KR20230142699A - 글리코피로니움ㆍ살리실산염을 포함하는 의약 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 글리코피로니움ㆍ살리실산염 또는 그 용매화물을 포함하는 의약이고, 유연증을 치료 또는 예방하기 위하여 이용되는 의약 등에 관한 것이다. 본 발명에 의하여, 첩부(貼付)에 의한 유연증의 치료를 가능하게 하는 치료약이 제공되고, 경피 흡수형 제제(製劑)에 적합한 글리코피로니움의 신규 염이 제공된다.
Description
본 발명은, 글리코피로니움ㆍ살리실산염을 포함하는 의약에 관한 것이다.
글리코피로니움은, 3-(2-시클로펜틸-2-하이드록시-2-페닐아세톡시)-1, 1-디메틸피롤리듐의 일반명이다. 글리코피로니움은 제4급 암모늄 양이온이기 때문에, 유리(遊離)의 상태는 아니고 염으로서 존재하고 있다. 예를 들어, 글리코피로니움염으로서의 브롬화물염 및 토실산염은, 의료용 의약품의 유효 성분으로서 알려져 있다. 이 외의 글리코피로니움염으로서, 요오드화물염, 초산염, 유산염(이상, 특허문헌 1), 염화물염, 안식향산염, 에디실산염, 수산염(이상, 특허문헌 2), 및 지방산염(특허문헌 3)이 알려져 있다.
글리코피로니움은, 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항(항콜린) 작용을 가지고 있고, 만성 폐색성 폐질환의 흡입제(브롬화물염: 시브리(Seebri)(등록 상표)), 원발성 다한증의 도포제(토실산염: QBREXZA(등록 상표)), 및 유연증의 내복액(브롬화물염: CUVPOSA(등록 상표))이, 본방(本邦) 및/또는 해외에서 의료용 의약품으로서 승인되고 있다.
유연증은 타액 분비 과다증이라고도 불리고, 구강 외로 타액이 흘러내리는 것을 증상으로 하는 질환이다. 유연증은, 단지 타액이 흘러내릴 뿐만이 아니라, 사교성의 문제나 입 주위의 피부염, 오연성 폐렴의 리스크 상승 등에 이어진다고 되어 있다. 치료가 필요한 중증의 유연증에는, 약물 치료가 시도된다.
유연증은, 신경근 질환(파킨슨병이나 근위축성 측삭경화증 등)에 수반하여 발증(發症)하는 것이 많다. 이것들의 환자는 연하(嚥下) 장해를 병발(倂發)하고 있는 것이 많기 때문에, 약물 치료에는 내복약은 아니라, 외용약(첩부제(貼付劑))이 바람직하다. 첩부제(특히 경피 흡수형 제제(製劑))의 이점은, 연하 곤란한 환자에게 투여하기 쉬운 것, 약물의 폭로량 저감에 의한 부작용 경감을 기대할 수 있는 것, 투여가 간편한 것, 복약 관리가 하기 쉬운 것, 및 투여 중지가 용이한 것을 들을 수 있다.
덧붙여, 의약품의 투여 경로에 의한 분류는, 「내복약」, 「주사약」 및 「외용약」으로 나누어지고, 외용약이란, 내복약과 주사약 이외의 피부나 점막으로부터 약물을 흡수시키는 의약인 것이다. 피부로부터 약물을 흡수시키는 구체적인 외용약은, 첩부제, 연고제 및 도포제 등을 포함한다. 또한, 작용 부위로 첩부제를 분류하면, 경피 흡수형 제제와 국소 작용형 제제로 나눌 수 있다. 경피 흡수형 제제란, 피부로부터 흡수된 약물이 전신 혈류를 순환하는 것에 의하여 약효를 발현하는 제제라고 정의된다. 한편, 국소 작용형 제제란, 피부로부터 흡수된 약물의 혈중 농도를 현저하게 상승시키는 일 없이, 첩부 부위 근방의 표적 조직의 약물 농도를 높여 약효를 발현하는 제제라고 정의된다.
글리코피로니움의 외용약으로서, 글리코피로니움ㆍ브롬화물염을 함유하는 유연증 치료용의 경피 약물 송달 시스템(특허문헌 4) 및 글리코피로니움ㆍ토실산염을 함유하는 국소용 조성물(특허문헌 2)이 알려져 있다. 특허문헌 4에 실시예의 기재는 없고, 나아가 동물 혹은 인간에서의 약효에 관하여도 기재가 없기 때문에, 경피 약물 송달 시스템의 실현성에는 의문이 남는 데다가, 경피 흡수형 제제라고 말할 수 있을지 여부도 확실하지 않다. 특허문헌 2에는, 국소용 조성물의 구체적인 예로서 도포제의 기재가 있다. 이쪽은, 외용약이기는 하지만 경피 흡수형 제제는 아니라, 도포하여 사용되기 때문에 투여량의 엄밀한 컨트롤이나 일정한 약물 흡수의 유지는 기대할 수 없고, 지속적으로 안정된 약물의 혈중 폭로량을 얻는 것은 어렵다.
