RU2431473C2 - Новая лекарственная форма - Google Patents

Новая лекарственная форма Download PDF

Info

Publication number
RU2431473C2
RU2431473C2 RU2008109823/15A RU2008109823A RU2431473C2 RU 2431473 C2 RU2431473 C2 RU 2431473C2 RU 2008109823/15 A RU2008109823/15 A RU 2008109823/15A RU 2008109823 A RU2008109823 A RU 2008109823A RU 2431473 C2 RU2431473 C2 RU 2431473C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tablet
pharmaceutical composition
lower alkyl
water
pharmaceutical
Prior art date
Application number
RU2008109823/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008109823A (ru
Inventor
Хасим АХМЕД (US)
Хасим АХМЕД
Зузанна ПЭЙДЖ (DE)
Зузанна ПЭЙДЖ
Навнит Харговиндас ШАХ (US)
Навнит Харговиндас Шах
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37671050&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2431473(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2008109823A publication Critical patent/RU2008109823A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2431473C2 publication Critical patent/RU2431473C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к лекарственным средствам и касается способа изготовления фармацевтической композиции в виде таблетки. Для этого активный фармацевтический ингредиент формулы I
Figure 00000009
являющийся антагонистом рецептора NK1, или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, и водорастворимый полоксамер вместе обрабатывают экструзией из горячего расплава перед смешиванием с другими ингредиентами. Экструзия из горячего расплава, единственными компонентами которого являются активный ингредиент формулы I и водорастворимый полоксамер, приводит к получению микрокристаллической твердой дисперсии, при объединении которой с другими ингредиентами получают таблетку, обладающую характеристиками растворимости, необходимыми для биодоступности лекарственного средства. 2 н. и 12 з.п.ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новому способу изготовления фармацевтических композиций и в частности к фармацевтическим композициям для перорального введения лекарственных средств.
Пероральные лекарственные формы предназначены для обеспечения достаточной доступности активного соединения в месте его действия. Биодоступность лекарства зависит от нескольких параметров, как, например, от физико-химической природы активного соединения, от лекарственной формы, а также от физиологических факторов.
Для многих веществ, полученных в результате использования современных методик открытия лекарственных средств, возникает такая проблема, как их недостаточная биодоступность. Такие молекулы часто проявляют очень низкую растворимость в воде и ограниченную растворимость в маслах. Кроме того, многие вещества проявляют значительные пищевые эффекты, то есть когда лекарства и некоторые пищевые продукты принимают одновременно, они могут взаимодействовать таким образом, что уменьшается эффективность принимаемого лекарства или уменьшается всасывание питательных веществ пищи. Кроме того, витаминные и растительные добавки, принимаемые с прописанным лекарством, могут привести в результате к неблагоприятным реакциям.
Можно привести следующие примеры того, как могут взаимодействовать пищевые продукты и лекарства:
- Пища может ускорять или замедлять действие лекарственного средства.
- Нарушенное всасывание витаминов и минералов в организме.
- Стимуляция или подавление аппетита.
- Лекарственные средства могут изменять утилизацию питательных веществ в организме.
