KR20080043852A - 신규 투여 제형 - Google Patents

신규 투여 제형 Download PDF

Info

Publication number
KR20080043852A
KR20080043852A KR1020087006745A KR20087006745A KR20080043852A KR 20080043852 A KR20080043852 A KR 20080043852A KR 1020087006745 A KR1020087006745 A KR 1020087006745A KR 20087006745 A KR20087006745 A KR 20087006745A KR 20080043852 A KR20080043852 A KR 20080043852A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
tablet composition
pharmaceutical tablet
lower alkyl
hydrogen
pharmaceutical
Prior art date
Application number
KR1020087006745A
Other languages
English (en)
Inventor
하심 에이 아메드
수잔네 페이지
나브니트 하고빈다스 샤
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37671050&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20080043852(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20080043852A publication Critical patent/KR20080043852A/ko

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682Processes
    • A61K9/1694Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은, 하기 화학식 I의 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 산부가 염 및 수용성 폴록사머를 함께 다른 성분들과 혼합하기 전에 고온 용융 압출에 의해 가공하여 약학 정제 조성물을 형성하고, 이어서 즉시 방출 막 코팅 시스템 및 정제수를 포함하는 조성물로 상기 정제 조성물을 코팅시킬 수 있는, 약학 정제 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 방법에 의해 제조된 약학 조성물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008020114077-PCT00010
상기 식에서, 치환기들은 청구범위 제 1 항에 기재된 바와 같다.