약물을 경피 흡수형 제제로 하기 위하여는, 피부 투과성이 높을 필요가 있다. 일반적으로, 경피 투여 시의 약물 흡수량은, 투여 면적과 약물의 피부 투과성으로 정해진다. 피부로의 안전성을 고려하여 반복하여 같은 부위로의 투여를 피할 필요가 있는 것으로부터, 투여 면적을 확대하는 것으로 충분한 약물 흡수량을 얻는 데에는 한계가 있다. 지속적으로 안정된 약물의 혈중 폭로량을 얻는 것을 목적으로 한 글리코피로니움의 브롬화물염이나 토실산염의 경피 흡수형 제제는, 본방 뿐만이 아니라 해외에서도 시판되어 있지 않다.
유연증의 치료 또는 예방에는, 내복약보다도 외용약, 특히 경피 흡수형 제제가 바람직하지만, 글리코피로니움ㆍ브롬화물염에서는 내복약, 외용약(흡입제) 및 주사제가, 글리코피로니움ㆍ토실산염에서는 외용약(도포제)이 시판되고 있지만, 어느 염도, 경피 흡수형 제제는 시판되고 있지 않다. 이와 같은 배경으로부터, 본 발명은, 첩부에 의한 유연증의 치료 또는 예방을 가능하게 하는 의약(경피 흡수형 제제)을 제공하는 것, 나아가서는 경피 흡수형 제제로 하는데 적합한 글리코피로니움의 신규 염을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은, 첩부에 의한 유연증의 치료 또는 예방을 위한 의약, 즉 경피 흡수형 제제가 제공되어 있지 않은 것은, 유효 성분인 글리코피로니움ㆍ브롬화물염이나 토실산염에 원인이 있다고 생각하였다. 본 발명자들은, 염의(銳意) 연구한 결과, 첩부에 의한 유연증의 치료 또는 예방을 가능하게 하는 의약을 제공하기 위하여는, 글리코피로니움ㆍ살리실산염을 유효 성분으로서 선택하는 것이 필요한 것을 찾아내고, 본 발명을 완성시켰다.
본 발명의 주된 구성은 다음과 같다.
[1] 글리코피로니움ㆍ살리실산염 또는 그 용매화물을 포함하는 의약으로서, 유연증을 치료 또는 예방하기 위하여 이용되는 의약.
[2] [1]에 있어서, 상기 의약이, 첩부하도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 의약.
[3] [2]에 있어서, 상기 의약이, 1일 1회 첩부하도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 의약.
[4] 글리코피로니움ㆍ살리실산염 또는 그 용매화물을 포함하는 의약으로서, 유연증을 치료 또는 예방하기 위하여 1일 1회 첩부하고, 24시간마다 새로 붙이도록 이용되는 것을 특징으로 하는 의약.
[5] [1] 내지 [4]에 있어서, 상기 의약이 경피 흡수형 제제인, 의약.
[6] 글리코피로니움ㆍ살리실산염 또는 그 용매화물.
[7] 글리코피로니움ㆍ살리실산염 또는 그 용매화물을 포함하는 의약.
[8] 지지체 상(上)에 고체층(膏體層)과 박리 라이너를 가지는 경피 흡수형 제제로서, 해당 고체층이 유효 성분을 포함하고, 해당 유효 성분이 글리코피로니움ㆍ살리실산염인, 경피 흡수형 제제.
[9] 유연증을 치료 또는 예방하기 위한 글리코피로니움ㆍ살리실산염 또는 그 용매화물.
[10] 유연증을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 글리코피로니움ㆍ살리실산염 또는 그 용매화물의 사용.
[11] 그것을 필요로 하는 환자에게 글리코피로니움ㆍ살리실산염 또는 그 용매화물을 투여하는 것에 의한, 유연증을 치료 또는 예방하는 방법.
본 발명에 의하면, 글리코피로니움ㆍ살리실산염을 유효 성분으로서 포함하고, 유연증에 대하여, 첩부에 의하여 뛰어난 치료 또는 예방 효과를 나타내는 의약, 즉 경피 흡수형 제제를 제공할 수 있다.
도 1은 래트 필로카르핀 유발 타액 분비 모델에 있어서의, 각종 글리코피로니움염을 포함하는 경피 흡수형 제제(0.5cm2)의 타액 분비에 대한 효과를 도시하는 도면이다.
도 2는 래트 필로카르핀 유발 타액 분비 모델에 있어서의, 각종 글리코피로니움염을 포함하는 경피 흡수형 제제(0.25cm2)의 타액 분비에 대한 효과를 도시하는 도면이다.
도 2는 래트 필로카르핀 유발 타액 분비 모델에 있어서의, 각종 글리코피로니움염을 포함하는 경피 흡수형 제제(0.25cm2)의 타액 분비에 대한 효과를 도시하는 도면이다.
이하에, 본 발명의 유연증의 치료 또는 예방을 위한 의약에 관하여 설명한다.