В настоящее время обнаружено, что группа антагонистов рецептора NK-1 формулы
Figure 00000001
где
R представляет собой низший алкил, низший алкокси, галоген или трифторметил;
R1 представляет собой галоген или атом водорода; и когда р равно 1, R1 может, в дополнение к вышеуказанным заместителям, быть взятым вместе с R с образованием
-СН=СН-СН=СН-;
R2 и R2' каждый независимо представляет собой атом водорода, галоген, трифторметил, низший алкокси или циано;
и когда n равно 1, R2 и R2' могут, в дополнение к вышеуказанным заместителям, образовать -СН=СН-СН=СН-, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из низшего алкила или низшего алкокси;
R3 и R3' представляют собой атом водорода, низший алкил или, взятые вместе с присоединенным атомом углерода, образуют группу циклоалкил;
R4 представляет собой атом водорода, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-низший алкил, -N(R5)S(O)2-фенил, -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5,
Figure 00000002
R5 представляет собой атом водорода, С3-6-циклоалкил, бензил или низший алкил;
R6 представляет собой атом водорода, гидрокси, низший алкил, -(CH2)nCOO-(R5), -N(R5)CO-низший алкил, гидрокси-низший алкил, -(CH2)nCN, -(CH2)nO(CH2)nOH,
-СНО или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, и где один из атомов углерода в указанном кольце является незамещенным или замещенным группой оксо, где это гетероциклическое кольцо непосредственно связано или связано через алкиленовую группу с остальной частью молекулы;
Figure 00000003
представляет собой циклический третичный амин, который может содержать один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из кислорода, азота или серы, где любой атом серы, присутствующий в кольце, представляет собой тио или может быть окислен до сульфоксида или диоксида серы, посредством которого указанный циклический третичный амин непосредственно присоединен к остальной части молекулы или присоединен через линкер -(CH2)nN(R5)-;
X представляет собой -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)- или
-N(R5)(CH2)m-;
n, p и q каждое независимо равно от 1 до 4; и
m равно 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты в кристаллической форме, которая практически нерастворима в воде (например, <0,0001 мг/мл) и в моделированном желудочном соке (например, 0,08 мг/мл) при 25°С, можно включать в лекарственный препарат, который является пригодным и применимым для пациентов-людей. Посредством такого препарата можно преодолеть недостаток практической нерастворимости в моделированной кишечной жидкости для этих соединений. Предпочтительный лекарственный препарат представляет собой таблетку, содержащую 400 мг активного ингредиента.
Соединения формулы I являются известными соединениями и описаны в ЕР 1035115 как активные антагонисты рецептора NK1 для лечения расстройств ЦНС, таких как депрессия, тревога и рвота.
Предпочтительным соединением формулы I является соединение 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)-изобутирамид, имеющий структурную формулу
Figure 00000004
который проявляет отмеченную выше нерастворимость, то есть <0,0001 мг/мл в воде и водных буферных растворах рН 3,0-7,0.
Как основная цель увеличения биодоступности и снижения побочных эффектов, таких как пищевые эффекты, в 400 мг таблетке, был исследован новый метод изготовления фармацевтических препаратов. Обнаружено, что метод экструзии из горячего расплава (ЭГР) позволяет решить вышеупомянутые проблемы.
Объектом настоящего изобретения является способ изготовления фармацевтической композиции в виде таблетки, где активный фармацевтический ингредиент формулы I или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и водорастворимый полоксамер вместе обрабатывают экструзией из горячего расплава перед смешиванием с другими ингредиентами, и где композиция в виде таблетки может быть затем покрыта композицией, содержащей систему покрытия оболочкой немедленного высвобождения и очищенную воду.
Обнаружено, что метод экструзии из горячего расплава (ЭГР), где активный ингредиент и водорастворимый полоксамер, такой как Полоксамер 188 (Lutrol F68), связующее вещество и смачивающий агент таблеток, являются единственными компонентами, которые обрабатывают посредством экструзии, приводит к получению микрокристаллической твердой дисперсии, имеющей мелкий размер частиц, приемлемую диспергируемость частиц и характеристики растворимости, при объединении которых с другими ингредиентами получают таблетку, обладающую желаемыми характеристиками растворимости лекарства.
Приведенные ниже определения общих терминов, используемых здесь, применяют независимо от того, встречаются ли обсуждаемые термины отдельно или в сочетании. Необходимо отметить, что, как используют в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают формы множественного числа, если в контексте четко не указано иное.
Термин "низший алкил" обозначает прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода. Не ограничивающие примеры низшего алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, mpem-бутил и тому подобное.
Термин "алкиленовая группа" обозначает низший алкильный линкер, который связан с группой на любом конце. Не ограничивающие примеры алкиленовых групп включают метилен, этилен, пропилен и тому подобное.
Термин "низший алкокси" обозначает алкильную группу, как определено выше, которая присоединена через атом кислорода. Не ограничивающие примеры низших алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси и тому подобное.
Термин "циклоалкил" обозначает насыщенную карбоциклическую группу (например, неароматическое кольцо), содержащую от 3 до 6 атомов углерода. Не ограничивающие примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное.
Термин "галоген" означает хлор, йод, фтор и бром.