Description

신규 투여 제형{NOVEL DOSAGE FORMULATION}
본 발명은 생약 조성물의 신규 제조방법, 특히 약제의 경구 투여를 위한 생약 조성물에 관한 것이다.
경구 투여 형태는 활성 화합물을 그의 작용 부위에서 충분하게 이용 가능하게 하도록 디자인된다. 약물의 생체이용율은 몇몇 변수, 예컨대 활성 화합물의 물리화학적 속성, 투여 형태 및 생리적 요인들에 따라 달라진다.
현 약물의 발견으로부터 획득된 다수의 물질들은 불충분한 생체이용율로 인해 문제점을 갖고 있다. 이러한 분자들은 흔히 매우 낮은 수용성 및 제한된 오일 중의 가용성을 나타낸다. 더욱이, 다수의 물질은 유의적인 식품 효과(food effect)를 나타낸다. 즉, 약물과 특정 식품이 동시에 섭취되는 경우, 이들은 섭취된 약물의 효과를 감소시키거나, 또는 식품의 영양물들의 흡수를 감소시키는 방식으로 상호작용할 수 있다. 또한, 처방에 따라 섭취된 바이타민 및 약초 보충물은 부작용을 초래할 수 있다.
식품과 약물이 상호작용할 수 있는 방식에 대한 일부 예들은 다음과 같다:
식품은 약제의 활성 속도를 증진시키거나 또는 상기 활성을 저하시킬 수 있음;
신체 내의 바이타민과 미네랄의 흡수를 감소시킬 수 있음;
식욕을 자극 또는 억제시킬 수 있음;
약물은 신체 내에서 영양물들이 사용되는 방식을 변경시킬 수 있음.
본 발명에 이르러, 25℃에서 물(예컨대, <0.0001 mg/ml) 및 인공 위액(예컨대, 0.08 mg/ml) 중에서 실제적으로 불용성인 결정 형태의 하기 화학식 I의 NK-1 수용체 길항제의 군 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 산부가 염이, 인간 환자에게 적합하고 적용 가능할 수 있는 투여 제형으로 배합될 수 있음이 밝혀졌다.
Figure 112008020114077-PCT00001
상기 식에서,
R은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로젠 또는 트라이플루오로메틸이고;
R1은 할로젠 또는 수소이되; p가 1인 경우, R1은 할로젠 또는 수소이거나 또는 R과 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성할 수 있고;
R2 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 트라이플루오로메틸, 저급 알콕시 또는 사이아노이되; n이 1인 경우, R2 및 R2'는 수소, 할로젠, 트라이플루오로메틸, 저급 알콕시 또는 사이아노이거나 또는 저급 알킬 및 저급 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 -CH=CH-CH=CH-를 형성할 수 있고;
R3 및 R3'는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 부착된 탄소원자와 함께 사이클로알킬 기를 형성하고;
R4는 수소, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-저급 알킬, -N(R5)S(O)2-페닐, -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5,
Figure 112008020114077-PCT00002
또는
Figure 112008020114077-PCT00003
이되; R5는 수소, C3 -6-사이클로알킬, 벤질 또는 저급 알킬이고; R6은 수소, 하이드록시, 저급 알킬, -(CH2)nCOO-(R5), -N(R5)CO-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, -(CH2)nCN, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이되, 상기 고리는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 상기 고리 내의 탄소원자들 중 하나는 옥소 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 나머지 분자에 직접 결합되거나 또는 알킬렌 기를 통 해 결합되고;
Figure 112008020114077-PCT00004
는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 사이클릭 3차 아민이되, 상기 고리 내에 존재하는 임의의 황은 싸이오이거나, 또는 상기 사이클릭 3차 아민이 나머지 분자에 직접 부착되거나 연결기 -(CH2)nN(R5)-를 통해 부착됨으로써 설폭사이드 또는 이산화황으로 산화될 수 있고;
X는 -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)- 또는 -N(R5)(CH2)m-이고;
n, p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 4이고;
m은 1 또는 2이다.
이러한 제형은 이들 화합물 전 인공 장액 중에서 실제적으로 불용성인 단점을 해결할 수 있다. 바람직한 투여 제형은 400 mg 활성 성분을 갖는 정제이다.
화학식 I의 화합물은 공지된 화합물이며, CNS 장애, 예컨대 우울증, 불안증 및 구토의 치료를 위한 활성 NK1 수용기 길항제로서 EP 1,035,115호에 개시되어 있다.
화학식 I의 바람직한 화합물은, 하기 식을 갖고 앞서 지적한 불용성, 즉 물 및 pH 3.0 내지 7.0의 완충 수용액 중에서 0.0001 mg/ml 미만을 나타내는 화합물 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모폴린-4-일-4-o-톨일-피리딘-3-일)-아이소뷰티르아마이드이다.
Figure 112008020114077-PCT00005
생체이용율을 증가시키고 400 mg 정제에서의 부작용, 예컨대 식품 효과를 감소시키려는 것이 주요 목적이므로, 신규 생약 제형 접근법이 연구되었다. 고온 용융 압출(HME) 접근법이 앞서 언급된 문제점들을 해결하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 목적은, 화학식 I의 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 산부가 염 및 수용성 폴록사머(poloxamer)를 함께 다른 성분들과 혼합하기 전에 고온 용융 압출에 의해 가공하여 약학 정제 조성물을 형성하고, 이어서 즉시 방출 막 코팅 시스템 및 정제수를 포함하는 조성물로 상기 정제 조성물을 코팅시킬 수 있는, 약학 정제 조성물의 제조방법이다.
