heptane and methanol was dissolved in ethanol at the mixing ratio shown in Table 4.
- the obtained solution was coated on a PET support so that the amount of plaster after drying was 15 mg/cm 2 (0.98 mg/cm 2 as glycopyrronium), and then dried to remove ethanol and A plaster was obtained by removing the organic solvent contained in the adhesive. Next, after laminating a release sheet made of PET onto the plaster, it was cut into a desired size to obtain a transdermal absorption type preparation.
- Placebo Patch A mixed solution of 2-ethylhexyl acrylate/vinyl acetate/hydroxyethyl acrylate/glycidyl methacrylate copolymer in ethyl acetate/ethanol/heptane/methanol was dissolved in ethanol. The resulting solution was coated on a PET support so that the amount of the paste after drying was 15 mg/cm 2 , and dried to remove ethanol and the organic solvent contained in the adhesive. got a body Next, after laminating a release sheet made of PET onto the plaster, it was cut into a desired size to obtain an adhesive patch.
- PBS was used as the receptor solution and was stirred with a magnetic stirrer during the permeation test. After a certain period of time, the receptor solution was sampled and the glycopyrronium concentration was measured using LC-MS/MS. The permeation amount of glycopyrronium per unit area was calculated from the concentration of glycopyrronium in the receptor solution, the capacity of the receptor and the area of the opening.
- Results Table 5 shows the permeation amount of glycopyrronium per unit area 10 hours after the initiation of permeation of each transdermal preparation.
- the skin permeation amount of glycopyrronium salicylate was about 3 times that of glycopyrronium benzoate and hippurate, and about 8 times that of glycopyrronium acetate.
- the salt group exhibited the highest in vitro skin permeability. It was clarified that there is a large difference in the amount of permeation through the skin depending on the type of glycopyrronium salt.
- FIG. 1 shows the salivary secretion rate results of the transdermal absorption type preparations containing each glycopyrronium salt on the 1st and 2nd days after application.
- a significant salivary suppression effect was observed in the glycopyrronium/hippurate group and the glycopyrronium/salicylate group compared with the placebo group, but significant in the glycopyrronium/bromide group. no significant effect was observed.
- all glycopyrronium salt groups showed significant saliva secretion-suppressing action compared to the placebo group, but the glycopyrronium salicylate group exhibited the strongest saliva secretion-suppressing action.
- FIG. 2 shows the salivary secretion rate results of the transdermal absorption type preparations containing each glycopyrronium salt on the 1st and 2nd days after application.
- both glycopyrronium salt groups tended to suppress salivary secretion compared to the placebo group, but neither of the glycopyrronium/bromide groups showed a significant effect.
- the glycopyrronium/hippurate group showed a significant effect only on the first day of application.
- the glycopyrronium salicylate group exhibited the strongest and significant saliva secretion-suppressing action on all evaluation days.
- transdermal absorption preparations containing various glycopyrronium salts As a result of confirming the saliva secretion-suppressing action of transdermal absorption preparations containing various glycopyrronium salts, it was confirmed that transdermal absorption preparations containing glycopyrronium salicylate had the strongest effect. These results indicate that the use of glycopyrronium salicylate as an active ingredient makes it possible to provide transdermal preparations containing glycopyrronium salts that are highly effective against drooling.
Abstract
本発明は、グリコピロニウム・サリチル酸塩又はその溶媒和物を含む医薬であって、流涎症を治療又は予防するために用いられる医薬等に関する。本発明によって、貼付による流涎症の治療を可能にする治療薬が提供され、経皮吸収型製剤に適したグリコピロニウムの新規塩が提供される。
Description
本発明は、グリコピロニウム・サリチル酸塩を含む医薬に関する。
グリコピロニウムは、３－（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトキシ）－１，１－ジメチルピロリジウムの一般名である。グリコピロニウムは第四級アンモニウムカチオンであるため、遊離の状態ではなく塩として存在している。例えば、グリコピロニウム塩としての臭化物塩及びトシル酸塩は、医療用医薬品の有効成分として知られている。この他のグリコピロニウム塩として、ヨウ化物塩、酢酸塩、硫酸塩（以上、特許文献１）、塩化物塩、安息香酸塩、エジシル酸塩、シュウ酸塩（以上、特許文献２）、及び脂肪酸塩（特許文献３）が知られている。
