KR100554816B1 - 비결정질 넬피나비르 메실레이트의 약학 제형 - Google Patents
비결정질 넬피나비르 메실레이트의 약학 제형 Download PDFInfo
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Abstract
비결정질 넬피나비르 메실레이트, 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 약학적으로 허용가능한 수용성, 비이온성 합성 블록 공중합체를 포함하고, 여기서 상기 공중합체의 융점이 40℃ 이상인 비결정질 넬피나비르 메실레이트의 고체 단위 경구 약학 제형이 제공된다. 이러한 제형을 제조하는 고용융 제립 방법이 제공된다.
Description
넬피나비르 메실레이트(nelfinavir mesylate)는 바이러스 복제를 제한하고 HIV-감염된 개체에서 면역 기능을 증진시키기 위해 사용되는 몇몇 프로테아제 저해제중 하나이다. 넬피나비르 메실레이트에 관한 정보는 문헌["Viracept (Nelfinavir Mesylate, AG1343): A Potent, Orally Bioavailable Inhibitor of HIV-1 Protease", 칼도르(Kaldor) 등, J. Med. Chem., 40, 3979-85(1997)]에 보고되어 있고, 이의 HIV의 치료 용도에 관한 정보는 문헌["Nelfinavir: An Update on its Use in HIV Infection", 바드슬레이-엘리어트(Bardsley-Elliot) 등, Drugs, 59(3), 581-620(2000)]에 보고되어 있다.
넬피나비르 메실레이트는 pH 4 미만에서 물에 약간 용해될 수 있는 백색 내지 회백색의 비결정질 분말이다. 넬피나비르 메실레이트의 분자량은 663.90(유리 염기로는 567.79)이다.
넬피나비르 메실레이트는 250mg의 정제(넬피나비르 유리 염기로서)로 시판된다. 이는 화이자(Pfizer)의 회사인 아고우론 파마슈티칼즈 인코포레이티드(Agouron Pharmaceuticals Inc.)로부터 비라셉트(Viracept; 등록상 표)라는 상품명으로 판매되고 있다. 비라셉트(등록상표) 정제는 추가로 칼슘 실리케이트, 크로스포비돈, 마그네슘 스테아레이트, FD&C 블루 #2 분말, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 및 트리아세틴을 함유하는 것으로 공지되어 있다. 아고우론 파마슈티칼즈 인코포레이티드에게 양도된 알비차티(Albizati) 등의 미국 특허 제 6,001,851호에는 넬피나비르 메실레이트일 수 있는 HIV 저해제 292mg을 함유하는 정제 조성물(제형 9)이 보고되어 있다. 이 특허는 시판 제형인 비라셉트(등록상표)를 특정하지는 않았으나, 보고된 조성물은 칼슘 실리케이트, 크로스포비돈 및 마그네슘 스테아레이트를 함유한다. 칼슘 실리케이트 및 크로스포비돈은 각각 조성물의 25%를 구성하는 것으로 상기 특허에 보고되어 있다.
성인 환자의 경우, 넬피나비르 메실레이트에 대한 권고되는 경구 투여량(넬피나비르 유리 염기로서 계산됨)은 일일 3회로 750mg(3×250mg 정제)이거나, 대안의 섭생법으로서 일일 2회로 1250mg(5×250mg 정제)이다. 일일 2회 또는 3회 투여 프로그램이 수행되지만, 하루 동안에 복용될 정제에 대한 부담은 크다. 따라서 환자가 이를 잘 따를지가 실제로 걱정된다.
NF 모노그라프 "폴록사머(Poloxamer)"에 폴록사머로서 열거된 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체는 광범위한 분자량 및 융점을 갖는 것들로서 입수가능하다. 이들은 비에이에스에프 코포레이션(BASF Corporation)으로부터 루트롤(Lutrol; 등록상표) 또는 플루로닉(Pluronic; 등록상표)이라는 상품명으로 시판되고 있다. 폴록사머는 약학 습윤제 및 용해제로서, 전형적으로 소량으로 널리 사용되고 있다.