활성 성분 및 수용성 폴록사머, 예컨대 폴록사머(Poloxamer) 188(루트롤(Lutrol) F68), 정제 결합제 및 습윤화제가 압출기를 통해 가공되는 유일한 성분들인 고온 용융 압출(HME) 접근법이, 낮은 입자 크기, 허용 가능한 입자 분산 가능성 및 용해 특성들을 갖는 미세결정 고체 분산액을 이끌어 내며, 다른 부형제들과 조합되는 경우 목적하는 약물 용해 특성들을 갖는 정제를 생성시킴이 밝혀졌다.
본원에 사용된 일반 용어들에 대한 하기 정의들은 해당 용어들이 단독 또는 조합되어 나타나는 지와 관계없이 적용된다. 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용되는 바와 같이, 단일 형태로 지칭된 용어가 달리 분명하게 지적되지 않는 한 복 수 형태를 포괄하는 것임을 주지해야 한다.
용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 저급 알킬의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 등이 포함된다.
용어 "알킬렌 기"는 각 말단에서 기에 결합되어 있는 저급 알킬 연결기를 지칭한다. 알킬렌 기의 비제한적인 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 등이 포함된다.
용어 "저급 알콕시"는 앞서 정의된 바와 같되 산소원자를 통해 부착되는 알킬 기를 지칭한다. 저급 알콕시 기의 비제한적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등이 포함된다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 포화 카보사이클릭 기(예컨대, 비방향족 고리)를 지칭한다. 사이클로알킬 기의 비제한적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함된다.
용어 "할로젠"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 지칭한다.
가공 보조제로는 예컨대 유동성을 개선시키고 점착성(sticking)을 피함으로써 배합물의 제조 가능성을 개선시키는 부형제가 있다. 한 유형의 가공 보조제는 입자 크기 약 15 nm의 마이크로 이하의 훈연 실리카인 "콜로이드성 이산화규소"이다. 이는 가볍고 느슨하고 청백색 무취 무미의 고른(nongritty) 비정질 분말이다. 본 발명에 유용한 콜로이드성 이산화규소의 비제한적인 예로는 에어로실(Aerosil) 380 및 카브-오-실(Cab-O-Sil)이 포함된다.
정제 충전제/희석제의 비제한적인 예로는 전분, 개질된 전분 유도체, 셀룰로스, 칼슘 염, 당 및 당 알코올이 포함된다. 전분은 아밀라제 및 아밀로펙틴으로 이루어진 물질이며, 2개의 폴리사카라이드는 α-글루코스를 기본으로 한다. 본 발명에 사용될 수 있는 전분의 한 유형은 옥수수 전분이다. 본 발명에 사용될 수 있는 옥수수 전분의 비제한적인 예로는 퓨어-코테(Pure-Cote), 퓨어-바인드(Pure-Bind), 퓨어-덴트(Pure-Dent), 퓨어-겔(Pure-Gel), 퓨어-세트(Pure-Set), 멜로젤(Melojel), 메리테나(Meritena), 페이겔(Paygel) 55, 퍼펙트아밀(Perfectamyl) D6PH, 퓨러티(Purity) 21, 퓨러티 826 및 타블렛 화이트(Tablet White)가 포함된다.
정제 충전제/희석제로서 사용될 수 있는 한 유형의 셀룰로스는 미세결정 셀룰로스이다. "미세결정 셀룰로스"(MCC)는 1-4β 글라이코시드 결합에 의해 연결된 글루코스 유닛들로 구성된 천연 중합체이다. MCC는 특별한 등급의 알파 셀룰로스로부터 유도될 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 MCC의 비제한적인 예로는 아비셀(Avicel), 비바퓨르(Vivapur), 비바셀(Vivacel), 엠코셀(Emcocel)이 포함된다. 정제 충전제/희석제로서 사용될 수 있는 한 유형의 당 알코올은 만니톨이다. 본 발명에 사용될 수 있는 만니톨의 비제한적인 예로는 파테크(Parteck) M 200이 포함된다.
NVP 수팽윤성 중합체, 크로스카멜로스 및 셀룰로스 유도체와 같은 여러 유형의 붕괴제가 본 발명에 사용될 수 있다. "NVP 수팽윤성 중합체"는 N-바이닐피롤리돈, 예컨대 N-바이닐-2-피롤리돈을 함유하는 불용성 팽윤 가능한 단독중합체 또는 이종중합체이다.
"약학적으로 허용 가능한 산부가 염"은 무기 또는 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타트타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
"수용성 폴록사머"는 에틸렌 산화물(즉, 폴리옥시에틸렌(POE))과 프로필렌 산화물(즉, 폴리옥시프로필렌(POP))의 블록 공중합체이며, 이들은 수용성이며 약학 제형 중의 습윤제로서 사용된다. 본 발명에 유용한 폴록사머의 비제한적인 예로는 루트롤 F68(폴록사머 188)이 포함된다.
"압출"은 미가공 물질을 제어 조건 하에 다이를 통해 가압시킴으로써 균일 형태와 밀도의 제품으로 변환시키는 공정이다.
본 발명은, 화학식 I의 화합물 및 수용성 폴록사머를 포함하는 고온 용융 압출물을 포함하는 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은, 화학식 I의 화합물, 예컨대 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모폴린-4-일-4-o-톨일-피리딘-3-일)-아이소뷰티르아마이드하이드로클로라이드 및 수용성 폴록사머, 예컨대 루트롤 F68를 포함하는 고온 용융 압출물을 포함하는 조성물을 제공한다.
신규 약학 정제 조성물은 a) 화학식 I의 활성 성분 30 내지 60%, b) 수용성 폴록사머 10 내지 20%, c) 충전제 20 내지 30%, d) 붕괴제 1 내지 10%, e) 가공 보조제 0 내지 5%, 및 f) 활제(glidant) 0 내지 5%, 및 필요하다면 g) 즉시 방출 막 코팅 시스템 2 내지 5%(정제 중량 기준) 및 h) 정제수를 포함한다.
