DE60201988T2 - Pharmazeutische dosierungsform von amorphem nilfenavir mesylat - Google Patents
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Description
- Nelfinavirmesylat ist einer von verschiedenen Proteaseinhibitoren, die zum Begrenzen von viraler Replikation und Verbessern der Immunfunktion bei HIV-infizierten Personen verwendet werden. Informationen bezüglich Nelfinavirmesylat werden in „Viracept (Nelfinavirmesylat, AG 1343): A Potent, Orally Bioavailable Inhibitor of HIV-1 Protease", Kaldor et al., J. Med. Chem., 40, 3979–85 (1997) mitgeteilt und dessen Verwendung bei der Behandlung von HIV wird in „Nelfinavir: An Update on its Use in HIV Infection", Bardsley-Elliot et al., Drugs, 59(3), 581–620 (2000) mitgeteilt.
- Nelfinavirmesylat ist ein weißes bis weißliches amorphes Pulver, das in Wasser bei pH weniger als oder gleich 4 leicht löslich ist. Nelfinavirmesylat hat ein Molekulargewicht von 663,90 (567,79 als freie Base).
- Nelfinavirmesylat ist als eine Tablette von 250 mg (als freie Base von Nelfinavir) kommerziell erhältlich. Es wird unter dem Handelsnamen Viracept® von Agouron Pharmaceuticals, Inc., eine Pfizer Gesellschaft, vertrieben. Von Viracept®-Tabletten ist bekannt, dass sie zusätzlich Calciumsilikat, Crospovidon, Magnesiumstearat, FD&C Blue #2 Pulver, Hydroxypropylmethylcellulose und Triacetin enthalten. US-Patent 6 001 851 Albizati et al., eingereicht von Agouron Pharmaceuticals, Inc., berichtet über eine Tablettenzusammensetzung (Formulierung 9), die 292 mg eines HIV-Inhibitors enthält, der Nelfinavirmesylat sein kann. Das Patent gibt die Marktformulierung von Viracept® nicht an, obwohl die mitgeteilte Zusammensetzung Calciumsilikat, Crospovidon und Magnesiumstearat enthält. Calciumsilikat und Crospovidon machen jeweils 25% der in dem Patent angeführten Zusammensetzung aus.
- Für erwachsene Patienten ist die geforderte orale Dosierung von Nelfinavirmesylat (berechnet als freie Base von Nelfinavir) 750 mg (3 × 250 mg Tabletten) 3-mal täglich oder ein alternatives Regime von 1250 mg (5 × 250 mg Tabletten) zweimal täglich. Ob einem zwei- oder dreifachen Dosierungsprogramm pro Tag gefolgt wird – die Tablettenbelastung verbleibt über den Verlauf eines Tages wesentlich. Die Patientenbefolgung ist deshalb ein echtes Problem.
- Blockcopolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid, die als Poloxamere in der NF-Monographie „Poloxamer" angeführt werden, sind in einem breiten Bereich von Molekulargewichten und Schmelzpunkten erhältlich. Sie werden unter dem Namen Lutrol® oder Pluronic® von BASF Corporation vermarktet. Poloxamere wurden ausgiebig als pharmazeutische Benetzungs- und Solubilisierungsmittel, typischerweise in kleinen Mengen, verwendet.
- Es wurde auch angemerkt, dass Poloxamere in pharmazeutischen Formulierungen zum Verstärken der Bioverfügbarkeit eines Arzneistoffs verwendet werden können. In US-Patent 5 834 472, berichten Sangekar et al. beispielsweise darüber, dass der Einschluss eines nichtionischen Tensids, das ein Blockcopolymer von Ethylenoxid und Propylenoxid darstellt, in einer Zusammensetzung einer antifungalen Verbindung mit extrem niedriger Wasserlöslichkeit, die Bioverfügbarkeit der Verbindung verstärken kann. US-Patent 5 281 420, Kelm et al., spricht eine Formulierung des Arzneistoffs Tebufelon, eines entzündungshemmenden, analgetischen und/oder antipyretischen Mittels, das in Wasser im Wesentlichen unlöslich ist, an. Die Absorption von Tebufelon aus dem Gastrointestinaltrakt ist sehr niedrig. Kelm et al. berichten über eine feste Dispersion von Tebufelon, die durch Schmelzen von Poloxamer und Tebufelon (Schmelzpunkt 70°C) miteinander unter Bildung eines homogenen Schmelzgemisches hergestellt wird. Feste Dispersionen des homogenen Schmelzgemisches ergeben sich aus Kühlen des Gemisches und Verfestigen-Lassen. Das Poloxamer-Tensid wird eingesetzt, um die notwendige Solubilisierung des stark unlöslichen Arzneistoffs beim Bilden des Schmelzgemisches bereitzustellen.
- Eine feste orale Einheitsdosierungsform mit sehr hoher Dosierung, beispielsweise eine Tablette von Nelfinavirmesylat mit befriedigender Auflösung und Bioverfügbarkeit ist vor der vorliegenden Erfindung scheinbar noch nicht erfolgreich entwickelt worden. Dies kann zum Teil auf die hydrophobe Beschaffenheit des Arzneistoffs zurückgeführt werden, die für seine niedrige wässrige Löslichkeit verantwortlich ist. Außerdem bildet Nelfinavirmesylat in Einheitsdosierungsform mit sehr hoher Dosierung Gele bei Kontakt mit physiologischer Flüssigkeit. Das Gel verzögert die Auflösung und Bioverfügbarkeit des Arzneistoffs. Das Problem der Gelbildung verschlechtert sich mit erhöhter Arzneistoffbeladung.
- Kurzdarstellung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung stellt eine feste orale pharmazeutische Einheitsdosierungsform von amorphem Nelfinavirmesylat bereit, umfassend amorphes Nelfinavirmesylat und ein pharmazeutisch verträgliches, in Wasser lösliches, nichtionisches synthetisches Block-Copolymer von Ethylenoxid und Propylenoxid, wobei das Copolymer einen Schmelzpunkt von mindestens 40°C aufweist. Die pharmazeutische Nelfinavirmesylat-Dosierungsform hoher Dosis der Erfindung zeigt befriedigende Auflösung und Bioverfügbarkeit.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Herstellen einer festen oralen pharmazeutischen Einheitsdosierungsform von amorphem Nelfinavirmesylat bereit, umfassend:
- (a) Erhitzen eines Blends, umfassend amorphes Nelfinavirmesylat und das pharmazeutisch verträgliche, in Wasser lösliche, nichtionische synthetische Block-Copolymer von Ethylenoxid und Propylenoxid, wobei das Copolymer einen Schmelzpunkt von mindestens 40°C bei einer Temperatur von der Schmelzpunkttemperatur des Copolymers bis unterhalb der Zersetzungstemperatur von Nelfinavirmesylat aufweist,
- (b) Vermischen des Blends zur Bildung einer Schmelzgranulierung und
- (c) Verarbeiten der Schmelzgranulierung zu der Dosierungsform von amorphem Nelfinavirmesylat.
- Kurzbeschreibung der Zeichnungen
-
1 gibt Auflösungsprofile von 625 mg-Tabletten von Nelfinavirmesylat (Beispiel II und III), verglichen mit jenen der 250 g-(Tabletten)-Formulierung (Beispiel I) auf dem Markt wieder. -
2 gibt Auflösungsprofile von 625 mg-Tabletten von Nelfinavirmesylat gemäß der Erfindung (Beispiele IV und V) verglichen mit anderen 625 mg-Tabletten von Nelfinavirmesylat (Beispiele II und III) wieder. -
3 zeigt die Wirkung der Konzentration von Poloxamere 188 auf die Auflösungsprofile von 625 mg-Tabletten von Nelfinavirmesylat (Beispiele VI, VII, VIII und IX). -
4 zeigt mittlere Plasmakonzentration-gegen-Zeitprofile nach Verabreichung von 2 × 625 mg-Tabletten von Nelfinavirmesylat der Erfindung (Beispiel IV) verglichen mit der Verabreichung von 5 × 250 mg-Tabletten der Marktformulierung (Beispiel I). - Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
- Es wurde überraschend gefunden, dass wenn amorphes Nelfinavirmesylat mit einem pharmazeutisch verträglichen, in Wasser löslichen, nichtionischen synthetischen Blockcopolymer von Ethylenoxid und Propylenoxid gemäß der Erfindung schmelzgranuliert wird, sich eine wesentliche Verbesserung der Auflösungsgeschwindigkeit des Arzneistoffs bei befriedigender Bioverfügbarkeit ergibt. Das für die erfindungsgemäße feste Einheitsdosierungsform verwendete Nelfinavirmesylat ist amorph. Die Dosierungsmengen werden als freie Nelfinavir-Base berechnet, sofern nicht anders ausgewiesen. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform ist eine hohe Dosierung des Nelfinavir mesylats pro Einheit verglichen mit der 250 mg-Marktformulierung und ist oraler Verabreichung zugänglich. Zur Patientenbefolgung und Annehmbarkeit ist das maximale Gewicht einer festen oralen pharmazeutischen Einheitsdosierungsform typischerweise 1,0 g bis 1,5 g. Die vorliegende Erfindung umfasst feste orale Einheitsdosierungsformen mit dem Nelfinavirmesylat in einer Dosis von 400 mg, der Dosis, bei der das Gelbildungspotenzial des Nelfinavirmesylats beginnt, problematisch zu werden, wenn unter Anwendung von herkömmlichen pharmazeutischen Exzipienten und Verfahren formuliert, bis 700 mg. Die Dosierungsform umfasst Nelfinavirmesylat in einer Menge von 400 mg bis 700 mg, vorzugsweise 500 mg bis 700 mg. Eine bevorzugte Dosierungsmenge ist beispielsweise 625 mg.
- Das pharmazeutisch verträgliche in Wasser lösliche nichtionische synthetische Blockcopolymer von Ethylenoxid und Propylenoxid gemäß der vorliegenden Erfindung hat als eine Regel ein Molekulargewicht von 6000 D bis 18000 D, vorzugsweise 6800 D bis 17500 D und einen Schmelzpunkt von vorzugsweise 40°C bis 60°C, bevorzugter 49°C bis 57°C. Der hydrophile/lipophile Ausgleichs-(„HLB")-Wert bei 25°C ist zweckmäßigerweise mindestens 14, vorzugsweise 14 bis 29, bevorzugter 22 bis 29. Das Copolymer ist in Wasser leicht löslich. Typischerweise hat das erfindungsgemäße Copolymer einen Ethylenoxidgehalt (Prozentsatz an Oxyethylen-Gruppen) von mindestens 70 Gewichtsprozent, vorzugsweise 70% bis 85 Gewichtsprozent. Geeignete pharmazeutisch verträgliche in Wasser lösliche nichtionische synthetische Blockcopolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid werden in der NF Monographie „Poloxamer" angeführt. Bevorzugte Copolymere gemäß der Erfindung schließen Lutrol® oder Pluronic® F68, F87, F108 und F127 (BASF Corporation) ein. Sehr gute Ergebnisse wurden mit Pluronic® F68 erreicht. Die Copolymere haben die nachstehenden Eigenschaften:
- Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform enthält zweckmäßigerweise das Blockcopolymer in einer Menge von 40% bis 65 Gewichtsprozent des Nelfinavirmesylats, vorzugsweise 45% bis 60% und bevorzugter 50% bis 55 Gewichtsprozent des Nelfinavirmesylats.
- Die erfindungsgemäße Nelfinavirmesylat-Dosierungsform wird vorteilhafterweise durch ein Heißschmelzgranulierungsverfahren hergestellt. Das erfindungsgemäße Heißschmelzgranulierungsverfahren umfasst Schmelzen des Nelfinavirmesylats und des Copolymers unter Erhitzen des Gemisches auf eine Temperatur von der Copolymerschmelztemperatur bis unter die Zersetzungstemperatur von Nelfinavirmesylat. Das Heißschmelzgranulierungsverfahren ergibt eine Schmelzgranulierung, die Granulate des Arzneistoffs, eingebettet in das Copolymer, umfasst. Das erhitzte Gemisch wird vermischt, bis solche Schmelzgranulate erhalten werden. Vorzugsweise wird das Gemisch auf eine Temperatur erhitzt, bei der das Nelfinavirmesylat in fester Form in dem Nelfinavirmesylat-Copolymer-Gemisch verbleibt. Ein ummantelter Mischer oder ein Heißschmelzextruder können zum Herstellen einer Schmelzgranulierung verwendet werden.
- Ein oder mehrere Exzipienten können in das Gemisch von Nelfinavirmesylat und Copolymer eingeschlossen sein. Der Exzipient kann ausgewählt sein aus der Gruppe von Stabilisatoren, Netzmitteln, Bindemitteln, Sprengmitteln, Verdünnungsmitteln und Solubilisatoren. Beispiele für Additive zum Einschluss in das Nelfinavirmesylat-Copolymer-Gemisch sind Povidon, Polyethylenglycol und Polyoxyethylensorbitanester von C8-C18-Fettsäuren (beispielsweise Tween® 20, Tween® 60 und Tween® 80) usw. Das erhitzte Gemisch wird vermischt und Schmelzgranulate werden gebildet, was somit eine Schmelzgranulierung ergibt, die einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Exzipienten einschließt. Die Schmelzgranulierung kann dann vermahlen und mit einem oder mehreren pharmazeutischen Exzipienten vermischt werden. Der zu der vermahlenen Granulierung gegebene Exzipient kann ausgewählt sein aus der Gruppe von Gleitmitteln, Sprengmitteln und Verdünnungsmitteln. Der pharmazeutische Exzipient kann beispielsweise mikrokristalline Zellulose, Maisstärke, Magnesiumstearat, usw., sein.
- Das erfindungsgemäße Heißschmelzgranulierungsverfahren umfasst Heißschmelzgranulieren des Nelfinavirs mit einem pharmazeutisch verträglichen, in Wasser löslichen, nichtionischen synthetischen Blockcopolymer von Ethylenoxid und Propylenoxid, wobei das Copolymer einen Schmelzpunkt von mindestens 40°C aufweist, bei einer Temperatur der Schmelztemperatur des Copolymers bis unterhalb der Zersetzungstemperatur von Nelfinavirmesylat. Vorzugsweise ist die Temperatur 50°C bis 80°C mit der Maßgabe, dass die Temperatur mindestens bei der Schmelzpunkttemperatur des Copolymers sein muss. Die Schmelzgranulierung, hergestellt mit oder ohne beliebige zusätzliche pharmazeutische Exzipienten, wird dann in einer festen oralen Einheitsdosierungsform verarbeitet.
- Zum Herstellen von Tabletten kann die Schmelzgranulierung in eine feste orale Einheitsdosierungsform durch Vermahlen, Gleiten, Verpressen (Tablettieren) und typischerweise wässrige Filmbeschichtung verarbeitet werden.
- In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform werden Tabletten wie nachstehend hergestellt:
- a) man mischt Nelfinavirmesylat in einer Menge von 400 mg bis 700 mg (berechnet als freie Base) pro Einheitsdosierung mit dem erfindungsgemäßen Copolymer in einer Menge von 40% bis 65 Gewichtsprozent des Nelfinavirmesylats;
- b) man mischt das Pulvergemisch von Schritt (a) in einem ummantelten Granulator mit hoher Scherwirkung bei 60° ± 10°C mit der Maßgabe, dass die Temperatur mindestens bei der Schmelzpunkttemperatur des Copolymers liegt oder in einem ummantelten Heißschmelzextruder bei 80° ± 5°C, bis Schmelzgranulate erhalten werden; man kühlt die Schmelzgranulierung auf Raumtemperatur;
- c) man vermahlt die Granulierung von Schritt (b) zu einem feinen Pulver;
- d) man mischt die vermahlene Granulierung von Schritt (c) mit anderen geeigneten Tablettenverdünnungsmitteln, wie Maisstärke und mikrokristalline Zellulose;
- e) man schmiert die Granulierung von Schritt (d) mit einem geeigneten Gleitmittel, wie Magnesiumstearat;
- f) man verpresst das Endgemisch von Schritt (e) auf einer Tablettenpresse;
- g) man überzieht die Tablette von Schritt (f) mit einer wässrigen Filmbeschichtung.
- Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform kann alternativ durch Heißschmelzextrusion hergestellt werden. Heißschmelzextrusion kann verwendet werden, um geformte Tabletten herzustellen.
- Die feste orale Einheitsdosierungsform kann eine Tablette, Kapsel oder Caplet sein. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Exzipienten, ausgewählt aus der Gruppe von Stabilisatoren, Netzmitteln, Bindemitteln, Sprengmitteln, Verdünnungsmitteln, Solubilisatoren und Gleitmitteln, einschließen. Beispielsweise kann der Exzipient mikrokristalline Zellulose, Maisstärke, Magnesiumstearat, Povidon, Polyethylenglycol und Polyoxyethylensorbitanester von C8-C18-Fettsäuren (beispielsweise Tween® 20, Tween® 60 und Tween® 80) usw., sein.
- Beispiele
- Beispiel I: 250 mg-Tablette von Nelfinavirmesylat (Marktformulierung)
- Kommerzielle Viracept®-Tabletten wurden in dem vorliegenden Beispiel verwendet.
- Die Tablettenformulierung von Beispiel II wurde durch ein herkömmliches wässriges Nassgranulierungsverfahren erzeugt.
- Die Tablettenformulierung von Beispiel III wurde durch ein herkömmliches wässriges Nassgranulierungsverfahren hergestellt.
- Die Tablettenformulierung von Beispiel IV wurde unter Verwendung eines Heißschmelzgranulierungsverfahrens wie nachstehend hergestellt:
- Schritt 1) Nelfinavirmesylat und Lutrol® F68 wurden in einem ummantelten Granulator mit hoher Scherwirkung bei einer Temperatureinstellung von 25° ± 5°C für 5 Minuten unter Verwendung eines Impellers bei niedriger Geschwindigkeit und Schneidwerk bei niedriger Geschwindigkeit vermischt.
- Schritt 2) Die Ummantelungstemperatur wurde auf 60° ± 10°C erhöht, mit der Maßgabe, dass die Temperatur mindestens bei der Schmelzpunkttemperatur des Lutrol® F68 war, unter Vermischen des Pulvergemisches (Schritt 1) in dem Granulator mit hoher Scherwirkung, was unter Verwendung eines Impellers bei niedriger Geschwindigkeit und Schneidwerk bei niedriger Geschwindigkeit fortgesetzt wurde, bis eine geeignete Granulierung erhalten wurde, wobei zu der Zeit der Impeller und Schneidwerk abgestellt waren.
- Schritt 3) Die Heizung des Mantels wurde abgestellt. Das Produkt wurde auf Raumtemperatur mittels Durchleiten von Leitungswasser (25° ± 5°C) in das ummantelte Gefäß mit schubweisem Laufen von sowohl Propeller als auch Schneidwerk bei niedriger Geschwindigkeit gekühlt.
- Schritt 4) Die Granulierung von Schritt 3 wurde durch eine Mühle geleitet.
- Schritt 5) Ungefähr 50% der vermahlenen Granulierung von Schritt 4 wurden in einen Doppelschalenmischer gegeben. Maisstärke und Magnesiumstearat (durchgeleitet durch ein #30 Mascher-Edelstahlsieb) wurden in den Mischer gegeben. Der Rest der vermahlenen Granulierung von Schritt 4 wurde zu dem Mischer gegeben und für 8 Minuten vermischt.
- Schritt 6) Die Granulierung von Schritt 5 wurde zu einer Nelfinavirmesylat, 625 mg (als freie Base), enthaltenden Tablette verpresst.
- Schritt 7) Die Beschichtungssuspension wurde wie nachstehend hergestellt: In einem Edelstahlbehälter wurden Triace tin und Aquacoat ECD-30 in gereinigtem Wasser unter Anwendung eines Propellermischers dispergiert und 45 Minuten gemischt. HPMC 2910-6 cP, Pharmacoat 603, Talkum, Titandioxid, gelbes Eisenoxid und rotes Eisenoxid wurden zugegeben und langsam unter mildem Mischen zum Vermeiden von Lufteintrag dispergiert. Das Vermischen wurde weitere 60 Minuten fortgesetzt oder bis eine gleichförmige Suspension erhalten wurde.
- Schritt 8) Die Kerne von Schritt 6 wurden in eine perforierte Beschichtungspfanne gegeben. Sie wurden unter Einleiten von warmer Luft von 50° ± 3°C bei schubweisem Rütteln, bis sie die Auslasslufttemperatur 38° ± 3°C erreichte, erhitzt.
- Schritt 9) Die Einlasslufttemperatur wurde auf 60° ± 3°C erhöht. Die Kerne von Schritt 8 wurden mit der Beschichtungssuspension von Schritt 7 besprüht, kontinuierlich gerührt unter Verwendung eines Luftsprühsystems und Halten der Auslasslufttemperatur bei 38° ± 3°C. Die Filmbeschichtung, 38 mg pro Tablette, wurde aufgetragen (Bereich 35–41 mg auf einer Trockenbasis).
- Schritt 10) Die Einlasslufttemperatur wurde auf 40° ± 3°C vermindert und die beschichteten Tabletten wurden durch Rütteln, bis der Verlust beim Trocknen der Tabletten bei 90°C weniger als 1,8% war, getrocknet. Die Wärme wurde abgestellt und die Tabletten wurden durch gelegentliches Rütteln auf Raumtemperatur gekühlt.
- Das in Beispiel IV angeführte Schmelzgranulierungsverfahren wurde mit den in der vorstehenden Tabelle für das vorliegende Beispiel angegebenen Zusammensetzungsmengen verwendet. Unterschiede in dem Tablettenbeschichten werden in den nachstehenden Schritten genannt 7 und 9 wiedergegeben, die hier Schritte 7 und 9 von Beispiel IV ersetzen.
- Die Beschichtungssuspension wurde wie nachstehend hergestellt: in einem Edelstahlbehälter wurden Triacetin und Aquacoat ECD-30 in gereinigtem Wasser unter Verwendung eines Propellermischers unter Mischen für 45 Minuten dispergiert. HPMC 2910-6 cP, Talkum, Titandioxid und FD&C Blue #2 wurden zugegeben und langsam unter schonendem Vermischen zum Vermeiden von Lufteintrag dispergiert. Das Mischen wurde für weitere 60 Minuten fortgesetzt oder bis eine gleichförmige Suspension erhalten wurde.
- Die Einlasslufttemperatur wurde auf 60° ± 3°C erhöht. Die Kerne von Schritt 8 wurden mit der Beschichtungssuspension von Schritt 7 besprüht, dann kontinuierlich gerührt unter Verwendung eines Luftsprühsystems und Halten der Auslasslufttemperatur bei 38° ± 3°C. Die Filmbeschichtung, 28 mg pro Tablette, wurde aufgetragen (Bereich 25–31 mg auf einer Trockenbasis).
- Die Tablettenformulierung von Beispiel VI wurde durch Heißschmelzgranulierung wie nachstehend hergestellt:
- Nelfinavirmesylat und Lutrol® F68 wurden in einem Mischer für 10 Minuten vermischt.
- Das Pulvergemisch von Schritt 1 wurde zu einem ummantelten Heißschmelzextruder, eingestellt auf 80° ± 5°C, gegeben, während das sorgfältige Vermischen fortgesetzt wurde, bis ein gleichförmiges Schmelzgemisch erhalten wurde.
- Schritte 3 bis 6 unter Beispiel IV folgten dann als Schritte 3 bis 6 des vorliegenden Beispiels.
- Dem gleichen Heißschmelzgranulierungsverfahren, wie in Beispiel VI beschrieben, wurde gefolgt.
- Dem gleichen Heißschmelzgranulierungsverfahren, wie in Beispiel VI beschrieben, wurde gefolgt.
- Dem gleichen Heißschmelzgranulierungsverfahren, wie in Beispiel VI beschrieben, wurde gefolgt.
- Beispiel X: Auflösung testen
- Tablettenformulierungen, die Nelfinavirmesylat (Beispiele I–IX) enthalten, wurden zur Auflösung in 900 ml 0,1 N Salzsäurelösung, ins Gleichgewicht gebracht bei 37° ± 0,5°C unter Anwendung eines Paddelverfahrens (USP Apparatus 2) bei 50 U/min, bewertet. Aliquote Probenmengen wurden bei verschiedenen Zeitintervallen genommen und durch UV-Spektrophotometrie analysiert.
-
1 gibt Auflösungsprofile von 625 mg-Tablettenformulierungen von Nelfinavirmesylat wieder, die das erfindungsgemäße Blockcopolymer (Beispiele II und III), verglichen mit jenen von 250 mg-(Tabletten)-Formulierung (Beispiel I), auf dem Markt nicht enthalten. Die Auflösungsprofile von 625 mg-Tabletten von Nelfinavirmesylat ohne Blockcopolymer (Beispiele II und III) sind wesentlich langsamer und weniger vollständig als jene der 250 mg-(Tabletten)-Formulierung (Beispiel I) auf dem Markt. Die Tablettenformulierungen von Beispielen II und III enthalten herkömmliche Exzipienten und wurden durch ein herkömmliches wässriges Nassgranulierungsverfahren hergestellt. - Wie in
2 gezeigt, weisen die Ergebnisse der Auflösungsbewertung aus, dass die Auflösungsprofile von 625 mg-Tabletten von Nelfinavirmesylat gemäß der Erfindung (Beispiele IV und V) wesentlich schneller und im Wesentlichen vollständig waren, verglichen mit den Auflösungsprofilen der 625 mg-Tabletten von Nelfinavirmesylat, die unter Verwendung von herkömmlichen pharmazeutischen Exzipienten und einem herkömmlichen wässrigen Nassgranulierungsverfahren (Beispiele II und III) hergestellt wurden. - Die Auflösungsprofile von Tabletten der Beispiele VI bis IX werden in
3 gezeigt. Die Ergebnisse zeigen, dass die Konzentration des Copolymers bezüglich der Geschwindigkeit und Vollständigkeit der Auflösung von Nelfinavirmesylat eine wesentliche Rolle spielt. Beispiele VI und VII enthalten Poloxamer 188 in einer Menge von 25% bzw. 33 Gewichtsprozent Nelfinavirmesylat. Beispiele VIII und IX, die Poloxamer 188 in einer Menge von 47% bzw. 61 Gewichtsprozent Nelfinavirmesylat enthalten, zeigen schnellere und vollständigere Freisetzung. - Beispiel XI: Pharmacokinetisches Testen
- 250 mg-Tabletten von Nelfinavirmesylat der Marktformulierung (Beispiel I) und 625 mg-Tabletten von Nelfinavirmesylat der Erfindung (Beispiel IV) wurden beim Menschen auf Bioverfügbarkeit bewertet. Jedem Probanden wurde eine Anzahl von Tabletten bei der gegebenen Formulierungsgesamtheit von 1250 mg Nelfinavirmesylat (berechnet als freie Base) verabreicht. Bei dieser Studie wurden 13 Blutproben von jedem pharmakokinetischen Profil, d. h. bei Vordosierung und bei 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15, 18 und 24 Stunden nach Verabreichung des Arzneistoffs gezogen. Venöse Blutproben von ungefähr 5 ml wurden in heparinisierten Röhrchen gesammelt. Plasma wurde durch Zentrifugierung bei 1500 g und bei 4°C für 10 Minuten innerhalb 60 Minuten des Abziehens des Bluts abgetrennt. Die Plasmapro ben wurden bei –20°C anschließend bis zur Analyse gelagert. Der Nelfinavir-Gehalt in den Plasmaproben wurde durch Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) bestimmt. Die Quantifizierungsgrenze wurde auf 4 ng/ml eingestellt.
- Die Profile von Plasmakonzentration gegen die Zeit wurden für die Einschätzung der pharmakokinetischen Parameter verwendet. Nicht-Kammer-Standardverfahren wurden unter Verwendung der Software WinNonlin 3.1 angewendet. Die Pro-Dosisprobensammlungszeit eines Profils wurde auf null eingestellt und die Post-Dosisprobensammlungszeiten wurden als tatsächliche Zeiten verwendet. Die nachstehenden Parameter wurden geschätzt:
Cmax, maximale beobachtete Plasmakonzentration,
tmax, Zeit der maximalen beobachteten Plasmakonzentration,
AUC0–24h, berechnet unter Verwendung von WinNonlin-Rechenregeln für teilweise AUCs und die lineare Trapezregel,
AUC0-inf, berechnet durch AUClast + (Clast)/k), wenn eine Bewertung von k (terminate Entfernungsgeschwindigkeitskonstante) möglich war.
t1/2, terminale Halbwertszeit, berechnet durch Ln(2)/k, wenn eine Bewertung von k möglich war. - Die Ergebnisse dieser Bioverfügbarkeitsbewertung werden in nachstehender Tabelle I angegeben.
- Die in Tabelle I angeführten und in
4 aufgezeichneten Daten zeigen, dass die Bioverfügbarkeit beim Menschen von 2 × 625 mg-Tabletten von Nelfinavirmesylat der Erfindung (Beispiel IV), wenn mit Nahrung verabreicht, mit jener von 5 × 250 mg-Tabletten der Marktformulierung (Beispiel I) vergleichbar war. Die vorliegende Erfindung stellt vorteilhafterweise feste orale pharmazeutische Einheitszusammensetzungen hoher Dosierung von Nelfinavirmesylat mit befriedigender Auflösung und Bioverfügbarkeit bereit.
Claims (12)
- Schmelzgranulierte feste orale pharmazeutische Dosierungseinheitsform von amorphem Nelfinavirmesylat, umfassend amorphes Nelfinavirmesylat und ein pharmazeutisch verträgliches, in Wasser lösliches, nichtionisches synthetisches Block-Copolymer von Ethylenoxid und Propylenoxid, wobei das Copolymer einen Schmelzpunkt von mindestens 40°C aufweist.
- Schmelzgranulierte Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei das Copolymer in einer Menge von 40% bis 65 Gewichtsprozent des Nelfinavirmesylats vorliegt.
- Schmelzgranulierte Dosierungsform nach Ansprüchen 1 oder 2, wobei das Copolymer einen Schmelzpunkt von 40°C bis 60°C aufweist.
- Schmelzgranulierte Dosierungsform nach Ansprüchen 1 bis 3, wobei das Copolymer einen HLB-Wert bei 25°C von mindestens 14 aufweist.
- Schmelzgranulierte Dosierungsform nach Anspruch 4, wobei das Copolymer einen HLB-Wert bei 25°C von 14 bis 29 aufweist.
- Schmelzgranulierte Dosierungsform nach Ansprüchen 1 bis 5, wobei das Copolymer einen Ethylenoxidgehalt von mindestens 70 Gewichtsprozent aufweist.
- Schmelzgranulierte Dosierungsform nach Ansprüchen 1 bis 6 mit einem Gehalt von Nelfinavirmesylat, berechnet als Nelfinavirbase, von 400 mg bis 700 mg.
- Schmelzgranulierte Dosierungsform nach Ansprüchen 1 bis 7, weiterhin umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stabilisatoren, Netzmitteln, Bindemitteln, Sprengmitteln, Verdünnungsmitteln, Solubilisatoren und Gleitmitteln.
- Schmelzgranulierte Dosierungsform nach Ansprüchen 1 bis 8, die eine Tablette, eine Kapsel oder ein Caplet darstellt.
- Verfahren zur Herstellung einer schmelzgranulierten festen oralen pharmazeutischen Dosierungseinheitsform nach Ansprüchen 1 bis 9, umfassend die Schritte von: (a) Erhitzen eines Blends, umfassend amorphes Nelfinavirmesylat und das pharmazeutisch verträgliche, in Wasser lösliche, nichtionische synthetische Block-Copolymer von Ethylenoxid und Propylenoxid, wobei das Copolymer einen Schmelzpunkt von mindestens 40°C, bei einer Temperatur von der Schmelzpunkttemperatur des Copolymers bis unterhalb der Zersetzungstemperatur von Nelfinavirmesylat aufweist, (b) Vermischen des Blends zur Bildung einer Schmelzgranulierung und (c) Verarbeiten der Schmelzgranulierung zu der Dosierungsform von amorphem Nelfinavirmesylat.
- Schmelzgranulierte feste orale pharmazeutische Dosierungseinheitsform nach Ansprüchen 1 bis 9 zur Verwendung in der Therapie.
- Schmelzgranulierte feste orale pharmazeutische Dosierungseinheitsform nach Anspruch 10 zur Verwendung bei der Behandlung von HIV bedingten Erkrankungen.
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---|---|---|---|---|
WO2001034119A2 (en) | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Abbott Laboratories | Inhibitors of crystallization in a solid dispersion |
DE10026698A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
CA2398226A1 (en) * | 2002-01-28 | 2003-07-28 | Pfizer Inc. | Increased-dosage nelfinavir tablet and method of making same |
WO2005004868A1 (ja) | 2003-07-15 | 2005-01-20 | Arigen, Inc. | 抗コロナウイルス剤 |
US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
WO2005065657A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Pfizer Products Inc. | Solid compositions of low-solubility drugs and poloxamers |
ES2755273T3 (es) * | 2004-12-03 | 2020-04-22 | Merck Sharp & Dohme | Formulación farmacéutica de inhibidores de la carboxamida VIH integrasa que contienen una composición de control de la velocidad de liberación |
BRPI0616108A2 (pt) | 2005-09-23 | 2011-06-07 | Hoffmann La Roche | formulação de dosagem |
ES2350497T3 (es) * | 2005-12-14 | 2011-01-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Formulación de profármacos para el vhc. |
EP1962808B1 (de) * | 2005-12-14 | 2010-09-29 | F. Hoffmann-La Roche AG | Hcv-prodrug-formulierung |
US20100173921A1 (en) * | 2006-08-10 | 2010-07-08 | Cipla Limited | Antiretroviral Solid Oral Composition |
KR101462693B1 (ko) * | 2006-08-16 | 2014-11-17 | 노파르티스 아게 | 고도 결정질 치료용 화합물의 고체 분산체 제조 방법 |
US20080181948A1 (en) * | 2006-11-15 | 2008-07-31 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulations |
ES2559838T3 (es) | 2007-03-16 | 2016-02-16 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores de proteína de transferencia de ésteres de colesterol |
KR20100105802A (ko) * | 2007-04-19 | 2010-09-29 | 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. | 중수소화된 모르폴리닐 화합물 |
EP2527336A1 (de) | 2007-04-25 | 2012-11-28 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterium Analoga von Cilostazol |
CA2630084A1 (en) * | 2007-04-30 | 2008-10-30 | Mark Andreychuk | Coiled tubing with retainer for conduit |
US9194512B2 (en) | 2007-04-30 | 2015-11-24 | Mark Andreychuk | Coiled tubing with heat resistant conduit |
MX341177B (es) | 2007-05-01 | 2016-08-10 | Concert Pharmaceuticals Inc | Compuestos de morfina. |
CA3208128A1 (en) | 2007-05-01 | 2008-11-13 | Sun Pharmaceutical Industries, Inc. | Morphinan compounds |
AU2008247805A1 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-13 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Naphthyl(ethyl) acetamides |
PL2522667T3 (pl) | 2007-05-01 | 2015-01-30 | Concert Pharmaceuticals Inc | Związki morfinanu |
JP2010529196A (ja) | 2007-06-12 | 2010-08-26 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | アザペプチド誘導体 |
US8410124B2 (en) * | 2007-10-18 | 2013-04-02 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated etravirine |
US20100222311A1 (en) * | 2007-10-19 | 2010-09-02 | Purdue Research Foundation | Solid formulations of crystalline compounds |
ITMI20080227A1 (it) * | 2008-02-13 | 2009-08-14 | Felice Vinati | '' dispositivo di sicurezza per apparati di sollevamento a fune '' |
US20090239886A1 (en) | 2008-02-29 | 2009-09-24 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted xanthine derivatives |
WO2009146310A1 (en) * | 2008-05-28 | 2009-12-03 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated tizanidine |
WO2010019557A1 (en) * | 2008-08-12 | 2010-02-18 | Concert Pharmaceuticals Inc. | N-phenyl-2-pyrimidineamine derivatives |
ES2750825T3 (es) | 2008-09-19 | 2020-03-27 | Concert Pharmaceuticals Inc | Compuestos de morfinano deuterados |
EP2397159A3 (de) | 2008-10-30 | 2012-02-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Kombination von Morphinan-Verbindungen und Antidepressiva zur Behandlung von hartnäckigen und chronischen Schmerzen |
EP3090760A1 (de) | 2008-10-30 | 2016-11-09 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Kombination von morphinanverbindungen und antidepressivum zur behandlung von pseudobulbärer affektstörung, neurologischen erkrankungen, hartnäckigen und chronischen schmerzen und gehirnverletzungen |
AU2009311645C1 (en) | 2008-11-04 | 2014-10-02 | Acer Therapeutics Inc. | CXCR4 receptor compounds |
US20110313004A1 (en) | 2008-12-04 | 2011-12-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated pyridinones |
US20110053961A1 (en) | 2009-02-27 | 2011-03-03 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted xanthine derivatives |
BRPI1009199A2 (pt) | 2009-03-17 | 2016-03-08 | Concert Pharmaceuticals Inc | compostos de pirazinoisoquinolina |
WO2010138889A1 (en) | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Peptides for the treatment of hcv infections |
US8501738B2 (en) | 2009-06-23 | 2013-08-06 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted triazolo-pyridazine derivatives |
US20110015154A1 (en) * | 2009-07-20 | 2011-01-20 | Kellermann Gottfried H | Supporting acetylcholine function |
WO2011047315A1 (en) | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Subsitituted benzimidazoles |
US20110098265A1 (en) * | 2009-10-28 | 2011-04-28 | Neuroscience, Inc. | Methods for reducing cravings and impulses associated with addictive and compulsive behaviors |
WO2011060216A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Substituted azaindoles |
EP2536696A1 (de) | 2010-02-18 | 2012-12-26 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Pyrimidinderivate |
US9155795B2 (en) | 2010-02-26 | 2015-10-13 | Anchor Therapeutics, Inc. | CXCR4 receptor compounds |
US8575361B2 (en) | 2010-03-02 | 2013-11-05 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Tetrahydronaphthalene derivatives |
EP3144296A1 (de) | 2010-03-02 | 2017-03-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterierte tetrahydronaphthalenderivate |
US8900605B2 (en) | 2010-06-14 | 2014-12-02 | Ratiopharm Gmbh | Solid ivabradine-containing composition |
US20120208837A1 (en) | 2010-09-13 | 2012-08-16 | Roger Tung | Substituted azaindoles |
EP2455068A1 (de) * | 2010-11-09 | 2012-05-23 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von HCV-Infektionen |
WO2012065028A2 (en) | 2010-11-11 | 2012-05-18 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Substituted tetracyclines |
WO2012079075A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated phthalimide derivatives |
US8447329B2 (en) | 2011-02-08 | 2013-05-21 | Longsand Limited | Method for spatially-accurate location of a device using audio-visual information |
EP2678337A1 (de) | 2011-02-25 | 2014-01-01 | Concert Pharmaceuticals Inc. | 2-amino-naphthyridin-derivate |
WO2012129381A1 (en) | 2011-03-22 | 2012-09-27 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated preladenant |
US20140213553A1 (en) | 2011-05-03 | 2014-07-31 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Carbamoylpyridone derivatives |
US20140128469A1 (en) | 2011-05-10 | 2014-05-08 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated n-butyl bumetanide |
ME03652B (de) | 2011-05-18 | 2020-07-20 | Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd | Deuterierte ivacaftor-derivate |
WO2013013052A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted xanthine derivatives |
FR2985177B1 (fr) * | 2012-01-02 | 2016-04-01 | Oreal | Composition cosmetique solide aqueuse comprenant de l'alkylcellulose, au moins deux huiles non volatiles et au moins deux agents tensioactifs |
WO2013106437A1 (en) | 2012-01-09 | 2013-07-18 | Anchor Therapeutics, Inc. | Apj receptor compounds |
WO2013130849A1 (en) | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives |
IN2014DN08443A (de) | 2012-04-13 | 2015-05-08 | Concert Pharmaceuticals Inc | |
WO2013159026A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated rigosertib |
EP2861600A1 (de) | 2012-06-15 | 2015-04-22 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterierte derivate von ruxolitinib |
CA2908929C (en) | 2012-07-12 | 2021-01-26 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated idebenone |
BR112015003153A2 (pt) | 2012-08-17 | 2017-07-04 | Concert Pharmaceuticals Inc | baricitinib deuterado |
MY178621A (en) | 2012-11-19 | 2020-10-19 | Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd | Deuterated cftr potentiators |
CA2895846A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated alk inhibitors |
ES2700989T3 (es) | 2012-12-21 | 2019-02-20 | Mayo Found Medical Education & Res | Métodos y materiales para tratar estenosis de la válvula aórtica calcificada |
WO2014110322A2 (en) | 2013-01-11 | 2014-07-17 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives |
MX2015012741A (es) | 2013-03-15 | 2016-02-19 | Concert Pharmaceuticals Inc | Palbociclib deuterado. |
CA2906396A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of the enzyme udp-glucose: n-acyl-sphingosine glucosyltransferase |
HU231191B1 (hu) | 2013-04-15 | 2021-08-30 | Szegedi Tudományegyetem | Izotóp tartalmú morfin molekulák |
WO2015010045A1 (en) | 2013-07-18 | 2015-01-22 | Anchor Therapeutics, Inc. | Apj receptor compounds |
WO2015009889A1 (en) | 2013-07-18 | 2015-01-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders |
WO2015031741A1 (en) | 2013-08-30 | 2015-03-05 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated derivatives of a thienotriazolodiazapine bromodomain-containing protein inhibitor |
WO2015120393A1 (en) | 2014-02-10 | 2015-08-13 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted triazolobenzodiazepines |
US20170216296A1 (en) | 2014-04-18 | 2017-08-03 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating hyperglycemia |
WO2015179772A1 (en) | 2014-05-23 | 2015-11-26 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated phenylquinazolinone and phenylisoquinolinone compounds |
WO2015188073A1 (en) | 2014-06-06 | 2015-12-10 | Research Triangle Institute | Apelin receptor (apj) agonists and uses thereof |
EP4180041A1 (de) | 2014-08-07 | 2023-05-17 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | Verbindungen und verfahren zur behandlung von krebs |
WO2016061488A1 (en) | 2014-10-17 | 2016-04-21 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Amine reuptake inhibitors |
WO2016073545A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Phenyloxadiazole benzoic acids |
WO2016089814A1 (en) | 2014-12-02 | 2016-06-09 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated analogues of daclatasvir |
WO2016094011A1 (en) * | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Crystal forms of a ccr5 antagonist |
CN105769809A (zh) * | 2014-12-23 | 2016-07-20 | 上海星泰医药科技有限公司 | 提高生物利用度的雷尼司他及其制备方法 |
WO2016105547A1 (en) | 2014-12-24 | 2016-06-30 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated dasabuvir |
WO2016109795A1 (en) | 2014-12-31 | 2016-07-07 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated funapide and difluorofunapide |
WO2016144830A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-15 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated emricasan |
WO2016160945A1 (en) | 2015-03-31 | 2016-10-06 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated vx-661 |
WO2016176335A1 (en) | 2015-04-27 | 2016-11-03 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated otx-015 |
CA2994169A1 (en) | 2015-07-30 | 2017-02-02 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated morphinan compounds for use in treating agitation |
WO2017020005A1 (en) | 2015-07-30 | 2017-02-02 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Morphinan compounds for use in treating agitation |
MX2018003331A (es) | 2015-09-21 | 2018-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd | Administracion de potenciadores de regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quistica (cftr) deuterados. |
WO2017087795A1 (en) | 2015-11-19 | 2017-05-26 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated epi-743 |
RU2021133849A (ru) | 2015-12-09 | 2022-03-21 | Рисерч Трайэнгл Инститьют | Улучшенные агонисты апелинового рецептора (apj) и их использование |
WO2017147003A1 (en) | 2016-02-26 | 2017-08-31 | Novobiotic Pharmaceuticals, Llc | Novel macrocyclic antibiotics and uses thereof |
US10561659B2 (en) | 2016-05-04 | 2020-02-18 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of hair loss disorders with deuterated JAK inhibitors |
JP7061079B2 (ja) | 2016-07-04 | 2022-04-27 | アヴェニール ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 重水素化デキストロメトルファンの合成方法 |
KR102511953B1 (ko) | 2016-08-01 | 2023-03-20 | 더 브리검 앤드 우먼즈 하스피털, 인크. | 단백질 및 펩티드 전달용 입자 |
EP3589659A4 (de) | 2017-02-28 | 2021-03-24 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | Verbindungen und verwendung zur behandlung von krebs |
WO2018213609A1 (en) | 2017-05-17 | 2018-11-22 | Ausubel Frederick M | Antibiotic compounds |
ES2928723T3 (es) | 2017-05-19 | 2022-11-22 | Superb Wisdom Ltd | Derivados de Resiquimod |
CN111491629A (zh) | 2017-11-22 | 2020-08-04 | 康塞特医药品公司 | D-丝氨酸的氘化类似物及其用途 |
US11243207B2 (en) | 2018-03-29 | 2022-02-08 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Assessing and treating cancer |
WO2021236139A1 (en) | 2020-05-21 | 2021-11-25 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Novel deuterated jak inhibitor and uses thereof |
IL302401A (en) | 2020-10-28 | 2023-06-01 | Sun Pharmaceutical Ind Inc | Regimens for the treatment of hair loss disorders with faded JAC inhibitors |
EP4384175A1 (de) | 2021-08-11 | 2024-06-19 | Sun Pharmaceutical Industries, Inc. | Behandlung von haarausfallerkrankungen mit deuterierten jak-hemmern |
WO2023018954A1 (en) | 2021-08-12 | 2023-02-16 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of jak-inhibition-responsive disorders with prodrugs of jak inhibitors |
WO2023215520A1 (en) | 2022-05-04 | 2023-11-09 | Sun Pharmaceutical Industries, Inc. | Dosage regimens for treatment with deuterated jak inhibitors |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5281420A (en) * | 1992-05-19 | 1994-01-25 | The Procter & Gamble Company | Solid dispersion compositions of tebufelone |
IE80467B1 (en) * | 1995-07-03 | 1998-07-29 | Elan Corp Plc | Controlled release formulations for poorly soluble drugs |
US5834472A (en) * | 1996-05-24 | 1998-11-10 | Schering Corporation | Antifungal composition with enhanced bioavailability |
US6232333B1 (en) * | 1996-11-21 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
US6045829A (en) * | 1997-02-13 | 2000-04-04 | Elan Pharma International Limited | Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers |
US6001851A (en) * | 1997-03-13 | 1999-12-14 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
DE69831335T3 (de) * | 1997-06-06 | 2015-01-15 | Depomed, Inc. | Im magen verweilende orale dosierungsformen von wasserlöslichen arzneistoffen mit kontrollierter freisetzung |
WO1998057648A1 (en) * | 1997-06-16 | 1998-12-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of increasing the bioavailability of stable crystal polymorphs of a compound |
AU9496798A (en) * | 1997-09-19 | 1999-04-05 | Shire Laboratories, Inc. | Solid solution beadlet |
EP1227797B1 (de) * | 1999-11-12 | 2005-01-12 | Abbott Laboratories | Pharmazeutische formulierungen auf basis fester dispersionen |
US6499984B1 (en) * | 2000-05-22 | 2002-12-31 | Warner-Lambert Company | Continuous production of pharmaceutical granulation |
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2002
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