JP2018519289A - グリコピロニウム脂肪酸塩およびグリコピロニウム脂肪酸塩を作る方法 - Google Patents
グリコピロニウム脂肪酸塩およびグリコピロニウム脂肪酸塩を作る方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018519289A JP2018519289A JP2017566008A JP2017566008A JP2018519289A JP 2018519289 A JP2018519289 A JP 2018519289A JP 2017566008 A JP2017566008 A JP 2017566008A JP 2017566008 A JP2017566008 A JP 2017566008A JP 2018519289 A JP2018519289 A JP 2018519289A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fatty acid
- glycopyrronium
- acid
- product
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/126—Acids containing more than four carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/03—Monocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/03—Monocarboxylic acids
- C07C57/12—Straight chain carboxylic acids containing eighteen carbon atoms
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/96—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation using ion-exchange
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
- G01N2030/8809—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample
- G01N2030/884—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample organic compounds
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
- G01N2030/8809—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample
- G01N2030/884—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample organic compounds
- G01N2030/8854—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample organic compounds involving hydrocarbons
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
- G01N2030/8809—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample
- G01N2030/8868—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample elemental analysis, e.g. isotope dilution analysis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
【選択図】図7
Description
本出願は、「GLYCOPYRRONIUM FATTY ACID SALTS AND METHODS OF MAKING SAME」という表題で2015年6月15日に出願された仮出願第62/175,737号に開示された1つ以上の発明を主張する。米国仮出願の35USC§119(e)下の利益は本出願により主張され、前述の出願は参照により本明細書に組み込まれる。
脂肪酸のグリコピロニウム塩の実用的でスケーラブルな合成が開発された。脂肪酸のグリコピロニウム塩の一般的な化学構造は、表3Aでは化合物1として示されている。臭化グリコピロニウム(「グリコピロレート」としても知られる表3Bの化合物2)から、あるいはグリコピロレート塩基(表3Bの化合物3)として本明細書で指定された合成前駆体から出発する、3つの異なるアプローチが検討された。3つのアプローチは、a)臭化グリコピロニウム(表3Bの化合物2)から出発する、イオン交換樹脂を使用する塩複分解、b)臭化グリコピロニウム(表3Bの化合物2)から出発する、直接の塩複分解、および、c)出発物質としてグリコピロレート塩基(表3Bの化合物3)を使用する、グリコピロニウムメチル炭酸塩による合成であった。
初めから、イオン交換樹脂を使用する合成手法には、pH5.6を超えるpH値での臭化グリコピロニウムの既知の加水分解の不安定性(例えば、G Gupta, V.D.,“Stability of Oral Liquid Dosage Forms of Glycopyrrolate Prepared With the Use of Powder”, International Journal of Pharmaceutical Compounding, 2003, 7(5), 386−388を参照。当該文献は参照により本明細書に組み込まれる)と、必要とされる技術の複雑さおよびコストとによって、課題が山積していた。臭化グリコピロニウムの水溶液はpH5.6以下の周囲温度で合理的に安定しているが、臭化グリコピロニウムは、樹脂を使用する塩交換プロセスで要求されるpH値でのエステル結合において急速に加水分解することが予想される。