대표적인 제형 조성물의 일례는 하기 성분들을 포함한다.
성분 mg/정
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모폴린-4-일-4-o-톨일-피리딘-3-일)-아이소뷰티르아마이드 하이드로클로라이드 400.00
루트롤 F68 133.35
미세결정 셀룰로스(아비셀 PH102) 162.65
파테크 M 200(만니톨) 30.00
폴리플라스돈(polyplasdone) XL 16.00
콜로이드성 이산화규소(에어로실 380) 16.00
옥수수 전분 30.00
마그네슘 스테아레이트 12.00
핵심부의 총량 800.00
대표적인 코팅 조성물의 일례는 하기 성분들을 포함한다.
오파드라이 옐로우(Opadry Yellow) 03K 12429 25.00
정제수 131.25
필름 코팅된 정제의 총량 825.00
제조 공정:
본 발명에 따른 약학 정제 조성물의 제조방법은,
1) 활성 약학 성분을 수용성 폴록사머와 혼합하는 단계;
2) 단계 1)에서 얻은 분말 혼합물을 사용하여 고온 용융 압출물을 제조하는 단계;
3) 단계 2)에서 얻은 압출물을 체질기를 통과시켜 분쇄된 물질을 수득하는 단계(이때, 목적하는 입자 크기 범위의 물질을 얻기 위해 1회 초과의 체질 단계가 필요할 수 있음);
4) 단계 3)에서 얻은 분쇄된 물질을 충전제 및 붕괴제와 혼합하는 단계;
5) 단계 4)에서 얻은 혼합물을 가공 보조제 및 활제와 혼합함으로써 최종 혼합물을 제조하는 단계; 및
6) 단계 5)에서 얻은 최종 혼합물을 정제로 압축시키는 단계를 포함한다.
더욱 특히는, 상기 방법은, 활성 약학 성분/약물 약 50%를 혼합기, 예컨대 PK, Bin 또는 Bohle 혼합기 내에 위치시키는 단계; 수용성 폴록사머를 첨가한 후, 나머지 약물을 첨가하는 단계; 물질을 약 30분 동안 혼합하는 단계; 제 3 단계로부터의 분말 혼합물을, 호퍼-공급기(예컨대, K-Tron Soder)를 사용하여 고온 용융 압출기(예컨대, 라이스트리츠(Leistritz)) 내로 전달하고, 분말 혼합물을 고온 용융 압출기를 통과시키는 단계; 고온 용융 압출 생성물을 실온에서 수거하는 단계; 그 다음, 압출된 물질을, 우선 #3 스크린 사이에 놓여진 저속 나이프 및 이어서 #2 스크린 사이에 놓여진 중속 나이프를 사용하는 체질기, 예컨대 피츠밀(FitzMill) 세트를 통과시키는 단계; 분쇄된 물질 약 50%를, 충전제(예컨대, 아비셀 PH 102 또는 파테크 M 200, #40 메쉬 스크린을 통과시킨 후), 옥수수 전분, 붕괴제(예컨대, 폴리플라스돈 XL) 및 다른 부형제(예컨대, 에어로실 380, #12 메쉬 스크린을 통과시킨 후)와 함께 PK 혼합기 또는 유사 기기 내에 위치시킨 후, 잔여 분쇄된 물질을 첨가하고, 30분 동안 혼합시키는 단계; 분말 혼합물 약 50%를 제거하고, 활제(예컨대, 마그네슘 스테아레이트, #40 메쉬 스크린을 통과시킨 후)를 혼합기 내의 잔여 물질에 첨가하고, 나머지 분말 혼합물을 다시 첨가하고, 5분 동안 혼합시키는 단계; 및 최종 혼합물을 예컨대 0.738" x 0.344" 타원형 펀치를 사용하여 정제로 압축시키는 단계를 포함한다.
핵심부는 다음과 같이 코팅될 수 있다. 1) 스테인레스 스틸 용기에서, 완전 막 코팅 시스템, 예컨대 오파드라이 옐로우를 완전하게 분산되어 코팅 현탁액을 형 성할 때까지 45분 동안 혼합함으로써 정제수 중에 분산시키고; 2) 핵심부를 천공된 코팅 팬 내에 위치시키고, 배출 공기가 40℃ +/- 5℃에 도달할 때까지 단속적 조깅(jogging)으로 45℃ +/- 5℃의 유입구 공기로 가열시키고; 3) 그 다음, 유입구 온도를 60℃ +/- 5℃까지 증가시키고, 건조 기초의 정제당 특정 양의 피막(정제 중량의 약 2 내지 5%)을 도포하는 공기 분무 시스템을 사용하고 연속적으로 교반하면서, 핵심부를 코팅 현탁액으로 코팅시키고; 4) 코팅된 정제를, 수분 함량이 2% 미만일 때까지 조깅에 의해 건조시키고; 5) 정제를 실온까지 냉각시키고, 조밀한 이중 폴리에틸렌-라이닝된 용기 내에 저장한다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 활성 약학 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 산부가 염 및 수용성 폴록사머(poloxamer)를 함께 다른 성분들과 혼합하기 전에 고온 용융 압출에 의해 가공하여 약학 정제 조성물을 형성하고, 이어서 즉시 방출 막 코팅 시스템 및 정제수를 포함하는 조성물로 상기 정제 조성물을 코팅시킬 수 있는, 약학 정제 조성물의 제조방법:
    화학식 I
    Figure 112008020114077-PCT00006
    상기 식에서,
    R은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로젠 또는 트라이플루오로메틸이고;
    R1은 할로젠 또는 수소이되; p가 1인 경우, R1은 할로젠 또는 수소이거나 또는 R과 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성할 수 있고;
    R2 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 트라이플루오로메틸, 저급 알콕시 또는 사이아노이되; n이 1인 경우, R2 및 R2'는 수소, 할로젠, 트라이플루오로메틸, 저급 알콕시 또는 사이아노이거나 또는 저급 알킬 및 저급 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 -CH=CH-CH=CH-를 형성할 수 있고;
    R3 및 R3'는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 부착된 탄소원자와 함께 사이클로알킬 기를 형성하고;
    R4는 수소, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-저급 알킬, -N(R5)S(O)2-페닐, -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5,
    Figure 112008020114077-PCT00007
    또는
    Figure 112008020114077-PCT00008
