PT1928427E - Nova forma galénica - Google Patents

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PT1928427E PT06793473T PT06793473T PT1928427E PT 1928427 E PT1928427 E PT 1928427E PT 06793473 T PT06793473 T PT 06793473T PT 06793473 T PT06793473 T PT 06793473T PT 1928427 E PT1928427 E PT 1928427E
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Navnit Hargovindas Shah
Hashim A Ahmed
Susanne Page
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Hoffmann La Roche
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Description

DESCRIÇÃO
NOVA FORMA GALÉNICA A presente invenção tem por objecto um novo processo para a preparação de composições galénicas e, em particular, composições galénicas para administração oral de medicamentos.
As formas de dosagem oral são concebidas para permitir a disponibilidade suficiente do composto activo no seu sitio de actuação. A biodisponibilidade de um fármaco depende de vários parâmetros, tal como da natureza físico-química do composto activo, a forma galénica, assim como factores fisiológicos.
Muitas substâncias obtidas através da descoberta de fármacos modernos são problemáticas por causa da insuficiente biodisponibilidade. Essas moléculas muitas vezes exibem uma solubilidade em água muito baixa e uma solubilidade limitada em óleos. Além disso, muitas substâncias exibem efeitos alimentares significativos, isto é, quando os fármacos e alguns alimentos são tomados ao mesmo tempo, podem interagir de tal maneira que diminuem a eficácia do fármaco ingerido ou reduzem a absorção dos nutrientes dos alimentos. Adicionalmente suplementos de vitaminas e de ervas tomados com medicação prescrita podem resultar em reacções adversas.
Alguns exemplos da forma como os alimentos e os fármacos podem interagir incluem: § Os alimentos podem acelerar ou retardar a acção do medicamento. 1 § Uma absorção deficiente de vitaminas e de minerais no corpo. § A estimulação ou a supressão do apetite. § Os fármacos podem alterar a forma como os nutrientes são utilizados no corpo.
Verificou-se agora que um grupo de antagonistas do receptor NK-1 de fórmula
em que R representa alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou trifluorometilo R1 representa halogéneo ou hidrogénio; e quando p representa 1, R1, para além dos substituintes anteriores, pode ser considerado em conjunto com R para formar -CH=CH-CH=CH-; R2 e R2' representam, cada um, independentemente, hidrogénio, halogéneo, trifluorometilo, alcoxi inferior ou ciano; e quando n representa 1, R2 e R2' podem formar, para além dos substituintes anteriores, -CH=CH-CH=CH-, insubstituído 2 ou substituído por um ou dois substituintes seleccionados entre alquilo inferior ou alcoxi inferior; R3 e R3 representam hidrogénio, alquilo inferior ou, considerados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquilo; R4 representa hidrogénio, -N (R5) (CH2) n0H, -N (R5) S (0) 2alquilo inferior, -N (R5) S (0) 2-fenilo, -N=CH-N (R5) 2, -N (R5) C (0) R5,
R5 representa hidrogénio, cicloalquilo C3-6, benzilo ou alquilo inferior; R6 representa hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, (CH2) nC00-(R5) , -N (R5) CO-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, -(CH2)nCN, - (CH2) n0 (CH2) n0H , -CHO ou um anel heterocíclico com 5- ou 6-átomos no núcleo contendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre e com um dos átomos de carbono no referido anel insubstituído ou substituído com um grupo oxo, anel heterocíclico esse que está directamente ligado ou ligado, por via de um grupo alquileno, à parte remanescente da molécula;
3 representa uma amina cíclica terciária que pode conter um heteroátomo adicional seleccionado no grupo que consiste em oxigénio, azoto ou enxofre, em que qualquer enxofre presente no anel representa tio ou pode ser oxidado para sulfóxido ou dióxido de enxofre por meio do qual a referida amina cíclica terciária está directamente ligada à parte remanescente da molécula através do ligante - (CH2) nN (R5) X representa -C(0)N(R5)-, -(CH2)mO-, - (CH2)mN(R5)-, N(R5)C(0)- ou -N(R5) (CH2) m; n, p, e q representam, cada um, independentemente, 1 a 4; e m representa 1 ou 2; e seus sais de adição de ácido, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico sob uma forma cristalina, que é praticamente insolúvel em água (por exemplo <0,0001 mg/ml) e em fluido gástrico simulado (por exemplo 0,08 mg/ml) a 25 °C, podem ser formulados numa formulação galénica que é apropriada e aplicável para pacientes humanos. Essa formulação pode ultrapassar a desvantagem de ser praticamente insolúvel em fluido intestinal simulado para esses compostos. A formulação galénica preferida é a de comprimids com 400 mg de ingrediente activo.