グリコピロニウムは、ムスカリン性アセチルコリン受容体拮抗（抗コリン）作用を有しており、慢性閉塞性肺疾患の吸入剤（臭化物塩：シーブリ（登録商標））、原発性多汗症の塗布剤（トシル酸塩：QBREXZA（登録商標））、及び流涎症の内服液（臭化物塩：CUVPOSA（登録商標））が、本邦及び／又は海外で医療用医薬品として承認されている。
流涎症は唾液分泌過多症とも呼ばれ、口腔外へ唾液が垂れることを症状とする疾患である。流涎症は、単に唾液が垂れるだけではなく、社交性の問題や口周囲の皮膚炎、誤嚥性肺炎のリスク上昇等に繋がるとされている。治療が必要な重度の流涎症には、薬物治療が試みられる。
流涎症は、神経筋疾患（パーキンソン病や筋萎縮性側索硬化症等）に伴って発症することが多い。これらの患者は嚥下障害を併発していることが多いため、薬物治療には内服薬ではなく、外用薬（貼付剤）が望ましい。貼付剤（特に経皮吸収型製剤）の利点は、嚥下困難な患者に投与しやすいこと、薬物の暴露量低減による副作用軽減が期待できること、投与が簡便であること、服薬管理がしやすいこと、及び投与中止が容易であることが挙げられる。
尚、医薬品の投与経路による分類は、「内服薬」、「注射薬」及び「外用薬」に分けられ、外用薬とは、内服薬と注射薬以外の皮膚や粘膜から薬物を吸収させる医薬のことである。皮膚から薬物を吸収させる具体的な外用薬は、貼付剤、軟膏剤及び塗布剤等を含む。また、作用部位で貼付剤を分類すると、経皮吸収型製剤と局所作用型製剤に分けられる。経皮吸収型製剤とは、皮膚から吸収された薬物が全身血流を循環することにより薬効を発現する製剤と定義される。一方、局所作用型製剤とは、皮膚から吸収された薬物の血中濃度を著しく上昇させることなく、貼付部位近傍の標的組織の薬物濃度を高めて薬効を発現する製剤と定義される。
グリコピロニウムの外用薬として、グリコピロニウム・臭化物塩を含有する流涎症治療用の経皮薬物送達システム（特許文献４）及びグリコピロニウム・トシル酸塩を含有する局所用組成物（特許文献２）が知られている。特許文献４に実施例の記載はなく、さらに動物或いはヒトでの薬効についても記載がないため、経皮薬物送達システムの実現性には疑問が残る上、経皮吸収型製剤と言えるかどうかも定かではない。特許文献２には、局所用組成物の具体例として塗布剤の記載がある。こちらは、外用薬ではあるが経皮吸収型製剤ではなく、塗付して使用されるため投与量の厳密なコントロールや一定の薬物吸収の維持は期待できず、持続的に安定した薬物の血中暴露量を得ることは難しい。
薬物を経皮吸収型製剤とするためには、皮膚透過性が高い必要がある。一般的に、経皮投与時の薬物吸収量は、投与面積と薬物の皮膚透過性で決まる。皮膚への安全性を考慮して繰り返し同じ部位への投与を避ける必要があることから、投与面積を拡大することで十分な薬物吸収量を得るには限界がある。持続的に安定した薬物の血中暴露量を得ることを目的としたグリコピロニウムの臭化物塩やトシル酸塩の経皮吸収型製剤は、本邦だけでなく海外でも市販されていない。
流涎症の治療又は予防には、内服薬よりも外用薬、特に経皮吸収型製剤が好ましいが、グリコピロニウム・臭化物塩では内服薬、外用薬（吸入剤）及び注射剤が、グリコピロニウム・トシル酸塩では外用薬（塗布剤）が市販されているが、いずれの塩も、経皮吸収型製剤は市販されていない。このような背景から、本発明は、貼付による流涎症の治療又は予防を可能にする医薬（経皮吸収型製剤）を提供すること、さらには経皮吸収型製剤とするのに適したグリコピロニウムの新規塩を提供することを課題とする。
本発明者らは、貼付による流涎症の治療又は予防のための医薬、すなわち経皮吸収型製剤が提供されていないのは、有効成分であるグリコピロニウム・臭化物塩やトシル酸塩に原因があると考えた。本発明者らは、鋭意研究した結果、貼付による流涎症の治療又は予防を可能にする医薬を提供するためには、グリコピロニウム・サリチル酸塩を有効成分として選択することが必要であることを見出し、本発明を完成させた。
本発明の主な構成は次のとおりである。
［１］グリコピロニウム・サリチル酸塩又はその溶媒和物を含む医薬であって、流涎症を治療又は予防するために用いられる医薬。
［２］前記医薬が、貼付するように用いられることを特徴とする、［１］に記載の医薬。
［３］前記医薬が、１日１回貼付するように用いられることを特徴とする、［２］に記載の医薬。
［４］グリコピロニウム・サリチル酸塩又はその溶媒和物を含む医薬であって、流涎症を治療又は予防するために１日１回貼付し、２４時間ごとに貼り替えるように用いられることを特徴とする医薬。
［５］前記医薬が経皮吸収型製剤である、［１］～［４］に記載の医薬。
［６］グリコピロニウム・サリチル酸塩又はその溶媒和物。
［７］グリコピロニウム・サリチル酸塩又はその溶媒和物を含む医薬。
［８］支持体上に膏体層と剥離ライナーを有する経皮吸収型製剤であって、当該膏体層が有効成分を含み、当該有効成分がグリコピロニウム・サリチル酸塩である、経皮吸収型製剤。
［１］グリコピロニウム・サリチル酸塩又はその溶媒和物を含む医薬であって、流涎症を治療又は予防するために用いられる医薬。
［２］前記医薬が、貼付するように用いられることを特徴とする、［１］に記載の医薬。
［３］前記医薬が、１日１回貼付するように用いられることを特徴とする、［２］に記載の医薬。
［４］グリコピロニウム・サリチル酸塩又はその溶媒和物を含む医薬であって、流涎症を治療又は予防するために１日１回貼付し、２４時間ごとに貼り替えるように用いられることを特徴とする医薬。
［５］前記医薬が経皮吸収型製剤である、［１］～［４］に記載の医薬。
［６］グリコピロニウム・サリチル酸塩又はその溶媒和物。
［７］グリコピロニウム・サリチル酸塩又はその溶媒和物を含む医薬。
［８］支持体上に膏体層と剥離ライナーを有する経皮吸収型製剤であって、当該膏体層が有効成分を含み、当該有効成分がグリコピロニウム・サリチル酸塩である、経皮吸収型製剤。
［９］流涎症を治療又は予防するためのグリコピロニウム・サリチル酸塩又はその溶媒和物。
［１０］流涎症を治療又は予防するための医薬の製造のための、グリコピロニウム・サリチル酸塩又はその溶媒和物の使用。
［１１］それを必要とする患者にグリコピロニウム・サリチル酸塩又はその溶媒和物を投与することによる、流涎症を治療又は予防する方法。
［１０］流涎症を治療又は予防するための医薬の製造のための、グリコピロニウム・サリチル酸塩又はその溶媒和物の使用。
［１１］それを必要とする患者にグリコピロニウム・サリチル酸塩又はその溶媒和物を投与することによる、流涎症を治療又は予防する方法。
本発明によれば、グリコピロニウム・サリチル酸塩を有効成分として含み、流涎症に対し、貼付により優れた治療又は予防効果を示す医薬、すなわち経皮吸収型製剤を提供することができる。
以下に、本発明の流涎症の治療又は予防のための医薬について説明する。
本発明の流涎症の治療又は予防のための医薬は、通常、流涎症の治療又は予防のための医薬組成物である。
本発明の流涎症の治療又は予防のための医薬に用いる有効成分は、下記式（1）で示される３－（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトキシ）－１，１－ジメチルピロリジウム・サリチル酸塩（以下、「グリコピロニウム・サリチル酸塩」という）である。本明細書中では特に断らない限り、本発明には、グリコピロニウム・サリチル酸塩の溶媒和物も含まれる。なお、本明細書において、グリコピロニウム・サリチル酸塩の用語には、その溶媒和物が含まれることがある。また、グリコピロニウムには、その構造から、（３Ｒ，２Ｒ）、（３Ｒ，２Ｓ）、（３Ｓ，２Ｒ）、及び（３Ｓ，２Ｓ）の４種類の立体異性体が存在する。本発明の有効成分であるグリコピロニウム・サリチル酸塩は、数種類の立体異性体を含む混合物であってもよいが、（３Ｒ，２Ｓ）及び（３Ｓ，２Ｒ）の組み合わせの混合物が好ましく、（３Ｓ，２Ｒ）の立体異性体単独であることが好ましい。
本発明の流涎症の治療又は予防のための医薬は、通常、流涎症の治療又は予防のための医薬組成物である。
本発明の流涎症の治療又は予防のための医薬に用いる有効成分は、下記式（1）で示される３－（２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセトキシ）－１，１－ジメチルピロリジウム・サリチル酸塩（以下、「グリコピロニウム・サリチル酸塩」という）である。本明細書中では特に断らない限り、本発明には、グリコピロニウム・サリチル酸塩の溶媒和物も含まれる。なお、本明細書において、グリコピロニウム・サリチル酸塩の用語には、その溶媒和物が含まれることがある。また、グリコピロニウムには、その構造から、（３Ｒ，２Ｒ）、（３Ｒ，２Ｓ）、（３Ｓ，２Ｒ）、及び（３Ｓ，２Ｓ）の４種類の立体異性体が存在する。本発明の有効成分であるグリコピロニウム・サリチル酸塩は、数種類の立体異性体を含む混合物であってもよいが、（３Ｒ，２Ｓ）及び（３Ｓ，２Ｒ）の組み合わせの混合物が好ましく、（３Ｓ，２Ｒ）の立体異性体単独であることが好ましい。
本発明の化合物は、以下の反応工程式１及び２に示す方法、又は公知の方法を組み合わせた方法で製造することができる。
［反応工程式１］
［工程１－１］