또한 폴록사머가 약물의 생체이용성을 향상시키기 위해 약학 제형에 사용될 수 있음이 주지되었다. 산게카르(Sangekar) 등의 미국 특허 제5,834,472호에는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체인 비이온성 계면활성제를 수용해도가 극히 낮은 항진균 화합물의 조성물에 포함시킬 경우 상기 화합물의 생체이용성을 향상시킬 수 있음이 보고되어 있다. 켈름(Kelm) 등의 미국 특허 제5,281,420호에는 본질적으로 수불용성의 약물 테부펠론(소염, 진통 및/또는 해열제)의 제형이 제시되어 있다. 테부펠론은 위장관에서 꽤 느리게 흡수된다. 켈름 등은 폴록사머와 테부펠론(융점: 70℃)을 함께 용융시켜 균일한 용융 혼합물을 형성함으로써 제조된 테부펠론의 고체 분산액을 보고하고 있다. 균질한 용융 혼합물의 고체 분산액은 혼합물을 냉각시키고 이를 고화시킴으로써 생성된다. 용융 혼합물의 형성시 고도로 불용성인 약물의 필요한 용출성을 제공하기 위해 폴록사머 계면활성제가 포함된다.
고용량 강도의 고체 단위 경구 제형, 예컨대 만족스러운 용출성 및 생체이용성을 갖는 넬피나비르 메실레이트의 정제는 본 발명 이전에 성공적으로 개발되지 않았음이 분명하다. 이는 부분적으로 약물의 소수성 성질(이러한 성질은 넬피나비르 메실레이트의 낮은 수용성의 원인이다)에 기인한다. 또한, 고용량 고체 단위 제형중의 넬피나비르 메실레이트는 생리학적 유체에 노출될 경우 겔화된다. 이러한 겔은 약물의 용출성 및 생체이용성을 지연시킨다. 겔화 문제는 약물 부하의 증가에 의해 더욱 악화된다.
발명의 요약
본 발명은 비결정질 넬피나비르 메실레이트, 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 약학적으로 허용가능한 수용성, 비이온성 합성 블록 공중합체를 포함하고, 여기서 상기 공중합체의 융점이 40℃ 이상인 비결정질 넬피나비르 메실레이트의 고체 단위 경구 약학 제형을 제공한다. 본 발명의 고용량 넬피나비르 메실레이트 약학 제형은 만족스러운 용출성 및 생체이용성을 나타낸다.
본 발명은 (a) 비결정질 넬피나비르 메실레이트, 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 약학적으로 허용가능한 수용성, 비이온성 합성 블록 공중합체(이의 융점은 40℃ 이상임)의 블렌드를 공중합체의 융점 이상 넬피나비르 메실레이트의 분해 온도 미만으로 가열하는 단계; (b) 블렌드를 혼합하여 용융 과립을 형성하는 단계; 및 (c) 용융 과립을 비결정질 넬피나비르 메실레이트의 고체 단위 경구 제형으로 가공하는 단계를 포함하는, 비결정질 넬피나비르 메실레이트의 고체 단위 경구 약학 제형의 제조 방법을 또한 제공한다.
도 1은 250mg 시판(정제) 제형(실시예 I)과 비교된 625mg 넬피나비르 메실레이트 정제(실시예 II 및 III)의 용출 프로파일(profile)을 제시한다.
도 2는 다른 625mg 넬피나비르 메실레이트 정제(실시예 II 및 III)와 비교된 본 발명에 따른 625mg 넬피나비르 메실레이트 정제(실시예 IV 및 V)의 용출 프로파일을 제시한다.
도 3은 625mg 넬피나비르 메실레이트 정제의 용출 프로파일에 대한 폴록사머 188 농도의 효과를 나타낸다(실시예 VI, VII, VIII 및 IX).
도 4는 250mg 시판 정제 제형(실시예 I)의 5회 투여와 비교된 본 발명의 625mg 넬피나비르 메실레이트 정제(실시예 IV)의 2회 투여 후의 평균 혈장 농도 대 시간 프로파일을 나타낸다.