脂肪酸塩を用いる臭化グリコピロニウムの反応は、有機溶媒(無水条件)と二相性(水/有機的)の条件で行われた。有機溶媒中の反応はいかなる生成物の形成ももたらさなかったが、二相性の条件を使用することで反応混合物中の所望の生成物が得られた。このプロセスの化学反応は以下のように示される:
ラウリン酸(50.08g、1.0当量)を室温においてエタノール(500mL、10vol.,95%変性)中に溶かし、還流温度においてエタノール(500mL、10vol.95%変性)中でNaHCO3(18.9g、0.9当量)と反応させた。反応混合物(懸濁液)は、温度(〜77°C)の還流で夜通し撹拌された。いくつかの固体が一晩で析出し(文献で報告された溶液に対して)、混合物を追加のエタノール(〜1.5L)で稀釈した。溶液をデカントして4時間かけて室温に冷ました(固形の生成物は〜55°Cで析出した)。スラリーをろ過して、生成物をMTBE(3x200mL)で洗浄することで、過剰な未反応の遊離ラウリン酸を取り除いた。白いウェットケーキを週末にかけて大気中で、および50±5°Cで一晩中乾燥させることで、27.2gの白色固形物(54.4%の収率)を得た。収率は先行技術の文献にあるよりも低いが、収率をより良くするために手順を最適化することができる。収率を改善するいくつかの方法としては、限定されないが、晶析工程の間に濃度を最適化すること、あるいは、生成物の溶解性を減少させて収率を改善するために抗溶媒を使用することが挙げられる。
第2の実験は、還流でエタノール(250mL)中の25gのラウリン酸(1.0当量)と11.25gのKHCO3(0.9当量)を用いて行われた。週末にかけて大気中で、および50±5°Cにおいて真空オーブン中で一晩生成物を乾燥させた後に、生成物をエタノール/MTBE(1/1)から結晶化することで、22.1gのラウリン酸カリウム(82.5%の収率)を得た。
第3の実験は、4時間にわたって還流でエタノール(450mL)中の15.6gのラウリン酸(1.0当量)と2.6gのCa(OH)2(0.9当量)を用いて行われた。生成物は還流温度で析出した。反応混合物は還流温度でメタノール(500mL)を用いてさらに稀釈された。スラリーを室温に冷まして、ろ過し、その後、MTBE洗浄剤ですすいだ。固形物を夜通し大気中で、かつ50±5°Cにおいて真空オーブン中で一晩乾燥させることで、10.4gの白色固形物(67.7%の収率)を得た。収率を増加させるために手順を最適化することができる。収率を改善するいくつかの方法としては、限定されないが、晶析工程の間に濃度を最適化すること、あるいは、生成物の溶解性を減少させて収率を改善するために抗溶媒を使用することが挙げられる。
溶媒としてアセトン、メタノール、及びジクロロメタンと組み合わせて、ラウリン酸カリウム、ラウリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、及びパルミチン酸カリウムを使用して、析出による塩複分解を試みた。
交換プロセスが二相性溶媒混合物中で達成される代替的な手法が、より上手くいった。選択的抽出による対イオン交換を、表10に示す。
グリコピロニウムラウレート生成物を安定させ、且つ酸Aへのグリコピロニウムの分解を回避する試みにおいて、Me−THF/水の反応系を、過剰な遊離ラウリン酸(臭化グリコピロニウムに対して1.1モル当量の過剰)で試験した。室温で一晩、水(5mL)中の臭化グリコピロニウム(1.04g、1.0当量)及び水(5mL)中のラウリン酸カリウム(1.1当量)の2つの溶液を、過剰なラウリン酸(1.1当量)を含む及び含んでいないMe−THF(20mL)と混合することにより、過剰な遊離ラウリン酸有り及び無しの2つの実験を行った。各反応のために、両方の層をHPLCにより確認し、過剰な遊離ラウリン酸との交換反応についてのHPLCの結果を以下の表16に要約する。過剰な遊離ラウリン酸との反応は、一晩での混合後に副産物である酸Aが形成されないことを示したが、過剰な遊離ラウリン酸無しの実験では、両方の層に酸Aがあった。
先行技術において、炭酸ジメチルの化学は、界面活性剤と洗剤の産業に加え、ハロゲン化物とは異なる対イオンを持つイオン性液体の製造においても大半が利用されてきた。
原材料に関する分析結果報告に基づいて、HPLC方法を用意し、臭化グリコピロニウム(表3Bの構造2)と同様にグリコピロレート塩基(表3Bの構造3)のための3つのHPLC較正曲線を調製した。これらを、表19、図1−2、及び図6に要約する。
分析法は、グリコピロニウム脂肪酸塩のためにも進行された。これらの方法は、グリコピロニウム脂肪酸塩サンプルの性質を適切且つ正確に評価する。グリコピロニウム脂肪酸塩の一般的な合成のための、更に洗練されたプロセスも進行させた。
二相性の反応条件は、臭化グリコピロニウムと、脂肪酸のナトリウムおよびカリウム塩との間の望ましい交換反応を可能にする。有機相へのグリコピロニウム部分の好ましい分配(脂肪酸と共に)、および水相への臭化物の分配を、水および2−メチルテトラヒドロフランを用いて達成した。グリコピロニウム脂肪酸塩は、反応条件の下で、および過剰な量の遊離脂肪酸がない状態における単離された油状の生成物としては、加水分解に対して不安定だった。不純物「酸A」の形成を、経時的に注視した。反応混合物における過剰な遊離脂肪酸は、グリコピロニウム脂肪酸塩を安定させて、不純物「酸A」の形成を減少させた。安定化の1つの理由は、グリコピロニウム脂肪酸塩と過剰な遊離脂肪酸との間の凝集である可能性があり、疎水性の脂肪酸鎖が、エステル結合を防ぎ、それと水との接触を保護してもよい。十分に定義された生成物の単離を、困難ではあったが、達成した。
グリコピロニウム脂肪酸塩を調製するためのより一般的な説明として、脂肪酸(FA)の算出された目標量を、水(およそ8mL/gFA投入量)と、2−メチルテトラヒドロフラン(2−Me−THF、およそ8mL/gFA投入量)と、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの金属水酸化物(例えば、水酸化カリウム、KOH、1.1モル当量)と混合する。好ましい実施形態では、算出された目標量は2.2モル当量(1.2モル当量の超過)である。他の実施形態では、計算量は、1.2モル当量以上(0.2モル当量の超過)である。その混合物を、固体がすべて溶解されるまで撹拌する。固体が溶解されるまで、臭化グリコピロニウム(「GPBr」、1.0モル当量)を加えて混合する。混合を止め、相を分離させる。下の方の水相(およそpH7)を取り除き、上の方の有機相を保持する。水を用いて上の方の有機相を3回洗浄する(各洗浄、〜3.2mL/g脂肪酸投入量)。下の方の水相(〜pH7)の各々を取り除き、上の方の有機相を保持する。