Антифрикционные добавки - это эксципиенты, которые улучшают обрабатываемость препарата посредством улучшения, например, сыпучести и избегания прилипания. Одним из типов антифрикционных добавок является "коллоидный диоксид кремния", субмикроскопический порошок кремнезема с размером частиц примерно 15 нм. Он представляет собой легкий, рыхлый, голубовато-белого цвета, без запаха, безвкусный не абразивный аморфный порошок. Не ограничивающие примеры коллоидных диоксидов кремния, полезных в изобретении, включают Aerosil 380 и Cab-O-Sil.
Не ограничивающие примеры наполнителя/разбавителя для таблеток включают крахмал, модифицированные производные крахмала, целлюлозу, соли кальция, сахар и сахарные спирты. Крахмал представляет собой вещество, состоящее из амилазы и амилопектина, двух полисахаридов на основе α-глюкозы. Одним из типов крахмала, который можно использовать в изобретении, является кукурузный крахмал. Не ограничивающие примеры кукурузных крахмалов, которые можно использовать в изобретении, включают Pure-Cote, Pure-Bind, Pure-Dent, Pure-Gel, Pure-Set, Melojel, Meritena, Paygel55, Perfectamyl D6PH, Purity 21, Purity 826 и Tablet White.
Одним из типов целлюлозы, который можно использовать в качестве наполнителя/разбавителя для таблеток, является микрокристаллическая целлюлоза. "Микрокристаллическая целлюлоза" (МКЦ) представляет собой природный полимер, состоящий из единиц глюкозы, соединенных 1-4β-гликозидной связью. МКЦ может быть получена из специального сорта альфа-целлюлозы. Не ограничивающие примеры МКЦ, которые можно использовать в изобретении, включают Avicel, Vivapur, Vivacel, Emcocel. Одним из типов сахарного спирта, который можно использовать в качестве наполнителя/разбавителя для таблеток, является маннит. Не ограничивающие примеры маннита, который можно использовать в изобретении, включают Parteck М 200.
Различные типы разрыхлителей, такие как набухающие в воде полимеры NVP, производные кроскармелозы и целлюлозы, можно использовать в изобретении. "Набухающий в воде полимер NVP" представляет собой нерастворимый, набухающий гомополимер или гетерополимер, включающий N-винилпирролидон, например N-винил-2-пирролидон.
"Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты" охватывают соли с неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.
"Водорастворимые полоксамеры" представляют собой блок-сополимеры этиленоксида, то есть полиоксиэтилен (ПОЭ) и пропиленоксид, то есть полиоксипропилен (ПОП), которые растворимы в воде и используются в качестве смачивающих агентов в фармацевтических препаратах. Не ограничивающие примеры полоксамеров, которые можно использовать в изобретении, включают Lutrol F68 (полоксамер 188).
"Экструзия" представляет собой процесс превращения сырого материала в продукт однородной формы и плотности путем его проталкивания через экструзионную головку в контролируемых условиях.
В настоящем изобретении предложена композиция, которая включает экструдат из горячего расплава, который содержит соединение формулы I и водорастворимый полоксамер. В частности, в настоящем изобретении предложена композиция, включающая экструдат из горячего расплава, который содержит соединение формулы I, такое как 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)-изобутирамида гидрохлорид, и водорастворимый полоксамер, такой как Lutrol F68.
Новая фармацевтическая композиция в виде таблетки содержит
а) активный ингредиент формулы I 30-60%
б) водорастворимый полоксамер 10-20%
в) наполнитель 20-30%
г) разрыхлитель 1-10%
д) антифрикционную добавку 0-10%
и, если желательно,  
е) систему покрытия оболочкой  
немедленного высвобождения 2-5% массы таблетки
ж) очищенную воду  
Пример репрезентативной композиции препарата включает ингредиенты мг/таблетка
2-(3,5-Бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)-изобутирамида гидрохлорид 400,00
Lutrol F68 133,35
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН102) 162,65
Parteck М 200 (маннит) 30,00
Polyplasdone XL 16,00
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil 380) 16,00
Кукурузный крахмал 30,00
Стеарат магния 12,00
Общая масса сердцевины 800,00
Пример репрезентативной композиции для покрытия включает
Opadry Yellow 03К 12429 25,00
Очищенная вода 131,25
Общая масса таблетки, покрытой оболочкой 825,00
Способ изготовления:
Способ изготовления фармацевтической композиции в виде таблетки согласно настоящему изобретению включает следующие стадии:
1) смешивание активного фармацевтического ингредиента с водорастворимым полоксамером,
2) получение экструдатов из горячего расплава с использованием порошкообразной смеси со стадии 1,
3) пропускание экструдированного материала через просеивающий аппарат в целях получения измельченного материала, где может быть необходима более чем одна стадия просеивания в целях получения материала в желаемом интервале размера частиц,
4) смешивание измельченного экструдата со стадии 3 в первой стадии с наполнителем(ями) и разрыхлителем,
5) приготовление конечной смеси путем смешивания смеси со стадии 4 с антифрикционной добавкой и
6) прессование конечной смеси, приготовленной на стадии 5, в таблетки.