놀랍게도, 비결정질 넬피나비르 메실레이트를 본 발명에 따른 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 약학적으로 허용가능한 수용성, 비이온성 합성 블록 공중합체와 함께 용융 제립할 경우, 약물의 용출 속도의 상당한 증진이 만족스러운 생체이용성과 함께 나타남이 발견되었다. 본 발명의 고체 단위 제형을 위해 사용되는 넬피나비르 메실레이트는 비결정질이다. 별도의 지시가 없는 한, 투여량은 넬피나비르 유리 염기로서 계산된다. 본 발명의 약학 제형은 250mg 시판 제형에 비해 넬피나비르 메실레이트의 단위 용량이 높고, 경구 투여하기 적합하다. 환자의 순응성 및 허용성을 위하여, 고체 단위 경구 약학 제형의 최대 중량은 전형적으로 1.0 내지 1.5g이다. 본 발명은 400mg(이 용량에서, 통상의 약학 부형제를 사용하여 제형화되고 가공될 경우, 넬피나비르 메실레이트의 겔화 가능성 문제가 일어나기 시작한다) 내지 700mg 용량으로 넬피나비르 메실레이트를 갖는 고체 단위 경구 제형을 포함한다. 상기 제형은 넬피나비르 메실레이트를 400 내지 700mg, 바람직하게는 500 내지 700mg의 양으로 포함한다. 바람직한 투여량은, 예를 들면 625mg이다.
본 발명에 따른 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 약학적으로 허용가능한 수용성, 비이온성 합성 블록 공중합체는 일반적으로 분자량이 6,000 내지 18,000 D, 바람직하게는 6800 내지 17500 D이고, 융점이 바람직하게는 40 내지 60℃, 보다 바람직하게는 49 내지 57℃이다. 25℃에서의 친수친유균형(hydrophil/lipophil balance: HLB) 값은 편리하게는 14 이상, 바람직하게는 14 내지 29, 보다 바람직하게는 22 내지 29이다. 공중합체는 쉽게 물에 용해된다. 전형적으로, 본 발명의 공중합체는 70중량% 이상, 바람직하게는 70 내지 85중량%의 에틸렌 옥사이드 함량(에틸렌 기의 백분율)을 갖는다. 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 약학적으로 허용가능한 수용성, 비이온성 합성 블록 공중합체중의 적합한 예가 NF 모노그라프 "폴록사머"에 열거되어 있다. 본 발명에 따른 바람직한 공중합체로는 루트롤(등록상표) 또는 플루로닉(등록상표) F68, F87, F108 및 F127(비에이에스에프 코포레이션)이 있다. 플루로닉(등록상표) F68에 의해 매우 양호한 결과가 달성되었다. 상기 공중합체는 하기의 특징을 갖는다:
| 루트롤 (등록상표) | 폴록사머, NF | 옥시에틸렌 중량(%) | 분자량(D) | 융점(℃) | 25℃에서의 HLB 값 |
| F68 | 188 | 81.8±1.9 | 7680-9510 | 52 | 29 |
| F87 | 237 | 72.4±1.9 | 6840-8830 | 49 | 24 |
| F108 | 338 | 83.1±1.7 | 12700-17400 | 57 | 27 |
| F127 | 407 | 73.2±1.7 | 9840-14600 | 56 | 22 |
본 발명의 약학 제형은 편리하게는 넬피나비르 메실레이트의 40 내지 65중량%, 바람직하게는 45 내지 60중량%, 보다 바람직하게는 50 내지 55중량%의 양으로 블록 공중합체를 함유한다.
본 발명의 넬피나비르 메실레이트 제형은 고용융 제립 공정에 의해 유리하게 제조된다. 본 발명의 고용융 제립 공정은 넬피나비르 메실레이트 및 공중합체를 블렌딩하고, 블렌드를 공중합체의 융점 이상 넬피나비르 메실레이트의 분해 온도 미만으로 가열함을 포함한다. 고용융 제립 공정으로 인해 공중합체중에 약물이 함입된 과립을 포함하는 용융 과립이 생성된다. 가열된 블렌드는 상기 용융 과립이 수득될 때가지 혼합된다. 바람직하게는, 블렌드는 넬피나비르 메실레이트가 넬피나비르 메실레이트-공중합체 혼합물로 고체 형태로 유지되는 온도로 가열된다. 자켓팅된(jacketed) 혼합기 또는 고용융 압출기를 사용하여 용융 과립이 제조될 수 있다.
1종 이상의 부형제가 넬피나비르 메실레이트 및 공중합체의 혼합물에 포함될 수 있다. 부형제는 안정화제, 습윤제, 결합제, 붕해제, 희석제 및 가용화제로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 넬피나비르 메실레이트-공중합체 혼합물중 포함되는 첨가제의 예로는 포비돈, 폴리에틸렌 글리콜 및 C8-C18 지방산의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르[예: 트윈(Tween; 등록상표) 20, 트윈(등록상표) 60 및 트윈(등록상표) 80] 등이 있다. 가열된 블렌드는 혼합되고 용융 과립이 형성되어, 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 용융 과립이 생성된다. 이어, 용융 과립은 분쇄되고 1종 이상의 약학 부형제와 혼합된다. 분쇄된 과립에 첨가되는 부형제는 윤활제, 붕해제 및 희석제로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 약학 부 형제는, 예를 들면 미정질 셀룰로즈, 옥수수 전분, 마그네슘 스테아레이트 등일 수 있다.