その分析法は、さらなる進行を可能にするために規制条件を満たすような組成および純度を特徴づけるのに十分である必要があった。脂肪酸成分および3−ヒドロキシ−1、1−ジメチルピロリジニウム分解物に関する発色団の欠如は、HPLC/UVに対する代替手段の進行を必要とした。HPLCによる臭化物および3−ヒドロキシ−1、1−ジメチルピロリジニウムの保持/分離の欠如は、これらの成分を定量化するために別個の相補的な方法の進行および使用を必要とした。
臭化グリコピロニウムの加水分解、および副産物の単離を実施した。3.98g(10mmol、1.0当量)の臭化グリコピロニウムと、0.80g(20mmol、2.0当量)の水酸化ナトリウムと、20mLの水との混合物を、室温で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を、微量の粘質の固体を取り除くためにろ紙によってろ過し、その後、4.78g(28.35mmol、2.835当量)の48%水溶液の臭化水素酸を滴下することによって酸性化した。その後、形成された濃い白いスラリーをろ過し、〜5mLの水で洗浄した。単離した白色固形物を風乾し、2.025gの「酸A」(CAS427−49−6、α−シクロペンチル−α−ヒドロキシ−ベンゼン酢酸)を加えた。四級アミノアルコール副産物(CAS51052−74−5、3−ヒドロキシ−1、1−ジメチル臭化ピロリジニウム)ならびに〜0.95/1のw/w比のNaBrを含む、3.87gの油状のペーストを提供するために、混ぜ合わせたろ液およびすすぎ液を40℃/9Torrで減圧濃縮した。
独自のHPLC法を、反応の生成物を分析するために進行させた。表26は、HPLC法の条件に関するスクリーニングを示す。
別の方法では、イオンクロマトグラフィー(アニオンモード)を使用して、生成物中の剰余の臭化物イオンを定量化した。まず、グリコピロニウムステアラートのサンプルEE−008−001−3b(表10 p.19)を大雑把に確認したところ、臭化物は<1%w/wであることが分かった(限度試験)。完全な較正シーケンスおよび分析を実行した。結果はすべて、臭化物の効果的な除去を示した。最後の臭化物アッセイ法は、剰余の臭化物イオンを確認し、<0.1%に制御することができる。
また、別の方法で、イオンクロマトグラフィー(カチオンモード)を使用して、生成物中の剰余のカリウム(またはナトリウム)イオンを定量化した。重要な課題は、溶解度が適切な希釈液中のサンプルに限定されたこと、およびカリウム保持時間付近の干渉するピークが最初に観察されたこと。これらは解決され、その方法では、0.5mg/mLのAPIサンプルに対する0.1%レベルの定量化の限界まで、カリウムイオンを検知することができる。
進行していた別の分析法は、弱いまたは非発色団の出発物質および分解物(脂肪酸および抽出された塩、ジメチルヒドロキシピロリジニウム分解物)の定量化のための方法であった。その方法は、ステアリン酸の含有量を測定するために、GC(FID)の方法を使用した。
Claims (25)
- 臭化グリコピロニウムを二相性の反応混合物中の脂肪酸塩と混合する工程を含む、少なくとも1つのグリコピロニウム脂肪酸塩生成物を合成する方法であって、
少なくとも0.2モル当量の過剰な遊離脂肪酸が反応混合物に加えられる、方法。 - 混合する工程は、以下の下位工程:
i)水、2−メチル−テトラヒドロフラン、およびアルカリ金属水酸化物ならびにアルカリ土類金属水酸化物からなる群から選択される金属水酸化物と、脂肪酸を、すべての固形物が溶解して脂肪酸塩を形成するまで、混合する工程を含む、請求項1に記載の方法。 - 混合する工程はさらに、以下の下位工程:
ii)固形物が溶解するまで臭化グリコピロニウムを加えて混合する工程;
iii)反応混合物の下方の水相を除去し、上方の有機相を保持する工程;
iv)上方の有機相を水で洗浄する工程;
v)工程iii)とiv)を少なくとも1回繰り返す工程;
vi)上方の有機相で減圧蒸留を行う工程;
vii)新しい2−メチル−テトラヒドロフランを加える工程;
viii)蒸留物が観察されなくなるまで、工程vi)を繰り返す工程;
ix)無極性の炭化水素溶媒を加え、任意の懸濁固形物を取り除くために結果として生じた混合物をろ過する工程;および、
x)生成物を得るために、工程ix)からのろ液の減圧蒸留を行う工程
をさらに含む、請求項2に記載の方法。 - 下位工程v)において、下位工程iii)とiv)は少なくとも2回繰り返される、請求項3に記載の方法。
- 無極性の炭化水素溶媒は、n−ヘプタン、ヘプタン異性体の混合物、n−ヘキサン、イソオクタン、および石油エーテルからなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
- 生成物は、油、油状の固形物、およびワックス状の固形物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 脂肪酸塩のカチオンはNa、K、およびCaからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 脂肪酸は、アラキジン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、エルカ酸、リノール酸、アラキドン酸、ラウリン酸、カプリン酸、リノール酸、α−リノレン酸、γ−リノレン酸、およびミリスチン酸からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 脂肪酸は少なくとも8つの炭素分子を含む、請求項1に記載の方法。
- 単離されたグリコピロニウム脂肪酸塩混合物は、投入比率と比較して、グリコピロニウムに対して脂肪酸が豊富である、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも0.6モル当量の過剰な遊離脂肪酸が反応混合物に加えられる、請求項1に記載の方法。
- およそ0.6モル当量の過剰な遊離脂肪酸〜1.2モル当量の過剰な遊離脂肪酸が反応混合物に加えられる、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1.1モル当量の過剰な遊離脂肪酸が反応混合物に加えられる、請求項1に記載の方法。