본 발명의 유연증의 치료 또는 예방을 위한 의약은, 통상(通常), 유연증의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물이다.
본 발명의 유연증의 치료 또는 예방을 위한 의약에 이용하는 유효 성분은, 하기 식 (1)에서 나타내지는 3-(2-시클로펜틸-2-하이드록시-2-페닐아세톡시)-1, 1-디메틸피롤리듐ㆍ살리실산염(이하, 「글리코피로니움ㆍ살리실산염」이라고 한다)이다. 본 명세서 중에서는 특별히 언급하지 않는 한, 본 발명에는, 글리코피로니움ㆍ살리실산염의 용매화물도 포함된다. 덧붙여, 본 명세서에 있어서, 글리코피로니움ㆍ살리실산염의 용어에는, 그 용매화물이 포함되는 것이 있다. 또한, 글리코피로니움에는, 그 구조로부터, (3R, 2R), (3R, 2S), (3S, 2R), 및 (3S, 2S)의 4종류의 입체 이성체가 존재한다. 본 발명의 유효 성분인 글리코피로니움ㆍ살리실산염은, 여러 종류의 입체 이성체를 포함하는 혼합물이어도 무방하지만, (3R, 2S) 및 (3S, 2R)의 조합의 혼합물이 바람직하고, (3S, 2R)의 입체 이성체 단독인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은, 이하의 반응 공정식 1 및 2에 나타내는 방법, 또는 공지의 방법을 조합한 방법으로 제조할 수 있다.
[반응 공정식 1]
(식 중 R는, 수소 원자 또는 알칼리 금속 원자를 나타낸다.)
[공정 1-1]
살리실산(2)을, 적당한 용매(예를 들어, 증류수, 아세톤, 아세토니트릴 등 또는 이것들의 혼합 용매) 중, 은염(예를 들어, 산화은 또는 질산은 등)을 이용하여, 통상, 0℃로부터 용매의 비점의 온도에서, 차광 하 10분 내지 3일간 반응시키는 것에 의하여, 살리실산은(3)을 얻을 수 있다.
[공정 1-2]
글리코피로니움ㆍ브롬화물염(4)을, 적당한 용매(예를 들어, 증류수, 아세톤, 아세토니트릴 등 또는 이것들의 혼합 용매) 중, 상기 공정 1-1에서 제조한 살리실산은을 이용하여, 통상, 0℃로부터 용매의 비점의 온도에서, 차광 하 1시간 내지 3일간 반응시키고, 석출한 브롬화은을 여과하는 것에 의하여, 글리코피로니움ㆍ살리실산염(1)을 얻을 수 있다.
[반응 공정식 2]
[공정 2-1]
글리코피로니움ㆍ브롬화물염(4)을, 적당한 용매(예를 들어, 증류수, 아세톤, 아세토니트릴 등 또는 이것들의 혼합 용매) 중, 초산은을 이용하여, 통상, 0℃로부터 용매의 비점의 온도에서, 차광 하 1시간 내지 3일간 반응시키고, 석출한 브롬화은을 여과하는 것에 의하여, 글리코피로니움ㆍ초산염(5)을 얻을 수 있다.
[공정 2-2]
상기 공정 2-1에서 제조한 글리코피로니움ㆍ초산염(5)을, 적당한 용매(예를 들어, 증류수, 아세톤, 아세토니트릴 등 또는 이것들의 혼합 용매) 중, 살리실산을 이용하여, 통상, 0℃로부터 용매의 비점의 온도에서, 1시간 내지 3일간 반응시키는 것에 의하여, 글리코피로니움ㆍ살리실산염(1)을 얻을 수 있다.
본 발명의 유연증의 치료 또는 예방을 위한 의약은, 한정되는 것은 아니지만, 통상, 지지체, 고체층 및 박리 시트를 구비하는 첩부제이고, 바람직하게는 경피 흡수형 제제이다. 고체층은, 점착제 및 글리코피로니움ㆍ살리실산염을 함유하고, 통상, 지지체 또는 박리 시트 상에 적층된다.
점착제에 관하여는, 첩부제로서 사용 가능한 점착제이면 특별히 제한은 없다. 점착제의 종류에 의하여, 그 점착력에는 차이가 있지만, 소망하는 첩부 시간에 맞추어 종류와 배합량은 적의(適宜) 선택하는 것이 가능하다. 상기 점착제로서, 예를 들어, 아크릴계 점착제, 고무계 점착제, 및 실리콘계 점착제 등을 들 수 있다.