본 발명의 고용융 제립 공정은 넬피나비르를 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 약학적으로 허용가능한 수용성, 비이온성 합성 블록 공중합체(이의 융점은 40℃ 이상임)와 함께 공중합체의 융점 이상 넬피나비르 메실레이트의 분해 온도 미만의 온도에서 고용융 제립함을 포함한다. 바람직하게는, 온도는 50 내지 85℃이나, 이 온도는 공중합체의 융점 온도 이상이어야 한다. 임의의 추가의 약학 부형제의 존재 또는 부재하에 제조된 용융 과립은 이어서 고체 단위 경구 제형으로 가공된다.
정제를 제조하기 위해, 용융 과립은 분쇄, 윤활, 압착(타정) 및 전형적으로 수성 필름 피복에 의해 고체 단위 경구 제형으로 가공될 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 정제는 (a) 단위 용량당 400 내지 700mg(유리 염기로서 계산됨)의 비결정질 넬피나비르 메실레이트를 넬피나비르 메실레이트의 40 내지 65중량%의 양의 본 발명의 공중합체와 블렌딩하는 단계; (b) 단계 (a)로부터의 분말 블렌드를 자켓팅된 고전단 제립기중에서 60°±10℃에서(단, 온도는 공중합체의 융점 이상이어야 한다), 또는 자켓팅된 고용융 압출기중에서 80°±5℃에서 용융 과립이 수득될 때까지 혼합하고, 용융 과립을 실온으로 냉각하는 단계; (c) 단계 (b)로부터의 과립을 미세 분말로 분쇄하는 단계; (d) 단계 (c)로부터의 분쇄된 과립을 다른 적합한 정제 희석제, 예컨대 옥수수 전분 및 미정질 셀룰로즈와 블렌딩하는 단계; (e) 단계 (d)로부터의 과립을 적합한 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테 아레이트로 윤활시키는 단계; (f) 최종 블렌드를 정제 프레스상에서 압착하는 단계; 및 (g) 단계 (f)로부터의 정제를 수성 필름 피복시키는 단계에 의해 제조된다.
다르게는, 본 발명의 약학 제형은 고용융 압출에 의해 제조될 수 있다. 고용융 압출을 사용하여 성형된 정제를 제조할 수 있다.
고체 단위 경구 제형은 정제, 캡슐 또는 캐플릿(caplet)일 수 있다. 약학 조성물은 안정화제, 습윤제, 결합제, 붕해제, 희석제, 가용화제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 부형제는 미정질 셀룰로즈, 옥수수 전분, 마그네슘 스테아레이트, 포비돈, 폴리에틸렌 글리콜 및 C8-C18 지방산의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르[예: 트윈(등록상표) 20, 트윈(등록상표) 60 및 트윈(등록상표) 80]일 수 있다.
실시예 I: 250mg 넬피나비르 메실레이트 정제(시판 제형)
시판용 비라셉트(등록상표) 정제를 본 실시예에서 사용하였다.
실시예 II: 625mg 넬피나비르 메실레이트 정제
| 조성 | mg/정제 |
| 넬피나비르 메실레이트 | 730.625* |
| 크로스포비돈 | 240.000 |
| 칼슘 실리케이트 | 217.375 |
| 정제수 | 적정량** |
| 마그네슘 스테아레이트 | 12.000 |
| 정제 중량 | 1200.000 |
| * 625mg의 넬피나비르 유리 염기에 상응함 ** 가공 동안 제거됨 | |
실시예 II의 정제 제형을 통상의 수성 습식 제립 공정에 의해 제조하였다.
