CN115989024A - 治疗三叉神经痛的方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了通过给予受试者包含具有式(I)的结构的mGlu5负变构调节剂(NAM)的组合物治疗对其有需要的受试者的三叉神经痛的方法。

Description

治疗三叉神经痛的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年7月30日提交的U.S.S.N.63/058,630的优先权，其内容通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本公开涉及三叉神经痛的医学和治疗领域。更具体地，本公开涉及包含2-氯-4-[1-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]吡啶或其药学上可接受的盐的组合物在治疗或改善三叉神经痛中的用途。
背景技术
三叉神经痛(TGN或TN)是影响三叉神经的长期疼痛病况，三叉神经将感觉从面部传到脑部。TGN包括典型和非典型的三叉神经痛，以及经典的、继发性和特发性TGN。典型形式导致面部一侧严重的、突然的、休克状疼痛的发作，持续数秒至几分钟，而非典型形式导致不太严重的持续灼痛。由TGN引起的疼痛对日常生活的活动有显著影响，这可能导致严重的抑郁和焦虑。
尽管药物(例如抗惊厥药(例如，卡马西平)或抗抑郁药(例如，阿米替林))可以帮助减轻由TGN引起的疼痛，这些药物中的一些具有显著的副作用，从而限制了它们的医学用途。
因此，存在未满足的开发治疗TGN而没有显著副作用的新方法的医学需要。
发明内容
在一个方面，本文提供了治疗三叉神经痛(TGN)的方法，其包括给予对其有需要的受试者包含治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述化合物具有式I：
Figure BDA0004045544190000021
在一些实施方案中，治疗使用包含式I化合物的单硫酸盐的结晶无水物形式(形式A)的组合物，其中形式A具有基本上如在图1中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。具体地，形式A的特征在于用CuKα辐射在以下2θ(2Theta)获得的X-射线粉末衍射峰：9.8、13.4、14.2、18.1、18.9、19.6、22.6、22.9、25.7、27.1和29.9(±0.2°)。通过差示扫描量热法(DSC)分析，结晶形式A通常Tm为约180-190℃。
在一些实施方案中，治疗使用包含式I化合物的单硫酸盐的结晶一水合物形式(形式B)的组合物，其中形式B具有基本上如在图2中所示的XRPD图案。通过DSC分析，结晶形式B通常Tm为约60-70℃。
在一些实施方案中，治疗使用包含式I化合物的半硫酸盐的结晶半水合物形式(形式C)的组合物，其中形式C具有基本上如在图3中所示的XRPD图案。通过DSC分析，结晶形式C通常Tm为约90-100℃。
在一些实施方案中，所用的组合物是片剂制剂(例如调释(modified release)片剂制剂)或基质丸粒制剂(例如调释基质丸粒制剂)，其可以包封在胶囊中，如本文所定义的。
在一些实施方案中，治疗使用包含式I化合物的药学上可接受的盐的组合物，其中基于存在于组合物中的盐的总重量，所述盐的90重量％或更多(例如，95重量％或更多，或99重量％或更多)为结晶形式A。
本公开还包括包含式I化合物的固体形式的固体药物组合物：
Figure BDA0004045544190000022
其中所述固体形式是式I化合物的单硫酸盐的结晶无水物形式(形式A)，其特征在于选自用CuKα辐射在以下2θ(2Theta)获得的XRPD峰的至少三个峰：9.8、13.4、14.2、18.1、18.9、19.6、22.6、22.9、25.7、27.1和29.9(±0.2°)；和中值粒度(Dv50)小于或等于约100μm，其中所述固体药物组合物是基质丸粒形式。在一些实施方案中，固体形式的粒度小于47μm(例如，约25μm或更小、或约10μm或更小)。
在一些实施方案中，药物组合物包含形式A单硫酸盐，其特征在于用CuKα辐射在以下2θ(2Theta)获得的XRPD峰：9.8、13.4、14.2、18.1、18.9、19.6、22.6、22.9、25.7、27.1和29.9(±0.2°)。
在一些实施方案中，药物组合物包含形式A单硫酸盐，其特征在于基本上如在图1中所示的XRPD图案的。
本公开还包括制备包含式I化合物的单硫酸盐的结晶无水物形式(形式A)的基质丸粒的方法：
Figure BDA0004045544190000031
其中所述方法包括：用纯化水将形式A单硫酸盐和一种或多种聚合物造粒以形成混合物；将混合物挤出、球化、干燥并筛分，以得到固体材料；和将固体材料与另一种药物赋形剂共混，以得到基质丸粒。
在一些实施方案中，制备方法进一步包括将基质丸粒填充到胶囊中以形成基质丸粒胶囊。在一些实施方案中，一种或多种聚合物选自纤维素(例如微晶纤维素)、甲基丙烯酸共聚物和羟丙甲纤维素。在一些实施方案中，其它药物赋形剂是滑石。
在另一方面，本文提供了治疗TGN的方法，其包括给予对其有需要的受试者含有治疗有效量的mGlu5负变构调节剂(NAM)或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述mGlu5NAM是式I的化合物：
Figure BDA0004045544190000041
本公开的一个或多个实施方案的细节在以下描述中阐述。本公开的其它特征、目的和优点将从下面的附图、描述和权利要求中显而易见。
附图说明
图1描述式I化合物的单硫酸盐的结晶无水物形式(形式A)的示例性XRPD图案。
图2描述式I化合物的单硫酸盐的结晶一水合物形式(形式B)的示例性XRPD图案。
图3描述式I化合物的半硫酸盐的结晶半水合物形式(形式C)的示例性XRPD图案。
具体实施方式
如本文一般性描述的，本公开提供了治疗对其有需要的受试者三叉神经痛(TGN)的方法。本公开还描述了通过使用某些结晶形式的式I化合物的药学上可接受的盐来治疗TGN。此外，本公开提供了式I化合物的单硫酸盐的结晶无水物形式(形式A)的固体形式，其中固体形式的粒度(Dv50)小于或等于约100μm(例如，小于47μm、或10μm或更小)。
定义
为了便于理解本发明，下面定义了多个术语和短语。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。除非另有定义，否则本文所用的所有缩写具有它们在化学和生物学领域内的常规含义。本文阐述的化学结构和化学式是根据化学领域已知的化学化合价的标准规则构建的。
在整个说明书中，当将组合物描述为具有、包括或包含特定组分时，或当将过程和方法描述为具有、包括或包含特定步骤时，预期另外存在基本上由所列举的组分组成或由所列举的组分组成的本发明的组合物，并且存在基本上由所述加工步骤组成或由所述加工步骤组成的根据本发明的过程和方法。
在本申请中，当将要素或组分说成是包括在一系列所列举的要素或组分中和/或选自一系列所列举的要素或组分时，应当理解，要素或组分可以是所列举的要素或组分中的任一个，或者要素或组分可以选自所列举的要素或组分中的两个或更多个。
此外，应当理解，本文所述的组合物或方法的要素和/或特征可以以多种方式组合，而不偏离本发明的精神和范围，无论在本文中是明确的还是隐含的。例如，当提及特定化合物时，该化合物可以用于本发明的组合物的各种实施方案和/或本发明的方法中，除非从上下文另外理解。换句话说，在本申请中，已经以使得能够书写和绘制清楚且简明的应用的方式描述和描绘了实施方案，但是意图并且将理解的是，在不脱离本教导和一个或多个发明的情况下，实施方案可以不同地组合或分离。例如，应当理解，本文描述和描绘的所有特征可以适用于本文描述和描绘的一个或多个发明的所有方面。