- およそ1.2モル当量の過剰な遊離脂肪酸が反応混合物に加えられる、請求項1に記載の方法。
- 単離されたグリコピロニウム脂肪酸塩混合物の脂肪酸のグリコピロニウムに対する比率は、およそ2.25:1−3.00:1である、請求項14に記載の方法。
- 単離されたグリコピロニウム脂肪酸塩混合物の脂肪酸のグリコピロニウムに対する比率は、およそ2.29:1−2.87:1である、請求項15に記載の方法。
- 二相性の反応混合物は水と2−メチル−テトラヒドロフランを含む、請求項1に記載の方法。
- グリコピロニウム脂肪酸塩生成物を分析する工程をさらに含み、
分析する工程は、以下の下位工程:
i)生成物中に存在するグリコピロニウム成分と加水分解分解物である酸Aを定量化するために高圧液体クロマトグラフィーを行う工程;
ii)生成物中の全脂肪酸成分を定量化するためにガスクロマトグラフィーを行う工程;
iii)生成物中の臭化物成分を定量化するためにアニオンモードイオンクロマトグラフィーを行う工程;
iv)生成物中のカリウム成分を定量化するためにカチオンモードイオンクロマトグラフィーを行う工程;
v)過剰な遊離脂肪酸の量と四級アミノアルコール分解物の量を決定するために、下位工程i)、ii)、iii)、およびiv)からの結果を組み合わせる化学量計算を行う工程;および、
vi)生成物中のグリコピロニウム対全脂肪酸のモル比を決定するために、核磁気共鳴を行う工程、
を含む、請求項1に記載の方法。 - 請求項1の方法によって作られ、以下の化学式を有するグリコピロニウム脂肪酸塩であって、
- Rは以下からなる群:
C11H23(ラウリン酸);
C17H35(ステアリン酸);
C17H33(オレイン酸);
C15H31(パルミチン酸);
C9H19(カプリン酸);
C19H31(アラキドン酸);
C19H39(アラキジン酸);
C21H41(エルカ酸);
C17H31(リノール酸);
C17H29(リノレン酸);および、
C13H27(ミリスチン酸)
から選択される、請求項19に記載のグリコピロニウム脂肪酸塩。 - 塩化トロスピウムを二相性の反応混合物中の脂肪酸塩と混合する工程を含む、トロスピウム脂肪酸塩を合成する方法であって、
少なくとも0.2モル当量の過剰な遊離脂肪酸が反応混合物に加えられる、方法。 - 混合する工程は、以下の下位工程:
i)水、2−メチル−テトラヒドロフラン、およびアルカリ金属水酸化物ならびにアルカリ土類金属水酸化物からなる群から選択される金属水酸化物と、脂肪酸を、すべての固形物が溶解して脂肪酸塩を形成するまで、混合する工程を含む、
請求項21に記載の方法。 - 以下の化学式を備えた化合物であって、
- Rは以下からなる群:
C11H23(ラウリン酸);
C17H35(ステアリン酸);
C17H33(オレイン酸);
C15H31(パルミチン酸);
C9H19(カプリン酸);
C19H31(アラキドン酸);
C19H39(アラキジン酸);
C21H41(エルカ酸);
C17H31(リノール酸);
C17H29(リノレン酸);および、
C13H27(ミリスチン酸)
から選択される、請求項23に記載の化合物。 - グリコピロニウム脂肪酸塩生成物を分析する方法であって、
a)生成物中に存在するグリコピロニウム成分と加水分解分解物である酸Aを定量化するために、高圧液体クロマトグラフィーを行う工程;
b)生成物中の全脂肪酸成分を定量化するためにガスクロマトグラフィーを行う工程;
c)生成物中の臭化物成分を定量化するためにアニオンモードイオンクロマトグラフィーを行う工程;
d)生成物中のカリウム成分を定量化するためにカチオンモードイオンクロマトグラフィーを行う工程;
e)過剰な遊離脂肪酸の量と四級アミノアルコール分解物の量を決定するために、工程a)、b)、c)、およびd)からの結果を組み合わせる化学量計算を行う工程;および、
f)生成物中のグリコピロニウム対全脂肪酸のモル比を決定するために、核磁気共鳴を行う工程、
を含む、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562175737P | 2015-06-15 | 2015-06-15 | |
US62/175,737 | 2015-06-15 | ||
PCT/US2016/035967 WO2016204998A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-06-06 | Glycopyrronium fatty acid salts and methods of making same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018519289A true JP2018519289A (ja) | 2018-07-19 |
JP6910069B2 JP6910069B2 (ja) | 2021-07-28 |
Family
ID=57546015
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017566008A Active JP6910069B2 (ja) | 2015-06-15 | 2016-06-06 | グリコピロニウム脂肪酸塩およびグリコピロニウム脂肪酸塩を作る方法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10519109B2 (ja) |
EP (1) | EP3307250B1 (ja) |
JP (1) | JP6910069B2 (ja) |
KR (1) | KR102708826B1 (ja) |
CN (1) | CN108024967B (ja) |
AU (1) | AU2016279798B2 (ja) |
CA (1) | CA2989579A1 (ja) |
ES (1) | ES2942176T3 (ja) |
MA (1) | MA43047A (ja) |
MX (1) | MX2017016331A (ja) |
WO (1) | WO2016204998A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022168940A1 (ja) | 2021-02-05 | 2022-08-11 | 株式会社 三和化学研究所 | グリコピロニウム・サリチル酸塩を含む医薬 |