실시예 III: 625mg 넬피나비르 메실레이트 정제
| 조성 | mg/정제 |
| 넬피나비르 메실레이트 | 730.625* |
| 크로스포비돈 | 100.000 |
| 이염기 칼슘 포스페이트, 무수물 | 169.375 |
| 정제수 | 적정량** |
| 마그네슘 스테아레이트 | 10.000 |
| 정제 중량 | 1010.000 |
| * 625mg의 넬피나비르 유리 염기에 상응함 ** 가공 동안 제거됨 | |
실시예 III의 정제 제형을 통상의 수성 습식 제립 공정에 의해 제조하였다.
실시예 IV: 본 발명의 625mg 넬피나비르 메실레이트 정제
| 조성 | mg/정제 |
| 중심부 | |
| 넬피나비르 메실레이트 | 730.625* |
| 폴록사머 188(루트롤(등록상표) F68) | 394.375** |
| 옥수수 전분 | 60.000 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 7.000 |
| 중심부 중량 | 1192.000 |
| 필름 피복물 | |
| HPMC 2910-6cps | 7.341 |
| 파마코트(Pharmacoat) 603 | 10.500 |
| 활석 | 5.969 |
| 이산화티탄 | 5.682 |
| 레드 산화철 | 0.048 |
| 옐로우 산화철 | 0.048 |
| 아쿠아코트(Aquacoat) ECD-30 | 5.987*** |
| 트리아세틴 | 2.425 |
| 정제수 | 138.030**** |
| 총 중량 | 1230.000 |
| * 625mg의 넬피나비르 유리 염기에 상응함 ** 넬피나비르 메실레이트의 약 54%(중량/중량) *** 30% 현탁액의 고체 함량(건조물 기준) **** 가공동안 제거됨; 상기 물의 양은 아쿠아코트 ECD-30 에 존재하는 물의 양을 포함하지 않는다. | |
실시예 IV의 정제 제형을 하기와 같은 고용융 제립 공정을 사용하여 제조하 였다:
단계 1) 넬피나비르 메실레이트 및 루트롤(등록상표) F68을, 온도가 25°±5℃로 세팅된 자켓팅된 고전단 제립기에서 5분동안 저속의 임펠러(impeller) 및 저속의 초퍼(chopper)를 사용하여 혼합하였다.
단계 2) 자켓팅된 온도를 60°±10℃(단, 온도는 루트롤(등록상표) F68의 융점 이상이어야 한다)로 상승시키면서, 저속의 임펠러와 저속의 초퍼를 사용하여 적절한 과립이 수득될 때까지 고전단 제립기에서 분말 블렌드(단계 1)의 혼합을 지속시켰고, 적절한 과립이 수득될때 임펠러와 초퍼를 중지시켰다.
단계 3) 자켓 가열을 중단하였다. 임펠러 및 초퍼 둘다를 저속으로 간헐적으로 작동시키면서 수돗물(25°±5℃)을 자켓팅된 관내로 통과시킴으로써 생성물을 실온으로 냉각시켰다.
단계 4) 단계 3으로부터의 과립을 분쇄기에 통과시켰다.
단계 5) 단계 4로부터의 분쇄된 과립의 약 50%를 트윈 쉘(twin shell) 블렌더에 넣었다. 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트(#30 메쉬 스테인레스 스틸 스크린을 통과시킴)를 블렌더내로 첨가하였다. 단계 4로부터의 분쇄된 과립의 잔여물을 블렌더에 가하고 8분동안 혼합하였다.
단계 6) 단계 5로부터의 과립을 625mg 넬피나비르 메실레이트(유리 염기로서)가 함유된 정제로 압착하였다.
단계 7) 피복 현탁액을 다음과 같이 제조하였다: 스테인레스 스틸 용기에서 트리아세틴 및 아쿠아코트 ECD-30을 프로펠러 혼합기를 사용하여 정제수에 분산시 키고, 45분 동안 혼합하였다. HPMC 2910-6cps, 파마코트 603, 활석, 이산화티탄, 옐로우 산화철 및 레드 산화철을 첨가하고 천천히 분산시켰고, 이 동안 온화하게 혼합하여 공기 포획을 방지하였다. 추가로 60분동안 또는 균일한 현탁액이 수득될 때까지 혼합을 지속하였다.
단계 8) 단계 6으로부터의 중심부를 천공된 피복 팬에 놓았다. 이들을, 출구 공기 온도가 38°±3℃에 도달될 때까지 50°±3℃의 더운 주입 공기로 간헐적으로 가열하였다.