冠词“一个”和“一种”在本公开中用于指一个或多于一个(即，至少一个)冠词的语法对象，除非上下文不适当。例如，“一个要素”是指一个要素或多于一个要素。
除非另外指明，否则术语“和/或”在本公开中用于指“和”或“或”。
应当理解，除非从上下文和使用中另外理解，否则表述“至少一个”单独地包括在表述之后的所列举的对象中的每一个以及所列举的对象中的两个或更多个的各种组合。除非从上下文另有理解，否则与三个或更多个所列举的对象有关的表述“和/或”应理解为具有相同的含义。
术语“包含(comprise)”、“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(include)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“具有(have)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“含有(contain)”、“含有(contains)”或“含有(containing)”的使用，包括其语法等价物，通常应理解为开放式的和非限制性的，例如，不排除另外的未列举的要素或步骤，除非另有具体说明或从上下文中理解。
当术语“约”的使用在定量值之前时，本发明还包括具体的定量值本身，除非另有具体说明。如本文所用，术语“约”是指与标称值相比±10％的变化，除非另有说明或从上下文推断。
在本说明书的不同地方，变量或参数以组或范围公开。特别地，旨在本说明书包括这样的组和范围的成员的每个和每一个单独的亚组合。例如，在0-40范围内的整数特别地旨在单独地公开0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39和40，而在1-20范围内的整数特别地旨在单独地公开1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20。
任何和所有实施例或本文中示例性语言(例如，“例如”或“包括”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不是对本发明的范围施加限制，除非主张。说明书中的语言不应被解释为指示任何未主张的要素对于本发明的实践是必要的。
作为一般情况，除非另有说明，否则指定百分比的组合物是按重量计的。此外，如果变量没有伴随有定义，则以变量的先前定义为准。
如本文所用，“组合物”或“药物组合物”或“药物制剂”是指活性剂与惰性或活性的赋形剂或载体的组合，使得组合物特别适用于体内或体外诊断或治疗用途。
“药学上可接受的”是指当适当地给予动物或人时不产生不利的、过敏的或其它不良反应，和/或被联邦或州政府的管理机构或美国以外的国家的相应机构批准或认可的，或被列在美国药典或其它普遍认可的药典中用于动物(更特别地用于人)的化合物、分子实体、组合物、材料和/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指可以存在于本发明的化合物(例如式I的化合物)中的酸性或碱性基团的任何盐，该盐与药物给予相容。
酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其它酸(例如草酸)虽然本身不是药学上可接受的，但可以用于制备可用作获得本文所述的化合物及其药学上可接受的酸加成盐的中间体的盐。
碱的实例包括但不限于碱金属(例如，钠和钾)氢氧化物、碱土金属(例如，镁和钙)氢氧化物、氨和式NW4 +的化合物，其中W为C1-4烷基等。
盐的实例包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、氟庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、单硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。盐的其它实例包括与合适的阳离子(例如Na+、K+、Ca2+、NH4 +和NW4 +(其中W可以是C1-4烷基)等)混配的本发明的化合物的阴离子。
对于治疗用途，预期本发明的化合物的盐是药学上可接受的。然而，发现非药学上可接受的酸和碱的盐也可以用于例如药学上可接受的化合物的制备或纯化。
如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”是指有助于将活性剂给予受试者和/或被受试者吸收的物质，并且可以包括在本发明的组合物中而不会对患者引起显著的不利的毒理学作用。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水溶液(例如，磷酸盐缓冲盐水溶液)、乳液(例如，油/水或水/油乳液)、乳酸林格氏液、正常蔗糖、正常葡萄糖、粘结剂、填料、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、盐溶液(例如林格氏液)、醇、油、明胶、碳水化合物(例如，乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和着色剂等。可以将这样的制剂灭菌，并且如果需要，与不与本发明的化合物发生有害反应的助剂混合，所述助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲液、着色剂和/或芳香物质等。赋形剂的实例参见Martin,Remington’s PharmaceuticalSciences,第15版,Mack Publ.Co.,Easton,PA(1975)。
预期给予的“受试者”包括但不限于人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿童受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻人、中年成人或年长成人))和/或非人动物，例如哺乳动物，例如灵长类(例如食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在某些实施方案中，受试者是人。在某些实施方案中，受试者是非人动物。
如本文所用，“固体剂型”是指固体形式的一个或多个药物剂量，例如片剂、胶囊、颗粒、粉末、小袋、可重构粉末、干粉末吸入器和咀嚼物。
如本文所用，“给予”是指向受试者口服给予、作为栓剂给予、局部接触、静脉内给予、肠胃外给予、腹膜内给予、肌内给予、病灶内给予、鞘内给予、颅内给予、鼻内给予、经粘膜给予(例如，经颊、舌下、鼻或经皮)或皮下给予或植入缓释装置(例如，微型渗透泵)。肠胃外给予包括例如静脉内、肌内、动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其它递送模式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、透皮贴剂等。
“共同给予”是指本文所述的组合物在给予一种或多种另外的疗法(例如，抗癌剂、化学疗法或神经退行性疾病的治疗)的同时、恰好之前或恰好之后给予。式I的化合物或其药学上可接受的盐可以单独给予或共同给予患者。共同给予是指包括同时或顺序地单独或组合给予化合物(多于一种化合物或药剂)。因此，当需要时，制剂还可以与其它活性物质组合(例如，以减少代谢降解)。
如本文所用，并且除非另有说明，否则术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”包括当受试者遭受特定疾病、病症或病况时发生的作用，其降低疾病、病症或病况的严重程度，或延缓或减慢疾病、病症或病况的进展(例如，“治疗性治疗”)。如本文所用，“治疗”、“治疗”和“治疗”可以包括导致病况、疾病、病症等改进的任何作用，例如减轻、减少、调节、改善或消除，包括其一种或多种症状。治疗可以是治愈、改进或至少部分改善病症。