サリチル酸（２）を、適当な溶媒（例えば、蒸留水、アセトン、アセトニトリル等又はこれらの混合溶媒）中、銀塩（例えば、酸化銀又は硝酸銀等）を用いて、通常、０℃から溶媒の沸点の温度で、遮光下１０分間から３日間反応させることによって、サリチル酸銀（３）を得ることができる。
サリチル酸（２）を、適当な溶媒（例えば、蒸留水、アセトン、アセトニトリル等又はこれらの混合溶媒）中、銀塩（例えば、酸化銀又は硝酸銀等）を用いて、通常、０℃から溶媒の沸点の温度で、遮光下１０分間から３日間反応させることによって、サリチル酸銀（３）を得ることができる。
［工程１－２］
グリコピロニウム・臭化物塩（４）を、適当な溶媒（例えば、蒸留水、アセトン、アセトニトリル等又はこれらの混合溶媒）中、前記工程１－１で製造したサリチル酸銀を用いて、通常、０℃から溶媒の沸点の温度で、遮光下１時間から３日間反応させ、析出した臭化銀をろ過することによって、グリコピロニウム・サリチル酸塩（１）を得ることができる。
グリコピロニウム・臭化物塩（４）を、適当な溶媒（例えば、蒸留水、アセトン、アセトニトリル等又はこれらの混合溶媒）中、前記工程１－１で製造したサリチル酸銀を用いて、通常、０℃から溶媒の沸点の温度で、遮光下１時間から３日間反応させ、析出した臭化銀をろ過することによって、グリコピロニウム・サリチル酸塩（１）を得ることができる。
［反応工程式２］
［工程２－１］
グリコピロニウム・臭化物塩（４）を、適当な溶媒（例えば、蒸留水、アセトン、アセトニトリル等又はこれらの混合溶媒）中、酢酸銀を用いて、通常、０℃から溶媒の沸点の温度で、遮光下１時間から３日間反応させ、析出した臭化銀をろ過することによって、グリコピロニウム・酢酸塩（５）を得ることができる。
グリコピロニウム・臭化物塩（４）を、適当な溶媒（例えば、蒸留水、アセトン、アセトニトリル等又はこれらの混合溶媒）中、酢酸銀を用いて、通常、０℃から溶媒の沸点の温度で、遮光下１時間から３日間反応させ、析出した臭化銀をろ過することによって、グリコピロニウム・酢酸塩（５）を得ることができる。
［工程２－２］
前記工程２－１で製造したグリコピロニウム・酢酸塩（５）を、適当な溶媒（例えば、蒸留水、アセトン、アセトニトリル等又はこれらの混合溶媒）中、サリチル酸を用いて、通常、０℃から溶媒の沸点の温度で、１時間から３日間反応させることによって、グリコピロニウム・サリチル酸塩（１）を得ることができる。
前記工程２－１で製造したグリコピロニウム・酢酸塩（５）を、適当な溶媒（例えば、蒸留水、アセトン、アセトニトリル等又はこれらの混合溶媒）中、サリチル酸を用いて、通常、０℃から溶媒の沸点の温度で、１時間から３日間反応させることによって、グリコピロニウム・サリチル酸塩（１）を得ることができる。
本発明の流涎症の治療又は予防のための医薬は、限定されるものではないが、通常、支持体、膏体層及び剥離シートを備える貼付剤であり、好ましくは経皮吸収型製剤である。膏体層は、粘着剤及びグリコピロニウム・サリチル酸塩を含有し、通常、支持体又は剥離シート上に積層される。
粘着剤については、貼付剤として使用可能な粘着剤であれば特に制限はない。粘着剤の種類により、その粘着力には差があるが、所望の貼付時間にあわせて種類と配合量は適宜選択することが可能である。前記粘着剤として、例えば、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、及びシリコン系粘着剤等が挙げられる。
前記アクリル系粘着剤としては、具体的に、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸エステル・酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸エチル・アクリル酸オクチル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸２－エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸２－エチルヘキシル・ヒドロキシエチル・酢酸ビニル・メタクリル酸グリシジル共重合体、アクリル酸２－エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸２－エチルヘキシル・アクリル酸メチル・アクリル酸・メタクリル酸グリシジル共重合体、アクリル酸２－エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸ヒドロキシエチル・メタクリル酸グリシジル共重合体、アクリル酸２－エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸ブチル・アクリル酸共重合体、アクリル酸２－エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体、アクリル酸２－エチルヘキシル・ジアセトンアクリルアミド・メタクリル酸アセトアセトキシエチル・メタクリル酸メチル共重合体、アクリル酸２－エチルヘキシル・メタクリル酸２－エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ等が挙げられる。
前記ゴム系粘着剤としては、具体的に、スチレン－イソプレン－スチレン共重合体、イソプレンゴム、ポリイソブチレン、スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体、及びスチレン－ブタジエンゴム等が挙げられる。
前記シリコン系粘着剤としては、具体的に、ジメチルポリシロキサン及びジメチルポリシロキサン・シリケートレジン縮合反応物等が挙げられる。
本発明の流涎症の治療又は予防のための医薬は、膏体層へ種々の目的に応じた添加剤をさらに加えることができる。かかる添加剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、吸収促進剤、安定化剤、可溶化剤、緩衝剤、抗酸化剤、香料、清涼化剤、着香剤、着色剤、粘着増強剤、ｐＨ調節剤、賦形剤、増量剤、防腐剤、溶解剤、溶解補助剤、及びその他医学的に許容される添加剤が挙げられる。
本発明の流涎症の治療又は予防のための医薬は、皮膚から薬物を持続的かつ安定的に吸収させることを目的としており、安定した薬物の血中暴露量を得られる点や継続して貼付する点において、局所作用型の医薬とは異なる。
本発明の流涎症の治療又は予防のための医薬を製造する方法は、例えば、（Ｉ）グリコピロニウム・サリチル酸塩、粘着剤及びその他の添加剤を、酢酸エチル、エタノール、メタノール、ヘキサン、トルエン等の有機溶媒、又はそれらの混合溶媒に溶解させ、剥離シート又は支持体の一方の上に塗工し溶媒を蒸発させ、薬物含有層を形成させた後、剥離シート又は支持体のもう一方（薬物含有層を形成させなかった方）を貼り合わせることによって製造する方法、（ＩＩ）グリコピロニウム・サリチル酸塩、粘着剤及びその他の添加剤を加熱溶融させ、溶融物を剥離シート又は支持体の一方の上に塗工し薬物含有層を形成させた後、剥離シート又は支持体のもう一方（薬物含有層を形成させなかった方）を貼り合わせることによって製造する方法、等が挙げられる。尚、製造方法（Ｉ）の薬物混合物及び製造方法（ＩＩ）の溶融物を支持体又は剥離シートへ塗工する順番に制限はない。先に膏体を支持体に塗工した後に剥離シートを貼り合わせても、先に膏体を剥離シートに塗工した後に支持体を貼り合わせてもよい。
支持体としては、膏体層を支持できるものであれば特に限定されず、伸縮性又は非伸縮性の支持体が使用できる。具体的には、織布、不織布、塩化ビニルフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリエステルフィルム、ポリウレタンフィルム、及びこれらの複合素材からなるもの等が挙げられる。尚、前記支持体の厚みは特に限定されず、適宜決定することができる。
また、使用できる剥離シートとしては、膏体層を覆うものであれば特に限定されず、塩化ビニルフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリエステルフィルム、又はポリウレタンフィルム等を使用することができる。また、剥離シートの剥離を容易とする目的で、シリコン処理を施したシートやエンボス加工したシートを用いることもできる。
また、使用できる剥離シートとしては、膏体層を覆うものであれば特に限定されず、塩化ビニルフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリエステルフィルム、又はポリウレタンフィルム等を使用することができる。また、剥離シートの剥離を容易とする目的で、シリコン処理を施したシートやエンボス加工したシートを用いることもできる。
以下に本発明の内容を、実施例を挙げて、さらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は、その記載内容に限定されるものではない。
核磁気共鳴スペクトル及び融点の測定は、以下の測定条件で行った。
［核磁気共鳴スペクトル］
以下の塩製造例及び塩比較製造例における核磁気共鳴（１Ｈ－ＮＭＲ）スペクトル測定は、ＶＡＲＩＡＮ製（ＭＲ１００８Ｗ０４１）を使用して行った。スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質としてケミカルシフト値をδ値（ｐｐｍ）で記載した。分裂パターンは、一重線を「ｓ」、二重線を「ｄ」、三重線を「ｔ」、多重線を「ｍ」で示した。
［融点］
以下の塩製造例及び塩比較製造例における融点測定は、Ｒｉｇａｋｕ製（Ｔｈｅｒｍｏ ｐｌｕｓ ＴＧ ８１２０）を使用して行った。測定条件は、測定温度は室温～２００℃、加熱速度は５℃／分、測定間隔は０．２秒ごととした。