단계 9) 주입 공기 온도를 60°±3℃로 상승시켰다. 공기 분사 시스템을 사용하고 출구 공기 온도를 38°±3℃로 유지시키면서, 연속적으로 교반되는 단계 7로부터의 피복 현탁액을 단계 8로부터의 중심부에 분사하였다. 필름 피복물을 정제당 38mg으로 적용하였다(건조물 기준으로 35 내지 41mg).
단계 10) 주입 공기 온도를 40°±3℃로 감소시키고, 90℃에서의 정제의 건조시의 손실이 1.8% 미만이 될 때까지 작동시키면서 피복된 정제를 건조시켰다. 가열을 중단하고, 간헐적인 작동에 의해 정제를 실온으로 냉각시켰다.
실시예 V: 본 발명의 625mg 넬피나비르 메실레이트 정제
| 조성 | mg/정제 |
| 중심부 | |
| 넬피나비르 메실레이트 | 730.625* |
| 폴록사머 188(루트롤(등록상표) F68) | 394.375** |
| 미정질 셀룰로즈 | 40.000 |
| 옥수수 전분 | 20.000 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 7.000 |
| 중심부 중량 | 1192.000 |
| 필름 피복물 | |
| HPMC 2910-6cps | 13.140 |
| 활석 | 4.085 |
| 이산화티탄 | 4.084 |
| FD&C 블루 #2 | 0.591 |
| 아쿠아코트(Aquacoat) ECD-30 | 4.400*** |
| 트리아세틴 | 1.700 |
| 정제수 | 117.290**** |
| 총 중량 | 1220.000 |
| * 625mg의 넬피나비르 유리 염기에 상응함 ** 넬피나비르 메실레이트의 약 54중량% *** 30% 현탁액의 고체 함량(건조물 기준) **** 가공동안 제거됨; 상기 물의 양은 아쿠아코트 ECD-30 에 존재하는 물의 양을 포함하지 않는다. | |
본 실시예를 위해 상기 표에 나타낸 조성 및 양을 이용하면서 실시예 IV에 제시한 용융 제립 방법을 사용하였다. 표중 차이는, 실시예 IV의 단계 7 및 9를 대체하는 하기 단계 7 및 9에 따라 피복이 반영된다는 것이다.
단계 7) 피복 현탁액을 다음과 같이 제조하였다: 스테인레스 스틸 용기에서 트리아세틴 및 아쿠아코트 ECD-30을 프로펠러 혼합기를 사용하여 정제수에 분산시키고, 45분 동안 혼합하였다. HPMC 2910-6cps, 활석, 이산화티탄 및 FD&C 블루 #2를 첨가하고 천천히 분산시켰고, 이 동안 온화하게 혼합하여 공기 포획을 방지하였다. 추가로 60분동안 또는 균일한 현탁액이 수득될 때까지 혼합을 지속하였다.
단계 9) 주입 공기 온도를 60°±3℃로 상승시켰다. 공기 분사 시스템을 사용하고 출구 공기 온도를 38°±3℃로 유지시키면서, 연속적으로 교반되는 단계 7 로부터의 피복 현탁액을 단계 8로부터의 중심부에 분사하였다. 필름 피복물을 정제당 28mg으로 적용하였다(건조물 기준으로 25 내지 31mg)
실시예 VI: 625mg 넬피나비르 메실레이트 정제
| 조성 | mg/정제 |
| 넬피나비르 메실레이트 | 730.625* |
| 폴록사머 188(루트롤(등록상표) F68) | 182.656** |
| 옥수수 전분 | 102.616 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 10.262 |
| 정제 중량 | 1026.159 |
| * 625mg의 넬피나비르 유리 염기에 상응함 ** 넬피나비르 메실레이트의 약 25%(중량/중량) | |
실시예 VI의 정제 제형을 하기와 같은 고온 용융 제립에 의해 제조하였다:
넬피나비르 메실레이트 및 루트롤(등록상표) F68을 혼합기에서 10분 동안 블렌딩하였다.
단계 1로부터의 분말 혼합물을 80°±5℃로 세팅된 자켓팅된 고온 용융 압출기에 첨가하였고, 이 동안 균일한 용융 혼합물이 수득될 때까지 철저한 혼합을 지속하였다.
이어서 실시예 IV에서의 단계 3 내지 6을, 본 실시예의 단계 3 내지 6으로서 수행하였다.