상기 아크릴계 점착제로서는, 구체적으로, 아크릴산ㆍ아크릴산 옥틸에스테르 공중합체, 아크릴산 에스테르ㆍ초산비닐 코폴리머, 아크릴산 에틸ㆍ아크릴산 옥틸ㆍ비닐피롤리돈 공중합체, 아크릴산 2-에틸헥실ㆍ초산비닐 공중합체, 아크릴산 2-에틸헥실ㆍ하이드록시에틸ㆍ초산비닐ㆍ메타크릴산 글리시딜 공중합체, 아크릴산 2-에틸헥실ㆍ비닐피롤리돈 공중합체, 아크릴산 2-에틸헥실ㆍ아크릴산 메틸ㆍ아크릴산ㆍ메타크릴산 글리시딜 공중합체, 아크릴산 2-에틸헥실ㆍ초산비닐ㆍ아크릴산 하이드록시에틸ㆍ메타크릴산 글리시딜 공중합체, 아크릴산 2-에틸헥실ㆍ초산비닐ㆍ아크릴산 부틸ㆍ아크릴산 공중합체, 아크릴산 2-에틸헥실ㆍ초산비닐ㆍ아크릴산 공중합체, 아크릴산 2-에틸헥실ㆍ디아세톤 아크릴아미드ㆍ메타크릴산 아세토아세톡시에틸ㆍ메타크릴산 메틸 공중합체, 아크릴산 2-에틸헥실ㆍ메타크릴산 2-에틸헥실ㆍ메타크릴산 도데실 공중합체, 및 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E 등을 들 수 있다.
상기 고무계 점착제로서는, 구체적으로, 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체, 이소프렌 고무, 폴리이소부틸렌, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 및 스티렌-부타디엔 고무 등을 들 수 있다.
상기 실리콘계 점착제로서는, 구체적으로, 디메틸폴리실록산 및 디메틸폴리실록산ㆍ실리케이트 레진 축합 반응물 등을 들 수 있다.
본 발명의 유연증의 치료 또는 예방을 위한 의약은, 고체층으로 다양한 목적에 따른 첨가제를 더 가할 수 있다. 이러한 첨가제로서는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 흡수 촉진제, 안정화제, 가용화제, 완충제, 항산화제, 향료, 청량화제, 착향제, 착색제, 점착 증강제, pH 조절제, 부형제, 증량제, 방부제, 용해제, 용해 보조제, 및 그 외 의학적으로 허용되는 첨가제를 들 수 있다.
본 발명의 유연증의 치료 또는 예방을 위한 의약은, 피부로부터 약물을 지속적으로 또한 안정적으로 흡수시키는 것을 목적으로 하고 있고, 안정된 약물의 혈중 폭로량을 얻을 수 있는 점이나 계속하여 첩부하는 점에 있어서, 국소 작용형의 의약과는 다르다.
본 발명의 유연증의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하는 방법은, 예를 들어, (I) 글리코피로니움ㆍ살리실산염, 점착제 및 그 외의 첨가제를, 초산에틸, 에탄올, 메탄올, 헥산, 톨루엔 등의 유기 용매, 또는 그것들의 혼합 용매에 용해시키고, 박리 시트 또는 지지체의 일방(一方)의 위에 도공(塗工)하고 용매를 증발시키고, 약물 함유층을 형성시킨 후, 박리 시트 또는 지지체의 다른 일방(약물 함유층을 형성시키지 않았던 쪽)을 붙여 맞추는 것에 의하여 제조하는 방법, (II) 글리코피로니움ㆍ살리실산염, 점착제 및 그 외의 첨가제를 가열 용해시키고, 용해물을 박리 시트 또는 지지체의 일방의 위에 도공하고 약물 함유층을 형성시킨 후, 박리 시트 또는 지지체의 다른 일방(약물 함유층을 형성시키지 않았던 쪽)을 붙여 맞추는 것에 의하여 제조하는 방법, 등을 들 수 있다. 덧붙여, 제조 방법 (I)의 약물 혼합물 및 제조 방법 (II)의 용해물을 지지체 또는 박리 시트에 도공하는 순번에 제한은 없다. 먼저 고체를 지지체에 도공한 후에 박리 시트를 붙여 맞추어도, 먼저 고체를 박리 시트에 도공한 후에 지지체를 붙여 맞추어도 무방하다.
지지체로서는, 고체층을 지지할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않고, 신축성 또는 비신축성의 지지체를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 직포, 부직포, 염화 비닐 필름, 폴리에틸렌 필름, 폴리프로필렌 필름, 폴리에스테르 필름, 폴리우레탄 필름, 및 이것들의 복합 소재로 이루어지는 것 등을 들 수 있다. 덧붙여, 상기 지지체의 두께는 특별히 한정되지 않고, 적의 결정할 수 있다.
또한, 사용할 수 있는 박리 시트로서는, 고체층을 덮는 것이면 특별히 한정되지 않고, 염화 비닐 필름, 폴리에틸렌 필름, 폴리프로필렌 필름, 폴리에스테르 필름, 또는 폴리우레탄 필름 등을 사용할 수 있다. 또한, 박리 시트의 박리를 용이하게 하는 목적으로, 실리콘 처리를 행한 시트나 엠보스 가공한 시트를 이용할 수도 있다.
실시예
이하에 본 발명의 내용을, 실시예를 들어, 한층 더 상세하게 설명하지만, 본 발명의 기술적 범위는, 그 기재 내용에 한정되는 것은 아니다.