［核磁気共鳴スペクトル］
以下の塩製造例及び塩比較製造例における核磁気共鳴（１Ｈ－ＮＭＲ）スペクトル測定は、ＶＡＲＩＡＮ製（ＭＲ１００８Ｗ０４１）を使用して行った。スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質としてケミカルシフト値をδ値（ｐｐｍ）で記載した。分裂パターンは、一重線を「ｓ」、二重線を「ｄ」、三重線を「ｔ」、多重線を「ｍ」で示した。
［融点］
以下の塩製造例及び塩比較製造例における融点測定は、Ｒｉｇａｋｕ製（Ｔｈｅｒｍｏ ｐｌｕｓ ＴＧ ８１２０）を使用して行った。測定条件は、測定温度は室温～２００℃、加熱速度は５℃／分、測定間隔は０．２秒ごととした。
≪グリコピロニウム塩の調製≫
医薬品に適した６種類のカウンターアニオン（カルボン酸）を選択し、グリコピロニウム塩の合成を試みた。選択したカルボン酸を表１に示す。原料には、市販の（３ＲＳ，２ＳＲ）－グリコピロニウム・臭化物塩を用いた。
医薬品に適した６種類のカウンターアニオン（カルボン酸）を選択し、グリコピロニウム塩の合成を試みた。選択したカルボン酸を表１に示す。原料には、市販の（３ＲＳ，２ＳＲ）－グリコピロニウム・臭化物塩を用いた。
グリコピロニウム・サリチル酸塩の調製
［塩製造例１］
褐色ナスフラスコに蒸留水１３ｍＬ及び（３ＲＳ，２ＳＲ）－グリコピロニウム・臭化物塩５００．０ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を入れ溶解させた。遮光下、４０℃で酢酸銀２０９．５ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を加え、２４時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、蒸留水で洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗体のグリコピロニウム・酢酸塩にアセトニトリル１０ｍＬとサリチル酸１７３．５ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮、トルエン共沸し、グリコピロニウム・サリチル酸塩の粗体を得た。トルエン１０ｍＬを加え、室温で５時間撹拌した。結晶が析出した懸濁液を－２０℃で９日間静置した後、結晶をろ取した。４０℃で減圧乾燥し、（３ＲＳ，２ＳＲ）－グリコピロニウム・サリチル酸塩５１７．８ｍｇ（収率９１％）を得た。
[1H-NMR] (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (ddd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.10 (ddd, 1H), 6.59-6.53 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.39-5.35 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.65-1.13 (m, 8H).
mp 141℃.
［塩製造例１］
褐色ナスフラスコに蒸留水１３ｍＬ及び（３ＲＳ，２ＳＲ）－グリコピロニウム・臭化物塩５００．０ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を入れ溶解させた。遮光下、４０℃で酢酸銀２０９．５ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を加え、２４時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、蒸留水で洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗体のグリコピロニウム・酢酸塩にアセトニトリル１０ｍＬとサリチル酸１７３．５ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮、トルエン共沸し、グリコピロニウム・サリチル酸塩の粗体を得た。トルエン１０ｍＬを加え、室温で５時間撹拌した。結晶が析出した懸濁液を－２０℃で９日間静置した後、結晶をろ取した。４０℃で減圧乾燥し、（３ＲＳ，２ＳＲ）－グリコピロニウム・サリチル酸塩５１７．８ｍｇ（収率９１％）を得た。
[1H-NMR] (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (ddd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.10 (ddd, 1H), 6.59-6.53 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.39-5.35 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.65-1.13 (m, 8H).
mp 141℃.
［塩製造例２］
褐色ナスフラスコに硝酸銀５．３０ｇ（３１．２ｍｍｏｌ）及び蒸留水６．３ｍＬを入れ懸濁させ、サリチル酸ナトリウム５．００ｇ（３１．２ｍｍｏｌ）の水溶液６．３ｍＬを加え、遮光下室温で１５分間撹拌した。析出している固体を桐山ロートでろ取し、蒸留水、エタノールの順で洗浄した後に減圧乾燥し、サリチル酸銀６．５０ｇ（収率８５％）を得た。
褐色ナスフラスコに（３ＲＳ，２ＳＲ）－グリコピロニウム・臭化物塩１．５０ｇ（３．７７ｍｍｏｌ）、サリチル酸銀９２３ｍｇ（３．７７ｍｍｏｌ）、及び蒸留水３５ｍＬを入れ、遮光下４０℃で２０時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、蒸留水で洗浄後、ろ液を減圧濃縮、トルエン共沸し、グリコピロニウム・サリチル酸塩の粗体を得た。トルエン１０ｍＬを加え、超音波を当てて少量の固体を析出させた後に、トルエン２０ｍＬを加え室温で一晩撹拌した。析出した結晶をろ取し、トルエンで洗浄後、５０℃で減圧乾燥し、（３ＲＳ，２ＳＲ）－グリコピロニウム・サリチル酸塩１．７０ｇ（収率９９％）を得た。
褐色ナスフラスコに硝酸銀５．３０ｇ（３１．２ｍｍｏｌ）及び蒸留水６．３ｍＬを入れ懸濁させ、サリチル酸ナトリウム５．００ｇ（３１．２ｍｍｏｌ）の水溶液６．３ｍＬを加え、遮光下室温で１５分間撹拌した。析出している固体を桐山ロートでろ取し、蒸留水、エタノールの順で洗浄した後に減圧乾燥し、サリチル酸銀６．５０ｇ（収率８５％）を得た。
褐色ナスフラスコに（３ＲＳ，２ＳＲ）－グリコピロニウム・臭化物塩１．５０ｇ（３．７７ｍｍｏｌ）、サリチル酸銀９２３ｍｇ（３．７７ｍｍｏｌ）、及び蒸留水３５ｍＬを入れ、遮光下４０℃で２０時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、蒸留水で洗浄後、ろ液を減圧濃縮、トルエン共沸し、グリコピロニウム・サリチル酸塩の粗体を得た。トルエン１０ｍＬを加え、超音波を当てて少量の固体を析出させた後に、トルエン２０ｍＬを加え室温で一晩撹拌した。析出した結晶をろ取し、トルエンで洗浄後、５０℃で減圧乾燥し、（３ＲＳ，２ＳＲ）－グリコピロニウム・サリチル酸塩１．７０ｇ（収率９９％）を得た。
他のグリコピロニウム塩の調製
［塩比較製造例１］
褐色ナスフラスコに馬尿酸２０．０ｇ（１１１ｍｍｏｌ）、酸化銀１２．９ｇ（１１１ｍｍｏｌ）、アセトン４４０ｍＬ、及び蒸留水２２０ｍＬを入れ懸濁させ、遮光下室温で１５時間撹拌した。析出している固体を桐山ロートでろ取し、蒸留水で洗浄後に減圧乾燥し、馬尿酸銀２９．２ｇ（収率９１％）を得た。
褐色ナスフラスコに（３ＲＳ，２ＳＲ）－グリコピロニウム・臭化物塩５．００ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、馬尿酸銀３．６１ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、及び蒸留水１００ｍＬを入れ、遮光下４０℃で１２時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、蒸留水で洗浄後、ろ液を減圧濃縮、トルエン共沸し、グリコピロニウム・馬尿酸塩の粗体を得た。酢酸エチル１００ｍＬを加え、超音波を当てて少量の固体を析出させた後に、懸濁液を－２０℃で３日間静置した後、結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、室温で減圧乾燥し、（３ＲＳ，２ＳＲ）－グリコピロニウム・馬尿酸塩５．１０ｇ（収率８１％）を得た。
[1H-NMR] (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81-7.76 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.53-7.42 (m, 3H), 7.35 (t, 2H), 7.27 (t, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.41-5.34 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.41 (d, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.65-1.13 (m, 8H).
mp 135℃.