如本文所用，短语“治疗有效量”是指化合物(例如，式I的化合物)或其药学上可接受的盐的量，其将引起研究者、兽医、医生或其它临床医师所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应。本公开中描述的化合物或其药学上可接受的盐可以以治疗有效量给予以治疗疾病。化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量可以是实现期望的治疗和/或预防作用所需的量，例如导致减轻疾病(例如TGN)的症状的量。
三叉神经痛(TGN)是影响三叉神经的长期疼痛病症。TGN通常由压迫三叉神经的血管引起，其特征在于沿着三叉神经的严重面部疼痛的发作，三叉神经是成对的脑神经，具有三个主要分支：眼神经(V1)、上颌神经(V2)和下颌神经(V3)。尽管神经的所有三个分支都可能受到影响，TGN最通常涉及三叉神经的中间分支(上颌神经或V2)和下分支(下颌神经或V3)。
目前TGN的治疗包括在某些病例中的微血管减压手术和使用药物(例如抗惊厥药(例如，卡马西平)或抗抑郁药(例如，阿米替林))。现有的治疗可能表现出较不利的有效性或由于显著的副作用而提供有限的益处。
化合物
如下所述的式I的化合物是mGlu5负变构调节剂(NAM)，也称为2-氯-4-[1-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]吡啶：
Figure BDA0004045544190000101
化学合成式I的化合物的方法(包括本文提供的实施例1)描述于美国专利号7,332,510，其通过引用以其整体并入本文。在一些实施方案中，式I的化合物称为Basimglurant。
应当理解，本文所述的式I的化合物包括本文所述的式I化合物的游离碱或药学上可接受的盐的结晶固体形式。
在某些实施方案中，式I化合物的药学上可接受的盐可以是式I的化合物与生理学上相容的无机酸(例如盐酸、硫(sulfuric)(或硫(sulphuric))酸、亚硫酸或磷酸)的盐；或与有机酸(例如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸)的盐。式I化合物的示例性药学上可接受的盐是单硫酸盐或半硫酸盐。
在某些实施方案中，式I化合物的药学上可接受的盐是单硫酸盐或半硫酸盐，各自为水合物或无水物形式(例如无水物、半水合物或一水合物)。
在某些实施方案中，式I化合物的药学上可接受的盐是结晶形式或无定形形式。
在一些实施方案中，化合物是式I化合物的单硫酸盐的结晶无水物形式(形式A)，其中形式A具有基本上如在图1中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。在一些实施方案中，形式A的特征在于选自用CuKα辐射在以下2θ(2Theta)获得的X-射线粉末衍射峰的至少三个峰：9.8、13.4、14.2、18.1、18.9、19.6、22.6、22.9、25.7、27.1和29.9(±0.2°)。通过DSC分析，结晶形式A通常Tm为约180-190℃。在一些实施方案中，形式A的特征在于在以下处具有尖锐谱带的红外光谱：3068、2730、2618、2236、2213、1628、1587、1569、1518、1384、1374、1295、1236、1168、1157、1116、1064、1019、902、855、786和674cm-1(±3cm-1)。
在一些实施方案中，化合物是式I化合物的单硫酸盐的结晶一水合物形式(形式B)，其中形式B具有基本上如在图2中所示的XRPD图案。通过DSC分析，结晶形式B通常Tm为约60-70℃。
在一些实施方案中，化合物是式I化合物的半硫酸盐的结晶半水合物形式(形式C)，其中形式C具有基本上如在图3中所示的XRPD图案。通过DSC分析，结晶形式C通常Tm为约90-100℃。
药物组合物
在一个方面，本公开涉及用于治疗对其有需要的受试者的TGN的组合物，例如包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在各种实施方案中，组合物是固体药物组合物。
在各种实施方案中，在本文所述的药物组合物中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的量可以是约0.01mg至约30mg、约0.05mg至约20mg、约0.1mg至约10mg、约0.5mg至约10mg、约1mg至约10mg、约2mg至约10mg、约3mg至约10mg、约4mg至约10mg、约5mg至约10mg、约6mg至约10mg、约7mg至约10mg、约8mg至约10mg、约9mg至约10mg、约1mg至约9mg、约1mg至约8mg、约1mg至约7mg、约1mg至约6mg、约1mg至约5mg、约1mg至约4.5mg、约1mg至约4mg、约1mg至约3.5mg、约1mg至约3mg、约1mg至约2.5mg、约1mg至约2mg、约1mg至约1.5mg、约1.5mg至约9mg、约1.5mg至约8mg、约1.5mg至约7mg、约1.5mg至约6mg、约1.5mg至约5mg、约1.5mg至约4.5mg、约1.5mg至约4mg、约1.5mg至约3.5mg、约1.5mg至约3mg、约1.5mg至约2.5mg、约1.5mg至约2mg、约2mg至约9mg、约2mg至约8mg、约2mg至约7mg、约2mg至约6mg、约2mg至约5mg、约2mg至约4.5mg、约2mg至约4mg、约2mg至约3.5mg、约2mg至约3mg、约2mg至约2.5mg、约2.5mg至约9mg、约2.5mg至约8mg、约2.5mg至约7mg、约2.5mg至约6mg、约2.5mg至约5mg、约2.5mg至约4.5mg、约2.5mg至约4mg、约2.5mg至约3.5mg、约2.5mg至约3mg、约3mg至约9mg、约3mg至约8mg、约3mg至约7mg、约3mg至约6mg、约3mg至约5mg、约3mg至约4.5mg、约3mg至约4mg、约3mg至约3.5mg、约3.5mg至约9mg、约3.5mg至约8mg、约3.5mg至约7mg、约3.5mg至约6mg、约3.5mg至约5mg、约3.5mg至约4.5mg、约3.5mg至约4mg、约4mg至约9mg、约4mg至约8mg、约4mg至约7mg、约4mg至约6mg、约4mg至约5mg、约4mg至约4.5mg、约4.5mg至约9mg、约4.5mg至约8mg、约4.5mg至约7mg、约4.5mg至约6mg、约4.5mg至约5mg、约5mg至约9mg、约5mg至约8mg、约5mg至约7mg、约5mg至约6mg、约6mg至约9mg、约6mg至约8mg、约6mg至约7mg、约7mg至约9mg、约7mg至约8mg、或约8mg至约9mg。
在某些实施方案中，在本文所述的药物组合物中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的量可以是约0.1mg至约1.5mg。
在某些实施方案中，在本文所述的药物组合物中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的量可以是约0.1mg至约4.0mg、约0.1mg至约3.5mg、约0.1mg至约3.0mg、约1.5mg至约3.5mg、或约1.0mg至约3.0mg，每天一次。在某些实施方案中，在本文所述的药物组合物中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的量可以是约4.0mg、约3.5mg、约3.0mg、约2.5mg、约2.0mg、约1.5mg或约1.0mg的量，每天一次。