KR20230142699A (ko) | 2021-02-05 | 2023-10-11 | 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 | 글리코피로니움ㆍ살리실산염을 포함하는 의약 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018167776A1 (en) | 2017-03-12 | 2018-09-20 | Sol-Gel Technologies Ltd. | Process for the preparation of glycopyrrolate tosylate |
CN109884205A (zh) * | 2019-03-12 | 2019-06-14 | 康诚科瑞医药研发(武汉)有限公司 | 一种血浆中曲司氯铵的定量检测方法 |
KR20200129895A (ko) | 2019-05-10 | 2020-11-18 | 오남주 | 스마트 태양광 파고라 |
Citations (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003530344A (ja) * | 2000-04-07 | 2003-10-14 | アラキス リミテッド | 呼吸器疾患の治療 |
JP2004083456A (ja) * | 2002-08-26 | 2004-03-18 | Fuji Photo Film Co Ltd | ジアゾニウム塩の製造方法 |
JP2007090557A (ja) * | 2005-09-27 | 2007-04-12 | Fujifilm Corp | 光学フィルムの製造方法、光学フィルム並びに画像表示装置 |
JP2007306017A (ja) * | 2003-07-01 | 2007-11-22 | Otsuka Chemical Co Ltd | 第4級アンモニウム塩を含む電解液並びに電気化学デバイス |
WO2008019070A2 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-14 | Ebrahim Versi | Pharmaceutical compositions of trospium for treating smooth muscle hyperactivity disorders |
JP2008506664A (ja) * | 2004-07-16 | 2008-03-06 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Pdeiv阻害剤とエナンチオマー的に純粋なグリコピロレート塩を含む吸入用薬剤 |
JP2008534480A (ja) * | 2005-03-24 | 2008-08-28 | ソーセイ アールアンドディ リミテッド | グリコピロニウム塩およびそれらの治療的使用 |
WO2009052353A2 (en) * | 2007-10-17 | 2009-04-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Trospium pharmaceutical formulations |
JP2009544826A (ja) * | 2006-07-28 | 2009-12-17 | バイオグレード・(ホンコン)・ピーティーワイ・リミテッド | マスターバッチおよびポリマー組成物 |
WO2009153886A1 (ja) * | 2008-06-20 | 2009-12-23 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | α-ヒドロキシ酸の製造方法 |
JP2010189372A (ja) * | 2008-03-31 | 2010-09-02 | Nippon Shokubai Co Ltd | フルオロスルホニルイミド類およびその製造方法 |
JP2011246429A (ja) * | 2009-06-26 | 2011-12-08 | Idemitsu Kosan Co Ltd | アダマンチル基を有する第4級アンモニウム塩の製造方法 |
WO2011157536A1 (en) * | 2010-06-14 | 2011-12-22 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Process for the preparation of glycopyrronium chloride |
JP2012521362A (ja) * | 2009-03-20 | 2012-09-13 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターを作製する方法 |
US8343467B2 (en) * | 2004-12-27 | 2013-01-01 | Beiersdorf Ag | Glycopyrrolate in cosmetic preparations |
JP2013087259A (ja) * | 2011-10-21 | 2013-05-13 | Kohjin Holdings Co Ltd | 非水溶性イオン性ビニルモノマーの製造方法及びそれからなる帯電防止剤と帯電防止組成物 |
JP2013227247A (ja) * | 2012-04-25 | 2013-11-07 | Kohjin Holdings Co Ltd | 非水溶性イオン性ビニルモノマーの製造方法及びそれからなる帯電防止剤と帯電防止組成物 |
WO2014091384A2 (en) * | 2012-12-12 | 2014-06-19 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of mucositis |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4892944A (en) | 1987-05-13 | 1990-01-09 | Mitsubishi Petrochemical Co., Ltd. | Process for producing quaternary salts |