Os compostos de fórmula I são compostos conhecidos e estão descritos na EP 1.035.115 como antagonistas activos do receptor NKl para 0 tratamento de distúrbios do SNC, tal como depressão, ansiedade e emese.
Um composto de fórmula I preferido é o composto 2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida, com a fórmula estrutural 4
CF, ο e que exibe as insolubilidades assinaladas antes, isto é, < 0,0001 mg/ml em água e soluções tampão aquosas de pH 3,0-7,0.
Investigou-se uma abordagem de uma nova formulação galénica tendo como principal objectivo aumentar a biodisponibilidade e diminuir os efeitos secundários, tal como os efeitos alimentares, num comprimido de 400 mg. Verificou-se que a abordagem da extrusão por fusão a quente (EFQ) resolve os problemas mencionados antes. A presente invenção tem por objecto um processo para a preparação de uma composição farmacêutica sob a forma de um comprimido, em que o ingrediente farmacêutico activo, de fórmula (I), ou os seis sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e um poloxâmero solúvel em água são tratados em conjunto, por extrusão por fusão a quente, antes de se misturarem com os outros ingredientes e em que a composição do comprimido pode depois ser revestida com uma composição compreendendo um sistema de revestimento com uma película, de libertação imediata e água purificada.
Verificou-se que a extrusão por fusão a quente (EFQ) em que o ingrediente activo e o poloxâmero solúvel em água, tal como Poloxamer 188 (Lutrol F68), um ligante de comprimidos e um agente de molhagem são os únicos componentes que são tratados através do extrusor o que leva 5 a uma dispersão sólida microcristalina com uma dimensão de partícula pequena, uma dispersibilidade de partículas aceitável e características de dissolução que, quando combinadas com outros excipientes, produziram um comprimido com as desejadas características de dissolução do fármaco.
As definições dos termos gerais utilizados que se seguem aplicam-se aqui, independentemente dos termos em questão aparecerem isolados ou em combinação. Deve notar-se que, tal como se utiliza na memória descritiva e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "um", "uma," e "o, a" incluem as formas no plural a menos que o contexto o dite claramente de outra forma. 0 termo "alquilo inferior" indica um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 7 átomos de carbono. Exemplos não limitativos de alquilo inferior incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo e similares. 0 termo "grupo alquileno" significa um ligante de alquilo inferior que está ligado a um grupo em cada uma das extremidades. Exemplos não limitativos de grupos alquileno incluem metileno, etileno, propileno e similares. 0 termo "alcoxi inferior" significa um grupo alquilo, tal como definido antes, que está ligado através de um átomo de oxigénio. Exemplos não limitativos de grupos alcoxi inferior incluem metoxi, etoxi, propoxi e similares. 0 termo "cicloalquilo" indica um grupo carbocíclico saturado (por exemplo, um anel não aromático) contendo 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos não limitativos de grupos 6 cicloalquilo incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo e similares. 0 termo "halogéneo" indica cloro, iodo, flúor e bromo.
Auxiliares de tratamento são excipientes que melhoram a facilidade de fabrico da formulação por meio da melhoria, por exemplo, da fluidez e evitando que o produto fique pegajoso. Um dos tipos de auxiliares de tratamento é o "dióxido de silicio coloidal", uma sílica fumada microscópica com uma dimensão de partícula de cerca de 15 nm. É um pó amorfo, leve, pouco rígido, com uma cor branca azulada, sem cheiro, sem gosto, não arenoso. Exemplos não limitativos de dióxidos coloidais de silício úteis na presente invenção incluem Aerosil 380 e Cab-O-Sil. Exemplos não limitativos de cargas de comprimidos/diluentes incluem amido, derivados de amido modificados, celulose, sais de cálcio, açúcar e álcoois de açúcar. Amido é uma substância que consiste em amilase e amilopectina, dois polissacáridos à base de α-glicose. Um tipo de amido que pode ser utilizado na presente invenção é o amido de milho. Exemplos não limitativos de amido de milho que podem ser utilizados na presente invenção incluem Pure-Cote, Pure-Bind, Pure-Dent, Pure-Gel, Pure-Set, Melojel, Meritena, Paygel55, Perfectamyl D6PH, Purity 21, Purity 826 e Branco de Comprimido. Um tipo de celulose que pode ser utilizado como carga de comprimido/diluente é a celulose microcristalina. "Celulose microcristalina" (CMC) é um polímero de ocorrência natural que contém unidades de glicose ligadas por uma ligação 1-4 β glicosídica. A CMC pode derivar de um grau especial de alfa-celulose. Exemplos não limitativos da CMC que pode ser utilizada na presente invenção incluem Avicel, Vivapur, Vivacel, Emcocel. Um tipo de álcool de açúcar que pode ser utilizado como carga de 7 comprimido/diluente é o manitol. Exemplos não limitativos de manitol que podem ser utilizados na presente invenção incluem Parteck M 200. Diferentes tipos de agentes de desintegração tal como polímeros de NVP que aumentam de volume na água, tal como croscarmelose e derivados de celulose podem ser utilizados na presente invenção. Um "polímero de NVP que aumenta de volume na água" é um homo-ou heteropolímero insolúvel, que aumenta de volume, contendo N-vinilpirrolidona, por exemplo N-vinil-2-pirrolidona. "Sais de adição de ácido, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" engloba sais como ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico e similares. "Poloxâmeros solúveis em água" são co-polimeros de bloco de óxido de etileno, isto é, polioxietileno (POE) e óxido de propileno, isto é, polioxipropileno (POP) que são solúveis em água e são utilizados como agentes de molhagem em formulações farmacêuticas.
Exemplos não limitativos de poloxâmeros úteis na presente invenção incluem Lutrol F68 (poloxâmero 188) . "Extrusão" é o processo de conversão de uma matéria-prima num produto de forma e densidade uniformes, forçando-a através de um molde em condições controladas. A presente invenção tem por objecto uma composição que compreende um extrudado por fusão a quente que compreende um composto de fórmula I e um poloxâmero solúvel em água.
Em particular, a presente invenção tem por objecto uma composição que compreende um extrudado por fusão a quente que compreende um composto de fórmula I, tal como cloridrato de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida e um poloxâmero solúvel em água, tal como Lutrol F68. A composição do novo comprimido farmacêutico compreende a) um ingrediente activo de fórmula I b) um poloxâmero solúvel em água c) uma carga d) um agente de desintegrção e) um auxiliar de tratamento e f) um agente de deslizamento g) um sistema de película de revestimento 30-60 % 10-20 % 20-30 % 1-10 % 0-5 % e 0-5 %, e se desejado 2-5 % do peso do libertação imediata comprimido h) água purificada Um exemplo de uma composição representativa da formulação compreende os ingredientes mg/compri- mido Cloridrato de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida 400,00 Lutrol F68 133,35 Celulose microcristalina (Avicel PH 102) 162,65 Parteck M 200(Manitol) 30,00 Poliplasdona xl 16, 00 Dióxido coloidal de silício (Aerosil 380) 16, 00 Amido de milho 30,00 Estearato de magnésio 12,00 Peso total do núcleo 800,00
Um exemplo de uma composição de revestimento representativa compreende 25, 00 131,25 825,00
Opadry Yellow* 03K 12429 Água purificada
Peso total do comprimido revestido com uma película 9 * (excipiente composto por hidroxipropilcelulose, hipromelose 6 cps, óxido de ferro amarelo, dióxido de titânio, polietilenoglicol 8000 e óxido de ferro vermelho)
Processo de fabrico O processo para a preparação de uma composição farmacêutica, sob a forma de um comprimido, de acordo com a presente invenção, compreende as seguintes etapas: 1) mistura do ingrediente farmacêutico activo com um poloxâmero solúvel em água, 2) preparação de extrudados por fusão a quente utilizando a mistura em pó da etapa 1, 3) passagem do material extrudado através de uma máquina de peneiração de modo a obter um material moido, em que pode ser necessária mais do que uma etapa de peneiração de modo a receber o material num intervalo desejado de dimensão de partículas, 4) mistura do extrudado moído da etapa 3 numa primeira etapa com as cargas e o agente de desintegração. 5) preparação da mistura final misturando a mistura da etapa 4 com auxiliares de tratamento e agentes de deslizamento e 6) compressão da mistura final preparada na etapa 5 para obter os comprimidos.
Mais especificamente, o processo compreende as etapas seguintes: - Coloca-se cerca de 50 % do ingrediente farmacêutico activo/substância farmacêutica num misturador, por exemplo, um misturador PK, Bin ou Bohle. 10
Adiciona-se o poloxâmero solúvel em água e depois adiciona-se a parte remanescente da substância farmacêutica.
Mistura-se o material durante cerca de 30 minutos. Transfere-se a mistura em pó da etapa 3 para um extrusor por fusão a quente (por exemplo Leistritz) utilizando um alimentador de tremonha (por exemplo K-Tron Soder) e faz-se passar a mistura em pó através de um extrusor por fusão a quente.
Recolhe-se o produto da extrusão por fusão a quente à temperatura ambiente.
Depois faz-se passar o material extrudado através de uma máquina de peneiração, por exemplo, um conjunto de moinho Fitz utilizando lâminas de baixa velocidade progredindo através de uma tela de #3 e depois com lâminas a velocidade média progredindo através de uma tela de #2.
Coloca-se cerca de 50 % do material moído num misturador PK ou equivalente em conjunto com a carga (por exemplo Avicel PH 102 ou Parteck M 200, depois de se fazer passar através de uma tela com uma rede de #40 mesh), amido de milho, o agente de desintegração (por exemplo Poliplasdona XL) e outros excipientes (por exemplo Aerosil 380 depois de passar através de uma tela com uma rede de # 12 mesh) e depois adiciona-se o material remanescente moído e mistura-se durante 30 minutos.
Elimina-se cerca de 50 % da mistura em pó e adiciona-se o agente de deslizamento (por exemplo estearato de magnésio, fazendo passar depois através de uma tela com uma rede de #40 mesh) ao material remanescente no misturador e volta-se a adicionar o resto da mistura em pó e mistura-se durante 5 minutos e 11 - Comprime-se a mistura final para formar comprimidos, utilizando, por exemplo perfuradores de forma oval de 0,738" x 0,344".
Os núcleos podem ser revestidos como se segue: 1) Num recipiente de aço inoxidável dispersa-se um sistema completo de revestimento por meio de uma película, por exemplo Opadry Yellow, em água purificada misturando durante 45 minutos até estar completamente disperso para formar uma suspensão de revestimento. 2) Colocam-se os núcleos numa caldeira de revestimento perfurada e aquece-se com uma entrada de ar de 45° +/- 5 °C com uma corrente intermitente até que o ar de saída atinja 40° +/- 5 °C, 3) Depois aumenta-se a temperatura da entrada de ar para 60° +/- 5°C e os núcleos foram revestidos com a suspensão de revestimento continuamente agitada e utilizando um sistema de pulverização do ar aplicando uma certa quantidade do revestimento de película (aprox. 2 a 5 % do peso do comprimido) numa base anidra por comprimido, 4) Secaram-se os comprimidos revestidos por meio de uma corrente até o teor de humidade ser inferior a 2 % e 5) Os comprimidos são arrefecidos para a temperatura ambiente e são armazenados numa embalagem dupla, rígida, forrada a polietileno.
Lisboa, 22 de Fevereiro de 2010. 12

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica sob a forma de comprimidos, em que o ingrediente farmacêutico activo tem a fórmula I
    n (I) em que R representa alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou trifluorometilo R1 representa halogéneo ou hidrogénio; e quando p representa 1, R1, para além dos substituintes anteriores, considerado em conjunto com R, pode formar -CH=CH-CH=CH-; R2 e R2' representam, cada um, independentemente, hidrogénio, halogéneo, trifluorometilo, alcoxi inferior ou ciano; e quando n representa 1, R2 e R2 podem formar, para além dos substituintes anteriores, -CH=CH-CH=CH-, insubstituído ou substituído por um ou dois substituintes seleccionados entre alquilo inferior; ou alcoxi inferior; R3 e R3, representam hidrogénio, alquilo inferior ou, considerados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquilo; 1 R4 representa hidrogénio, -N (R5) (CH2) n0H, N (R5) S (0) 2-alquilo inferior, -N (R5) S (0) 2-fenilo, N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(0)R5,
    R5 representa hidrogénio, cicloalquilo C3-6, benzilo ou alquilo inferior; R6 representa hidrogénio, hidroxi, alquilo inferior, -(CH2) nC00-(R5) , -N (R5) CO-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, -(CH2)nCN, - (CH2) n0 (CH2) n0H , - CHO ou um anel heterociclico com 5 ou 6 átomos no núcleo contendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados no grupo que consiste em oxigénio, azoto e enxofre e com um dos átomos de carbono no referido anel insubstituido ou substituído com um grupo oxo, anel heterociclico esse que está directamente ligado ou ligado por via de um grupo alquileno à parte remanescente da molécula; R 6
    representa uma amina cíclica terciária que pode conter um heteroátomo adicional seleccionado no grupo que consiste em oxigénio, azoto ou enxofre, em que qualquer enxofre presente no anel representa tio ou pode ser oxidado para sulfóxido ou dióxido de enxofre por meio do qual a referida amina cíclica terciária está directamente ligada à parte 2 remanescente da molécula através ou está ligada através do ligante - (CH2) nN (R1 2 3 4 5) X representa -C(0)N(R5)-, -(CH2)m0-, - (CH2)mN (R5) -N(R5)C(0)- ou -N(R5) (CH2)m-; n, p, e q representam, cada um, independentemente, 1 a 4; m representa 1 ou 2; e "alquilo inferior" indica um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 to 7 átomos de carbono; ou os seus sais de adição de ácido, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e um poloxâmero solúvel em água serem tratados por extrusão por fusão a quente antes de se misturar com o outro ingrediente e em que a composição em comprimido pode depois ser revestida com uma composição compreendendo um sistema de revestimento em película de libertação imediata e água purificada.