在某些实施方案中，在本文所述的药物组合物中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的量是约4.0mg。在某些实施方案中，在本文所述的药物组合物中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的量是约3.5mg。在某些实施方案中，在本文所述的药物组合物中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的量是约3.0mg。在某些实施方案中，在本文所述的药物组合物中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的量是约2.5mg。在某些实施方案中，在本文所述的药物组合物中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的量是约2.0mg。在某些实施方案中，在本文所述的药物组合物中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的量是约1.5mg。在某些实施方案中，在本文所述的药物组合物中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的量是约1.0mg。
在各种实施方案中，在本文所述的药物组合物中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的量可以是约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约1.0mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约5.5mg、约6mg、约6.5mg、约7mg、约7.5mg、约8mg、约8.5mg、约9mg、约9.5mg或约10mg。
在某些实施方案中，在本文所述的药物组合物中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的量可以是约0.1mg至约0.2mg(例如，约0.13mg)。
在某些实施方案中，在本文所述的药物组合物中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的量可以是约0.2mg至约0.3mg(例如，约0.26mg)。
在某些实施方案中，在本文所述的药物组合物中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的量可以是约0.6mg至约0.7mg(例如，约0.65mg)。
在某些实施方案中，在本文所述的药物组合物中，式I的化合物或其药学上可接受的盐的量可以是约1.2mg至约1.4mg(例如，约1.3mg)。
在一些实施方案中，基于组合物的总重量，式I的化合物或其药学上可接受的盐以约0.01％至约20重量％、约0.05％至约15重量％、约0.1％至约10重量％、约0.1％至约5重量％、约0.1％至约1重量％、或约0.1％至约0.5重量％的量存在于组合物中。
在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐以约0.05％至约15重量％的量存在于组合物中。
在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐以约0.1％至约0.5重量％的量存在于组合物中。
在各种实施方案中，本文所述的药物组合物包含治疗有效量的式I化合物的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式I化合物的药学上可接受的盐可以是式I的化合物与生理学上相容的无机酸(例如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸)的盐；或与有机酸(例如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸)的盐。
在某些实施方案中，式I化合物的药学上可接受的盐是单硫酸盐或半硫酸盐，各自为水合物或无水物形式(例如，无水物、半水合物或一水合物)。
在某些实施方案中，式I化合物的药学上可接受的盐是结晶形式或无定形形式。
在某些实施方案中，本文所述的药物组合物包含式I化合物的单硫酸盐的结晶无水物形式(形式A)，其中形式A具有基本上如在图1中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。通过DSC分析，结晶形式A通常Tm为约180-190℃(例如，180±1℃、182±1℃、184±1℃、186±1℃、188±1℃或190±1℃)。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含式I化合物的单硫酸盐的结晶一水合物形式(形式B)，其中形式B具有基本上如在图2中所示的XRPD图案。通过DSC分析，结晶形式B通常Tm为约60-70℃(例如，60±1℃、62±1℃、64±1℃、66±1℃、68±1℃或70±1℃)。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包含式I化合物的半硫酸盐的结晶半水合物形式(形式C)，其中形式C具有基本上如在图3中所示的XRPD图案。通过DSC分析，结晶形式C通常Tm为约90-100℃(例如，90±1℃、92±1℃、94±1℃、96±1℃、98±1℃、或100±1℃)。
在某些实施方案中，本文所述的药物组合物包含式I化合物的单硫酸盐的无定形形式，其中所述无定形形式的特征在于在以下具有谱带的红外光谱：2730、2592、2219、1633、1586、1570、1513、1375、1343、1293、1226、1157、1130、1084、1040、986、903、848、788、712和670cm-1(±3cm-1)。
在一些实施方案中，药物组合物是片剂制剂(例如调释片剂制剂)或基质丸粒制剂(例如调释基质丸粒制剂)，基质丸粒制剂可以包封在胶囊中。如本文所用，“调释制剂”或“调释剂量”是指(与速释剂量相反)在给予药物后延迟(延迟释放剂量)或在延长的时间段(延长释放剂量)递送药物的机制。参见Perrie等人,Pharmaceutics:Drug Delivery andTargeting(第2版),2012,7-13。
在某些实施方案中，药物组合物是包封在胶囊中的调释基质丸粒制剂，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐以约0.05mg至约20mg(例如，约0.1mg至约0.2mg、约0.2mg至约0.3mg、约0.6mg至约0.7mg、或约1.2mg至约1.4mg)的量存在。
在某些实施方案中，药物组合物是包封在胶囊中的调释丸粒制剂，其中基于组合物的总重量，式I的化合物或其药学上可接受的盐以约0.01重量％至约20重量％(例如，约0.05重量％至约15重量％、约0.1重量％至约1重量％、或约0.1重量％至约0.5重量％)的量存在于组合物中。
在某些实施方案中，本文所述的药物组合物包含式I化合物的单硫酸盐的结晶无水物形式(形式A)，其中形式A具有基本上如在图1中所示的XRPD图案；和形式A单硫酸盐以约0.05mg至约20mg(例如，约0.1mg至约0.2mg、约0.2mg至约0.3mg、约0.6mg至约0.7mg、或约1.2mg至约1.4mg)的量存在于组合物中。
在某些实施方案中，本文所述的药物组合物包含式I化合物的单硫酸盐的结晶无水物形式(形式A)，其中形式A具有基本上如在图1中所示的XRPD图案；和基于组合物的总重量，形式A单硫酸盐以约0.01重量％至约20重量％(例如，约0.05重量％至约15重量％、约0.1重量％至约1重量％、或约0.1重量％至约0.5重量％)的量存在于组合物中。