실시예 VII: 625mg 넬피나비르 메실레이트 정제
| 조성 | mg/정제 |
| 넬피나비르 메실레이트 | 730.625* |
| 폴록사머 188(루트롤(등록상표) F68) | 243.542** |
| 옥수수 전분 | 109.457 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 10.946 |
| 정제 중량 | 1094.570 |
| * 625mg의 넬피나비르 유리 염기에 상응함 ** 넬피나비르 메실레이트의 약 33%(중량/중량) | |
실시예 VI에 기술된 바와 동일한 고온 용융 제립 절차를 수행하였다.
실시예 VIII: 본 발명의 625mg 넬피나비르 메실레이트 정제
| 조성 | mg/정제 |
| 넬피나비르 메실레이트 | 730.625* |
| 폴록사머 188(루트롤(등록상표) F68) | 343.824** |
| 옥수수 전분 | 120.725 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 12.073 |
| 정제 중량 | 1207.247 |
| * 625mg의 넬피나비르 유리 염기에 상응함 ** 넬피나비르 메실레이트의 약 47%(중량/중량) | |
실시예 VI에 기술된 바와 동일한 고온 용융 제립 절차를 수행하였다.
실시예 IX: 본 발명의 625mg 넬피나비르 메실레이트 정제
| 조성 | mg/정제 |
| 넬피나비르 메실레이트 | 730.625* |
| 폴록사머 188(루트롤(등록상표) F68) | 443.215** |
| 옥수수 전분 | 131.892 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 13.189 |
| 정제 중량 | 1318.921 |
| * 625mg의 넬피나비르 유리 염기에 상응함 ** 넬피나비르 메실레이트의 약 61%(중량/중량) | |
실시예 VI에 기술된 바와 동일한 고온 용융 제립 절차를 수행하였다.
실시예 X: 용출 시험
넬피나비르 메실레이트(실시예 I-IX)를 함유한 정제 제형을, 37°±0.5℃에서 평형화된 0.1N 염산 용액 900ml에서의 용출성에 대해 50rpm에서의 패들 방법(USP 기구 2)을 사용하여 평가하였다. 분취량의 샘플을 상이한 시간 간격으로 취하여 UV 분광광도계로 분석하였다.
도 1은 250mg 시판(정제) 제형(실시예 I)과 비교된, 본 발명의 블록 공중합 체를 함유하지 않은 625mg 넬피나비르 메실레이트 정제(실시예 II 및 III)의 용출 프로파일을 제시한다. 블록 공중합체를 함유하지 않은 625mg 넬피나비르 메실레이트 정제(실시예 II 및 III)의 용출 프로파일은 250mg 시판(정제) 제형(실시예 I)에 비해 상당히 느리고 완전하지 못하였다. 실시예 II 및 III의 정제 제형은 통상의 부형제를 함유하고 통상의 수성 습식 제립 공정에 의해 제조되었다.
도 2에 도시된 바와 같이, 용출 평가 결과로부터 본 발명에 따른 625mg 넬피나비르 메실레이트 정제(실시예 IV 및 V)의 용출 프로파일은 통상의 약학 부형제 및 통상의 수성 습식 제립 공정을 사용하여 제조된 625mg 넬피나비르 메실레이트 정제(실시예 II 및 III)에 비해 상당히 빠르고 본질적으로 완전함을 알 수 있었다.
실시예 VI 내지 IX의 정제의 용출 프로파일은 도 3에 도시되어 있다. 그 결과로부터 블록 공중합체의 농도가 넬피나비르 메실레이트의 용출 속도 및 완전성에 상당한 역할을 함을 알 수 있다. 실시예 VI 및 VII은 폴록사머 188을 넬피나비르 메실레이트의 25중량% 및 33중량%의 양으로 각각 함유한다. 폴록사머 188을 넬피나비르 메실레이트의 47중량% 및 61중량%의 양으로 각각 함유하는 실시예 VIII 및 IX는 보다 빠르고 완전한 방출을 나타낸다.