［塩比較製造例１］
褐色ナスフラスコに馬尿酸２０．０ｇ（１１１ｍｍｏｌ）、酸化銀１２．９ｇ（１１１ｍｍｏｌ）、アセトン４４０ｍＬ、及び蒸留水２２０ｍＬを入れ懸濁させ、遮光下室温で１５時間撹拌した。析出している固体を桐山ロートでろ取し、蒸留水で洗浄後に減圧乾燥し、馬尿酸銀２９．２ｇ（収率９１％）を得た。
褐色ナスフラスコに（３ＲＳ，２ＳＲ）－グリコピロニウム・臭化物塩５．００ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、馬尿酸銀３．６１ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、及び蒸留水１００ｍＬを入れ、遮光下４０℃で１２時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、蒸留水で洗浄後、ろ液を減圧濃縮、トルエン共沸し、グリコピロニウム・馬尿酸塩の粗体を得た。酢酸エチル１００ｍＬを加え、超音波を当てて少量の固体を析出させた後に、懸濁液を－２０℃で３日間静置した後、結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、室温で減圧乾燥し、（３ＲＳ，２ＳＲ）－グリコピロニウム・馬尿酸塩５．１０ｇ（収率８１％）を得た。
[1H-NMR] (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81-7.76 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.53-7.42 (m, 3H), 7.35 (t, 2H), 7.27 (t, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.41-5.34 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.41 (d, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.65-1.13 (m, 8H).
mp 135℃.
［塩比較製造例２、３］
塩製造例１と同様の手法を用いて、（３ＲＳ，２ＳＲ）－グリコピロニウム・臭化物塩から、表２に示すグリコピロニウム塩を合成した。結晶生成の可否も合わせて記載した。×は結晶が得られなかったことを表す。得られた塩の機器分析データを表３に示す。
塩製造例１と同様の手法を用いて、（３ＲＳ，２ＳＲ）－グリコピロニウム・臭化物塩から、表２に示すグリコピロニウム塩を合成した。結晶生成の可否も合わせて記載した。×は結晶が得られなかったことを表す。得られた塩の機器分析データを表３に示す。
［塩比較製造例４、５］
グリコピロニウム・酢酸塩及びグリコピロニウム・安息香酸塩を合成した。酢酸塩は特表２００８－５３４４８０公報の実施例２を参考にして、安息香酸塩は特表２０１６－５１００３７公報の実施例２を参考にして、（３ＲＳ，２ＳＲ）－グリコピロニウム・臭化物塩からそれぞれを製造した。これらはいずれも、立体が（３ＲＳ，２ＳＲ）の結晶を獲得することができた。分析データは省略する。
グリコピロニウム・酢酸塩及びグリコピロニウム・安息香酸塩を合成した。酢酸塩は特表２００８－５３４４８０公報の実施例２を参考にして、安息香酸塩は特表２０１６－５１００３７公報の実施例２を参考にして、（３ＲＳ，２ＳＲ）－グリコピロニウム・臭化物塩からそれぞれを製造した。これらはいずれも、立体が（３ＲＳ，２ＳＲ）の結晶を獲得することができた。分析データは省略する。
［塩比較例１］
グリコピロニウム・臭化物塩は、立体が（３ＲＳ，２ＳＲ）に特定されて市販されているものを購入し使用した。こちらは、結晶である。
グリコピロニウム・臭化物塩は、立体が（３ＲＳ，２ＳＲ）に特定されて市販されているものを購入し使用した。こちらは、結晶である。
以上、種々のグリコピロニウム塩を合成した。グリコピロニウムのコハク酸塩及びフマル酸塩は結晶を獲得できなかったが、グリコピロニウムのサリチル酸塩、馬尿酸塩、酢酸塩、及び安息香酸塩は結晶を獲得することができた。医薬品の有効成分とする場合、グリコピロニウム塩が固体（特に結晶）である方が取扱いに優れているため好ましい。結晶を獲得できた、グリコピロニウムのサリチル酸塩、馬尿酸塩、酢酸塩、及び安息香酸塩について、前記塩製造例又は塩比較製造例（グリコピロニウム・サリチル酸塩は塩製造例１）の製造物を使用して、小型の経皮吸収型製剤を作製し、試験例１でin vitro皮膚透過性試験を行った。
前記４種類のグリコピロニウム塩について、経皮吸収型製剤の製造で用いるエタノール中に溶解させ、２４時間後の安定性を評価した結果、酢酸塩と安息香酸塩はそれぞれ２０％、１０％の分解が認められ、馬尿酸塩とサリチル酸塩は分解がどちらも１％以下であった。エタノール中で安定であったグリコピロニウムの馬尿酸塩及びサリチル酸塩、並びに先行技術として存在するグリコピロニウム・臭化物塩について、小型の経皮吸収型製剤を製造し、前記３種類のグリコピロニウム塩の有効性を唾液分泌モデル動物で評価した（試験例２及び３）。
≪グリコピロニウム塩を含む経皮吸収型製剤の調製≫
［製剤製造例１］
グリコピロニウム・サリチル酸塩（グリコピロニウムとして６．５％）を含有する経皮吸収型製剤
グリコピロニウム・サリチル酸塩及びアクリル酸２－エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸ヒドロキシエチル・メタクリル酸グリシジル共重合体の酢酸エチル・エタノール・ヘプタン・メタノールの混合溶液を表４に示す配合割合にてエタノールに溶解させた。得られた溶液を乾燥後の膏体が１５ｍｇ／ｃｍ２（グリコピロニウムとして０．９８ｍｇ／ｃｍ２）となるように、ＰＥＴ製の支持体上に塗工した後、乾燥することによりエタノール及び粘着剤中に含まれる有機溶媒を除去して膏体を得た。次にＰＥＴ製の剥離シートを膏体上に貼り合わせた後、所望の大きさに裁断して経皮吸収型製剤を得た。
［製剤製造例１］
グリコピロニウム・サリチル酸塩（グリコピロニウムとして６．５％）を含有する経皮吸収型製剤
グリコピロニウム・サリチル酸塩及びアクリル酸２－エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸ヒドロキシエチル・メタクリル酸グリシジル共重合体の酢酸エチル・エタノール・ヘプタン・メタノールの混合溶液を表４に示す配合割合にてエタノールに溶解させた。得られた溶液を乾燥後の膏体が１５ｍｇ／ｃｍ２（グリコピロニウムとして０．９８ｍｇ／ｃｍ２）となるように、ＰＥＴ製の支持体上に塗工した後、乾燥することによりエタノール及び粘着剤中に含まれる有機溶媒を除去して膏体を得た。次にＰＥＴ製の剥離シートを膏体上に貼り合わせた後、所望の大きさに裁断して経皮吸収型製剤を得た。
［製剤比較製造例１］
グリコピロニウム・安息香酸塩（グリコピロニウムとして６．５％）を含有する経皮吸収型製剤
製剤製造例１と同様にして、表４に示す配合割合でグリコピロニウム・安息香酸塩を含有する経皮吸収型製剤を製造した。
グリコピロニウム・安息香酸塩（グリコピロニウムとして６．５％）を含有する経皮吸収型製剤
製剤製造例１と同様にして、表４に示す配合割合でグリコピロニウム・安息香酸塩を含有する経皮吸収型製剤を製造した。
［製剤比較製造例２］
グリコピロニウム・馬尿酸塩（グリコピロニウムとして６．５％）を含有する経皮吸収型製剤
製剤製造例１と同様にして、表４に示す配合割合でグリコピロニウム・馬尿酸塩を含有する経皮吸収型製剤を製造した。
グリコピロニウム・馬尿酸塩（グリコピロニウムとして６．５％）を含有する経皮吸収型製剤
製剤製造例１と同様にして、表４に示す配合割合でグリコピロニウム・馬尿酸塩を含有する経皮吸収型製剤を製造した。
［製剤比較製造例３］
グリコピロニウム・酢酸塩（グリコピロニウムとして６．５％）を含有する経皮吸収型製剤
製剤製造例１と同様にして、表４に示す配合割合でグリコピロニウム・酢酸塩を含有する経皮吸収型製剤を製造した。
グリコピロニウム・酢酸塩（グリコピロニウムとして６．５％）を含有する経皮吸収型製剤
製剤製造例１と同様にして、表４に示す配合割合でグリコピロニウム・酢酸塩を含有する経皮吸収型製剤を製造した。
［製剤比較製造例４］