JPH03135978A (ja) | 1989-08-08 | 1991-06-10 | Merck Sharp & Dohme Ltd | 置換ピリジン、その製法、処方並びに痴呆症における使用法 |
US5861431A (en) | 1995-06-07 | 1999-01-19 | Iotek, Inc. | Incontinence treatment |
WO1998000133A1 (en) | 1996-07-01 | 1998-01-08 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (s,s)-glycopyrrolate |
US6204285B1 (en) | 1996-07-01 | 2001-03-20 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (R,R)-glycopyrrolate |
CN1230123A (zh) | 1996-07-11 | 1999-09-29 | 荷兰发马克有限公司 | 含碱性药物的酸加成盐的药物组合物 |
AU8021000A (en) * | 1999-10-15 | 2001-04-30 | Danisco Cultor America, Inc. | Method for the direct esterification of sorbitol with fatty acids |
PT1920763E (pt) | 2000-11-30 | 2014-06-25 | Vectura Ltd | Composições farmacêuticas para inalação |
AU2003298514A1 (en) | 2002-05-17 | 2004-05-04 | Eisai Co., Ltd. | Methods and compositions using cholinesterase inhibitors |
US7635709B2 (en) | 2002-09-26 | 2009-12-22 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Compositions and methods for bowel care in individuals with chronic intestinal pseudo-obstruction |
US7091236B1 (en) | 2003-08-20 | 2006-08-15 | Sciele Pharma, Inc. | Method for increasing the bioavailability of glycopyrrolate |
KR101358078B1 (ko) | 2004-11-01 | 2014-02-06 | 주식회사 유스팜인터내셔널 | 근위축성 측삭 경화증의 신경퇴행을 감소시키기 위한 방법및 조성물 |
US9034890B2 (en) | 2006-11-15 | 2015-05-19 | Steven A. Rich | Combined acetylcholinesterase inhibitor and quaternary ammonium antimuscarinic therapy to alter progression of cognitive diseases |
US8097633B2 (en) | 2006-11-15 | 2012-01-17 | Rich Steven A | Uses for quaternary ammonium anticholinergic muscarinic receptor antagonists in patients being treated for cognitive impairment or acute delirium |
US8969402B2 (en) | 2006-11-15 | 2015-03-03 | Steven A. Rich | Combined acetylcholinesterase inhibitor and quaternary ammonium antimuscarinic therapy to alter progression of cognitive diseases |
US8877768B2 (en) | 2009-09-18 | 2014-11-04 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Method and composition for treating alzheimer-type dementia |
WO2009120277A1 (en) | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Use and composition for treating dementia |
US20110201597A1 (en) | 2008-03-27 | 2011-08-18 | Chase Thomas N | Method and composition for treating alzheimer-type dementia |
CN103534867B (zh) | 2011-06-17 | 2017-04-12 | 流体公司 | 含有磺酸根离子的离子液体 |
-
2016
- 2016-06-06 JP JP2017566008A patent/JP6910069B2/ja active Active
- 2016-06-06 ES ES16812146T patent/ES2942176T3/es active Active
- 2016-06-06 MA MA043047A patent/MA43047A/fr unknown
- 2016-06-06 CN CN201680048007.8A patent/CN108024967B/zh active Active
- 2016-06-06 CA CA2989579A patent/CA2989579A1/en active Pending
- 2016-06-06 AU AU2016279798A patent/AU2016279798B2/en active Active
- 2016-06-06 US US15/736,662 patent/US10519109B2/en active Active