실시예 XI: 약동력학적 시험
시판되는 제형인 250mg 넬피나비르 메실레이트 정제(실시예 I) 및 본 발명의 625mg 넬피나비르 메실레이트 정제(실시예 IV)를 인간에서의 생체이용성에 대해 평가하였다. 각각의 대상에게 총 1250mg의 넬피나비르 메실레이트(유리 염기로서 계산됨)가 제공되도록 소정의 제형의 정제를 다수개 투여하였다. 본 연구에서, 각각 의 약동력학적 프로파일을 위해 13개의 혈액 샘플을, 즉 약물 투여전, 및 약물 투여후 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 15시간, 18시간 및 24시간째 채취하였다. 대략 5ml의 혈액 샘플을 헤파린처리된 튜브내로 수거하였다. 혈액을 채취하고 60분 이내에 1500g 및 4℃에서 10분 동안 원심분리하여 혈장을 분리하였다. 혈장 샘플을 분석할때까지 -20℃에서 보관하였다. 혈장 샘플중의 넬피나비르 함량을 액체 크로마토그래피-직렬 질량 분광계(LC-MS/MS)로 측정하였다. 정량의 한계를 4ng/ml로 세팅하였다.
혈장 농도 대 시간 프로파일을 약동력학적 파라미터의 추정을 위해 사용하였다. 소프트웨어 WinNonlin 3.1을 사용하여 표준 비-구획 방법을 적용하였다. 프로파일의 투여전 채취 시간을 0으로 세팅하고 투여후 채취 시간을 실제 시간으로 사용하였다. 하기 파라미터를 추정하였다:
Cmax: 관찰된 최대 혈장 농도
tmax: 최대 혈장 농도가 관찰된 시간
AUC0-24h: 부분 AUCs 및 선형 사다리꼴(trapezoidal) 공식에 대해 WinNonlin 컴퓨터언어 규칙을 사용하여 계산됨
AUC0-inf: AUClast + (Clast)/k(여기서, k의 추산값(최종 제거 속도 상수)은 타당함)에 의해 계산됨
t1/2: 최종 반감기, Ln(2)/k(여기서, k의 추산값은 타당함)에 의해 계산됨
이러한 생체이용성 평가의 결과를 하기 표 I에 나타내었다:
표 I
1250mg의 넬피나비르 메실레이트(유리 염기로서)의 투여*후 약동력학적 파라미터에 대한 요약: 본 발명의 2×625mg 정제(실시예 IV)와 시판되는 제형인 5×250mg 정제(실시예 I)의 비교
표 I에 기록하고 도 4에 나타낸 데이터로부터 음식과 함께 투여될 경우 본 발명의 625mg 넬피나비르 메실레이트 정제(2회 투여)의 인간에서의 생체이용성은 시판되는 제형인 250mg 정제(5회 투여)에 필적할만함을 알 수 있다. 본 발명은 만족스러운 용출성 및 생체이용성을 갖는 넬피나비르 메실레이트의 고용량 고체 단위 경구 약학 조성물을 유리하게 제공한다.
Claims (12)
- 비결정질 넬피나비르 메실레이트, 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 약학적으로 허용가능한 수용성, 비이온성 합성 블록 공중합체를 포함하고, 여기서 상기 공중합체의 융점이 40 내지 60℃인비결정질 넬피나비르 메실레이트의 고체 단위 경구 약학 제형.
- 제 1 항에 있어서,공중합체가 넬피나비르 메실레이트의 40 내지 65중량%의 양으로 존재하는 제형.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,공중합체의 25℃에서의 친수친유균형(hydrophil/lipophil balance: HLB) 값이 14 내지 19인 제형.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,공중합체의 에틸렌 옥사이드 함량이 70 내지 85중량%인 제형.
- 제 1 항에 있어서,넬피나비르 염기로서 계산된 넬피나비르 메실레이트의 함량이 400 내지 700mg인 제형.
- 제 1 항에 있어서,안정화제, 습윤제, 결합제, 붕해제, 희석제, 가용화제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택된 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 제형.
- 제 1 항에 있어서,정제, 캡슐 또는 캐플릿(caplet)인 제형.
- (a) 비결정질 넬피나비르 메실레이트, 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 약학적으로 허용가능한 수용성, 비이온성 합성 블록 공중합체(이의 융점은 40℃ 이상임)의 블렌드를 공중합체의 융점 이상 넬피나비르 메실레이트의 분해 온도 미만으로 가열하는 단계;(b) 블렌드를 혼합하여 용융 과립을 형성하는 단계; 및(c) 용융 과립을 비결정질 넬피나비르 메실레이트의 고체 단위 경구 약학 제형으로 가공하는 단계를 포함하는,제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 및 제 6 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 고체 단위 경구 약학 제형의 제조 방법.
- 삭제
- 삭제
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