Более конкретно способ включает следующие стадии:
- Примерно 50% активного фармацевтического ингредиента/лекарственного вещества помещают в смеситель, например миксер РК, Bin или Bohle.
- Добавляют водорастворимый полоксамер, а затем добавляют оставшуюся часть лекарственного вещества.
- Материал смешивают примерно в течение 30 минут.
- Порошкообразную смесь со стадии 3 переносят в экструдер из горячего расплава (например, Leistritz), используя бункер-питатель (например, К-Тгоп Soder), и порошкообразную смесь пропускают через экструдер из горячего расплава.
- Продукт экструзии из горячего расплава собирают при комнатной температуре.
Затем экструдированный материал сначала пропускают через просеивающий аппарат, например установку FitzMill, используя низкоскоростные ножи в направлении вперед через сито #3, а затем используя среднескоростные ножи в направлении вперед через сито #2.
- Примерно 50% измельченного материала помещают в смеситель РК или его эквивалент вместе с наполнителем (например, Avicel РН 102 или Parteck М 200 после пропускания через сито #40 меш), кукурузным крахмалом, разрыхлителем (например, Polyplasdone XL) и другими эксципиентами (например, Aerosil 380 после пропускания через сито #12 меш), а затем добавляют оставшийся измельченный материал и перемешивают в течение 30 минут.
- Примерно 50% порошкообразной смеси удаляют, к оставшемуся в смесителе материалу добавляют глидант (например, стеарат магния после пропускания через сито #40 меш), и снова добавляют остаток порошкообразной смеси и перемешивают в течение 5 минут.
- Конечную смесь прессуют в таблетки, используя, например, пуансоны овальной формы 0,738"×0,344".
Сердцевины можно покрывать следующим образом:
1) В контейнере нержавеющей стали полный состав системы покрытия оболочкой, например Opadry Yellow, диспергируют в очищенной воде путем перемешивания в течение 45 минут до полного диспергирования с образованием суспензии для покрытия.
2) Сердцевины помещают в чан для покрытия с отверстиями и нагревают приточным воздухом при 45°+/-5°С при периодическом встряхивании до тех пор, пока отходящий воздух не достигает 40°+/-5°С.
3) Затем приточную температуру повышают до 60°+/-5°С, и сердцевины покрывают суспензией для покрытия при непрерывном перемешивании и при использовании системы распыления сжатым воздухом, нанося определенное количество пленочного покрытия (примерно от 2 до 5% массы таблетки) на сухую основу для таблетки.
4) Покрытые таблетки сушат путем встряхивания до тех пор, пока содержание влаги не станет менее 2%.
5) Таблетки охлаждают до комнатной температуры и хранят в плотном контейнере с двойной полиэтиленовой выстилкой.