グリコピロニウム・臭化物塩（グリコピロニウムとして６．５％）を含有する経皮吸収型製剤
製剤製造例１と同様にして、表４に示す配合割合でグリコピロニウム・臭化物塩を含有する経皮吸収型製剤を製造した。
グリコピロニウム・臭化物塩（グリコピロニウムとして６．５％）を含有する経皮吸収型製剤
製剤製造例１と同様にして、表４に示す配合割合でグリコピロニウム・臭化物塩を含有する経皮吸収型製剤を製造した。
［製剤参考製造例１］
プラセボ貼付薬
アクリル酸２－エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸ヒドロキシエチル・メタクリル酸グリシジル共重合体の酢酸エチル・エタノール・ヘプタン・メタノール混合溶液をエタノールに溶解させた。得られた溶液を乾燥後の膏体が１５ｍｇ／ｃｍ２となるようにＰＥＴ製の支持体上に塗工した後、乾燥することによりエタノール及び粘着剤中に含まれる有機溶媒を除去して膏体を得た。次にＰＥＴ製の剥離シートを膏体上に貼り合わせた後、所望の大きさに裁断して貼付薬を得た。
プラセボ貼付薬
アクリル酸２－エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸ヒドロキシエチル・メタクリル酸グリシジル共重合体の酢酸エチル・エタノール・ヘプタン・メタノール混合溶液をエタノールに溶解させた。得られた溶液を乾燥後の膏体が１５ｍｇ／ｃｍ２となるようにＰＥＴ製の支持体上に塗工した後、乾燥することによりエタノール及び粘着剤中に含まれる有機溶媒を除去して膏体を得た。次にＰＥＴ製の剥離シートを膏体上に貼り合わせた後、所望の大きさに裁断して貼付薬を得た。
≪皮膚透過性試験≫
［試験例１］
各種グリコピロニウム塩を含む経皮吸収型製剤（グリコピロニウムとして６．５％）のin vitro皮膚透過性試験
試験方法
ヌードマウス（BALB／cSlc-nu／nu、雄性、８～１２週齢、日本エスエルシー株式会社）皮膚を用いて、製剤製造例１及び製剤比較製造例１～３に従い製造した以下の経皮吸収型製剤のin vitroでのグリコピロニウムの皮膚透過性を評価した。
・グリコピロニウム・サリチル酸塩群（ｎ＝３）
・グリコピロニウム・安息香酸塩群（ｎ＝３）
・グリコピロニウム・馬尿酸塩群（ｎ＝３）
・グリコピロニウム・酢酸塩群（ｎ＝３）
採取したヌードマウス皮膚に経皮吸収型製剤を貼布し、縦型拡散セル（開口部内径１５ｍｍ、面積：１．７６７ｃｍ２、レセプター容量９．５ｍＬ、セル温度３２℃設定）を用いて、レセプター溶液へのグリコピロニウム透過量を評価した。経皮吸収型製剤は開口部を満たす十分な大きさのものを使用した。レセプター溶液はＰＢＳを用い、透過試験中はマグネチックスターラーで攪拌した。
一定時間後にレセプター溶液を採材し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いてグリコピロニウム濃度を測定した。レセプター溶液中グリコピロニウム濃度、レセプター容量及び開口部面積から単位面積当たりのグリコピロニウム透過量を算出した。
［試験例１］
各種グリコピロニウム塩を含む経皮吸収型製剤（グリコピロニウムとして６．５％）のin vitro皮膚透過性試験
試験方法
ヌードマウス（BALB／cSlc-nu／nu、雄性、８～１２週齢、日本エスエルシー株式会社）皮膚を用いて、製剤製造例１及び製剤比較製造例１～３に従い製造した以下の経皮吸収型製剤のin vitroでのグリコピロニウムの皮膚透過性を評価した。
・グリコピロニウム・サリチル酸塩群（ｎ＝３）
・グリコピロニウム・安息香酸塩群（ｎ＝３）
・グリコピロニウム・馬尿酸塩群（ｎ＝３）
・グリコピロニウム・酢酸塩群（ｎ＝３）
採取したヌードマウス皮膚に経皮吸収型製剤を貼布し、縦型拡散セル（開口部内径１５ｍｍ、面積：１．７６７ｃｍ２、レセプター容量９．５ｍＬ、セル温度３２℃設定）を用いて、レセプター溶液へのグリコピロニウム透過量を評価した。経皮吸収型製剤は開口部を満たす十分な大きさのものを使用した。レセプター溶液はＰＢＳを用い、透過試験中はマグネチックスターラーで攪拌した。
一定時間後にレセプター溶液を採材し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いてグリコピロニウム濃度を測定した。レセプター溶液中グリコピロニウム濃度、レセプター容量及び開口部面積から単位面積当たりのグリコピロニウム透過量を算出した。
結果
各経皮吸収型製剤の透過開始１０時間後の単位面積当たりのグリコピロニウム透過量の結果を表５に示す。
グリコピロニウム・サリチル酸塩の皮膚透過量は、グリコピロニウムの安息香酸塩及び馬尿酸塩の約３倍、グリコピロニウム・酢酸塩の約８倍であり、４群のうちグリコピロニウム・サリチル酸塩群が最も高いin vitroでの皮膚透過性を示した。グリコピロニウム塩の種類により、皮膚透過量に大きな差があることが明らかとなった。
各経皮吸収型製剤の透過開始１０時間後の単位面積当たりのグリコピロニウム透過量の結果を表５に示す。
グリコピロニウム・サリチル酸塩の皮膚透過量は、グリコピロニウムの安息香酸塩及び馬尿酸塩の約３倍、グリコピロニウム・酢酸塩の約８倍であり、４群のうちグリコピロニウム・サリチル酸塩群が最も高いin vitroでの皮膚透過性を示した。グリコピロニウム塩の種類により、皮膚透過量に大きな差があることが明らかとなった。
≪薬効試験≫
［試験例２］
ピロカルピン誘発唾液分泌に対する各種グリコピロニウム塩を含む経皮吸収型製剤（グリコピロニウムとして６．５％）の０．５ｃｍ ２ 貼付による影響
試験方法
ヘアレスラット（HWY／Slc、雄性、８週齢、日本エスエルシー株式会社）を以下のように４群に分けて実験を実施した。
・プラセボ群（ｎ＝５）
・グリコピロニウム・臭化物塩群（ｎ＝５）
・グリコピロニウム・馬尿酸塩群（ｎ＝５）
・グリコピロニウム・サリチル酸塩群（ｎ＝５）
イソフルラン麻酔下においてラットの頸部に製剤製造例１、製剤比較製造例２及び４、並びに製剤参考製造例１に従い製造した各種グリコピロニウム塩を含む経皮吸収型製剤（プラセボ製剤含む）０．５ｃｍ２を１日１回２４時間ごとに２日間貼付した。
貼付１日目及び２日目（初回貼付２３及び４７時間後）のラットに、３種混合麻酔下で塩酸ピロカルピン０．５ｍｇ／ｋｇを尾静脈内投与した。口腔内に綿球を挿入して、唾液を６０分間採取した。唾液採取前後における綿球の重量差から唾液分泌量を算出し、プラセボ群の唾液分泌量の平均値を１００％として、各個体の唾液分泌割合を以下の（式）により算出した。
（式）
唾液分泌割合（％）＝（各個体の唾液分泌量／プラセボ群の平均唾液分泌量）×１００
［試験例２］
ピロカルピン誘発唾液分泌に対する各種グリコピロニウム塩を含む経皮吸収型製剤（グリコピロニウムとして６．５％）の０．５ｃｍ ２ 貼付による影響
試験方法
ヘアレスラット（HWY／Slc、雄性、８週齢、日本エスエルシー株式会社）を以下のように４群に分けて実験を実施した。
・プラセボ群（ｎ＝５）
・グリコピロニウム・臭化物塩群（ｎ＝５）
・グリコピロニウム・馬尿酸塩群（ｎ＝５）
・グリコピロニウム・サリチル酸塩群（ｎ＝５）
イソフルラン麻酔下においてラットの頸部に製剤製造例１、製剤比較製造例２及び４、並びに製剤参考製造例１に従い製造した各種グリコピロニウム塩を含む経皮吸収型製剤（プラセボ製剤含む）０．５ｃｍ２を１日１回２４時間ごとに２日間貼付した。
貼付１日目及び２日目（初回貼付２３及び４７時間後）のラットに、３種混合麻酔下で塩酸ピロカルピン０．５ｍｇ／ｋｇを尾静脈内投与した。口腔内に綿球を挿入して、唾液を６０分間採取した。唾液採取前後における綿球の重量差から唾液分泌量を算出し、プラセボ群の唾液分泌量の平均値を１００％として、各個体の唾液分泌割合を以下の（式）により算出した。
（式）
唾液分泌割合（％）＝（各個体の唾液分泌量／プラセボ群の平均唾液分泌量）×１００
結果
貼付１日目及び２日目の各グリコピロニウム塩を含む経皮吸収型製剤の唾液分泌割合の結果を図１に示す。
貼付１日目において、グリコピロニウム・馬尿酸塩群及びグリコピロニウム・サリチル酸塩群でプラセボ群と比して有意な唾液分泌抑制作用が認められたが、グリコピロニウム・臭化物塩群では有意な作用は認められなかった。貼付２日目においてはいずれのグリコピロニウム塩群もプラセボ群と比して有意な唾液分泌抑制作用が認められたが、グリコピロニウム・サリチル酸塩群が最も強い唾液分泌抑制作用を示した。
貼付１日目及び２日目の各グリコピロニウム塩を含む経皮吸収型製剤の唾液分泌割合の結果を図１に示す。
貼付１日目において、グリコピロニウム・馬尿酸塩群及びグリコピロニウム・サリチル酸塩群でプラセボ群と比して有意な唾液分泌抑制作用が認められたが、グリコピロニウム・臭化物塩群では有意な作用は認められなかった。貼付２日目においてはいずれのグリコピロニウム塩群もプラセボ群と比して有意な唾液分泌抑制作用が認められたが、グリコピロニウム・サリチル酸塩群が最も強い唾液分泌抑制作用を示した。
［試験例３］
ピロカルピン誘発唾液分泌に対する各種グリコピロニウム塩を含む経皮吸収型製剤（グリコピロニウムとして６．５％）の０．２５ｃｍ ２ 貼付による影響
試験方法
貼付薬の面積を０．２５ｃｍ２に変更した以外は、試験例２と同様の方法にて行った。
ピロカルピン誘発唾液分泌に対する各種グリコピロニウム塩を含む経皮吸収型製剤（グリコピロニウムとして６．５％）の０．２５ｃｍ ２ 貼付による影響
試験方法
貼付薬の面積を０．２５ｃｍ２に変更した以外は、試験例２と同様の方法にて行った。
結果
貼付１日目及び２日目の各グリコピロニウム塩を含む経皮吸収型製剤の唾液分泌割合の結果を図２に示す。
貼付１日目及び２日目において、いずれのグリコピロニウム塩群もプラセボ群に比して唾液分泌抑制傾向がみられたが、グリコピロニウム・臭化物塩群ではいずれも有意な作用を示さなかった。グリコピロニウム・馬尿酸塩群では、貼付１日目のみ有意な作用を示した。グリコピロニウム・サリチル酸塩群はいずれの評価日においても最も強く、かつ有意な唾液分泌抑制作用を示した。
貼付１日目及び２日目の各グリコピロニウム塩を含む経皮吸収型製剤の唾液分泌割合の結果を図２に示す。
貼付１日目及び２日目において、いずれのグリコピロニウム塩群もプラセボ群に比して唾液分泌抑制傾向がみられたが、グリコピロニウム・臭化物塩群ではいずれも有意な作用を示さなかった。グリコピロニウム・馬尿酸塩群では、貼付１日目のみ有意な作用を示した。グリコピロニウム・サリチル酸塩群はいずれの評価日においても最も強く、かつ有意な唾液分泌抑制作用を示した。
［考察］
各種グリコピロニウム塩を含む経皮吸収型製剤による唾液分泌抑制作用を確認した結果、グリコピロニウム・サリチル酸塩を含む経皮吸収型製剤が最も作用が強いことが確認された。これらの結果は、グリコピロニウム・サリチル酸塩を有効成分に用いることで、流涎症に高い効果を示すグリコピロニウム塩を含む経皮吸収型製剤を提供できることを示している。
各種グリコピロニウム塩を含む経皮吸収型製剤による唾液分泌抑制作用を確認した結果、グリコピロニウム・サリチル酸塩を含む経皮吸収型製剤が最も作用が強いことが確認された。これらの結果は、グリコピロニウム・サリチル酸塩を有効成分に用いることで、流涎症に高い効果を示すグリコピロニウム塩を含む経皮吸収型製剤を提供できることを示している。
Claims (8)
- グリコピロニウム・サリチル酸塩又はその溶媒和物を含む医薬であって、流涎症を治療又は予防するために用いられる医薬。
- 前記医薬が、貼付するように用いられることを特徴とする、請求項１に記載の医薬。
- 前記医薬が、１日１回貼付するように用いられることを特徴とする、請求項２に記載の医薬。
- グリコピロニウム・サリチル酸塩又はその溶媒和物を含む医薬であって、流涎症を治療又は予防するために１日１回貼付し、２４時間ごとに貼り替えるように用いられることを特徴とする医薬。
- 前記医薬が経皮吸収型製剤である、請求項１～４に記載の医薬。
- グリコピロニウム・サリチル酸塩又はその溶媒和物。
- グリコピロニウム・サリチル酸塩又はその溶媒和物を含む医薬。
- 支持体上に膏体層と剥離ライナーを有する経皮吸収型製剤であって、当該膏体層が有効成分を含み、当該有効成分がグリコピロニウム・サリチル酸塩である、経皮吸収型製剤。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020237021369A KR20230142699A (ko) | 2021-02-05 | 2022-02-04 | 글리코피로니움ㆍ살리실산염을 포함하는 의약 |
| CN202280011690.3A CN116887825A (zh) | 2021-02-05 | 2022-02-04 | 含有格隆铵·水杨酸盐的药物 |
| US18/272,769 US20240091195A1 (en) | 2021-02-05 | 2022-02-04 | Medicine comprising glycopyrronium salicylate |
| JP2022508543A JP7075708B1 (ja) | 2021-02-05 | 2022-02-04 | グリコピロニウム・サリチル酸塩を含む医薬 |
| EP22749811.0A EP4289424A1 (en) | 2021-02-05 | 2022-02-04 | Pharmaceutical comprising glycopyrronium-salicylate |
| CA3206833A CA3206833A1 (en) | 2021-02-05 | 2022-02-04 | Medicine comprising glycopyrronium salicylate |
| AU2022215452A AU2022215452A1 (en) | 2021-02-05 | 2022-02-04 | Medicine comprising glycopyrronium salicylate |
| JP2022079588A JP2022120851A (ja) | 2021-02-05 | 2022-05-13 | グリコピロニウム・サリチル酸塩を含む医薬 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2021-017091 | 2021-02-05 | ||
| JP2021017091 | 2021-02-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2022168940A1 true WO2022168940A1 (ja) | 2022-08-11 |
Family
ID=82741573
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP2022/004426 WO2022168940A1 (ja) | 2021-02-05 | 2022-02-04 | グリコピロニウム・サリチル酸塩を含む医薬 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| TW (1) | TW202245748A (ja) |
| WO (1) | WO2022168940A1 (ja) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008534480A (ja) | 2005-03-24 | 2008-08-28 | ソーセイ アールアンドディ リミテッド | グリコピロニウム塩およびそれらの治療的使用 |
| JP2010530902A (ja) | 2007-06-22 | 2010-09-16 | サイエル ファーマ，インコーポレイティド | 流涎症治療のためのグリコピロレートを含む経皮送達システム |
| JP2016510037A (ja) | 2013-02-28 | 2016-04-04 | ダーミラ， インク．Ｄｅｒｍｉｒａ， Ｉｎｃ． | グリコピロレート塩 |
| JP2018519289A (ja) | 2015-06-15 | 2018-07-19 | キューエーエーエム ファーマシューティカルズ，エルエルシー | グリコピロニウム脂肪酸塩およびグリコピロニウム脂肪酸塩を作る方法 |
| WO2020020879A1 (en) * | 2018-07-24 | 2020-01-30 | Dr. August Wolff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel | Topical emulsion of an anticholinergic compound |
-
2022
- 2022-01-28 TW TW111103796A patent/TW202245748A/zh unknown
- 2022-02-04 WO PCT/JP2022/004426 patent/WO2022168940A1/ja active Application Filing
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008534480A (ja) | 2005-03-24 | 2008-08-28 | ソーセイ アールアンドディ リミテッド | グリコピロニウム塩およびそれらの治療的使用 |
| JP2010530902A (ja) | 2007-06-22 | 2010-09-16 | サイエル ファーマ，インコーポレイティド | 流涎症治療のためのグリコピロレートを含む経皮送達システム |
| JP2016510037A (ja) | 2013-02-28 | 2016-04-04 | ダーミラ， インク．Ｄｅｒｍｉｒａ， Ｉｎｃ． | グリコピロレート塩 |
| JP2017128593A (ja) | 2013-02-28 | 2017-07-27 | ダーミラ， インク．Ｄｅｒｍｉｒａ， Ｉｎｃ． | グリコピロレート塩 |
| JP2018519289A (ja) | 2015-06-15 | 2018-07-19 | キューエーエーエム ファーマシューティカルズ，エルエルシー | グリコピロニウム脂肪酸塩およびグリコピロニウム脂肪酸塩を作る方法 |
| WO2020020879A1 (en) * | 2018-07-24 | 2020-01-30 | Dr. August Wolff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel | Topical emulsion of an anticholinergic compound |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| KINDA A. DARWISH; YAHYA MRESTANI; REINHARD H. H. NEUBERT: "Optimization of ion‐pair formation between glycopyrronium bromide and different ion‐pair agents using ACE", ELECTROPHORESIS, vol. 36, 2 September 2015 (2015-09-02), Hoboken, USA, pages 2805 - 2810, XP071502776, ISSN: 0173-0835, DOI: 10.1002/elps.201500175 * |
| LEA S. EILAND;: "Glycopyrrolate for Chronic Drooling in Children", CLINICAL THERAPEUTICS, vol. 34, no. 4, 27 February 2012 (2012-02-27), AMSTERDAM, NL, pages 735 - 742, XP028406645, ISSN: 0149-2918, DOI: 10.1016/j.clinthera.2012.02.026 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW202245748A (zh) | 2022-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102424270B1 (ko) | 경구 전달과 생물학적으로 동등한 약물동역학을 가진 경피 전달 시스템 | |
| JP7145363B2 (ja) | 局所皮膜形成スプレー | |
| JP3526887B2 (ja) | 消炎鎮痛外用貼付剤 | |
| JP4308255B2 (ja) | ムスカリン受容体作動薬を含有する眼科用経皮吸収型製剤 | |
| JP5403948B2 (ja) | メマンチン含有経皮吸収製剤 | |
| JP7071958B2 (ja) | メマンチン経皮送達システム | |
| JP5841062B2 (ja) | 担体組成物 | |
| JP2540019B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| JP5936544B2 (ja) | 安定なラサギリン組成物 | |
| JPWO2004035054A1 (ja) | フェンタニル経皮外用貼付剤 | |
| JP3032299B2 (ja) | プリジノール含有貼付剤 | |
| JP2022500362A (ja) | 新規組成物および方法 | |
| WO1996011710A1 (fr) | Preparation externe pour onychomycose | |
| CN101300002A (zh) | 包含o-去甲文拉法辛(odv)或其盐的局部用制剂 | |
| WO2022168940A1 (ja) | グリコピロニウム・サリチル酸塩を含む医薬 | |
| JP7075708B1 (ja) | グリコピロニウム・サリチル酸塩を含む医薬 | |
| WO2003066100A1 (fr) | Stimulants de la pousse de cheveux, preparations percutanees et procede de stimulation de la pousse de cheveux | |
| CN115475152A (zh) | 氟比洛芬的外用制剂及其制备方法 | |
| JP2022532635A (ja) | 高含量のドネペジル又はその塩を含む経皮吸収製剤 | |
| JP3295735B2 (ja) | エストリオール経皮投与貼付剤 | |
| JP2006501207A5 (ja) | ||
| WO2016103956A1 (ja) | 経皮投与製剤 | |
| JP2016504358A (ja) | オキシブチニンを投与するための方法および組成物 | |
| WO2019008472A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF LIGNOCAINE HCL | |
| JPH10212233A (ja) | 消炎鎮痛貼付剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2022508543 Country of ref document: JP Kind code of ref document: A |
|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 22749811 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 18272769 Country of ref document: US |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2022215452 Country of ref document: AU Date of ref document: 20220204 Kind code of ref document: A |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 202280011690.3 Country of ref document: CN |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 3206833 Country of ref document: CA |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2022749811 Country of ref document: EP Effective date: 20230905 |