    이되; R5는 수소, C3 -6-사이클로알킬, 벤질 또는 저급 알킬이고; R6은 수소, 하이드록시, 저급 알킬, -(CH2)nCOO-(R5), -N(R5)CO-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, -(CH2)nCN, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이되, 상기 고리는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 상기 고리 내의 탄소원자들 중 하나는 옥소 기로 치환되거나 비치환되고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 나머지 분자에 직접 결합되거나 또는 알킬렌 기를 통해 결합되고;
    Figure 112008020114077-PCT00009
    는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 사이클릭 3차 아민이되, 상기 고리 내에 존재하는 임의의 황은 싸이오이거나, 또는 상기 사이클릭 3차 아민이 나머지 분자 에 직접 부착되거나 연결기 -(CH2)nN(R5)-를 통해 부착됨으로써 설폭사이드 또는 이산화황으로 산화될 수 있고;
    X는 -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)- 또는 -N(R5)(CH2)m-이고;
    n, p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 4이고;
    m은 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    1) 활성 약학 성분을 수용성 폴록사머와 혼합하는 단계;
    2) 단계 1)에서 얻은 분말 혼합물을 사용하여 고온 용융 압출물을 제조하는 단계;
    3) 단계 2)에서 얻은 압출물을 체질기를 통과시켜 분쇄된 물질을 수득하는 단계(이때, 목적하는 입자 크기 범위의 물질을 얻기 위해 1회 초과의 체질단계가 필요할 수 있음);
    4) 단계 3)에서 얻은 분쇄된 물질을 충전제 및 붕괴제와 혼합하는 단계;
    5) 단계 4)에서 얻은 혼합물을 가공 보조제 및 활제(glidant)와 혼합함으로써 최종 혼합물을 제조하는 단계; 및
    6) 단계 5)에서 얻은 최종 혼합물을 정제로 압축시키는 단계
    를 포함하는 약학 정제 조성물의 제조방법.
  3. a) 화학식 I의 활성 성분 30 내지 60%, b) 수용성 폴록사머 10 내지 20%, c) 충전제 20 내지 30%, d) 붕괴제 1 내지 10%, e) 가공 보조제 0 내지 5%, 및 f) 활제 0 내지 5%, 및 필요하다면 g) 즉시 방출 막 코팅 시스템 2 내지 5%(정제 중량 기준) 및 h) 정제수를 포함하는, 제 1 항 또는 제 2 항에 따라 제조된 약학 정제 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    정제가 화학식 I의 활성 성분 400 mg을 함유하는 약학 정제 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서,
    활성 성분이 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모폴린-4-일-4-o-톨일-피리딘-3-일)-아이소뷰티르아마이드인 약학 정제 조성물.
  6. 제 3 항에 있어서,
    수용성 폴록사머가 에틸렌 산화물(POE)과 프로필렌 산화물(POP)의 블록 공중합체인 약학 정제 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    수용성 폴록사머가 루트롤(Lutrol) F68인 약학 정제 조성물.
  8. 제 3 항에 있어서,
    충전제가 옥수수 전분, 미세결정 셀룰로스 및 당 알코올의 혼합물인 약학 정제 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    충전제가 퓨어-코테(Pure-Cote), 퓨어-바인드(Pure-Bind), 퓨어-덴트(Pure-Dent), 퓨어-겔(Pure-Gel), 퓨어-세트(Pure-Set), 멜로젤(Melojel), 메리테나(Meritena), 페이겔(Paygel) 55, 퍼펙트아밀(Perfectamyl) D6PH, 퓨러티(Purity) 21, 퓨러티 826 또는 타블렛 화이트(Tablet White), 및 아비셀(Avicel), 비바퓨르(Vivapur), 비바셀(Vivacel) 또는 엠코셀(Emcocel), 및 파테크(Parteck) M 200인 약학 정제 조성물.
  10. 제 3 항에 있어서,
    가공 보조제가 콜로이드성 이산화규소인 약학 정제 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    가공 보조제가 에어로실(Aerosil) 380 또는 카브-오-실(Cab-O-Sil)인 약학 정제 조성물.
  12. 제 3 항에 있어서,
    붕괴제가 폴리플라스돈(polyplasdone) XL인 약학 정제 조성물.
  13. 제 3 항에 있어서,
    활제가 마그네슘 스테아레이트인 약학 정제 조성물.
  14. 제 3 항에 있어서,
    2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-모폴린-4-일-4-o-톨일-피리딘-3-일)-아이소뷰티르아마이드 하이드로클로라이드 400.00 mg; 루트롤 F68 133.35 mg; 미세결정 셀룰로스(아비셀 PH102) 162.65 mg; 파테크 M 200(만니톨) 30.00 mg; 폴리플라스돈 XL 16.00 mg; 콜로이드성 이산화규소(에어로실 380) 16.00 mg; 옥수수 전분 30.00 mg; 마그네슘 스테아레이트 12.00 mg; 오파드라이 옐로우(Opadry Yellow) 03K 12429 25.00 mg; 및 정제수 131.25 ml를 포함하는 약학 정제 조성물.
KR1020087006745A 2005-09-23 2006-09-13 신규 투여 제형 KR20080043852A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71979305P 2005-09-23 2005-09-23
US60/719,793 2005-09-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080043852A true KR20080043852A (ko) 2008-05-19