Claims (14)

1. Способ изготовления фармацевтической композиции в виде таблетки, где активный фармацевтический ингредиент формулы I
Figure 00000005

где R представляет собой низший алкил, низший алкокси, галоген или трифторметил;
R1 представляет собой галоген или атом водорода; и, когда р равно 1, R1 может, в дополнение к вышеуказанным заместителям, быть взятым вместе с R с образованием -СН=СН-СН=СН-;
R2 и R2' каждый независимо представляет собой атом водорода, галоген, трифторметил, низший алкокси или циано; и, когда n равно 1, R2 и R2' могут, в дополнение к вышеуказанным заместителям, образовать -СН=СН-СН=СН-, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из низшего алкила или низшего алкокси;
R3 и R3' представляют собой атом водорода, низший алкил или, взятые вместе с присоединенным атомом углерода, образуют группу циклоалкил;
R4 представляет собой атом водорода, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2- низший алкил, -N(R5)S(O)2- фенил, -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5,
Figure 00000006
или
Figure 00000007

R5 представляет собой атом водорода, С3-6-циклоалкил, бензил или низший алкил;
R6 представляет собой атом водорода, гидрокси, низший алкил, -(CH2)nCOO-(R5), -N(R5)CO-низший алкил, гидрокси-низший алкил, -(CH2)nCN, -(CH2)nO(CH2)nOH, -СНО или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, и где один из атомов углерода в указанном кольце является незамещенным или замещенным группой оксо, где это гетероциклическое кольцо непосредственно связано или связано через алкиленовую группу с остальной частью молекулы;
Figure 00000008
представляет собой циклический третичный амин, который может содержать один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из кислорода, азота или серы, где любой атом серы, присутствующий в кольце, представляет собой тио или может быть окислен до сульфоксида или диоксида серы, посредством которого указанный циклический третичный амин непосредственно присоединен к остальной части молекулы или присоединен через связь -(CH2)nN(R5)-; X представляет собой -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5)-, -N(R5)C(O)-или N(R5)(CH2)m-;
n, p и q каждое независимо равно от 1 до 4; и
m равно 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и водорастворимый полоксамер вместе обрабатывают экструзией из горячего расплава перед смешиванием с другими ингредиентами, и где композиция в виде таблетки может быть затем покрыта композицией, содержащей систему для покрытия оболочкой немедленного высвобождения и очищенную воду.
2. Способ изготовления фармацевтической композиции в виде таблетки по п.1, включающий следующие стадии, на которых:
1) смешивают активный фармацевтический ингредиент с водорастворимым полоксамером,
2) получают экструдаты из горячего расплава с использованием порошкообразной смеси со стадии 1,
3) пропускают экструдированный материал через просеивающий аппарат в целях получения измельченного материала,
4) смешивают измельченный экструдат со стадии 3 в первой стадии с наполнителем(ями) и разрыхлителем,
5) получают конечную смесь путем смешивания смеси со стадии 4 с антифрикционной добавкой,
6) прессуют конечную смесь, приготовленную на стадии 5, в таблетки.
3. Фармацевтическая композиция в виде таблетки, обладающая активностью антагониста NK1, изготовленная по п.1 или 2, включающая
а) активный ингредиент формулы I 30-60%, б) водорастворимый полоксамер 10-20%, в) наполнитель 20-30%, г) разрыхлитель 1-10%, д) антифрикционную добавку 0-10% и, если желательно, е) систему для покрытия оболочкой немедленного высвобождения 2-5% массы таблетки, ж) очищенную воду.
4. Фармацевтическая композиция в виде таблетки по п.3, где таблетка содержит 400 мг активного ингредиента формулы I.
5. Фармацевтическая композиция в виде таблетки по п.3, где активный ингредиент представляет собой 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)-изобутирамид.
6. Фармацевтическая композиция в виде таблетки по п.3, где водорастворимый полоксамер представляет собой блок-сополимер этиленоксида (ПОЭ) или пропиленоксида (ПОП).
7. Фармацевтическая композиция в виде таблетки по п.6, где водорастворимый полоксамер представляет собой Lutrol F68.
8. Фармацевтическая композиция в виде таблетки по п.3, где наполнитель представляет собой смесь кукурузного крахмала, микрокристаллической целлюлозы и сахарного спирта.
9. Фармацевтическая композиция в виде таблетки по п.8, где наполнитель представляет собой pure-Cote, либо Pure-Bind, либо Pure-Dent, либо Pure Gel, либо Pure-Set, либо Melojel, либо Meritena, либо Paygel55, либо perfectamylD6PH, либо Purity 21, либо Purity 826, либо Tablet White, и Avicel, либо Vivapur, либо Vivacel, либо Emcocel, и Parteck М 200.
10. Фармацевтическая композиция в виде таблетки по п.3, где антифрикционная добавка представляет собой коллоидный диоксид кремния.
11. Фармацевтическая композиция в виде таблетки по п.10, где антифрикционная добавка представляет собой Aerosil 380 или Cab-O-Sil.