- 2016-06-06 MX MX2017016331A patent/MX2017016331A/es unknown
- 2016-06-06 WO PCT/US2016/035967 patent/WO2016204998A1/en active Application Filing
- 2016-06-06 KR KR1020187001379A patent/KR102708826B1/ko active IP Right Grant
- 2016-06-06 EP EP16812146.5A patent/EP3307250B1/en active Active
Patent Citations (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003530344A (ja) * | 2000-04-07 | 2003-10-14 | アラキス リミテッド | 呼吸器疾患の治療 |
JP2004083456A (ja) * | 2002-08-26 | 2004-03-18 | Fuji Photo Film Co Ltd | ジアゾニウム塩の製造方法 |
JP2007306017A (ja) * | 2003-07-01 | 2007-11-22 | Otsuka Chemical Co Ltd | 第4級アンモニウム塩を含む電解液並びに電気化学デバイス |
JP2008506664A (ja) * | 2004-07-16 | 2008-03-06 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Pdeiv阻害剤とエナンチオマー的に純粋なグリコピロレート塩を含む吸入用薬剤 |
US8343467B2 (en) * | 2004-12-27 | 2013-01-01 | Beiersdorf Ag | Glycopyrrolate in cosmetic preparations |
JP2008534480A (ja) * | 2005-03-24 | 2008-08-28 | ソーセイ アールアンドディ リミテッド | グリコピロニウム塩およびそれらの治療的使用 |
JP2007090557A (ja) * | 2005-09-27 | 2007-04-12 | Fujifilm Corp | 光学フィルムの製造方法、光学フィルム並びに画像表示装置 |
JP2009544826A (ja) * | 2006-07-28 | 2009-12-17 | バイオグレード・(ホンコン)・ピーティーワイ・リミテッド | マスターバッチおよびポリマー組成物 |
WO2008019070A2 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-14 | Ebrahim Versi | Pharmaceutical compositions of trospium for treating smooth muscle hyperactivity disorders |
WO2009052353A2 (en) * | 2007-10-17 | 2009-04-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Trospium pharmaceutical formulations |
JP2010189372A (ja) * | 2008-03-31 | 2010-09-02 | Nippon Shokubai Co Ltd | フルオロスルホニルイミド類およびその製造方法 |
WO2009153886A1 (ja) * | 2008-06-20 | 2009-12-23 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | α-ヒドロキシ酸の製造方法 |
JP2012521362A (ja) * | 2009-03-20 | 2012-09-13 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターを作製する方法 |
JP2011246429A (ja) * | 2009-06-26 | 2011-12-08 | Idemitsu Kosan Co Ltd | アダマンチル基を有する第4級アンモニウム塩の製造方法 |
WO2011157536A1 (en) * | 2010-06-14 | 2011-12-22 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Process for the preparation of glycopyrronium chloride |
JP2013087259A (ja) * | 2011-10-21 | 2013-05-13 | Kohjin Holdings Co Ltd | 非水溶性イオン性ビニルモノマーの製造方法及びそれからなる帯電防止剤と帯電防止組成物 |
JP2013227247A (ja) * | 2012-04-25 | 2013-11-07 | Kohjin Holdings Co Ltd | 非水溶性イオン性ビニルモノマーの製造方法及びそれからなる帯電防止剤と帯電防止組成物 |
WO2014091384A2 (en) * | 2012-12-12 | 2014-06-19 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of mucositis |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022168940A1 (ja) | 2021-02-05 | 2022-08-11 | 株式会社 三和化学研究所 | グリコピロニウム・サリチル酸塩を含む医薬 |
KR20230142699A (ko) | 2021-02-05 | 2023-10-11 | 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 | 글리코피로니움ㆍ살리실산염을 포함하는 의약 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2989579A1 (en) | 2016-12-22 |