핵자기 공명 스펙트럼 및 융점의 측정은, 이하의 측정 조건으로 행하였다.
[핵자기 공명 스펙트럼]
이하의 염 제조예 및 염 비교 제조예에 있어서의 핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼 측정은, VARIAN제(MR1008W041)를 사용하여 행하였다. 스펙트럼은, 테트라메틸실란을 표준 물질로서 케미컬 시프트값을 δ값(ppm)으로 기재하였다. 분열 패턴은, 일중선을 「s」, 이중선을 「d」, 삼중선을 「t」, 다중선을 「m」으로 나타내었다.
[융점]
이하의 염 제조예 및 염 비교 제조예에 있어서의 융점 측정은, Rigaku제(Thermo plus TG 8120)를 사용하여 행하였다. 측정 조건은, 측정 온도는 실온 ~ 200℃, 가열 속도는 5℃/분, 측정 간격은 0.2초마다로 하였다.
≪글리코피로니움염의 조제≫
의약품에 적합한 6종류의 카운터 음이온(카르본산)을 선택하고, 글리코피로니움염의 합성을 시도하였다. 선택한 카르본산을 표 1에 나타낸다. 원료에는, 시판의 (3RS, 2SR)-글리코피로니움ㆍ브롬화물염을 이용하였다.
글리코피로니움ㆍ살리실산염의 조제
[염 제조예 1]
갈색 가지형 플라스크에 증류수 13mL 및 (3RS, 2SR)-글리코피로니움ㆍ브롬화물염 500.0mg(1.26mmol)을 넣고 용해시켰다. 차광 하, 40℃에서 초산은 209.5mg(1.26mmol)을 가하고, 24시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 증류수로 세정 후, 여액(濾液)을 감압 농축하였다. 얻어진 조체(粗體)의 글리코피로니움ㆍ초산염에 아세토니트릴 10mL와 살리실산 173.5mg(1.26mmol)을 가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축, 톨루엔 공비(共沸)하고, 글리코피로니움ㆍ살리실산염의 조체를 얻었다. 톨루엔 10mL를 가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 결정이 석출한 현탁액을 -20℃에서 9일간 정치(靜置)한 후, 결정을 여과하여 취하였다. 40℃에서 감압 건조하고, (3RS, 2SR)-글리코피로니움ㆍ살리실산염 517.8mg(수율 91%)을 얻었다.
[1H-NMR] (400MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (ddd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.10 (ddd, 1H), 6.59-6.53 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.39-5. 35 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.65-1.13 (m, 8H).
mp 141℃.
[염 제조예 2]
갈색 가지형 플라스크에 질산은 5.30g(31.2mmol) 및 증류수 6.3mL를 넣고 현탁시키고, 살리실산 나트륨 5.00g(31.2mmol)의 수용액 6.3mL를 가하고, 차광 하 실온에서 15분간 교반하였다. 석출하고 있는 고체를 키리야마 깔때기로 여과하여 취하고, 증류수, 에탄올의 순으로 세정한 후에 감압 건조하고, 살리실산은 6.50g(수율 85%)을 얻었다.
갈색 가지형 플라스크에 (3RS, 2SR)-글리코피로니움ㆍ브롬화물염 1.50g(3.77mmol), 살리실산은 923mg(3.77mmol), 및 증류수 35mL를 넣고, 차광 하 40℃에서 20시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 증류수로 세정 후, 여액을 감압 농축, 톨루엔 공비하고, 글리코피로니움ㆍ살리실산염의 조체를 얻었다. 톨루엔 10mL를 가하고, 초음파를 쏘아 소량의 고체를 석출시킨 후에, 톨루엔 20mL를 가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 톨루엔으로 세정 후, 50℃에서 감압 건조하고, (3RS, 2SR)-글리코피로니움ㆍ살리실산염 1.70g(수율 99%)을 얻었다.
다른 글리코피로니움염의 조제
[염 비교 제조예 1]
갈색 가지형 플라스크에 마뇨산 20.0g(111mmol), 산화은 12.9g(111mmol), 아세톤 440mL, 및 증류수 220mL를 넣고 현탁시키고, 차광 하 실온에서 15시간 교반하였다. 석출하고 있는 고체를 키리야마 깔때기로 여과하여 취하고, 증류수로 세정 후에 감압 건조하고, 마뇨산은 29.2g(수율 91%)을 얻었다.
갈색 가지형 플라스크에 (3RS, 2SR)-글리코피로니움ㆍ브롬화물염 5.00g(12.6mmol), 마뇨산은 3.61g(12.6mmol), 및 증류수 100mL를 넣고, 차광 하 40℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 증류수로 세정 후, 여액을 감압 농축, 톨루엔 공비하고, 글리코피로니움ㆍ마뇨산염의 조체를 얻었다. 초산에틸 100mL를 가하고, 초음파를 쏘아 소량의 고체를 석출시킨 후에, 현탁액을 -20℃에서 3일간 정치한 후, 결정을 여과하여 취하고, 초산에틸로 세정 후, 실온에서 감압 건조하고, (3RS, 2SR)-글리코피로니움ㆍ마뇨산염 5.10g(수율 81%)을 얻었다.
[1H-NMR] (400MHz, DMSO-d6) δ 7.81-7.76 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.53-7.42 (m, 3H), 7.35 (t, 2H), 7.27 (t, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.41-5.34 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.41 (d, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.65-1.13 (m, 8H).
mp 135℃.
[염 비교 제조예 2, 3]
염 제조예 1과 마찬가지의 수법을 이용하여, (3RS, 2SR)-글리코피로니움ㆍ브롬화물염으로부터, 표 2에 나타내는 글리코피로니움염을 합성하였다. 결정 생성의 가부(可否)도 맞추어 기재하였다. ×는 결정을 얻을 수 없었던 것을 나타낸다. 얻어진 염의 기기 분석 데이터를 표 3에 나타낸다.
[염 비교 제조예 4, 5]
글리코피로니움ㆍ초산염 및 글리코피로니움ㆍ안식향산염을 합성하였다. 초산염은 일본국 공표특허공보 특표2008-534480호의 실시예 2를 참고로 하여, 안식향산염은 일본국 공표특허공보 특표2016-510037호의 실시예 2를 참고로 하여, (3RS, 2SR)-글리코피로니움ㆍ브롬화물염으로부터 각각을 제조하였다. 이것들은 모두, 입체가 (3RS, 2SR)의 결정을 획득할 수 있었다. 분석 데이터는 생략한다.
[염 비교예 1]
글리코피로니움ㆍ브롬화물염은, 입체가 (3RS, 2SR)에 특정되어 시판되고 있는 것을 구입하고 사용하였다. 이쪽은, 결정이다.
이상, 여러 가지의 글리코피로니움염을 합성하였다. 글리코피로니움의 호박산염 및 푸마르산염은 결정을 획득할 수 없었지만, 글리코피로니움의 살리실산염, 마뇨산염, 초산염, 및 안식향산염은 결정을 획득할 수 있었다. 의약품의 유효 성분으로 하는 경우, 글리코피로니움염이 고체(특히 결정)인 쪽이 취급에 뛰어나기 때문에 바람직하다. 결정을 획득할 수 있었던, 글리코피로니움의 살리실산염, 마뇨산염, 초산염, 및 안식향산염에 관하여, 상기 염 제조예 또는 염 비교 제조예(글리코피로니움ㆍ살리실산염은 염 제조예 1)의 제조물을 사용하여, 소형의 경피 흡수형 제제를 제작하고, 시험예 1에서 in vitro 피부 투과성 시험을 행하였다.
상기 4종류의 글리코피로니움염에 관하여, 경피 흡수형 제제의 제조에서 이용하는 에탄올 중에 용해시키고, 24시간 후의 안정성을 평가한 결과, 초산염과 안식향산염은 각각 20%, 10%의 분해가 인정되고, 마뇨산염과 살리실산염은 분해가 모두 1% 이하였다. 에탄올 중에서 안정되어 있던 글리코피로니움의 마뇨산염 및 살리실산염, 및 선행 기술로서 존재하는 글리코피로니움ㆍ브롬화물염에 관하여, 소형의 경피 흡수형 제제를 제조하고, 상기 3종류의 글리코피로니움염의 유효성을 타액 분비 모델 동물로 평가하였다(시험예 2 및 3).
≪글리코피로니움염을 포함하는 경피 흡수형 제제의 조제≫
[제제 제조예 1]
글리코피로니움ㆍ살리실산염(글리코피로니움으로서 6.5%)을 함유하는 경피 흡수형 제제
글리코피로니움ㆍ살리실산염 및 아크릴산 2-에틸헥실ㆍ초산비닐ㆍ아크릴산 하이드록시에틸ㆍ메타크릴산 글리시딜 공중합체의 초산에틸ㆍ에탄올ㆍ헵탄ㆍ메탄올의 혼합 용액을 표 4에 나타내는 배합 비율로 에탄올에 용해시켰다. 얻어진 용액을 건조 후의 고체가 15mg/cm2(글리코피로니움으로서 0.98mg/cm2)가 되도록, PET제의 지지체 상에 도공한 후, 건조하는 것에 의하여 에탄올 및 점착제 중에 포함되는 유기 용매를 제거하여 고체를 얻었다. 다음으로 PET제의 박리 시트를 고체 상에 붙여 맞춘 후, 소망하는 크기로 재단하여 경피 흡수형 제제를 얻었다.
[제제 비교 제조예 1]
글리코피로니움ㆍ안식향산염(글리코피로니움으로서 6.5%)을 함유하는 경피 흡수형 제제
제제 제조예 1과 마찬가지로 하여, 표 4에 나타내는 배합 비율로 글리코피로니움ㆍ안식향산염을 함유하는 경피 흡수형 제제를 제조하였다.
[제제 비교 제조예 2]
글리코피로니움ㆍ마뇨산염(글리코피로니움으로서 6.5%)을 함유하는 경피 흡수형 제제
제제 제조예 1과 마찬가지로 하여, 표 4에 나타내는 배합 비율로 글리코피로니움ㆍ마뇨산염을 함유하는 경피 흡수형 제제를 제조하였다.
[제제 비교 제조예 3]
글리코피로니움ㆍ초산염(글리코피로니움으로서 6.5%)을 함유하는 경피 흡수형 제제
제제 제조예 1과 마찬가지로 하여, 표 4에 나타내는 배합 비율로 글리코피로니움ㆍ초산염을 함유하는 경피 흡수형 제제를 제조하였다.
[제제 비교 제조예 4]
글리코피로니움ㆍ브롬화물염(글리코피로니움으로서 6.5%)을 함유하는 경피 흡수형 제제
제제 제조예 1과 마찬가지로 하여, 표 4에 나타내는 배합 비율로 글리코피로니움ㆍ브롬화물염을 함유하는 경피 흡수형 제제를 제조하였다.
[제제 참고 제조예 1]
플러시보 첩부약
아크릴산 2-에틸헥실ㆍ초산비닐ㆍ아크릴산 하이드록시에틸ㆍ메타크릴산 글리시딜 공중합체의 초산에틸ㆍ에탄올ㆍ헵탄ㆍ메탄올 혼합 용액을 에탄올에 용해시켰다. 얻어진 용액을 건조 후의 고체가 15mg/cm2가 되도록 PET제의 지지체 상에 도공한 후, 건조하는 것에 의하여 에탄올 및 점착제 중에 포함되는 유기 용매를 제거하여 고체를 얻었다. 다음으로 PET제의 박리 시트를 고체 상에 붙여 맞춘 후, 소망하는 크기로 재단하여 첩부약을 얻었다.
≪피부 투과성 시험≫
[시험예 1]
각종 글리코피로니움염을 포함하는 경피 흡수형 제제(글리코피로니움으로서 6.5%)의 in vitro 피부 투과성 시험
시험 방법
누드 마우스(BALB/cSlc-nu/nu, 웅성, 8 ~ 12주령, 니혼에스에루시 가부시키가이샤(Japan SLC, Inc.) 피부를 이용하여, 제제 제조예 1 및 제제 비교 제조예 1 ~ 3에 따라 제조한 이하의 경피 흡수형 제제의 in vitro에서의 글리코피로니움의 피부 투과성을 평가하였다.
ㆍ글리코피로니움ㆍ살리실산염군(n=3)
ㆍ글리코피로니움ㆍ안식향산염군(n=3)
ㆍ글리코피로니움ㆍ마뇨산염군(n=3)
ㆍ글리코피로니움ㆍ초산염군(n=3)
채취한 누드 마우스 피부에 경피 흡수형 제제를 첩포하고, 종형(縱型) 확산 셀(개구부 내경 15mm, 면적: 1.767cm2, 리셉터 용량 9.5mL, 셀 온도 32℃ 설정)을 이용하여, 리셉터 용액으로의 글리코피로니움 투과량을 평가하였다. 경피 흡수형 제제는 개구부를 만족시키는 충분한 크기의 것을 사용하였다. 리셉터 용액은 PBS를 이용하여, 투과 시험 중은 마그네틱 스터러로 교반하였다.
일정 시간 후에 리셉터 용액을 채재(採材)하고, LC-MS/MS를 이용하여 글리코피로니움 농도를 측정하였다. 리셉터 용액 중 글리코피로니움 농도, 리셉터 용량 및 개구부 면적으로부터 단위 면적당의 글리코피로니움 투과량을 산출하였다.
결과
각 경피 흡수형 제제의 투과 개시 10시간 후의 단위 면적당의 글리코피로니움 투과량의 결과를 표 5에 나타낸다.
글리코피로니움ㆍ살리실산염의 피부 투과량은, 글리코피로니움의 안식향산염 및 마뇨산염의 약 3배, 글리코피로니움ㆍ초산염의 약 8배이고, 4군 중 글리코피로니움ㆍ살리실산염군이 가장 높은 in vitro에서의 피부 투과성을 나타내었다. 글리코피로니움염의 종류에 의하여, 피부 투과량에 큰 차이가 있는 것이 밝혀졌다.
Mean±SD
≪약효 시험≫
[시험예 2]
필로카르핀 유발 타액 분비에 대한 각종 글리코피로니움염을 포함하는 경피 흡수형 제제(글리코피로니움으로서 6.5%)의 0.5cm 2 첩부에 의한 영향
시험 방법
헤어리스 래트(HWY/Slc, 웅성, 8주령, 니혼에스에루시 가부시키가이샤(Japan SLC, Inc.))를 이하와 같이 4군으로 나누어 실험을 실시하였다.
ㆍ플러시보군(n=5)
ㆍ글리코피로니움ㆍ브롬화물염군(n=5)
ㆍ글리코피로니움ㆍ마뇨산염군(n=5)
ㆍ글리코피로니움ㆍ살리실산염군(n=5)
이소플루레인 마취 하에 있어서 래트의 경부에 제제 제조예 1, 제제 비교 제조예 2 및 4, 및 제제 참고 제조예 1에 따라 제조한 각종 글리코피로니움염을 포함하는 경피 흡수형 제제(플러시보 제제 포함한다) 0.5cm2를 1일 1회 24시간마다 2일간 첩부하였다.
첩부 1일째 및 2일째(첫회 첩부 23 및 47시간 후)의 래트에, 3종 혼합 마취 하에서 염산 필로카르핀 0.5mg/kg을 꼬리 정맥 내 투여하였다. 구강 내에 면구를 삽입하여, 타액을 60분간 채취하였다. 타액 채취 전후에 있어서의 면구의 중량 차로부터 타액 분비량을 산출하고, 플러시보군의 타액 분비량의 평균값을 100%로 하여, 각 개체의 타액 분비 비율을 이하의 (식)에 의하여 산출하였다.
(식)
타액 분비 비율(%)=(각 개체의 타액 분비량/플러시보군의 평균 타액 분비량)×100
결과
첩부 1일째 및 2일째의 각 글리코피로니움염을 포함하는 경피 흡수형 제제의 타액 분비 비율의 결과를 도 1에 나타낸다.
첩부 1일째에 있어서, 글리코피로니움ㆍ마뇨산염군 및 글리코피로니움ㆍ살리실산염군에서 플러시보군과 비하여 유의(有意)한 타액 분비 억제 작용이 인정되었지만, 글리코피로니움ㆍ브롬화물염군에서는 유의한 작용은 인정되지 않았다. 첩부 2일째에 있어서는 어느 글리코피로니움염군도 플러시보군과 비하여 유의한 타액 분비 억제 작용이 인정되었지만, 글리코피로니움ㆍ살리실산염군이 가장 강한 타액 분비 억제 작용을 나타내었다.
[시험예 3]
필로카르핀 유발 타액 분비에 대한 각종 글리코피로니움염을 포함하는 경피 흡수형 제제(글리코피로니움으로서 6.5%)의 0.25cm 2 첩부에 의한 영향
시험 방법
첩부약의 면적을 0.25cm2로 변경한 이외는, 시험예 2와 마찬가지의 방법으로 행하였다.
결과
첩부 1일째 및 2일째의 각 글리코피로니움염을 포함하는 경피 흡수형 제제의 타액 분비 비율의 결과를 도 2에 나타낸다.
첩부 1일째 및 2일째에 있어서, 어느 글리코피로니움염군도 플러시보군에 비하여 타액 분비 억제 경향이 보였지만, 글리코피로니움ㆍ브롬화물염군에서는 모두 유의한 작용을 나타내지 않았다. 글리코피로니움ㆍ마뇨산염군에서는, 첩부 1일째만 유의한 작용을 나타내었다. 글리코피로니움ㆍ살리실산염군은 어느 평가일에 있어서도 가장 강하고, 또한 유의한 타액 분비 억제 작용을 나타내었다.
[고찰]
각종 글리코피로니움염을 포함하는 경피 흡수형 제제에 의한 타액 분비 억제 작용을 확인한 결과, 글리코피로니움ㆍ살리실산염을 포함하는 경피 흡수형 제제가 가장 작용이 강한 것이 확인되었다. 이것들의 결과는, 글리코피로니움ㆍ살리실산염을 유효 성분에 이용하는 것으로, 유연증에 높은 효과를 나타내는 글리코피로니움염을 포함하는 경피 흡수형 제제를 제공할 수 있는 것을 나타내고 있다.
Claims (8)
- 글리코피로니움ㆍ살리실산염 또는 그 용매화물을 포함하는 의약으로서, 유연증을 치료 또는 예방하기 위하여 이용되는 의약.
- 제1항에 있어서,
상기 의약이, 첩부(貼付)하도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 의약. - 제2항에 있어서,
상기 의약이, 1일 1회 첩부하도록 이용되는 것을 특징으로 하는, 의약. - 글리코피로니움ㆍ살리실산염 또는 그 용매화물을 포함하는 의약으로서, 유연증을 치료 또는 예방하기 위하여 1일 1회 첩부하고, 24시간마다 새로 붙이도록 이용되는 것을 특징으로 하는 의약.
- 제1항 내지 제4항에 있어서,
상기 의약이 경피 흡수형 제제(製劑)인, 의약. - 글리코피로니움ㆍ살리실산염 또는 그 용매화물.
- 글리코피로니움ㆍ살리실산염 또는 그 용매화물을 포함하는 의약.
- 지지체 상(上)에 고체층(膏體層)과 박리 라이너를 가지는 경피 흡수형 제제로서, 해당 고체층이 유효 성분을 포함하고, 해당 유효 성분이 글리코피로니움ㆍ살리실산염인, 경피 흡수형 제제.
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