12. Фармацевтическая композиция в виде таблетки по п.3, где разрыхлитель представляет собой Polyplasdone XL.
13. Фармацевтическая композиция в виде таблетки по п.3, где антифрикционная добавка содержит стеарат магния.
14. Фармацевтическая композиция в виде таблетки по п.3, содержащая, мг:
2-(3,5-Бис-трифторметилфенил)-N-метил-N-(6-морфолин-4-ил-4-орто-толилпиридин-3-ил)-изобутирамида гидрохлорид 400,00 LutrolF 68 133,35 Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH102) 162,65 Parteck M 200 (маннит) 30,00 Polyplasdone XL 16,00 Коллоидный диоксид кремния (Aerosil 380) 16,00 Кукурузный крахмал 30,00 Стеарат магния 12,00 Opadry Yellow 03К 12429 25,00 Очищенная вода 131,25
RU2008109823/15A 2005-09-23 2006-09-13 Новая лекарственная форма RU2431473C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71979305P 2005-09-23 2005-09-23
US60/719,793 2005-09-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008109823A RU2008109823A (ru) 2009-10-27
RU2431473C2 true RU2431473C2 (ru) 2011-10-20

Family

ID=37671050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008109823/15A RU2431473C2 (ru) 2005-09-23 2006-09-13 Новая лекарственная форма

Country Status (26)

Country Link
US (3) US20070071813A1 (ru)
EP (1) EP1928427B1 (ru)
JP (2) JP5523706B2 (ru)
KR (1) KR20080043852A (ru)
CN (2) CN103893145A (ru)
AR (1) AR056198A1 (ru)
AT (1) ATE453384T1 (ru)
AU (1) AU2006298898B2 (ru)
BR (1) BRPI0616108A2 (ru)
CA (1) CA2623237C (ru)
DE (1) DE602006011485D1 (ru)
DK (1) DK1928427T3 (ru)
ES (1) ES2335922T3 (ru)
HK (1) HK1198914A1 (ru)
HR (1) HRP20100111T1 (ru)
IL (1) IL189929A (ru)
MY (1) MY143784A (ru)
NO (1) NO340473B1 (ru)
NZ (1) NZ566419A (ru)
PL (1) PL1928427T3 (ru)
PT (1) PT1928427E (ru)
RU (1) RU2431473C2 (ru)
SI (1) SI1928427T1 (ru)
TW (1) TWI375572B (ru)
WO (1) WO2007039420A1 (ru)
ZA (1) ZA200802272B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1945632B1 (en) 2005-11-08 2013-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
NZ581259A (en) 2007-05-09 2012-07-27 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
DE102007027067A1 (de) * 2007-06-12 2008-12-18 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat
DK2639224T3 (en) 2007-12-07 2016-10-17 Vertex Pharma A process for the preparation of cycloalkylcarboxiamido-pyridinbenzoesyrer
NZ702159A (en) 2007-12-07 2016-03-31 Vertex Pharma Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
US20110028456A1 (en) * 2008-01-11 2011-02-03 Cipla Limited Solid Pharmaceutical Dosage Form
NZ720282A (en) 2008-02-28 2017-12-22 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
EP3150198B1 (en) 2010-04-07 2021-09-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
EP2455068A1 (en) * 2010-11-09 2012-05-23 F. Hoffmann-La Roche AG Pharmaceutical composition for treating HCV infections
JP5917964B2 (ja) * 2012-03-19 2016-05-18 富士ゼロックス株式会社 錠剤、錠剤の製造方法、錠剤管理装置、錠剤照合装置及びプログラム
AU2014347644B2 (en) 2013-11-08 2018-06-14 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxymethyl piperidine derivative
KR102280372B1 (ko) 2013-11-12 2021-07-22 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Cftr 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법
TWI649307B (zh) 2014-05-07 2019-02-01 日商橘生藥品工業股份有限公司 Cyclohexylpyridine derivative
EP3505163B1 (en) * 2014-09-08 2023-01-18 University of Central Lancashire Solid dosage form production
HUE055423T2 (hu) 2014-11-18 2021-11-29 Vertex Pharma Eljárás nagy áteresztõképességû tesztelõ nagy teljesítményû folyadék-kromatográfia elvégzésére
CN104586770A (zh) * 2014-12-30 2015-05-06 山东博迈康药物研究有限公司 一种盐酸帕唑帕尼的热熔挤出制剂及其制备方法