如本文所述，本公开包括固体药物组合物，其包含式I化合物的固体形式，即，式I化合物的单硫酸盐的结晶无水物形式(形式A)；其中组合物为基质丸粒形式，并且固体形式的平均粒度(Dv50)小于或等于约100μm。Dv50可以通过LA-950激光衍射方法确定。例如参见https://static.horiba.com/fileadmin/Horiba/Products/Scientific/Particle_Characterization/Downloads/Technical_Notes/TN159_LA-950_Laser_Diffraction_Technique.pdf。
在各种实施方案中，药物组合物包含固体形式的基质丸粒，其粒度小于47μm、小于45μm、小于40μm、小于35μm、小于30μm、小于25μm、小于20μm、小于15μm、小于10μm、或小于5μm。在某些实施方案中，固体形式的粒度为约10μm或更小(例如，约10μm、约9μm、约8μm、约7μm、约6μm、约5μm、约4μm、约3μm、约2μm或约1μm)。
在某些实施方案中，固体形式的粒度小于47μm，并且基于组合物的总重量，形式A单硫酸盐以1重量％或更少的量存在于组合物中。
在某些实施方案中，固体形式的粒度为约10μm或更小(例如，约3.3μm)，并且基于组合物的总重量，形式A单硫酸盐以0.5重量％或更少(例如，0.1重量％)的量存在于组合物中。
在某些实施方案中，药物组合物包含药物赋形剂，所述药物赋形剂包含聚合物、粘结剂、崩解剂、润滑剂或助流剂。
在某些实施方案中，聚合物是形成基质的聚合物(例如，微晶纤维素)、pH响应聚合物(例如，甲基丙烯酸共聚物)或粘结剂(例如，羟丙甲纤维素)。在某些实施方案中，聚合物是选自纤维素(例如微晶纤维素)、甲基丙烯酸共聚物和羟丙甲纤维素的一种或多种聚合物。在某些实施方案中，助流剂是滑石。
本文提供的药物组合物可以通过多种途径给予，包括但不限于向受试者口服给予、作为栓剂给予、局部接触、肠胃外给予(例如，静脉内、肌内、动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内)、病灶内给予、鞘内给予、鼻内给予、经粘膜给予(例如，经颊、舌下、鼻或经皮)或植入缓释装置(例如，微型渗透泵)。在某些实施方案中，口服给予本文公开的药物组合物。
本文提供的药物组合物还可以长期给予(“长期给予”)。长期给予是指在延长的时间段内(例如，在3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等内)或者可以无限期地持续(例如，持续受试者的余生)给予化合物或其药物组合物。在某些实施方案中，长期给予旨在提供血液中恒定水平的化合物，例如在延长的时间段内在治疗窗内。
本文提供的药物组合物可以以单位剂型存在以促进准确给药。术语“单位剂型”是指适合作为用于人受试者和其它哺乳动物的单一剂量的物理上离散的单位，每个单位含有经计算以产生期望的治疗作用的预定量的活性材料以及合适的药物赋形剂。在各种实施方案中，本文所述的药物剂型可以作为单位剂量给予。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物的情况下包括丸剂、片剂、胶囊等。
在某些实施方案中，本文提供的药物组合物作为固体剂型给予患者。在某些实施方案中，固体剂型是胶囊(例如，包封在胶囊中的调释丸粒制剂)。在某些实施方案中，固体剂型是片剂(例如，调释片剂制剂)。
在某些实施方案中，本文提供的药物组合物包含式I的化合物作为唯一活性剂，或与其它活性剂组合。
尽管本文提供的药物组合物的描述主要涉及适于给予人的药物组合物，但本领域技术人员将理解，这样的组合物通常适于给予所有种类的动物。为了使组合物适于给予各种动物，适于给予人的药物组合物的修改是公知的，并且普通技术的兽医学药理学家可以用普通实验设计和/或进行这样的修改。在药物组合物的配制和/或制造中的一般考虑可以在例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy第21版,LippincottWilliams&Wilkins,2005中找到。
使用和治疗方法
在一个方面，本文提供了治疗对其有需要的受试者(例如，人)的三叉神经痛(TGN)的方法。
在各种实施方案中，本文提供了用于治疗对其有需要的受试者的TGN的方法，其包括给予对其有需要的受试者包含治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中化合物具有式I：
Figure BDA0004045544190000181
在某些实施方案中，本文提供了治疗对其有需要的受试者的TGN的方法，其包括给予对其有需要的受试者包含治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中化合物具有式I：
Figure BDA0004045544190000191
其中给予包括给予式I的化合物或其药学上可接受的盐，其量为约1.5mg至约3.5mg，每天一次。在一些实施方案中，受试者的重量为至少约71kg。在一些实施方案中，受试者的重量小于约71kg(例如，30、35、40、45、50、55、60、65或70kg)。在一些实施方案中，受试者的重量为至少约71kg。在一些实施方案中，受试者的重量小于约71kg(例如，30、35、40、45、50、55、60、65或70kg)。在一些实施方案中，受试者的重量为约71kg至约150kg(例如，70、71、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145或150kg)。
在各种实施方案中，给予治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐包括给予受试者约0.05mg至约20mg(例如，约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约5.5mg、约6mg、约6.5mg、约7mg、约7.5mg、约8mg、约8.5mg、约9mg、约9.5mg或约10mg)式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在各种实施方案中，给予治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐包括给予受试者约0.1mg至约4.0mg、约0.1mg至约3.5mg、约0.1mg至约3.0mg、约1.5mg至约3.5mg、或约1.0mg至约4.0mg。在某些实施方案中，给予治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐包括给予受试者约1.5mg至约3.5mg。
在某些实施方案中，给予治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐包括给予受试者约1.0mg，每天一次。在某些实施方案中，给予治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐包括给予受试者约1.5mg，每天一次。在某些实施方案中，给予治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐包括给予受试者约2.0mg，每天一次。在某些实施方案中，给予治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐包括给予受试者约2.5mg，每天一次。在某些实施方案中，给予治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐包括给予受试者约3.0mg，每天一次。在某些实施方案中，给予治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐包括给予受试者约3.5mg，每天一次。在某些实施方案中，给予治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐包括给予受试者约4.0mg，每天一次。在某些实施方案中，给予治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐包括给予对其有需要的受试者约0.1mg至约1.5mg式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本文提供了用于治疗对其有需要的受试者的TGN的给予游离碱形式的式I化合物的方法。
在某些实施方案中，本文提供了用于治疗对其有需要的受试者的TGN的给予式I化合物的药学上可接受的盐的方法。
在某些实施方案中，治疗包括每天一次、两次、三次、四次或五次给予式I的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，治疗包括每天一次给予式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，治疗包括通过多种途径给予式I的化合物或其药学上可接受的盐，包括但不限于向受试者口服给予、作为栓剂给予、局部接触、肠胃外给予(例如，静脉内、肌内、动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内)、病灶内给予、鞘内给予、鼻内给予、经粘膜给予(例如，经颊、舌下、鼻或经皮)或植入缓释装置(例如，微型渗透泵)。
在某些实施方案中，治疗包括通过口服给予来给予式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，治疗包括作为单位剂量给予式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，治疗包括作为游离碱形式给予式I的化合物。
在某些实施方案中，治疗包括给予其药学上可接受的盐形式的式I的化合物。在一些实施方案中，式I化合物的药学上可接受的盐可以是式I的化合物与生理学上相容的无机酸(例如盐酸、硫(或硫)酸、亚硫酸或磷酸)的盐；或与有机酸(例如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸)的盐。
在某些实施方案中，如上所述，治疗包括给予硫酸盐形式(例如，单硫酸盐或半硫酸盐)的结晶形式(例如，形式A、形式B或形式C)的式I的化合物。
在各种实施方案中，本文提供了治疗TGN的方法，其包括给予对其有需要的受试者包含治疗有效量的mGlu5负变构调节剂(NAM)或其药学上可接受的盐的组合物，其中mGlu5NAM是式I的化合物：
Figure BDA0004045544190000211
在某些实施方案中，治疗包括作为单一疗法给予式I的化合物。
在某些实施方案中，本文提供的方法进一步包括给予受试者治疗有效量的另一种治疗剂。
如本文所述，本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐在治疗三叉神经痛(TGN)中的用途。在一些实施方案中，TGN是典型TGN，其导致面部一侧严重的、突然的、休克状疼痛的发作，持续数秒至几分钟。在一些实施方案中，TGN是非典型TGN，其导致不太严重的持续灼痛。在某些实施方案中，TGN通过国际头痛分类法(ICHD-3)进行分类。在某些实施方案中，TGN是经典TGN。在一些实施例中，TGN是继发性TGN。在某些实施方案中，TGN是特发性TGN。
在某些实施方案中，治疗的治疗作用通过以下确定：
a)高压活化钙通道活性的降低；
b)电压门控钠通道活性的降低；
c)离子通道动作电位的传播的抑制；或
d)神经元快速放电的抑制。
在一些实施方案中，通过简要面部疼痛概况评分(BPI-F)量表确定化合物的功效。在一些实施方案中，通过整体变化印象(Global Impression of change)确定化合物的功效。在一些实施方案中，通过Sheehan残疾量表(SDS)确定化合物的功效。在一些实施方案中，通过患者日记卡确定化合物的功效。在一些实施方案中，通过发作(阵发性)的次数和严重程度或无痛天数确定化合物的功效。在一些实施方案中，通过药物满意度问卷(MSQ)的评级确定化合物的功效。在一些实施方案中，通过患者整体变化印象(PGI-C)确定化合物的功效。在一些实施方案中，通过患者评级的整体印象-严重程度确定化合物的功效。
在没有进一步详细阐述的情况下，相信本领域技术人员可以基于以上描述最大程度地利用本发明。因此，以下具体实施例仅被解释为说明性的，而不以任何方式限制本公开的其余部分。本文引用的所有出版物通过引用以其整体并入本文。
实施例
为了可以更充分地理解本文所述的公开，阐述了以下实施例。提供本申请中描述的实施例以说明本文所述的化合物、药物组合物和方法，并且不应以任何方式解释为限制其范围。
实施例1：2-氯-4-[1-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]吡啶(上述式I的化合物)的合成[参见美国专利号7,332,510]。
将2-氯-4-[1-(4-氟苯基)-2-甲基-lH-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶(200mg，0.6mmol)溶解于10mL四氢呋喃(THF)中，并冷却至-75℃。加入二异丙基锂酰胺(0.45mL，0.91mmol)，并将混合物在-75℃下搅拌15分钟。加入碘甲烷(0.05mL，0.85mmol)，并在-75℃下继续搅拌2小时。用饱和NaHCO3溶液猝灭反应混合物，并用水和乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯90:10至20:80梯度)和通过从乙酸乙酯中重结晶来纯化粗产物。获得标题化合物，为白色固体。MS：m/z＝326.5(M+H+)。
实施例2：式I化合物的盐的多晶型物的制备[参见美国专利号8,063,076]。
形式A单硫酸盐：将61.0g 2-氯-4-[1-(4-氟-苯基)-2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶溶解于610mL 2-丙醇中。过滤溶液，并用31mL2-丙醇冲洗过滤器。向合并的溶液中逐滴加入30mL水和18.91g硫酸(97％)的混合物。将溶液冷却至0-5℃。根据需要在58℃下进行接种。过滤固体残余物，用2-丙醇(0-5℃)洗涤并在50℃和小于l毫巴下干燥18小时，以提供69.1g(87.1％)产率的式I化合物的单硫酸盐。在对250mg单硫酸盐在10mL 2-丙醇中的热溶液进行冷却结晶时可以制备形式A晶种。冷却至0℃后，可以过滤固体残余物并在50℃下真空干燥，以得到形式A单硫酸盐，其通过基本上如在图1中所示的XRPD图案证实。
形式B单硫酸盐：在60℃下将300mg式I化合物的形式A单硫酸盐溶解于3mL 2-丙醇和1mL水中，以产生澄清溶液。用形式B单硫酸盐接种该澄清溶液，并在室温(例如，约25℃)下密封。3天后形成单晶。通过在室温下在2-丙醇和水(3:1v/v)中形成式I化合物的形式A单硫酸盐的饱和浆料可以制备晶种。将浆料在室温下搅拌约3周。经由玻璃35过滤器过滤固体，以得到结晶形式B单硫酸盐，其通过基本上如在图2中所示的XRPD图案证实。
形式C半硫酸盐：将41g式I化合物的形式A单硫酸盐与128g水混合。将浆料在室温下搅拌2-16小时。在所有的形式A单硫酸盐已经转化为半硫酸盐之后，通过过滤收集所得晶体并用水冲洗。将由此获得的湿滤饼在40℃下在真空烘箱中干燥48小时，以93％的产率得到形式C半硫酸盐。通过基本上如在图3中所示的XRPD图案证实形式C半硫酸盐。
无定形单硫酸盐：在约65℃下将0.53g式I化合物的单硫酸盐溶解于10mL甲醇中。在真空下完全蒸发溶剂后，将固体(泡沫)在约50℃、5-20毫巴下进一步干燥18小时。分析(XRPD和DSC)揭示获得无定形形式的式I的化合物。无定形单硫酸盐的特征在于在以下具有谱带的红外光谱：2730、2592、2219、1633、1586、1570、1513、1375、1343、1293、1226、1157、1130、1084、1040、986、903、848、788、712和670cm-1(±3cm-1)。通过DSC确定的无定形形式的玻璃化转变温度(Tg)很大程度上取决于溶剂含量，并且在约42℃下观察湿样品(封闭的盘)，并在约77℃下观察原位干燥的样品(具有穿孔盖的盘)。
实施例3：形式A单硫酸盐的调释基质丸粒胶囊
根据下表1中所示的制剂制备两种不同的基质丸粒组合物。将由此获得的基质丸粒填充到胶囊中以得到基质丸粒胶囊。该方法包括：高剪切湿法制粒形式A单硫酸盐、微晶纤维素、甲基丙烯酸共聚物和羟丙甲纤维素，与纯化水混合以形成混合物；接着挤出、球化、流化床干燥并筛分混合物以提供固体材料；和随后将固体材料与外部药物赋形剂滑石共混，以提供基质丸粒；和然后将基质丸粒填充到胶囊中以提供基质丸粒胶囊。更具体地，造粒、挤出、球化、干燥、筛分和共混步骤各自如下进行。
1.称量形式A单硫酸盐和约15％所需量的微晶纤维素，并将它们放置在合适的容器中。使用管式混合器或等同的共混器以40±10rpm混合内容物30分钟。
2.称量所有其它赋形剂：甲基丙烯酸共聚物、羟丙甲纤维素和剩余的微晶纤维素。
3.将来自步骤2的所有材料转移到高剪切制粒机中，然后转移来自步骤1的混合物。使用叶轮和切碎机以如下速度将所有组分混合两分钟：叶轮：300±100rpm，而切碎机：1500±500rpm。
4.通过在高剪切制粒机中将纯化水(约批料大小的83％)喷洒到粉末混合物上，同时使用300±100rpm的叶轮和1500±500rpm的切碎机连续混合内容物20分钟，使来自步骤3的粉末混合物造粒。记录造粒终点处的功率消耗。
5.以均匀速率进料湿颗粒，并使用#1.0mm筛和约40±5rpm的速度设定将湿颗粒挤出通过挤出机。
6.将约700g来自步骤5的挤出的材料转移到使用#1分级板的球化机中。以约0.6(约1000rpm)的速度将内容物球化5±1分钟。
7.收集来自步骤6的球化的材料，并在入口温度为60±10℃的流化床干燥器中干燥，直到使用设定在90℃下的卤素水分分析仪或等同物测量的丸粒的水含量小于0.8％。
8.将来自步骤7的干燥的丸粒通过#10和#40号尺寸筛进行筛选，并收集#10与#40号筛之间的丸粒部分。
9.使用来自步骤8的丸粒的重量来称量调节量的滑石。
10.将来自步骤9的丸粒放置在箱式共混器或等同物中，加入滑石并在20±5rpm下混合5分钟。
11.将来自步骤10的丸粒填充到硬明胶胶囊中。
12.将来自步骤11的填充的胶囊储存在温度不高于25℃的双聚乙烯衬里袋中，其中在封闭的纤维桶中聚乙烯袋之间具有两个硅胶袋。
表1.基质丸粒制剂
Figure BDA0004045544190000251
*表示0.5mg剂量，而#表示1.0mg剂量，如下段所述。
发现基质丸粒的含量均匀度取决于形式A单硫酸盐(“API”)的中值粒度(Dv50)和量。具体地，以两种不同的剂量(API：0.1mg和1.0mg)制造三种API变体，其通过用喷射磨和针磨将尺寸减小至各自的中值粒度(Dv50)为3.3μm(喷射磨)、10μm(针磨)和47μm(针磨)而实现。在1.0mg API的剂量下，使用Dv50为3.3μm、10μm和47μm的API制备的基质丸粒分别表现出USP的剂量单位均匀度(UDU)接受值(AV)为2.2、6.3、3.4，所有均满足UDU接受标准(AV<15)。在0.1mg API的剂量下，使用Dv50为47μm的API制备的基质丸粒不能满足UDU接受标准，其AV为20.9；出乎意料地，使用Dv50为3.3μm和10μm的API制备的基质丸粒满足UDU接受标准，AV分别为6.0和10.3。10μm或更小(例如，3.3-10μm之间)的API粒度(Dv50)显示为基质丸粒药物产品提供可接受的制造方法和药物产品性能(例如，含量均匀度、丸粒尺寸分布和溶解)，因此更适合用于药物开发。
实施例4：式I的化合物用于治疗患有三叉神经痛(TGN)的受试者的研究
如下表2所示，进行II/III期、多中心、8周导入期(run-in phase)然后是12周的预期的平行组、双盲、随机撤药、安慰剂对照研究，并进行52周开放标签扩展，以评价每日1.5-3.5mg式I的化合物(本文中也称为“Basimglurant”)在患有三叉神经痛相关疼痛的患者中的功效和安全性，所述患者对目前的抗疼痛疗法具有次优反应。研究持续时间长达24周，并且由3个周期和随后的52周开放标签扩展组成。200名患者入选1期研究，以在2期随机分配70名患者。
表2.目标和终点
Figure BDA0004045544190000261
Figure BDA0004045544190000271
Figure BDA0004045544190000281
其它实施方案
本说明书中公开的所有特征可以以任何组合来组合。本说明书中公开的每个特征可以由用于相同、等同或类似目的替代特征代替。因此，除非另有明确说明，否则所公开的每个特征仅是一系列一般性的等同或类似特征的示例。
此外，根据以上描述，本领域技术人员可以容易地确定本发明的基本特征，并且在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明进行各种改变和修改以使其适应各种用途和情况。因此，其它实施方案也在权利要求书内。

Claims (52)

1.治疗三叉神经痛(TGN)的方法，其包括给予对其有需要的受试者包含治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述化合物具有式I：
Figure FDA0004045544180000011
2.权利要求1所述的方法，其中给予包括给予其游离碱形式的式I的化合物。
3.权利要求1所述的方法，其中给予包括给予其药学上可接受的盐形式的式I的化合物。
4.权利要求3所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是单硫酸盐或半硫酸盐。
5.权利要求4所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是结晶形式或无定形形式。
6.权利要求5所述的方法，其中所述药学上可接受的盐包含式I化合物的单硫酸盐的结晶无水物形式(形式A)，其中形式A的特征在于选自用CuKα辐射在以下2θ(2Theta)获得的X-射线粉末衍射峰的至少三个峰：9.8、13.4、14.2、18.1、18.9、19.6、22.6、22.9、25.7、27.1和29.9(±0.2°)。
7.权利要求6所述的方法，其中形式A的特征在于用CuKα辐射在以下2θ(2Theta)获得的X-射线粉末衍射峰：9.8、13.4、14.2、18.1、18.9、19.6、22.6、22.9、25.7、27.1和29.9(±0.2°)。
8.权利要求6或7所述的方法，其中形式A具有基本上如在图1中所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
9.权利要求5所述的方法，其中所述药学上可接受的盐包含式I化合物的单硫酸盐的结晶一水合物形式(形式B)，其中形式B具有基本上如在图2中所示的XRPD图案。
10.权利要求5所述的方法，其中所述药学上可接受的盐包含式I化合物的单硫酸盐的无定形形式，其特征在于在以下具有谱带的红外光谱：2730、2592、2219、1633、1586、1570、1513、1375、1343、1293、1226、1157、1130、1084、1040、986、903、848、788、712和670cm-1(±3cm-1)。