  2. 2. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, sob a forma de um comprimido, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender as seguintes etapas: 3 1 mistura do ingrediente farmacêutico activo com um poloxâmero solúvel em água, 2 preparação de extrudados por fusão a quente utilizando a mistura em pó da etapa 1, 3 passagem do material extrudado através de uma máquina de peneiração de modo a obter-se um material moído. Pode ser necessária mais do que uma 4 etapa de peneiração de modo a receber o material 5 dentro do intervalo desejado da dimensão desejado, 4) mistura do produto da extrusão moído da etapa 3 numa primeira etapa com as cargas e os agentes de desintegração, 5) preparação da mistura final misturando a mistura da etapa 4 com auxiliares de tratamento e agentes de deslizamento 6) compressão da mistura final preparada na etapa 5 para se obter comprimidos.
  3. 3. Composição farmacêutica, sob a forma de comprimidos preparada de acordo com as reivindicações 1 ou 2 caracterizada por compreender a) um ingrediente activo de fórmula I 30-60% b) um poloxâmero solúvel em água 10-20% c) uma carga 20-30% d) um agente de desintegração 1-10% e) auxiliar de tratamento e 0-5% e f) agente de deslizamento 0-5% e, se desejado g) sistema de revestimento em película de 2-5% do peso do libertação imediata comprimido h) água purificada
  4. 4. Composição farmacêutica, sob a forma de comprimidos, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo facto de o comprimido conter 400 mg de um ingrediente activo de fórmula I.
  5. 5. Composição farmacêutica, sob a forma de comprimidos, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo facto de o ingrediente activo ser 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida.
  6. 6. Composição farmacêutica, sob a forma de comprimidos, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo facto de o poloxâmero solúvel em água ser um copolímero de 4 bloco de óxido de etileno (POE) ou óxido de propileno (POP) .
  7. 7. Composição farmacêutica, sob a forma de comprimidos, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo facto de o poloxâmero solúvel em água ser um Lutrol F68.
  8. 8. Composição farmacêutica, sob a forma de comprimidos, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo facto de a carga ser uma mistura de amido de milho, celulose microcristalina e álcool de açúcar.
  9. 9. Composição farmacêutica sob a forma de comprimidos, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo facto de a carga ser Cote pura ou Pure-Bind ou Pure-Dent ou Pure Gel ou Pure-Set ou Melojel ou Meritena ou Paygel55 o perfectamilD6PH o Purity 21 ou Purity 826 ou Branco de comprimido e Avicel ou Vivapur ou Vivacel ou Emcocel e Parteck M 200.
  10. 10. Composição farmacêutica, sob a forma de comprimidos, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo facto de o auxiliar de tratamento ser dióxido de silício coloidal.
  11. 11. Composição farmacêutica, sob a forma de comprimidos, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo facto de o auxiliar de tratamento ser Aerosil 380 ou Cab-O-Sil.
  12. 12. Composição farmacêutica sob a forma de comprimidos, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo facto de o agente de desintegração ser poliplasdona XL. 5
  13. 13. Composição farmacêutica sob a forma de comprimidos, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo facto de o agente de deslizamento ser estearato de magnésio.
  14. 14. Composição farmacêutica sob a forma de comprimidos, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo facto de compreender - cloridrato de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N- metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida 400,00 mg - Lutrol F68 133,35 mg - Celulose microcristalina (Avicel PH 102) 162,65 mg - Parteck 200 (Manitol) 30,00 mg - Poliplasdona XL 16,00 mg - dióxido de silício coloidal (Aorosil 380) 16,00 mg - Amido de milho 30,00 mg - amido de milho 30,00 mg - Estearato de magnésio 12,00 mg - Opadry Yellow 03K 12429 25,00 mg - Água purificada 131,25 ml Lisboa, 22 de Fevereiro de 2010. 6
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