CA3082108A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
CN108159008B (zh) * 2018-02-27 2021-03-23 河北化工医药职业技术学院 缬沙坦咀嚼片的制备方法

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1557420A (en) 1977-03-10 1979-12-12 Soc D Etudes Prod Chimique Preparation of isobutyramide derivatives
EP0089153B1 (en) 1982-03-17 1986-09-24 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
JPS60184008A (ja) * 1984-03-02 1985-09-19 Eisai Co Ltd テオフイリンまたはアミノフイリン含有組成物
US4745123A (en) 1986-02-18 1988-05-17 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydro-3-pyridine-carboxylic acid, ester, and amide cholinergic agents
GB8607313D0 (en) * 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Pharmaceutical compositions
GB8607312D0 (en) 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Therapeutic agents
CA1339423C (en) 1988-09-14 1997-09-02 Yuji Ono Pyridine compounds and pharmaceutical use thereof
US4994456A (en) 1989-03-01 1991-02-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4973597A (en) 1989-06-30 1990-11-27 Eli Lilly And Company Anticonvulsant agents
HU207047B (en) 1989-11-07 1993-03-01 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new pyridine derivatives and pharmaceutical copositions comprising same
US5364943A (en) 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
GB9021056D0 (en) 1990-09-27 1990-11-07 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
GB9214120D0 (en) 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
US5281420A (en) * 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
AU4718093A (en) * 1992-07-31 1994-03-03 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amines as tachykinin receptor antagonists
US5387595A (en) * 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
GB9305672D0 (en) 1993-03-19 1993-05-05 Wyeth John & Brother Ltd Amide derivatives
WO1994027604A1 (fr) 1993-05-28 1994-12-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Utilisation medicale d'un derive de pyridine
US5506248A (en) * 1993-08-02 1996-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions having good dissolution properties
NZ264063A (en) 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0737192B1 (en) * 1993-12-29 2001-10-31 Merck Sharp & Dohme Ltd. Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
WO1995033744A1 (en) 1994-06-06 1995-12-14 Warner-Lambert Company Tachykinin (nk1) receptor antagonists
JP3884476B2 (ja) 1994-06-24 2007-02-21 大正製薬株式会社 ピリジン誘導体
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US6294537B1 (en) * 1995-03-17 2001-09-25 Sanofi-Synthelabo Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
ES2194937T3 (es) 1995-03-24 2003-12-01 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos ciclicos, su produccion y uso como antagonistas de los receptores de taquiquinina.
EP1471055A1 (en) 1996-03-29 2004-10-27 Pfizer Inc. 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives
US5834472A (en) * 1996-05-24 1998-11-10 Schering Corporation Antifungal composition with enhanced bioavailability
AU4885097A (en) 1996-11-08 1998-06-03 Sankyo Company Limited Arylureas or arylmethylcarbamoyl derivatives
CO4920215A1 (es) 1997-02-14 2000-05-29 Novartis Ag Tabletas de oxacarbazepina recubiertas de una pelicula y metodo para la produccion de estas formulaciones
US5972938A (en) * 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders
JPH11189548A (ja) * 1997-12-25 1999-07-13 Toshio Sato 無晶性医薬組成物及びその製造方法
JPH11189546A (ja) 1997-12-25 1999-07-13 Saitama Daiichi Seiyaku Kk 経皮吸収促進剤