Family

ID=37671050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087006745A KR20080043852A (ko) 2005-09-23 2006-09-13 신규 투여 제형

Country Status (26)

Country Link
US (3) US20070071813A1 (ko)
EP (1) EP1928427B1 (ko)
JP (2) JP5523706B2 (ko)
KR (1) KR20080043852A (ko)
CN (2) CN101267808A (ko)
AR (1) AR056198A1 (ko)
AT (1) ATE453384T1 (ko)
AU (1) AU2006298898B2 (ko)
BR (1) BRPI0616108A2 (ko)
CA (1) CA2623237C (ko)
DE (1) DE602006011485D1 (ko)
DK (1) DK1928427T3 (ko)
ES (1) ES2335922T3 (ko)
HK (1) HK1198914A1 (ko)
HR (1) HRP20100111T1 (ko)
IL (1) IL189929A (ko)
MY (1) MY143784A (ko)
NO (1) NO340473B1 (ko)
NZ (1) NZ566419A (ko)
PL (1) PL1928427T3 (ko)
PT (1) PT1928427E (ko)
RU (1) RU2431473C2 (ko)
SI (1) SI1928427T1 (ko)
TW (1) TWI375572B (ko)
WO (1) WO2007039420A1 (ko)
ZA (1) ZA200802272B (ko)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1945632E (pt) 2005-11-08 2013-12-24 Vertex Pharma Moduladores heterocíclicos de transportadores de cassete de ligação a atp
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
CA2686838C (en) 2007-05-09 2017-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cftr
DE102007027067A1 (de) * 2007-06-12 2008-12-18 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat
PL2225230T3 (pl) 2007-12-07 2017-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Stałe postacie kwasu 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-ilo)cyklopropanokarboksyamido)-3-metylopirydyn-2-ylo)benzoesowego
ES2604555T3 (es) 2007-12-07 2017-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Procedimiento para producir ácidos cicloalquilcarboxiamido-piridinabenzoicos
WO2009087410A2 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Cipla Limited Solid pharmaceutical dosage form
CA2931134C (en) 2008-02-28 2019-07-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
ES2604480T5 (es) 2010-04-07 2020-03-17 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiriidin-2-il)benzoico y administración de las mismas
EP2455068A1 (en) * 2010-11-09 2012-05-23 F. Hoffmann-La Roche AG Pharmaceutical composition for treating HCV infections
JP5917964B2 (ja) * 2012-03-19 2016-05-18 富士ゼロックス株式会社 錠剤、錠剤の製造方法、錠剤管理装置、錠剤照合装置及びプログラム
JP5806420B1 (ja) 2013-11-08 2015-11-10 キッセイ薬品工業株式会社 カルボキシメチルピペリジン誘導体
AU2014349010C1 (en) 2013-11-12 2020-08-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases
TWI649307B (zh) 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
CN114670437A (zh) * 2014-09-08 2022-06-28 中央兰开夏大学 固体剂型生产
PT3221692T (pt) 2014-11-18 2021-09-10 Vertex Pharma Processo de realização de testagem de alta produtividade por cromatografia líquida de alta eficiência
CN104586770A (zh) * 2014-12-30 2015-05-06 山东博迈康药物研究有限公司 一种盐酸帕唑帕尼的热熔挤出制剂及其制备方法
WO2019099314A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
CN108159008B (zh) * 2018-02-27 2021-03-23 河北化工医药职业技术学院 缬沙坦咀嚼片的制备方法

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1557420A (en) 1977-03-10 1979-12-12 Soc D Etudes Prod Chimique Preparation of isobutyramide derivatives
EP0089153B1 (en) 1982-03-17 1986-09-24 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
JPS60184008A (ja) * 1984-03-02 1985-09-19 Eisai Co Ltd テオフイリンまたはアミノフイリン含有組成物
US4745123A (en) 1986-02-18 1988-05-17 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents
GB8607313D0 (en) 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Pharmaceutical compositions
GB8607312D0 (en) 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Therapeutic agents
CA1339423C (en) 1988-09-14 1997-09-02 Yuji Ono Pyridine compounds and pharmaceutical use thereof
US4994456A (en) 1989-03-01 1991-02-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4973597A (en) 1989-06-30 1990-11-27 Eli Lilly And Company Anticonvulsant agents
HU207047B (en) 1989-11-07 1993-03-01 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new pyridine derivatives and pharmaceutical copositions comprising same
US5364943A (en) 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
GB9021056D0 (en) 1990-09-27 1990-11-07 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
GB9214120D0 (en) 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
US5281420A (en) * 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
AU4718093A (en) * 1992-07-31 1994-03-03 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amines as tachykinin receptor antagonists
US5387595A (en) * 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
GB9305672D0 (en) 1993-03-19 1993-05-05 Wyeth John & Brother Ltd Amide derivatives
AU6807994A (en) 1993-05-28 1994-12-20 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal use of pyridine derivative
US5506248A (en) * 1993-08-02 1996-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions having good dissolution properties
NZ264063A (en) 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK0737192T3 (da) 1993-12-29 2001-11-26 Merck Sharp & Dohme Substituerede morpholinderivater og deres anvendelse som terapeutiske midler
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
JPH10501228A (ja) 1994-06-06 1998-02-03 ワーナー−ランバート・コンパニー タキキニン(nk▲下1▼)受容体アンタゴニスト
AU2753195A (en) 1994-06-24 1996-01-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine derivative
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US6294537B1 (en) * 1995-03-17 2001-09-25 Sanofi-Synthelabo Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
DE69628484T2 (de) 1995-03-24 2004-05-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Zyklische Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Tachykininrezeptorantagonisten
NZ500927A (en) 1996-03-29 2004-11-26 Pfizer 6-Phenylpyridyl-2-amine derivatives
US5834472A (en) * 1996-05-24 1998-11-10 Schering Corporation Antifungal composition with enhanced bioavailability
AU4885097A (en) 1996-11-08 1998-06-03 Sankyo Company Limited Arylureas or arylmethylcarbamoyl derivatives
CO4920215A1 (es) 1997-02-14 2000-05-29 Novartis Ag Tabletas de oxacarbazepina recubiertas de una pelicula y metodo para la produccion de estas formulaciones
US5972938A (en) * 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
JPH11189548A (ja) * 1997-12-25 1999-07-13 Toshio Sato 無晶性医薬組成物及びその製造方法
JPH11189546A (ja) 1997-12-25 1999-07-13 Saitama Daiichi Seiyaku Kk 経皮吸収促進剤
DE60014216T2 (de) * 1999-02-24 2006-03-02 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Phenylpyridinderivate und deren Verwendung als NK-1 Rezeptorantagonisten
BR0008489A (pt) 1999-02-24 2002-02-05 Hoffmann La Roche Derivados de fenil- e piridinila
TR200302077T4 (tr) * 1999-11-29 2004-01-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(3,5-Bis-Trifluorometil-fenil)-N-metil-N- (6-morfonil-4-il-4-O-tolil-piridin-3-il)- izobütiramit
US6303790B1 (en) * 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
ES2231717T3 (es) * 2001-05-03 2005-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Forma de dosificacion farmaceutica del mesilato de melfinavir amorfo.
KR100810320B1 (ko) 2005-06-16 2008-03-04 삼성전자주식회사 디지털 방송 재생기가 방송 중에 제공되는 전화번호를이용하여 발신하는 방법 및 그 디지털 방송 시스템

Also Published As

Publication number Publication date
IL189929A (en) 2012-12-31
ATE453384T1 (de) 2010-01-15
EP1928427A1 (en) 2008-06-11
DE602006011485D1 (de) 2010-02-11
ES2335922T3 (es) 2010-04-06
JP2009508907A (ja) 2009-03-05
CA2623237A1 (en) 2007-04-12
IL189929A0 (en) 2008-08-07
MY143784A (en) 2011-07-15
PT1928427E (pt) 2010-03-01
NO340473B1 (no) 2017-04-24
HK1198914A1 (en) 2015-06-19
CN103893145A (zh) 2014-07-02
DK1928427T3 (da) 2010-03-08
SI1928427T1 (sl) 2010-03-31
US20070071813A1 (en) 2007-03-29
US8852634B2 (en) 2014-10-07
TWI375572B (en) 2012-11-01
HRP20100111T1 (hr) 2010-04-30
WO2007039420A1 (en) 2007-04-12
RU2008109823A (ru) 2009-10-27
ZA200802272B (en) 2009-01-28
US20110070303A1 (en) 2011-03-24
EP1928427B1 (en) 2009-12-30
RU2431473C2 (ru) 2011-10-20
AR056198A1 (es) 2007-09-26
NZ566419A (en) 2010-03-26
CN101267808A (zh) 2008-09-17
AU2006298898A1 (en) 2007-04-12
JP2013049686A (ja) 2013-03-14
US20130189362A1 (en) 2013-07-25
NO20081325L (no) 2008-06-18
TW200803922A (en) 2008-01-16
BRPI0616108A2 (pt) 2011-06-07
CA2623237C (en) 2013-07-09
AU2006298898B2 (en) 2011-06-30
JP5523706B2 (ja) 2014-06-18
PL1928427T3 (pl) 2010-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080043852A (ko) 신규 투여 제형
JP5017115B2 (ja) 4−(4−(3−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド)−3−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−カルボン酸を含んでなる過剰増殖性疾患の治療のための新規薬剤組成物
JP2022510732A (ja) ニロチニブの医薬組成物
RU2400227C2 (ru) Состав, содержащий твердую дисперсию базедоксифен ацетата
AU2017220971A1 (en) Pharmaceutical composition containing JAK kinase inhibitor or pharmaceutically acceptable salt thereof
CN116942616A (zh) 包含sGC刺激剂的固体分散体
EP2595607A2 (de) Arzneimittel zur oralen verabreichung umfassend ein gemisch aus silodosin und einem basischen copolymer
WO2020242413A1 (en) A combination comprising alogliptin and metformin
JPWO2019230937A1 (ja) 溶出性に優れた経口固形製剤
KR101428149B1 (ko) 이매티닙메실산염 함유 과립, 이를 포함하는 경구용 속방성 정제 조성물 및 그것의 제조방법
WO2019016673A2 (en) STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF ORAL ADMINISTRATION OF IMATINIB
JP2002212063A (ja) コポリビドン含有製剤
JP2018516942A (ja) 生体利用率が改善された含プランルカスト固形製剤の組成物及びその製造方法
JPH10324643A (ja) 消化管粘膜付着性抗ヘリコバクター・ピロリ組成物
WO2010082789A2 (en) Anticancer compositions comprising cedrol in nanoparticle form
JP2023541423A (ja) Fxrアゴニストの固体分散体製剤
KR20160141045A (ko) 보센탄을 함유한 약학적 조성물
JP2000026316A (ja) 消化管粘膜付着性抗ヘリコバクタ―・ピロリ組成物
NZ623628B2 (en) Solid oral pharmaceutical formulations comprising amorphous (S)-methyl (1- ((4-(3-(5-chloro-2-fluoro-3-(methylsulfonamido)phenyl)-1-isopropy1-1H-pyrazo1-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)propan-2-yl)carbamate (Compound A)
KR20000022424A (ko) 높은 양의 약을 함유하는, 신속-붕해되고 신속-용해되는 조성물제조용 과립
WO2014051532A1 (en) Pharmaceutical tablet formulations comprising cefdinir

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20100726

Effective date: 20120131