11.权利要求5所述的方法，其中所述药学上可接受的盐包含式I化合物的半硫酸盐的结晶半水合物形式(形式C)，其中形式C具有基本上如在图3中所示的XRPD图案。
12.权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述组合物是包封在胶囊中的速释制剂、调释片剂制剂或包封在胶囊中的调释丸粒制剂。
13.权利要求12所述的方法，其中所述组合物是包封在胶囊中的调释丸粒制剂，并且所述式I的化合物或其药学上可接受的盐以约0.05mg至约20mg的量存在。
14.权利要求1-13中任一项所述的方法，其中基于所述组合物的总重量，所述式I的化合物或其药学上可接受的盐以约0.01重量％至约20重量％的量存在于所述组合物中。
15.权利要求14所述的方法，其中基于所述组合物的总重量，所述式I的化合物或其药学上可接受的盐以约0.05重量％至约15重量％的量存在于所述组合物中。
16.权利要求6所述的方法，其中所述组合物是包封在胶囊中的调释丸粒制剂，并且式I化合物的形式A单硫酸盐以约0.05mg至约20mg的量存在于所述组合物中。
17.权利要求16所述的方法，其中基于所述组合物的总重量，所述形式A单硫酸盐以约0.01重量％至约20重量％的量存在于所述组合物中。
18.权利要求17所述的方法，其中基于所述组合物的总重量，所述形式A单硫酸盐以约0.05重量％至约15重量％的量存在于所述组合物中。
19.权利要求6所述的方法，其中所述组合物是包封在胶囊中的速释制剂，其包含以下制剂：
Figure FDA0004045544180000031
20.权利要求6所述的方法，其中所述组合物是包封在胶囊中的速释制剂，其包含以下制剂：
Figure FDA0004045544180000032
21.权利要求6所述的方法，其中所述组合物是包封在胶囊中的速释制剂，其包含以下制剂：
Figure FDA0004045544180000041
22.权利要求6所述的方法，其中所述组合物是包封在胶囊中的速释制剂，其包含以下制剂：
Figure FDA0004045544180000042
23.权利要求6所述的方法，其中所述组合物是包封在胶囊中的调释丸粒制剂，并且所述组合物包含选自如下表所示的制剂1、制剂2、制剂3和制剂4的制剂。
Figure FDA0004045544180000051
24.权利要求6所述的方法，其中基于存在于所述组合物中的所述盐的总重量，所述药学上可接受的盐为90重量％或更多的所述结晶形式A。
25.权利要求24所述的方法，其中基于存在于所述组合物中的所述盐的总重量，所述药学上可接受的盐为95重量％或更多的所述结晶形式A。
26.权利要求25所述的方法，其中基于存在于所述组合物中的所述盐的总重量，所述药学上可接受的盐为99重量％或更多的所述结晶形式A。
27.权利要求1-26中任一项所述的方法，其中给予包括每天一次给予式I的化合物或其药学上可接受的盐。
28.权利要求1-27中任一项所述的方法，其中给予包括给予式I的化合物或其药学上可接受的盐，其量为约0.1mg至约4.0mg，每天一次。
29.权利要求1-28中任一项所述的方法，其中给予包括给予式I的化合物或其药学上可接受的盐，其量为约0.1mg至约3.5mg，每天一次。
30.权利要求1-29中任一项所述的方法，其中给予包括给予式I的化合物或其药学上可接受的盐，其量为约0.1mg至约3.0mg，每天一次。
31.权利要求1-30中任一项所述的方法，其中给予包括给予式I的化合物或其药学上可接受的盐，其量为约1.0mg至约4.0mg，每天一次。
32.权利要求1-30中任一项所述的方法，其中给予包括给予式I的化合物或其药学上可接受的盐，其量为约1.5mg至约3.5mg，每天一次。
33.权利要求1-32中任一项所述的方法，其中给予包括给予式I的化合物或其药学上可接受的盐，其量为约4.0mg、约3.5mg、约3.0mg、约2.5mg、约2.0mg、约1.5mg、或约1.0mg，每天一次。
34.权利要求1-33中任一项所述的方法，其中给予包括给予式I的化合物或其药学上可接受的盐，其量为约3.5mg，每天一次。
35.权利要求1-33中任一项所述的方法，其中给予包括给予式I的化合物或其药学上可接受的盐，其量为约1.5mg，每天一次。
36.权利要求1-35中任一项所述的方法，其中给予包括口服给予式I的化合物或其药学上可接受的盐。
37.权利要求1-36中任一项所述的方法，其中给予包括作为单位剂量给予式I的化合物或其药学上可接受的盐。
38.权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述TGN是经典TGN。
39.权利要求1-38中任一项所述的方法，其中所述TGN是特发性TGN。
40.权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述治疗的治疗作用通过以下确定：
a.高压活化钙通道活性的降低；
b.电压门控钠通道活性的降低；
c.离子通道动作电位的传播的抑制；或
d.神经元快速放电的抑制。
41.治疗三叉神经痛的方法，其包括给予对其有需要的受试者固体药物组合物，
其中所述固体药物组合物包含药物赋形剂和式I化合物的固体形式：
Figure FDA0004045544180000071
其中所述固体形式是式I化合物的单硫酸盐的结晶无水物形式(形式A)，其特征在于选自用CuKα辐射在以下2θ(2Theta)获得的XRPD峰的至少三个峰：9.8、13.4、14.2、18.1、18.9、19.6、22.6、22.9、25.7、27.1和29.9(±0.2°)；和粒度(Dv50)小于或等于约100μm；和
其中所述固体药物组合物是基质丸粒形式。
42.权利要求41所述的方法，其中所述固体形式的粒度小于47μm。
43.权利要求41所述的方法，其中所述固体形式的粒度小于或等于约25μm。
44.权利要求41所述的方法，其中所述固体形式的粒度小于或等于约10μm。
45.权利要求41-44中任一项所述的方法，其中基于所述组合物的总重量，所述形式A单硫酸盐以1重量％或更少的量存在于所述组合物中。
46.权利要求45所述的方法，其中基于所述组合物的总重量，所述形式A单硫酸盐以0.5重量％或更少的量存在于所述组合物中。
47.权利要求41-46中任一项所述的方法，其中所述药物赋形剂包含聚合物、粘结剂、崩解剂、润滑剂和助流剂中的一种或多种。
48.权利要求47所述的方法，所述聚合物是选自纤维素、甲基丙烯酸共聚物和羟丙甲纤维素的一种或多种聚合物。
49.权利要求41-48中任一项所述的方法，其中所述形式A单硫酸盐的特征在于用CuKα辐射在以下2θ(2Theta)获得的XRPD峰：9.8、13.4、14.2、18.1、18.9、19.6、22.6、22.9、25.7、27.1和29.9(±0.2°)。
50.权利要求41-49中任一项所述的方法，其中所述形式A单硫酸盐具有基本上如在图1中所示的XRPD图案。
51.治疗三叉神经痛的方法，其包括给予对其有需要的受试者包含治疗有效量的mGlu5负变构调节剂(NAM)或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述mGlu5 NAM是式I的化合物：
Figure FDA0004045544180000081
52.治疗三叉神经痛的方法，其包括给予对其有需要的受试者包含治疗有效量的mGlu5负变构调节剂(NAM)或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述mGlu5 NAM是式I的化合物：
Figure FDA0004045544180000082
其中给予包括给予式I的化合物或其药学上可接受的盐，其量为约1.5mg至约3.5mg，每天一次。
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