CZ20013046A3 (cs) 1999-02-24 2002-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Fenylové a pyridinylové deriváty
SE1035115T5 (sv) * 1999-02-24 2015-08-04 Hoffmann La Roche 4-fenylpyridin-derivat och deras anvaendning som NK-1 receptor-antagonister
US6303790B1 (en) * 1999-11-29 2001-10-16 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of pyridine derivatives
PT1103545E (pt) 1999-11-29 2004-03-31 Hoffmann La Roche 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-n-metil-n-(6-morfolin-4-il-4-o-totil-piridin-3-il)-isobutiramida
HU229938B1 (en) * 2001-05-03 2015-01-28 Hoffmann La Roche Pharmaceutical dosage form of amorphous nelfinavir mesylate
KR100810320B1 (ko) 2005-06-16 2008-03-04 삼성전자주식회사 디지털 방송 재생기가 방송 중에 제공되는 전화번호를이용하여 발신하는 방법 및 그 디지털 방송 시스템

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ЧУЕШОВ В.И. и др. Промышленная технология лекарств. - Харьков: «Основа», издательство УкрФА, 1999, с.330-334, 353-367. *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200802272B (en) 2009-01-28
EP1928427A1 (en) 2008-06-11
DK1928427T3 (da) 2010-03-08
JP5523706B2 (ja) 2014-06-18
BRPI0616108A2 (pt) 2011-06-07
TWI375572B (en) 2012-11-01
DE602006011485D1 (de) 2010-02-11
JP2013049686A (ja) 2013-03-14
TW200803922A (en) 2008-01-16
KR20080043852A (ko) 2008-05-19
HRP20100111T1 (hr) 2010-04-30
NO340473B1 (no) 2017-04-24
JP2009508907A (ja) 2009-03-05
CA2623237A1 (en) 2007-04-12
CN103893145A (zh) 2014-07-02
CA2623237C (en) 2013-07-09
SI1928427T1 (sl) 2010-03-31
AU2006298898A1 (en) 2007-04-12
NO20081325L (no) 2008-06-18
ES2335922T3 (es) 2010-04-06
AU2006298898B2 (en) 2011-06-30
EP1928427B1 (en) 2009-12-30
CN101267808A (zh) 2008-09-17
US20110070303A1 (en) 2011-03-24
WO2007039420A1 (en) 2007-04-12
US8852634B2 (en) 2014-10-07
US20070071813A1 (en) 2007-03-29
AR056198A1 (es) 2007-09-26
RU2008109823A (ru) 2009-10-27
US20130189362A1 (en) 2013-07-25
PT1928427E (pt) 2010-03-01
IL189929A (en) 2012-12-31
NZ566419A (en) 2010-03-26
ATE453384T1 (de) 2010-01-15
IL189929A0 (en) 2008-08-07
PL1928427T3 (pl) 2010-06-30
HK1198914A1 (en) 2015-06-19
MY143784A (en) 2011-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2431473C2 (ru) Новая лекарственная форма
RU2744432C2 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор янус-киназы или его фармацевтически приемлемую соль
EP0747050B2 (en) Pharmaceutical compositions containing irbesartan
KR101584674B1 (ko) 바제독시펜 아세테이트 제형 및 이의 제조방법
US20100016322A1 (en) Water Dispersible Pharmaceutical Formulation and Process for Preparing The Same
AU2010210123B2 (en) Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising ezetimibe
WO2007074856A1 (ja) 口腔内崩壊性固形製剤の製造法
SK284175B6 (sk) Granulát na prípravu rýchlo sa rozvoľňujúcich a rýchlorozpustných kompozícií s vysokým obsahom liečiva
CN115135308A (zh) 非晶型激酶抑制剂制剂及其使用方法
WO2012010669A2 (de) Arzneimittel zur oralen verabreichung umfassend ein gemisch aus silodosin und einem basischen copolymer
WO2006123213A1 (en) Modified release formulations of gliclazide
US20150045400A1 (en) Ritonavir compositions
WO2021107967A1 (en) Pharmaceutical compositions of lurasidone
JPWO2019230937A1 (ja) 溶出性に優れた経口固形製剤
KR101944085B1 (ko) 발사르탄 함유 고형 경구제형 및 그 제조방법
TR2022013345A2 (tr) Si̇nnari̇zi̇n ve di̇menhi̇dri̇nat kombi̇nasyonu i̇çeren farmasöti̇k kompozi̇syon
RU2391099C2 (ru) Лекарственное средство, предназначенное для перорального введения, содержащее ингибитор циклооксигеназы-2, и способ его получения
KR20130073288A (ko) 이매티닙메실산염 함유 과립, 이를 포함하는 경구용 속방성 정제 조성물 및 그것의 제조방법
TR201605993A1 (tr) Gastroi̇ntesti̇nal hastaliklarin tedavi̇si̇nde kullanilan farmasöti̇k formülasyonlar