AU2016279798B2 (en) | 2021-07-08 |
US20180179156A1 (en) | 2018-06-28 |
MX2017016331A (es) | 2018-09-05 |
CN108024967B (zh) | 2021-12-21 |
JP6910069B2 (ja) | 2021-07-28 |
KR102708826B1 (ko) | 2024-09-25 |
US10519109B2 (en) | 2019-12-31 |
AU2016279798A1 (en) | 2018-01-18 |
KR20180037947A (ko) | 2018-04-13 |
WO2016204998A1 (en) | 2016-12-22 |
EP3307250A4 (en) | 2018-08-08 |
MA43047A (fr) | 2018-08-08 |
EP3307250B1 (en) | 2022-11-23 |
ES2942176T3 (es) | 2023-05-30 |
CN108024967A (zh) | 2018-05-11 |
EP3307250A1 (en) | 2018-04-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6910069B2 (ja) | グリコピロニウム脂肪酸塩およびグリコピロニウム脂肪酸塩を作る方法 | |
CA3144372A1 (en) | Salt forms of bempedoic acid and methods for using the same | |
RU2177000C2 (ru) | Способ приготовления амлодипин бензолсульфоната | |
JP6660399B2 (ja) | ブプレノルフィンの酢酸塩及びブプレノルフィンの調製方法 | |
CN109071554B (zh) | 吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物 | |
US9856207B2 (en) | Process for the production of ralfinamide salts substantially free from impurities having genotoxic effects | |
TW202102233A (zh) | 用於hiv治療之化合物 | |
WO2023064943A1 (en) | Integrin inhibitors and uses thereof in combination with other agents | |
EP3829568B1 (en) | Sulfopropanoic acid derivatives for treating neurodegenerative disorders | |
EP2710009B1 (en) | Novel crystalline asenapine hydrochloride salt forms | |
DE69231337T2 (de) | Disubstituierte polycyclische systeme als wahrnehmungssteigernde mittel | |
JP2024522603A (ja) | (3r)-n-[2-シアノ-4-フルオロ-3-(3-メチル-4-オキソ-キナゾリン-6-イル)オキシ-フェニル]-3-フルオロ-ピロリジン-1-スルホンアミドの新規固形物 | |
JP2005501819A (ja) | ピンク色化合物の形成を制限する塩酸パロキセチン調製プロセス | |
CN112839934B (zh) | 一种沃诺拉赞盐及其制备方法与用途 | |
EP4186890A1 (en) | Preparation of n-benzyl-2-(5-bromo-pyridin-2-yl)-acetamide for the synthesis of tirbanibulin | |
EA046484B1 (ru) | Способы получения бемпедоевой кислоты | |
CA3235992A1 (en) | Substituted phenylpropionic acid derivative and use thereof | |
AU2019204744A1 (en) | Stable sns-595 compositions and methods of preparation | |
CN116120274A (zh) | 依利格鲁司他可药用盐及其晶型 | |
JP2023515583A (ja) | メチルフェニデートプロドラッグを含む組成物、その作製および使用方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180118 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190528 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200312 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200420 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200716 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200928 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210222 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210521 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210531 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210629 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6910069 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |