CN111491629A - D-丝氨酸的氘化类似物及其用途 - Google Patents

D-丝氨酸的氘化类似物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及氘化D‑丝氨酸、其药学上可接受的盐、其类似物及前药、其医药组合物及使用方法。

Description

D-丝氨酸的氘化类似物及其用途
背景技术
N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA受体或NMDAR)为神经细胞中的谷氨酸受体及离子通道。NMDAR的活化允许带正电的离子流动通过膜。NMDA受体在影响记忆及情绪的生理过程中起作用。参见例如尼科尔斯(Nicholls)等人,神经元(Neuron),2008,58(1):104-17。促效剂(诸如N-甲基-D-天冬氨酸或谷氨酸)及共促效剂(诸如甘氨酸或D-丝氨酸)的结合是NMDAR活化所必需的。
已报导调节NMDA受体的药剂适用于各种治疗性应用。举例来说，美金刚(memantine)用于治疗阿兹海默氏症及路易体失智症。然而，用NMDA调节剂进行治疗可能具有诸如镇静及幻觉的副作用。
抗NMDAR脑炎为自体免疫脑炎，其特征在于存在针对突触NMDAR的抗体。抗NMDAR脑炎(也被称作NMDA受体抗体脑炎或NMDAR脑炎)已成为最常见且最佳表征的抗体确定的自体免疫神经元病症。与针对NMDAR的抗体相关联的脑炎主要影响儿童及青少年，在具有或不具有肿瘤关联的情况下发生，对治疗起反应，但会复发。抗NMDAR脑炎的精确发病率未知。归因于症候群的罕见性及变化的临床表现，抗NMDAR症候群可能被误诊且未得到充分认识。
精神分裂症为一种慢性且破坏性神经精神异常，其被排定为全球范围内失能的主要原因。几乎1％的全球人口罹患所述疾病，其对男性及女性的影响相同，且以类似盛行率水平侵袭所有种族及社会经济团体。所述疾病的特征在于分类成被称为正性症状(幻觉及妄想行为)、负性症状(快感缺乏、社会退缩及神气呆滞)及认知功能不全(学习、记忆及执行功能能力减弱)的三个集群的多种症状。当前可用的抗精神病药展现对正性症状的功效，但其治疗负性症状及认知缺乏的能力受限。
D-丝氨酸天然存在于人体内，尽管其存在量远小于L-丝氨酸。在蛋白质中仅发现L-丝氨酸。
Figure BDA0002545816660000011
D-丝氨酸为NMDA受体的促效剂。学术研究已证明，当添加到D2抗精神病药物(结合到多巴胺D2受体且抑制或阻断多巴胺D2受体的活化的抗精神病药)中时，D-丝氨酸的口服给药会引起精神分裂症患者的阳性、阴性及认知症状的剂量依赖型改善。然而，临床前研究已证明投与D-丝氨酸会在大鼠中导致肾毒性。另外，在接受高剂量D-丝氨酸的一些患者中，观测到表明肾脏损伤的临床研究结果。因此，在历史上D-丝氨酸的临床开发受限。
仍需要用于NMDAR脑炎及由NMDAR介导的神经病状(包含精神分裂症)的改进治疗。
发明内容
目前已发现，相对于D-丝氨酸，D-丝氨酸的氘化形式(D-D-丝氨酸)可具有有利特性，包含肾毒性降低。此外，氘化D-丝氨酸具有在大脑的关键疾病相关区域中恢复NMDA受体活性的潜能。
在一个方面中，本发明涉及D-丝氨酸的氘化形式、其药学上可接受的盐、其类似物及前药、其医药组合物及使用方法。
在一个方面中，本发明提供一种医药组合物，其包括式I化合物：
Figure BDA0002545816660000021
其中
R1为-OH、-OD、-O-C1-4烷基或氨基酸残基；
R2为H、D、-C1-4烷基、-C(O)-C1-6烷基或-C(O)-C1-6羟烷基；
R3为H、D或氨基酸残基；
R4为H或D；
Y1、Y2a及Y2b中的各者独立地为H或D，其限制条件为Y1、Y2a及Y2b中的至少一者为D；其中特别指定为氘的各位置具有至少50.1％氘纳入；
或其药学上可接受的盐；
及药学上可接受的载剂。
在某些实施例中，在式I化合物中，R1或R3为D-D-丝氨酸残基(氘化D-丝氨酸的残基)。
在某些实施例中，化合物为式II化合物：
Figure BDA0002545816660000031
其中Y1、Y2a及Y2b中的各者独立地为H或D，其限制条件为Y1、Y2a及Y2b中的至少一者为D；
或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，化合物是选自化合物100及化合物103：
Figure BDA0002545816660000032
本发明还提供此类化合物及组合物在治疗疾病及病状的方法中的用途，所述疾病及病状通过投与N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能的调节剂有益地治疗。一些示范性实施例包含治疗选自以下的疾病或病状的方法：癫痫、NMDAR脑炎、帕金森氏症、帕金森氏症中的认知缺乏、阿兹海默氏症、轻度认知障碍、肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏症、精神分裂症(包含精神分裂症的正性症状、认知症状及/或负性症状，以及前驱性精神分裂症)、躁郁症、双相躁狂、双相抑郁症、难治性抑郁症、抑郁症中的认知缺乏、重度抑郁症、广泛性焦虑症、具有混合特征的重度抑郁症及与诸如亨廷顿氏症的疾病或病状相关联的认知缺乏、主观认知减退、创伤性脑损伤、路易体失智症，所述方法包括向有需要的个体投与有效量的本发明化合物或医药组合物的步骤。
本发明还提供一种治疗精神分裂症(包含精神分裂症的正性症状、负性症状及/或认知症状)的方法，所述方法包括向有需要的个体投与有效量的本发明化合物或医药组合物。
本文还揭示了本发明的其它方面及实施例。
附图说明
图1为展示在投与30mg/kg的单次剂量之后，化合物100在大鼠血浆、海马及皮质中的浓度的图。
图2为展示在投与300mg/kg的单次剂量之后，非氘化D-丝氨酸在大鼠血浆、海马及皮质中的浓度的图。
图3为展示在投与150mg/kg的单次剂量之后，化合物100在大鼠血浆、海马及皮质中的浓度的图。
图4为展示在投与150mg/kg的单次剂量的化合物100或非氘化D-丝氨酸之后，大鼠体内尿素氮含量的图。
图5为展示在投与150mg/kg的单次剂量的化合物100或非氘化D-丝氨酸之后，大鼠体内肌酸酐含量的图。
图6为展示在投与150mg/kg的单次剂量的化合物100或非氘化D-丝氨酸之后，大鼠体内GGAT含量的图。
图7为展示在PO(经口)投与非氘化D-丝氨酸及氘化D-丝氨酸(化合物100)之后，大鼠体内肌酸酐含量的图。
图8为展示在PO(经口)投与非氘化D-丝氨酸及氘化D-丝氨酸(化合物100)之后，大鼠体内肌酸酐平均含量的图。
图9为展示在PO(经口)投与非氘化D-丝氨酸及氘化D-丝氨酸(化合物100)之后，大鼠体内尿素氮(BUN)含量的图。
图10为展示在PO(经口)投与非氘化D-丝氨酸及氘化D-丝氨酸(化合物100)之后，大鼠体内尿素氮(BUN)平均含量的图。
图11为展示在投与各种剂量的非氘化D-丝氨酸之后，大鼠体内尿素氮含量的图。
图12为展示在投与各种剂量的非氘化D-丝氨酸之后，大鼠体内肌酸酐含量的图。
图13为展示在投与各种剂量的非氘化D-丝氨酸之后，大鼠体内GGAT含量的图。
图14为展示在自动化膜片钳系统中，NMDA受体对非氘化(质子化)D-丝氨酸及化合物100的活性的线图。
图15为展示在史-道二氏大鼠(Sprague-Dawley rat)的大脑中化合物100的累积的长条图。
图16为展示在4日的给药之后，在史-道二氏大鼠的大脑中化合物100浓度的曲线。
具体实施方式
在一个方面中，本发明涉及D-丝氨酸的氘化形式、其药学上可接受的盐、其类似物及前药、其医药组合物及使用方法。
在一个方面中，本发明提供式I化合物：
Figure BDA0002545816660000051
其中
R1为-OH、-OD、-O-C1-4烷基或氨基酸残基；
R2为H、D、-C1-4烷基、-C(O)-C1-6烷基或-C(O)-C1-6羟烷基；
R3为H、D或氨基酸残基；
R4为H或D；
Y1、Y2a及Y2b中的各者独立地为H或D，其限制条件为Y1、Y2a及Y2b中的至少一者为D；其中特别指定为氘的各位置具有至少50.1％氘纳入；
或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，特别指定为氘的各位置具有至少90％氘纳入。
在某些实施例中，在式I化合物中，R1或R3为D-D-丝氨酸残基(氘化D-丝氨酸的残基)。当R1或R3为D-D-丝氨酸残基时，式I化合物为二肽；当R1及R3均为D-D-丝氨酸残基时，式I化合物为三肽。
在式I的某些实施例中，Y2a及Y2b中的一者为H且另一者为D。
在另一方面中，本发明提供一种医药组合物，其包括式I化合物：
Figure BDA0002545816660000052
其中
R1为-OH、-OD、-O-C1-4烷基或氨基酸残基；
R2为H、D、-C1-4烷基、-C(O)-C1-6烷基或-C(O)-C1-6羟烷基；
R3为H、D或氨基酸残基；
R4为H或D；
Y1、Y2a及Y2b中的各者独立地为H或D，其限制条件为Y1、Y2a及Y2b中的至少一者为D；其中特别指定为氘的各位置具有至少50.1％氘纳入；
或其药学上可接受的盐；
及药学上可接受的载剂。
在某些实施例中，特别指定为氘的各位置具有至少90％氘纳入。
在某些实施例中，在式I化合物中，R1或R3为D-D-丝氨酸残基(氘化D-丝氨酸的残基)。
在本发明组合物的某些实施例中，化合物为式II化合物：
Figure BDA0002545816660000061
其中Y1、Y2a及Y2b中的各者独立地为H或D，其限制条件为Y1、Y2a及Y2b中的至少一者为D；
或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，在式II化合物中，Y1为D。
在某些实施例中，在式II化合物中，Y2a及Y2b各自为H。
在某些实施例中，在式II化合物中，Y1为D，且Y2a及Y2b各自为H。
在某些实施例中，在式II化合物中，Y2a及Y2b各自为D。在式II的其它实施例中，Y2a及Y2b中的一者为H且另一者为D。
在某些实施例中，式II化合物是选自化合物100及化合物103：
Figure BDA0002545816660000062
在某些实施例中，在式II化合物中，特别指定为氘的各位置具有至少90％氘纳入。在某些实施例中，在式II化合物中，特别指定为氘的各位置具有至少95％氘纳入。在某些实施例中，在式II化合物中，特别指定为氘的各位置具有至少97％氘纳入。
在某些实施例中，在式II化合物中，Y1为D，且Y2a及Y2b各自为H，且Y1具有至少90％氘纳入，或至少95％氘纳入，或至少97％氘纳入。
在某些实施例中，在式II化合物中，未指定为氘的任何原子以其天然同位素丰度存在。
在一个方面中，本发明提供式Ia化合物：
Figure BDA0002545816660000071
其中
R1为-OH、-OD或-O-PG1、-O-C1-6环烷基或氨基酸残基；
R2为H、D、-C1-4烷基、-C(O)-C1-6烷基或-C(O)-C1-6羟烷基；
且为以下中任一种情况
a)R3为H、D或PG2；且
R4为H或D；其中特别指定为氘的各位置具有至少50.1％氘纳入；
或
b)R3及R4与氮原子一起形成杂环保护基；
其中PG1及PG2为前药基团；
或其药学上可接受的盐。
在某些实施例中，特别指定为氘的各位置具有至少90％氘纳入。在某些实施例中，特别指定为氘的各位置具有至少95％氘纳入。在某些实施例中，特别指定为氘的各位置具有至少97％氘纳入。
如本文所使用，术语“前药基团”是指可以在生理条件下(例如活体内)裂解以提供无保护部分(例如羧酸或氨基)的基团。因此，PG1可为在生理条件下裂解以提供无保护羧酸基团(即，式Ia化合物，其中R1为OH)的任何基团；适合PG1基团的实例包含-C1-6烷基(诸如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、新戊基)、-C3-6环烷基(包含环己基)或氨基酸残基。PG2可为在生理条件下裂解以提供无保护氨基的任何基团；适合PG2基团的实例包含氨基酸残基或下式的基团：-C(O)OC(Z1Z2)OR5，其中Z1及Z2独立地选自H、D、C1-C2烷基，或与其所连接的碳原子一起形成C3-C5碳环；且R5为C1-6脂肪族基(包含C1-6烷基，或部分或完全不饱和C2-6脂肪族基)、C3-6环烷基或C4-6碳环基(其可为部分或完全不饱和)；其中各R5任选地进一步经芳基或杂环烷基取代。由R3及R4形成的杂环保护基可为具有以下结构的基团：
Figure BDA0002545816660000081
且
R6为甲基、乙基、正丙基、正丁基、环己基、-CH2C6H5或-CH2CH2C6H5。
在某些实施例中，在式Ia化合物中，R1或R3为D-D-丝氨酸残基(氘化D-丝氨酸的残基)。
在某些实施例中，式I或式II化合物的立体异构纯度为至少约90％，例如，对于式I化合物，化合物包括至少90％的结构
Figure BDA0002545816660000082
及不超过10％的
Figure BDA0002545816660000083
在某些实施例中，式Ia化合物的立体异构纯度为至少约90％，例如，对于式Ia化合物，化合物包括至少90％的所述结构。
式I或式II化合物可以两性离子的形式存在(例如，式II化合物可由结构
Figure BDA0002545816660000084
表示)。应理解此类两性离子形式包含于本发明的范围内。
在某些实施例中，医药组合物适于经口投与。在某些实施例中，医药组合物适于经静脉内投与。
在一个方面中，本发明提供一种医药组合物，其包括式A化合物：
Figure BDA0002545816660000085
其中
R1为-OH、-OD、-O-C1-4烷基或氨基酸残基；
R2为H、D、-C1-4烷基、-C(O)-C1-6烷基或-C(O)-C1-6羟烷基；
R3为H、D或氨基酸残基；
R4为H或D；
Y1、Y2a及Y2b中的各者独立地为H或D，其限制条件为Y1、Y2a及Y2b中的至少一者为D；其中特别指定为氘的各位置具有至少50.1％氘纳入；
或其药学上可接受的盐；
及药学上可接受的载剂；
其中组合物包括治疗有效量的具有D-氨基酸配置的化合物。
在某些实施例中，特别指定为氘的各位置具有至少90％氘纳入。在某些实施例中，特别指定为氘的各位置具有至少90％氘纳入。在某些实施例中，特别指定为氘的各位置具有至少95％氘纳入。
当R1或R3为氨基酸残基时，式I化合物为二肽，其中一个或两个氨基酸为D-D-丝氨酸。
在某些方面中，本发明涉及甘氨酸的氘化形式、其药学上可接受的盐、其类似物及前药、其医药组合物及其使用方法。
在某些方面中，本发明提供一种医药组合物，其包括式III化合物：
Figure BDA0002545816660000091
其中
X1a、X1b及X2中的各者独立地为H或D；且
各X3为H或D；
其限制条件为X1a及X1b中的至少一者为D；
或其药学上可接受的盐；
及药学上可接受的载剂。
在某些实施例中，在式III化合物中，X1a为D，且X1b为H。
在某些实施例中，在式III化合物中，X1a为H，且X1b为D。
在某些实施例中，在式III化合物中，X1a及X1b各自为D。
在一些实施例中，化合物是选自表C(以下)中所列举的化合物中的任一者：
表C：式III化合物的实例
Figure BDA0002545816660000101
化合物编号 X<sup>1a</sup> X<sup>1b</sup> X<sup>2</sup> 各X<sup>3</sup>
300 D H H H
301 H D H H
302 D D H H
303 D H D D
304 H D D D
305 D D D D
或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明涉及肌氨酸的氘化形式、其药学上可接受的盐、其类似物及前药、其医药组合物及使用方法。
在某些方面中，本发明提供一种医药组合物，其包括式IV化合物：
Figure BDA0002545816660000102
其中
X4a、X4b、X5及X6中的各者独立地为H或D；且
各Ra为CH3、CH2D、CD2H或CD3；
其限制条件为X4a、X4b及Ra中的至少一者包括D；
或其药学上可接受的盐；
及药学上可接受的载剂。
在某些实施例中，在式IV化合物中，X4a为D，且X4b为H。
在某些实施例中，在式IV化合物中，X4a为H，且X4b为D。
在某些实施例中，在式IV化合物中，X4a及X4b各自为D。
在某些实施例中，在式IV化合物中，Ra为CD3。
在一些实施例中，化合物是选自表D(以下)中所列举的化合物中的任一者：
表D：式IV化合物的实例
Figure BDA0002545816660000112
化合物编号 X<sup>4a</sup> X<sup>4b</sup> X<sup>5</sup> X<sup>6</sup> R<sup>a</sup>
400 D H H H CH<sub>3</sub>
401 H D H H CH<sub>3</sub>
402 D D H H CH<sub>3</sub>
403 D H H H CD<sub>3</sub>
404 H D H H CD<sub>3</sub>
405 D D H H CD<sub>3</sub>
406 D H D D CH<sub>3</sub>
407 H D D D CH<sub>3</sub>
408 D D D D CH<sub>3</sub>
409 D H D D CD<sub>3</sub>
410 H D D D CD<sub>3</sub>
411 D D D D CD<sub>3</sub>
412 H H H H CD<sub>3</sub>
413 H H D D CD<sub>3</sub>
或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明涉及D-丙氨酸的氘化形式、其药学上可接受的盐、其类似物及前药、其医药组合物及使用方法。
在某些方面中，本发明提供一种医药组合物，其包括式V化合物：
Figure BDA0002545816660000111
其中
X7及X8中的各者独立地为H或D；
各X9为H或D；且
各Rb为CH3、CH2D、CD2H或CD3；
其限制条件为X7及Rb中的至少一者包括D；
或其药学上可接受的盐；
及药学上可接受的载剂。
在某些实施例中，在式V化合物中，X7为H且Rb为CD3。
在某些实施例中，在式V化合物中，X7为D且Rb为CD3。
在某些实施例中，在式V化合物中，X7为D且Rb为CH3。
在一些实施例中，化合物是选自表E(以下)中所列举的化合物中的任一者：
表E：式V化合物的实例
Figure BDA0002545816660000121
化合物编号 X<sup>7</sup> X<sup>8</sup> 各X<sup>9</sup> R<sup>b</sup>
500 D H H CH<sub>3</sub>
501 D D D CH<sub>3</sub>
502 D H H CD<sub>3</sub>
503 D D D CD<sub>3</sub>
504 H H H CD<sub>3</sub>
505 H D D CD<sub>3</sub>
或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明涉及D-天冬氨酸的氘化形式、其药学上可接受的盐、其类似物及前药、其医药组合物及使用方法。
在某些方面中，本发明提供一种医药组合物，其包括式VI化合物：
Figure BDA0002545816660000122
其中
X10、X11、X12a、X12b及X13中的各者独立地为H或D；且
各X14为H或D；
其限制条件为X10、X12a及X12b中的至少一者为D；
或其药学上可接受的盐；
及药学上可接受的载剂。
在某些实施例中，在式VI化合物中，X10为H，X12a为H，且X12b为D。
在某些实施例中，在式VI化合物中，X10为H，X12a为D，且X12b为D。
在某些实施例中，在式VI化合物中，X10为D，X12a为H，且X12b为H。
在某些实施例中，在式VI化合物中，X10为D，X12a为H，且X12b为D。
在某些实施例中，在式VI化合物中，X10为D，X12a为D，且X12b为D。
在一些实施例中，化合物是选自表F(以下)中所列举的化合物中的任一者：
表F：式VI化合物的实例
Figure BDA0002545816660000131
化合物编号 X<sup>10</sup> X<sup>11</sup> X<sup>12a</sup> X<sup>12b</sup> X<sup>13</sup> 各X<sup>14</sup>
600 D H H H H H
601 D H D H H H
602 D H D D H H
603 H H D H H H
604 H H D D H H
605 D D H H D D
606 D D D H D D
607 D D D D D D
608 H D D H D D
609 H D D D D D
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，化合物是选自表C、表D、表E或表F(以上)中所列举的化合物中的任一者，或其药学上可接受的盐；其中未指定为氘的任何原子以其天然同位素丰度存在。
在某些实施例中，在式III、式IV、式V或式VI化合物中，特别指定为氘的各位置具有至少90％氘纳入。
在某些实施例中，在式III、式IV、式V或式VI化合物中，未指定为氘的任何原子以其天然同位素丰度存在。
在某些实施例中，式V或式VI化合物的立体异构纯度为至少约90％。
在某些实施例中，包括一或多种式III、式IV、式V或式VI化合物的医药组合物适于经口投与。
在某些实施例中，医药组合物包括0.1g至60g的式III、式IV、式V或式VI化合物。
在某些实施例中，包括一或多种式III、式IV、式V或式VI化合物的医药组合物适于经静脉内投与。
在某些实施例中，医药组合物包括0.1g至60g的式III、式IV、式V或式VI化合物。
本发明的另一方面为一种单位剂型，其包括式I或式II化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载剂或稀释剂。在某些实施例中，式I或式II化合物或其药学上可接受的盐的量在1g至10g或1g至5g范围内。在某些实施例中，式I或式II化合物或其药学上可接受的盐的量为约1g、约2g、约3g、约4g或约5g、约8g、约10g，或在约5g至约10g范围内。在某些实施例中，式I或式II化合物或其药学上可接受的盐的量为1g、2g、3g、4g、5g、8g、10g，或在5g至10g范围内。在某些实施例中，单位剂型为锭剂。在某些实施例中，单位剂型为药囊。
本发明的另一方面为一种医药调配物，其包括式I或式II化合物或其药学上可接受的盐，以及容器或包装。在某些实施例中，式I或式II化合物或其药学上可接受的盐的量在1g至10g或1g至5g范围内。在某些实施例中，式I或式II化合物或其药学上可接受的盐的量为约1g、约2g、约3g、约4g或约5g、约8g、约10g，或在约5g至约10g范围内。在某些实施例中，式I或式II化合物或其药学上可接受的盐的量为1g、2g、3g、4g、5g、8g、10g，或在5g至10g范围内。在某些实施例中，包装医药调配物包括锭剂。在某些实施例中，包装医药调配物包括药囊。
在另一方面中，本发明提供治疗方法。
在一个实施例中，本发明提供一种治疗NMDAR脑炎的方法，所述方法包括向有需要的个体投与有效量的本发明医药组合物。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗以下的方法：癫痫、NMDAR脑炎、帕金森氏症、帕金森氏症中的认知缺乏、阿兹海默氏症、轻度认知障碍、肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏症、精神分裂症(包含精神分裂症的正性症状、认知症状及/或负性症状，以及前驱性精神分裂症)、躁郁症、双相躁狂、双相抑郁症、难治性抑郁症、抑郁症中的认知缺乏、重度抑郁症、广泛性焦虑症、具有混合特征的重度抑郁症及与诸如亨廷顿氏症的疾病或病状相关联的认知缺乏、主观认知减退、创伤性脑损伤、路易体失智症，所述方法包括向有需要的个体投与有效量的本发明化合物或医药组合物。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗其它疾病或病状的方法，所述其它疾病或病状包含创伤后压力症(PTSD)、失调及丝氨酸缺乏症，所述方法包括向有需要的个体投与有效量的本发明医药组合物。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有需要的个体投与有效量的本发明医药组合物。
在另一方面中，本发明提供一种提高NMDA受体功能的方法，所述方法包括使细胞与本发明医药组合物接触，使得细胞中NMDA受体功能提高。
在另一方面中，本发明提供一种治疗精神分裂症(包含精神分裂症的正性症状、负性症状及/或认知症状)的方法，所述方法包括向有需要的个体投与有效量的本发明化合物或医药组合物。
在前述化合物、组合物或方法中的任一者的某些实施例中，与投与等效剂量的(非氘化)D-丝氨酸相比，投与本发明化合物(例如化合物100)使得肾毒性降低。
定义
术语“治疗”意味着降低、抑制、减弱、减少、遏止或稳定疾病(例如本文中所叙述的疾病或病症)的发展或进展，减轻疾病的严重程度或改善与疾病相关联的症状。
“疾病”意味着损害或干扰细胞、组织或器官的正常功能的任何病状或病症。
如本文所使用，术语“个体”包含人类及非人类哺乳动物。非人类哺乳动物的非限制性实例包含小鼠、大鼠、天竺鼠、家兔、犬、猫、猴、猿、猪、奶牛、绵羊、马等。在某些实施例中，个体为罹患精神分裂症的人类。
术语“烷基”是指单价饱和烃基。C1-C4烷基为具有1至4个碳原子的烷基；C1-C6烷基为具有1至6个碳原子的烷基。在一些实施例中，烷基可为直链或支链的。在一些实施例中，烷基可为一级、二级或三级烷基。烷基的非限制性实例包含甲基；乙基；丙基，包含正丙基及异丙基；丁基，包含正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基；戊基，包含(例如)正戊基、异戊基及新戊基；及己基，包含(例如)正己基及2-甲基戊基。一级烷基的非限制性实例包含甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基及正己基。二级烷基的非限制性实例包含异丙基、仲丁基及2-甲基戊基。三级烷基的非限制性实例包含叔丁基。“C1-C6羟烷基”为经一至三个羟基取代的C1-C6烷基。
应认识到，根据合成中所使用的化学材料的来源，合成化合物中的天然同位素丰度具有一定变化。因此，化合物1的制剂将固有地含有少量氘化同位素物。不管此变化如何，与本发明化合物的稳定同位素取代的程度相比，天然丰富性稳定氢及碳同位素的浓度较小且不重要。参见例如瓦达E(Wada,E)等人,日本生物化学学会月刊(Seikagaku),1994,66:15；尼斯LZ(Gannes,LZ)等人,比较生物化学与生理学：分子与综合生理学(Comp BiochemPhysiol Mol Integr Physiol),1998,119:725。
术语“D-D-丝氨酸”是指呈(D)配置的氨基酸丝氨酸的氘化类似物。D-D-丝氨酸可由式II结构表示：
Figure BDA0002545816660000161
其中Y1、Y2a及Y2b中的各者独立地为H或D，其限制条件为Y1、Y2a及Y2b中的至少一者为D。
术语“氨基酸残基”是指具有通式-C(O)-CHR-NH2或HO-C(O)-CHR-NH-的基团及其N-烷基化衍生物(-C(O)-CHR-N(烷基)-)，其中R为氨基酸侧链，且包含呈(D)-、(L)-或外消旋(D,L)配置的天然存在的氨基酸及合成氨基酸。应理解，当本文中式I的变量R1或R2为氨基酸残基时，氨基酸残基经由酰胺键键联至分子的其余部分。示范性氨基酸包含任何天然存在的氨基酸(包含其氘化形式)的残基。举例来说，氨基酸残基可为氘化D-丝氨酸(D-D-丝氨酸)的残基。
在本发明化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子旨在表示所述原子的任何稳定同位素。除非另外陈述，否则当位置被特别指定为“H”或“氢”时，应理解所述位置具有其天然丰度同位素组成的氢。然而，在某些实施例中，在特定陈述的情况下，当位置被特别指定为“H”或“氢”时，所述位置具有至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％氢。在一些实施例中，在特定陈述的情况下，当位置被特别指定为“H”或“氢”时，所述位置纳入≤20％氘、≤10％氘、≤5％氘、≤4％氘、≤3％氘、≤2％氘或≤1％氘。同样除非另外陈述，否则当位置被特别指定为“D”或“氘”时，应理解所述位置的氘丰度大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少3340倍(即纳入至少50.1％氘)。
如本文所使用，术语“同位素增浓系数”意味着指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。
在其它实施例中，本发明化合物对于各指定氘原子的同位素增浓系数为至少3500(在各指定氘原子处52.5％氘纳入)、至少4000(60％氘纳入)、至少4500(67.5％氘纳入)、至少5000(75％氘)、至少5500(82.5％氘纳入)、至少6000(90％氘纳入)、至少6333.3(95％氘纳入)、至少6466.7(97％氘纳入)、至少6600(99％氘纳入)、或至少6633.3(99.5％氘纳入)。
在一些实施例中，在本发明化合物中，各指定氘原子具有至少52.5％的氘纳入。在一些实施例中，在本发明化合物中，各指定氘原子具有至少60％的氘纳入。在一些实施例中，在本发明化合物中，各指定氘原子具有至少67.5％的氘纳入。在一些实施例中，在本发明化合物中，各指定氘原子具有至少75％的氘纳入。在一些实施例中，在本发明化合物中，各指定氘原子具有至少82.5％的氘纳入。在一些实施例中，在本发明化合物中，各指定氘原子具有至少90％的氘纳入。在一些实施例中，在本发明化合物中，各指定氘原子具有至少95％的氘纳入。在一些实施例中，在本发明化合物中，各指定氘原子具有至少97.5％的氘纳入。在一些实施例中，在本发明化合物中，各指定氘原子具有至少99％的氘纳入。在一些实施例中，在本发明化合物中，各指定氘原子具有至少99.5％的氘纳入。
可使用各种技术测量本发明化合物中的氘纳入，其中一些是所属领域中已知的。举例来说，可使用1H NMR以测量氘纳入(例如通过例如相对于一或多个非氘化位置，测量对应于氘化位置的质子信号的缺失或减小)。
术语“同位素物”是指化学结构仅在其同位素组成中与本发明的特定化合物不同的物种。
当指代本发明化合物时，术语“化合物”是指具有相同化学结构的分子的集合，但在分子的组成原子中可存在同位素变化。因此，所属领域的技术人员将了解，由特定化学结构表示的化合物将含有在化学结构中指定为氘的位置中的每一者处具有氘的分子，且还可含有在所述结构中指定为氘的位置中的一或多者处具有氢原子的同位素物。本发明化合物中的这些同位素分子的相对量将取决于多种因素，包含用于制备化合物的氘化反应剂的同位素纯度及在用于制备化合物的多个合成步骤中纳入氘的效率。
本发明还提供本发明化合物的盐。
本发明化合物的盐在酸与化合物的碱基(诸如氨基官能基)之间，或碱与化合物的酸基(诸如羧基官能基)之间形成。根据一个实施例，化合物为药学上可接受的酸加成盐。在一个实施例中，酸加成盐可为氘化酸加成盐。
如本文所使用，术语“药学上可接受”是指在合理医学判断范围内适用于与人类及其它哺乳动物的组织接触而无异常毒性、刺激、过敏反应及其类似者且与合理益处/风险比相称的组分。“药学上可接受的盐”意味着任何无毒盐，其在向接受者投与时能够直接地或间接地提供本发明化合物。“药学上可接受的相对离子”为当从向接受者投与的盐中释放时非毒性的盐的离子部分。
通常用于形成药学上可接受的盐的酸包含无机酸，诸如二硫化氢(hydrogenbisulfide)、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸及磷酸；以及有机酸，诸如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、双酒石酸、抗坏血酸、顺丁烯二酸、苯磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对-溴苯基磺酸、碳酸、丁二酸、柠檬酸、苯甲酸及乙酸；以及相关无机及有机酸。此类药学上可接受的盐由此包含硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、单氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-l,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟丁酸盐、羟乙酸盐、顺丁烯二酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、杏仁酸盐及其它盐。在一个实施例中，药学上可接受的酸加成盐包含由诸如氢氯酸及氢溴酸的矿物酸形成的那些酸加成盐，且尤其由诸如顺丁烯二酸的有机酸形成的那些酸加成盐。在一个实施例中，通常用于形成药学上可接受的盐的酸包含以上所列的无机酸，其中至少一个氢经氘置换。
药学上可接受的盐也可为具有诸如羧酸官能基的酸官能基的本发明化合物与碱的盐。示范性碱包含(但不限于)包含钠、钾及锂的碱金属的氢氧化物；诸如钙及镁的碱土金属的氢氧化物；诸如铝及锌的其它金属的氢氧化物；氨、有机胺，诸如未经取代或经羟基取代的单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺、二环己胺；三丁基胺；吡啶；N-甲胺、N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单-(2-OH-(C1-C6)-烷基胺)、双-(2-OH-(C1-C6)-烷基胺)或三-(2-OH-(C1-C6)-烷基胺)，诸如N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-还原葡糖胺；吗啉；硫代吗啉；哌啶；吡咯烷；及氨基酸，诸如精氨酸、赖氨酸，及其类似物。
某些本发明化合物(例如式I、式II、式V或式VI化合物)含有非对称碳原子(即，式I或式II化合物中带有-NH2或NR3R4及Y1基团的碳)且可含有一或多个另外的不对称碳原子。在某些实施例中，式I或式II化合物为基本上不含其它可能立体异构体的氘化D-丝氨酸类似物，例如，式I化合物为基本上不含具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002545816660000181
且式II化合物基本上不含具有以下结构的化合物：
Figure BDA0002545816660000191
如本文所使用，术语“基本上不含其它立体异构体”意味着存在少于25％的其它立体异构体、优选少于10％的其它立体异构体、更优选少于5％的其它立体异构体且最优选少于2％的其它立体异构体。获得或合成给定化合物的个别立体异构体(例如对映异构体或非对映异构体)的方法是所属领域中已知的，且可如可实行应用于最终化合物或起始物质或中间物。
除非另外指示，否则当所揭示的化合物由具有一或多个未指定立体化学的手性中心的结构命名或描绘时，其理解为表示化合物的所有可能的立体异构体。
如本文所使用，术语“稳定化合物”是指拥有足以允许其制造且维持化合物的完整性足够时段以适用于本文中详述的目的(例如，调配成治疗产品、用于制备治疗化合物的中间物、可分离或可储存中间化合物、治疗对治疗剂起反应的疾病或病状)的稳定性的化合物。
“立体异构体”是指对映异构体及非对映异构体两者。“叔(Tert/t)”各自是指三级。“仲(Sec/s)”各自是指二级。“n”是指正常。“i”是指异。“US”是指美国。
“经氘取代”是指一或多个氢原子经对应数目个氘原子置换。
在本说明书通篇中，变量可以被总体指代(例如“各R”)或可以被具体指代(例如R1、R2、R3等)。除非另外指示，否则当变量被总体指代时，其旨在包含所述特定变量的所有具体实施例。
如本文所使用，术语“精神分裂症”是指包含以下中的至少两者的精神病症：妄想、幻觉、错乱的语言、非常错乱的或紧张型行为或负性症状。可能使用DSM-IV标准(APA,2013,精神病症诊断与统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)(第五版),Washington,D.C.)将患者诊断为患有精神分裂症。
精神分裂症的“负性”症状包含情感迟钝、能力缺失(anergia)、失语症及社会退缩，其可使用SANS(负性症状评估量表(Scales for the Assessment of NegativeSymptoms)；参见安德烈亚森(Andreasen),1983,负性症状评估量表(Scales for theAssessment of Negative Symptoms)(SANS)，爱荷华州爱荷华市)测量。
精神分裂症的“正性”症状包含妄想及幻觉，其可使用PANSS(正症候群及负症候群量表(Positive and Negative Syndrome Scale)；参见凯(Kay)等人,1987,精神分裂症公报(Schizophrenia Bulletin)13:261-276)测量。
精神分裂症的“认知”症状包含获取、组织及使用心智知识的能力减弱，其可通过正症候群及负症候群量表-认知分量表(Positive and Negative Syndrome Scale-cognitive subscale；PANSS-认知分量表)(林登麦伊尔(Lindenmayer)等人,1994,神经与精神疾病杂志(J.Nerv.Ment.Dis.)182:631-638)测量或用诸如威斯康辛卡片分类测验(Wisconsin Card Sorting Test)的认知任务测量。
治疗性组合物
在某些方面或实施例中，本发明提供一种医药组合物，其包括式I化合物：
Figure BDA0002545816660000201
其中
R1为-OH、-OD、-O-C1-4烷基或氨基酸残基；
R2为H、D、-C1-4烷基、-C(O)-C1-6烷基或-C(O)-C1-6羟烷基；
R3为H、D或氨基酸残基；
R4为H或D；且
Y1、Y2a及Y2b中的各者独立地为H或D，其限制条件为Y1、Y2a及Y2b中的至少一者为D；
或其药学上可接受的盐；
及药学上可接受的载剂。
在式I化合物的某些实施例中，R1或R3为D-D-丝氨酸残基(化合物为二肽)。
在另一方面中，本发明提供一种医药组合物，其包括式Ia化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载剂。
在某些实施例中，化合物为式II化合物：
Figure BDA0002545816660000202
其中Y1、Y2a及Y2b中的各者独立地为H或D，其限制条件为Y1、Y2a及Y2b中的至少一者为D；
或其药学上可接受的盐。
在式I或式II化合物的某些实施例中，Y1为D。
在式I或式II化合物的某些实施例中，Y2a及Y2b各自为H。
在式I或式II化合物的某些实施例中，Y2a及Y2b各自为D。
在某些实施例中，式II化合物是选自化合物100及化合物103：
Figure BDA0002545816660000211
在式I或式II化合物的某些实施例中，特别指定为氘的各位置具有至少90％氘纳入。
在某些实施例中，在式II化合物中，Y1为D，且Y2a及Y2b各自为H，且Y1具有至少90％氘纳入，或至少95％氘纳入，或至少97％氘纳入。
在式I或式II化合物的某些实施例中，为指定为氘的任何原子以其天然同位素丰度存在。
在式I或式II化合物的某些实施例中，化合物的立体异构纯度为至少约90％。
在一些实施例中，化合物是选自表A(以下)中所列举的化合物中的任一者：
表A：式II化合物的实例
Figure BDA0002545816660000212
化合物编号 Y<sup>1</sup> Y<sup>2a</sup> Y<sup>2b</sup> R<sup>1</sup>
100 D H H OH
101 D D H OH
102 D H D OH
103 D D D OH
104 H D D OH
105 H D H OH
106 H H D OH
或其药学上可接受的盐。
在一具体实施例中，化合物为化合物100：
Figure BDA0002545816660000221
在另一具体实施例中，化合物为化合物103：
Figure BDA0002545816660000222
在一些实施例中，化合物是选自表B(以下)中所列举的化合物(Cmpd)中的任一者：
表B：式I化合物的实例
Figure BDA0002545816660000223
Figure BDA0002545816660000224
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，化合物是选自表A或表B(以上)中所列举的化合物中的任一者，或其药学上可接受的盐；其中未指定为氘的任何原子以其天然同位素丰度存在。
在本发明化合物的一些实施例中，当Y1为氘时，Y1处的氘纳入含量为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。
在本发明化合物的一些实施例中，当Y2a或Y2b为氘时，各指定为氘的Y2a或Y2b处的氘纳入含量为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。
在另一组实施例中，在本文所阐述的实施例中的任一者中未指定为氘的任何原子以其天然同位素丰度存在。
在本发明化合物的一些实施例中，在各指定氘原子处的氘纳入为至少52.5％、至少75％、至少82.5％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％。
在本发明化合物的一些实施例中，Y1、Y2a及Y2b中的至少一者为氢。
本发明还提供适用于例如制备式I化合物且如示范性方案中所提供的氘化中间物。
具有一般技术的合成化学家参照本文所揭示的示范性合成及实例可以容易地实现式I化合物的合成。类似于用于制备式I化合物及其中间物的程序的相关程序揭示于例如美国专利第4,582,931号中。
具有一般技术的合成化学家参照本文所揭示的示范性合成及实例，使用适当起始物质及反应剂可以容易地实现式III、式IV、式V及式VI化合物的合成。
此类方法可利用对应的氘化试剂及任选地选用的其它含同位素的反应剂及/或中间物来进行，以合成本文中所描述的化合物，或诉诸所属领域中已知的标准合成方案以便向化学结构中引入同位素原子。
示范性合成
方案1中描绘用于合成式I或式II化合物的便利方法。
方案1
Figure BDA0002545816660000241
如方案1中所描绘，且如美国专利第4,582,931号中更详细地描述，dl-丝氨酸(1)的酯化引起丝氨酸酯(2)的形成，可使用苯并亚胺酯将丝氨酸酯(2)环化成恶唑啉(3)。随后通过用强碱(诸如丁基锂)进行去质子化，且用氘源(诸如乙酸O-D)淬灭将恶唑啉(3)氘化以产生氘化中间物(4)，将其离析(例如使用诸如d-α-溴樟脑磺酸的手性盐，或使用SMB(模拟移动床)色谱法分离对映异构体)以提供中间物(5)(呈盐形式)。在将盐中和之后，随后将恶唑啉(5)水解以提供式II化合物(方案1示出化合物100的制备)。
使用恰当氘化反应剂允许在式I或式II化合物的Y1、Y2a及Y2b处纳入氘，例如在Y1、Y2a及Y2b处纳入约90％、约95％、约97％或约99％氘。举例来说，可通过将2-氨基-2,3,3-三氘-3-羟基-丙酸(其可例如自西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)商购)作为方案1的通用程序中的起始物质使用制备化合物103，在此实例中，方案1的氘化步骤非必需且被省略。
某些式III及式IV化合物已知且在一些情况下可商购。可根据所属领域中已知的方法制备式III及式IV化合物。
某些式V及式VI化合物可以高对映异构纯度商购，或可以对映异构体的混合物形式购买且如上文所示或通过使用所属领域中熟知的离析方法离析，或可根据所属领域中已知的方法制备。
上文所展示的特定方法及化合物并不旨在为限制性的。无论是否通过相同变量名称(即R1、R2、R3等)鉴别，本文中的方案中的化学结构描绘在此与本文中的化合物化学式中的对应位置的化学基团定义(部分、原子等)相称地定义的变量。用于合成另一化合物的化合物结构中的化学基团的适用性为所属领域的一般技术人员所了解。
合成式I至式VI化合物及其合成前驱体的其它方法(包含本文中的方案未明确展示的途径内的那些)处于所属领域的一般化学家的手段内。适用于合成可适用的化合物的合成化学转化及保护基方法(保护及去保护)为所属领域中已知的，且包含例如拉罗克·R(Larock R),综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations),VCH出版商(VCHPublishers)(1989)；格林·TW(Greene,TW)等人,有机合成中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Synthesis),第3版,约翰威利父子出版社(John Wiley and Sons)(1999)；费赛尔·L(Fieser,L)等人,用于有机合成的费赛尔及费赛尔试剂(Fieser andFieser's Reagents for Organic Synthesis),约翰威利父子出版社(1994)；及帕克特·L(Paquette,L)编,用于有机合成的试剂的百科全书(Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis),约翰威利父子出版社(1995)及其后续版本中所述的那些方法。
本发明所预见的取代基及变量的组合仅为引起形成稳定化合物的取代基及变量的组合。
组合物
本发明提供医药组合物，其包括有效量的式I或式II化合物(例如包含本文中的所述式中的任一者)，或所述化合物的药学上可接受的盐；及药学上可接受的载剂。载剂在与调配物的其它成分相容的意义上“可接受”且在药学上可接受的载剂的情况下，药剂中所用的量对其接受者无害。
在另一方面中，本发明提供一种医药组合物，其包括式Ia化合物。
本发明进一步提供医药组合物，其包括有效量的式III、式IV、式V或式VI化合物(例如包含本文中的所述式中的任一者)，或所述化合物的药学上可接受的盐；及药学上可接受的载剂。
本发明另外提供医药组合物，其组合地包括有效量的两种或多于两种选自式I、式II、式III、式IV、式V及式VI化合物的化合物(例如包含本文中的所述式中的任一者)，或所述化合物各自的药学上可接受的盐；及药学上可接受的载剂。
本发明另外提供医药组合物，其组合地包括有效量的(i)式I或式II化合物，或其药学上可接受的盐，及(ii)一或多种选自甘氨酸、肌氨酸、(非氘化)D-丙氨酸及(非氘化)D-天冬氨酸或其药学上可接受的盐的化合物；及药学上可接受的载剂。
本发明另外提供医药组合物，其组合地包括有效量的两种或多于两种化合物，所述化合物选自式III、式IV、式V及式VI化合物(例如包含本文中的所述式中的任一者)及(非氘化)D-丝氨酸，或所述化合物各自的药学上可接受的盐；及药学上可接受的载剂。
本发明另外提供医药组合物，其组合地包括有效量的两种或多于两种化合物，所述化合物选自式III、式IV、式V及式VI化合物(例如包含本文中的所述式中的任一者)及D-丝氨酸，或所述化合物各自的药学上可接受的盐；及药学上可接受的载剂。
在一特定实施例中，本发明提供一种医药组合物，其组合地包括有效量的式I化合物及肌氨酸。在另一实施例中，本发明提供一种医药组合物，其组合地包括有效量的化合物100及肌氨酸。在另一实施例中，本发明提供一种医药组合物，其组合地包括有效量的化合物103及肌氨酸。
可用于本发明医药组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂及媒剂包含(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸、水、盐或电解质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇及羊毛脂。
必要时，可通过所属领域中熟知的方法提高本发明化合物在医药组合物中的溶解度及生物可用性。一种方法包含在调配物中使用脂质赋形剂。参见“基于脂质的口服调配物：提高难溶性药物的生物可用性(药物及医药科学)(Oral Lipid-Based Formulations:Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs(Drugs and thePharmaceutical Sciences)),”大卫·J·豪斯(David J.Hauss)编,Informa Healthcare,2007；及“脂质赋形剂在修改经口及非经肠药物递送中的作用：基本原理及生物学实例(Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery:Basic Principles and Biological Examples)”基肖尔·M·瓦桑(Kishor M.Wasan)编,威利国际科学出版社(Wiley-Interscience),2006。
提高生物可用性的另一已知方法为使用任选地用泊洛沙姆(poloxamer)(诸如LUTROLTM及PLURONICTM(BASF公司))或氧化乙烯与氧化丙烯的嵌段共聚物调配的本发明化合物的非晶形式。参见美国专利7,014,866；及美国专利公开案20060094744及20060079502。
本发明医药组合物包含适于经口、经直肠、经鼻、局部(包含经颊及经舌下)、经阴道或非经肠(包含经皮下、经肌内、经静脉内及经皮内)投与的彼等。在某些实施例中，本文中的所述式的化合物经皮投与(例如使用经皮贴片或离子导入技术)。其它调配物可方便地以单位剂型呈现，例如锭剂、持续释放胶囊，及以脂质体形式呈现，且可通过药剂学技术中熟知的任何方法制备。参见例如雷明顿：药学科学与实践(Remington:The Science andPractice of Pharmacy),利平科特(Lippincott)威尔金斯出版社(Williams&Wilkins),马里兰州巴尔的摩(第20版.2000)。单位剂型可包括例如100mg至1g或500mg至2g式I或式II化合物。单位剂型可进一步包含一或多种第二治疗剂，例如抗精神病药物或用于治疗精神分裂症的其它药剂。单位剂型可每日投与一次或每日投与多次(例如每日两次、每日三次或每日四次)。在某些实施例中，单位剂型每日投与一次。在其它实施例中，单位剂型每日投与两次。在其它实施例中，单位剂型每日投与三次。在其它实施例中，单位剂型每日投与四次。
此类制备性方法包含使诸如构成一或多种附属成分的载剂的成分与待投与分子缔合的步骤。一般来说，通过使活性成分与液体载剂、脂质体或细粉状固体载剂或两者均匀且紧密缔合且随后必要时使产物成形来制备组合物。
在某些实施例中，化合物经口投与。适于经口投与的本发明组合物可呈现为离散单元，诸如各自含有预定量的活性成分的胶囊、药囊、或锭剂；粉末或颗粒；于水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；水包油液体乳液；油包水液体乳液；包封于脂质体中；或呈现为药团等。软明胶胶囊可适用于容纳此类悬浮液，其可有益地增加化合物吸收率。
在用于经口使用的锭剂的情况下，常用载剂包含乳糖及玉米淀粉。也典型地添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口投与，适用的稀释剂包含乳糖及干燥玉米淀粉。当水性悬浮液经口投与时，将活性成分与乳化剂及悬浮剂组合。必要时，可添加某些甜味剂及/或调味剂及/或着色剂。
适于经口投与的组合物包含口含锭，其在调味基体，通常蔗糖及阿拉伯胶或黄蓍胶中包括成分；及片剂，其在惰性基体，诸如明胶及甘油或蔗糖及阿拉伯胶中包括活性成分。
适于非经肠投与的组合物包含可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂及使调配物与预期接受者血液等张的溶质的水性及非水性无菌注射溶液；及可包含悬浮剂及增稠剂的水性及非水性无菌悬浮液。调配物可提供于单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿及小瓶)中，且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在即将使用之前添加无菌液体载剂(例如注射用水)。可从无菌粉末、颗粒及锭剂制备即用型注射溶液及悬浮液。
此类注射溶液可呈例如无菌可注射水性或油性悬浮液形式。此悬浮液可根据所属领域中已知的技术，使用适合的分散剂或湿润剂(诸如Tween 80)及悬浮剂调配。无菌可注射制剂也可为在无毒、非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈于1,3-丁二醇中的溶液形式。在可接受的媒剂及溶剂中，可采用的有甘露醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包含合成单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(诸如油酸及其甘油酯衍生物)适用于制备可注射剂，天然药学上可接受的油(诸如橄榄油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式)也是如此。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂。
在另一实施例中，本发明组合物进一步包括一或多种额外治疗剂。额外治疗剂可选自当与具有与D-丝氨酸相同作用机制的化合物一起投与时已知具有或展现有利特性的任何化合物或治疗剂。此类药剂包含表示为适用于与D-丝氨酸组合的药剂，包含但不限于美国专利第9,040,581号及第9,687,460号中所描述的药剂。
在某些实施例中，额外治疗剂为适用于治疗选自以下的疾病或病状的药剂：癫痫、NMDAR脑炎、帕金森氏症、帕金森氏症中的认知缺乏、阿兹海默氏症、轻度认知障碍、肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏症、精神分裂症(包含精神分裂症的正性症状、认知症状及/或负性症状，以及前驱性精神分裂症)、躁郁症、双相躁狂、双相抑郁症、难治性抑郁症、抑郁症中的认知缺乏、重度抑郁症、广泛性焦虑症、具有混合特征的重度抑郁症及与诸如亨廷顿氏症的疾病或病状相关联的认知缺乏、主观认知减退、创伤性脑损伤、路易体失智症及类似疾病或病状。
在某些实施例中，可将含有D-丝氨酸的氘化类似物(或本文所描述的其它化合物)的医药组合物及用于治疗精神分裂症的技术已知额外治疗剂(例如奥氮平(olanzapine)、氯氮平(clozapine)、氟哌利多醇(haloperidol)及其类似物)一起或依序向罹患精神分裂症的患者投与。此类医药组合物包含于本发明内。一般来说，抗精神病治疗剂典型地以0.25至5000毫克/日(例如5至1000毫克/日)的剂量投与。“典型”抗精神病药物为常规抗精神病药物，诸如啡噻嗪(phenothiazine)、丁酰苯(butryophenone)、噻吨(thioxanthese)、二苯并氧氮卓(dibenzoxazepine)、二氢吲哚酮(dihydroindolone)及二苯基丁基哌啶(diphenylbutylpiperidine)。“非典型”抗精神病药物为新一代抗精神病药物，其一般作用于多巴胺D2及5HT2血清素受体且具有高功效及良性锥体外症状副作用概况。典型抗精神病药物的实例包含氯丙嗪(chlorpromazine)、硫利达嗪(thioridazine)、美索哒嗪(mesoridazine)、氟奋乃静(fluphenazine)、奋乃静(perphenazine)、三氟吡啦嗪(trifluoperazine)、氨砜噻吨(thiothixene)、氟哌利多醇(haloperidol)、洛沙平(loxapine)、吗茚酮(molindone)、乙酰奋乃静(acetophenazine)、氯丙硫葸(chlorprothixene)、氟哌利多(droperidol)及哌迷清(pimozide)。非典型抗精神病药物的实例包含布南色林(bolanserin)、氯氮平(clozapine)、利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)、卡利拉嗪(cariprazine)、阿塞那平(asenapine)、鲁拉西酮(lurasidone)、布瑞哌唑(brexpiprazole)、鲁特培酮(lumateperone)、阿立哌唑(aripiprazole)、月桂酰阿立哌唑(aripiprazole lauroxil)、伊潘立酮(iloperidone)、帕潘立酮(paliperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)及喹硫平(quetiapine)。也可使用长效抗精神病药物，例如癸酸氟哌利多酯(haloperidol decanoate)、癸酸氟奋乃静酯(fluphenazine decanoate)及庚酸氟奋乃静酯(fluphenazine enanthate)。另外的抗精神病药物包含布他哌嗪(butaperazine)、丙酰奋乃静(carphenazine)、瑞莫必利(remoxipride)、哌西他嗪(piperacetazine)及舒必利(sulpiride)。
在某些实施例中，可将含有D-丝氨酸的氘化类似物(或本文所描述的其它化合物)的医药组合物及用于治疗精神分裂症的一或多种技术已知药物(包含抗精神病药物，例如奥氮平、氯氮平、氟哌利多醇、喹硫平、利培酮、氯丙嗪及其类似物)一起或依序向具有精神分裂症的症状的患者投与。在一特定实施例中，向具有精神分裂症的DSM-V诊断至少一年的患者投与医药组合物。在另一实施例中，向具有70至110的PANSS总评分的患者投与医药组合物。在另一实施例中，向符合另外PANSS标准的患者投与医药组合物：
a.在概念性结构紊乱及敌意的正性量表项上PANSS评分≤5
b.在以下项中的至少两个上PANSS评分≥4：
i.妄想
ii.幻觉
iii.多疑/迫害
iv.异常思维内容
在另一实施例中，向患有如未住院及药剂不改变所定义的临床上稳定疾病的患者投与医药组合物至少3个月。在另一实施例中，患者当前经最多一种一级非典型抗精神病药物及一种低剂量非典型抗精神病药物(诸如用于睡眠的低剂量
Figure BDA0002545816660000291
或低剂量情绪稳定剂)治疗，其中一级抗精神病药物与二级抗精神病药物的总和相应地≤6mg利培酮当量或600mg氯丙嗪当量，其中抗精神病药剂的剂量保持稳定持续4周。一般来说，抗精神病治疗剂典型地以0.25至5000毫克/日(例如5至1000毫克/日)的剂量投与。“典型”抗精神病药物为常规抗精神病药物，诸如啡噻嗪、丁酰苯、噻吨、二苯并氧氮卓、二氢吲哚酮及二苯基丁基哌啶。“非典型”抗精神病药物为新一代抗精神病药物，其一般作用于多巴胺D2及5HT2血清素受体且具有高功效及良性锥体外症状副作用概况。典型抗精神病药物的实例包含氯丙嗪、硫利达嗪、美索哒嗪、氟奋乃静、奋乃静、三氟吡啦嗪、氨砜噻吨、氟哌利多醇、洛沙平、吗茚酮、乙酰奋乃静、氯丙硫葸、氟哌利多及哌迷清。非典型抗精神病药物的实例包含布南色林、氯氮平、利培酮、奥氮平、卡利拉嗪、阿塞那平、鲁拉西酮、布瑞哌唑、鲁特培酮、阿立哌唑、月桂酰阿立哌唑、伊潘立酮、帕潘立酮、齐拉西酮及喹硫平。也可使用长效抗精神病药物，例如癸酸氟哌利多酯、癸酸氟奋乃静酯及庚酸氟奋乃静酯。另外的抗精神病药物包含布他哌嗪、丙酰奋乃静、瑞莫必利、哌西他嗪及舒必利。
在另一实施例中，本发明提供本发明化合物与上述额外治疗剂中任一者的一或多者的单独剂型，其中化合物与额外治疗剂彼此缔合。如本文所使用，术语“彼此缔合”意指单独剂型包装在一起或以其它方式彼此连接，从而显而易见单独剂型打算一起销售及投与(在彼此间隔小于24小时内、连续或同时)。
在本发明医药组合物中，本发明化合物以有效量存在。如本文所使用，术语“有效量”是指当在适当给药方案中投与时足以治疗目标病症的量。如上文所描述，给药方案可包含一或多种额外治疗剂(例如其中本发明化合物或组合物以组合形式使用(例如当本发明化合物或组合物用作辅助疗法时))。
术语“有需要的个体”是指患有或被诊断患有选自以下的疾病或病状的个体：癫痫、NMDAR脑炎、帕金森氏症、帕金森氏症中的认知缺乏、阿兹海默氏症、轻度认知障碍、肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏症、精神分裂症(包含精神分裂症的正性症状、认知症状及/或负性症状，以及前驱性精神分裂症)、躁郁症、双相躁狂、双相抑郁症、难治性抑郁症、抑郁症中的认知缺乏、重度抑郁症、广泛性焦虑症、具有混合特征的重度抑郁症及与诸如亨廷顿氏症等疾病或病状相关的认知缺乏、主观认知减退、创伤性脑损伤、路易体失智症及类似疾病或病状。
用于动物及人类的剂量(以毫克/平方米身体表面计)的相互关系在弗莱雷克(Freireich)等人,癌症化学疗法报导(Cancer Chemother.Rep),1966,50:219中描述。身体表面积可从个体的高度及重量大致确定。参见例如科学表(Scientific Tables),盖伊制药(Geigy Pharmaceuticals),纽约阿兹利，1970,537。
在某些实施例中，医药组合物包括有效量的式I或式II化合物，该有效量在0.1g至60g范围内。在某些实施例中，式I或式II化合物的有效量在1至60克/日或5至30克/日或10至20克/日范围内。在某些实施例中，式I或式II化合物的有效量在100毫克/日至1克/日范围内。在某些实施例中，式I或式II化合物的有效量在1至10克/日范围内。在某些实施例中，式I或式II化合物的有效量在1至8克/日范围内。
在某些实施例中，化合物100的有效量在1克/日至10克/日范围内，或在1克/日至5克/日范围内，或在2克/日至4克/日范围内。在某些实施例中，医药组合物包括1g化合物100、2g化合物100、3g化合物100、5g化合物100、8g化合物100或10g化合物100。
在某些实施例中，式I或式II化合物的有效量在30毫克/公斤体重/日(毫克/公斤/日)至900毫克/公斤/日，或60毫克/公斤/日至300毫克/公斤/日，或150毫克/公斤/日至300毫克/公斤/日范围内。在某些实施例中，式I或式II化合物的有效量在30毫克/公斤/日至120毫克/公斤/日范围内。在某些实施例中，式I或式II化合物的有效量在10毫克/公斤/日至150毫克/公斤/日，或10毫克/公斤/日至120毫克/公斤/日，或10毫克/公斤/日至90毫克/公斤/日范围内。
在某些实施例中，式III、式IV、式V或式VI化合物的有效量在1至60克/日，或5至30克/日，或10至20克/日范围内。
在某些实施例中，式III、式IV、式V或式VI化合物的有效量在30毫克/公斤/日至900毫克/公斤/日，或60毫克/公斤/日至300毫克/公斤/日，或150毫克/公斤/日至300毫克/公斤/日范围内。
如所属领域的技术人员所公认，有效剂量也将取决于以下而改变：所治疗的疾病；疾病的严重程度；投与途径；个体的性别、年龄及一般健康状况；赋形剂的使用；与其它治疗性处理(诸如使用其它药剂)共同使用的可能性；及治疗医师的判断。举例来说，可通过参考化合物1的处方信息确定选择有效剂量的指导。
对于包括一或多种额外治疗剂的医药组合物，额外治疗剂的有效量在通常用于仅使用所述药剂的单药疗法中的剂量约20％与100％之间。优选地，有效量在正常单药疗法剂量的约70％与100％之间。这些额外治疗剂的正常单药疗法剂量为所属领域中所熟知。参见例如威尔斯(Wells)等人编,药物治疗手册(Pharmacotherapy Handbook),第2版,阿普尔顿(Appleton)及兰格(Lange),康尼狄格州斯坦福德(Stamford,Conn.)(2000)；PDR药典(PDRPharmacopoeia),塔拉斯康袖珍药典2000(Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000),精装版,塔拉斯康出版公司(Tarascon Publishing),加利福利亚州罗马琳达(Loma Linda,Calif.)(2000)，所述参考文献中的各者以全文引用的方式并入本文中。
以上提及的额外治疗剂中的一些可与本发明化合物协同作用。当此发生时，其将允许额外治疗剂及/或本发明化合物的有效剂量从单药疗法中所必需的有效剂量降低。这具有使额外治疗剂或本发明化合物中任一者的毒副作用减到最小、协同提高功效、使投与或使用更容易及/或降低化合物制备或调配的总费用的优点。
治疗方法
在另一方面中，本发明提供一种调节细胞中NMDAR的活性的方法，其包括使细胞与一或多种本文式I或式II化合物或或其药学上可接受的盐接触。在一些实施例中，细胞在体内接触。在一些实施例中，细胞在活体内接触。在一些实施例中，细胞离体接触。
在另一方面中，本发明提供一种在有需要的个体中治疗由D-丝氨酸有益地治疗的疾病或病状的方法，所述方法包括以下步骤：向个体投与有效量的式I或式II化合物或包括式I或式II化合物的医药组合物，以便治疗所述疾病或病状。在另一方面中，本发明提供一种在有需要的个体中治疗由D-丝氨酸有益地治疗的疾病或病状的方法，所述方法包括以下步骤：向个体投与有效量的式Ia化合物或包括式Ia化合物的医药组合物的，以便治疗所述疾病或病状。
此类疾病包含(但不限于)癫痫、NMDAR脑炎、帕金森氏症、帕金森氏症中的认知缺乏、阿兹海默氏症、轻度认知障碍、肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏症、精神分裂症(包含精神分裂症的正性症状、认知症状及/或负性症状，以及前驱性精神分裂症)、躁郁症、双相躁狂、双相抑郁症、难治性抑郁症、抑郁症中的认知缺乏、重度抑郁症、广泛性焦虑症、具有混合特征的重度抑郁症及与诸如亨廷顿氏症的疾病或病状相关联的认知缺乏、主观认知减退、创伤性脑损伤、路易体失智症及类似疾病。其它疾病或病状包含创伤后压力症(PTSD)、失调及丝氨酸缺乏症。
在某些实施例中，本发明方法用于在有需要个体中治疗选自癫痫及NMDAR脑炎的疾病或病状。所述方法包括向有需要的个体投与有效量的式I或式II化合物或包括式I或式II化合物的医药组合物，以便治疗疾病或病状。
本发明还提供一种治疗精神分裂症(包含精神分裂症的正性症状、负性症状及/或认知症状)的方法，所述方法包括向有需要的个体投与有效量的本发明化合物或医药组合物(例如式I或式II化合物或式Ia化合物；或包括式I或式II化合物或式Ia化合物的医药组合物)。在某些实施例中，所述方法进一步包括向个体投与抗精神病治疗剂。在某些实施例中，所述方法进一步包括向个体投与第二治疗剂，其中所述第二剂为抗精神病治疗剂。
在某些实施例中，可在个体或患者治疗之前及之后测量精神分裂症的负性症状及/或正性症状及/或认知症状。此类症状减少指示患者的病状改善。可使用负性症状评估量表(SANS)或正症候群及负症候群量表(PANSS)(参见例如安德烈亚森,1983,负性症状评估量表(SANS)，爱荷华州爱荷华市及凯等人,1987,精神分裂症公报13:261-276)评定精神分裂症的症状的改善。同样地，可测量已通过本发明方法治疗的患者的其它神经精神病症的改善。在某些实施例中，相对于治疗前症状，治疗后精神分裂症的正性症状经改善。在某些实施例中，相对于治疗前症状，治疗后精神分裂症的负性症状经改善。在某些实施例中，相对于治疗前症状，治疗后精神分裂症的认知症状经改善。
在某些实施例中，精神分裂症治疗方法包含将含有D-丝氨酸的氘化类似物(或本文所描述的其它化合物)的医药组合物及用于治疗精神分裂症的技术已知药物(包含抗精神病药物，例如奥氮平、氯氮平、氟哌利多醇及其类似物)一起或依序向罹患精神分裂症的患者投与。在一些实施例中，在如本文所描述的治疗(例如式I或式II化合物与额外抗精神病治疗剂结合用作辅助疗法)之前，罹患精神分裂症的患者在抗精神病疗法，即现有抗精神病疗法下稳定。一般来说，抗精神病治疗剂典型地以0.25至5000毫克/日(例如5至1000毫克/日)的剂量投与。“典型”抗精神病药物为常规抗精神病药物，诸如啡噻嗪、丁酰苯、噻吨、二苯并氧氮卓、二氢吲哚酮及二苯基丁基哌啶。“非典型”抗精神病药物为新一代抗精神病药物，其一般作用于多巴胺D2及5HT2血清素受体且具有高功效及良性锥体外症状副作用概况。典型抗精神病药物的实例包含氯丙嗪、硫利达嗪、美索哒嗪、氟奋乃静、奋乃静、三氟吡啦嗪、氨砜噻吨、氟哌利多醇、洛沙平、吗茚酮、乙酰奋乃静、氯丙硫葸、氟哌利多及哌迷清。非典型抗精神病药物的实例包含布南色林、氯氮平、利培酮、奥氮平、卡利拉嗪、阿塞那平、鲁拉西酮、布瑞哌唑、鲁特培酮、阿立哌唑、月桂酰阿立哌唑、伊潘立酮、帕潘立酮、齐拉西酮及喹硫平。也可使用长效抗精神病药物，例如癸酸氟哌利多酯、癸酸氟奋乃静酯及庚酸氟奋乃静酯。另外的抗精神病药物包含布他哌嗪、丙酰奋乃静、瑞莫必利、哌西他嗪及舒必利。
在某些实施例中，精神分裂症治疗方法包含将含有D-丝氨酸的氘化类似物(或本文所描述的其它化合物)的医药组合物及用于治疗精神分裂症的一或多种技术已知药物(包含抗精神病药物，例如奥氮平、氯氮平、氟哌利多醇、喹硫平、利培酮、氯丙嗪及其类似物)一起或依序向具有精神分裂症的症状的患者投与。在一特定实施例中，向具有精神分裂症的DSM-V诊断至少一年的患者投与医药组合物。在另一实施例中，向具有70至110的PANSS总评分的患者投与医药组合物。在另一实施例中，向符合另外PANSS标准的患者投与医药组合物：
c.在概念性结构紊乱及敌意的正性量表项上PANSS评分≤5
d.在以下项中的至少两个上PANSS评分≥4：
i.妄想
ii.幻觉
iii.多疑/迫害
iv.异常思维内容
在另一实施例中，向患有如未住院及药剂不改变所定义的临床上稳定疾病的患者投与医药组合物至少3个月。在另一实施例中，患者当前经最多一种一级非典型抗精神病药物及一种低剂量非典型抗精神病药物(诸如用于睡眠的低剂量
Figure BDA0002545816660000341
或低剂量情绪稳定剂)治疗，其中一级抗精神病药物与二级抗精神病药物的总和相应地≤6mg利培酮当量或600mg氯丙嗪当量，其中抗精神病药剂的剂量保持稳定持续4周。一般来说，抗精神病治疗剂典型地以0.25至5000毫克/日(例如5至1000毫克/日)的剂量投与。“典型”抗精神病药物为常规抗精神病药物，诸如啡噻嗪、丁酰苯、噻吨、二苯并氧氮卓、二氢吲哚酮及二苯基丁基哌啶。“非典型”抗精神病药物为新一代抗精神病药物，其一般作用于多巴胺D2及5HT2血清素受体且具有高功效及良性锥体外症状副作用概况。典型抗精神病药物的实例包含氯丙嗪、硫利达嗪、美索哒嗪、氟奋乃静、奋乃静、三氟吡啦嗪、氨砜噻吨、氟哌利多醇、洛沙平、吗茚酮、乙酰奋乃静、氯丙硫葸、氟哌利多及哌迷清。非典型抗精神病药物的实例包含布南色林、氯氮平、利培酮、奥氮平、卡利拉嗪、阿塞那平、鲁拉西酮、布瑞哌唑、鲁特培酮、阿立哌唑、月桂酰阿立哌唑、伊潘立酮、帕潘立酮、齐拉西酮及喹硫平。也可使用长效抗精神病药物，例如癸酸氟哌利多酯、癸酸氟奋乃静酯及庚酸氟奋乃静酯。另外的抗精神病药物包含布他哌嗪、丙酰奋乃静、瑞莫必利、哌西他嗪及舒必利。
在某些实施例中，与用当量的D-丝氨酸(例如摩尔当量的D-丝氨酸)治疗相比，个体中肾毒性的量或程度降低。可通过测量诸如血清肌酸酐含量或血尿素氮(BUN)的标记的含量监测肾毒性。对于BUN，7至20mg/dL(2.5至7.1mmol/L)的范围视为正常。对于血清肌酸酐，成年男性中近似0.6至1.2毫克(mg)/分升(dL)及成年女性中近似0.5至1.1毫克/分升的范围视为正常。在某些实施例中，血清肌酸酐及/或BUN含量在治疗期间及之后维持在正常范围内。
在某些实施例中，治疗精神分裂症的方法包括向有需要的个体投与包括式II化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载剂的医药组合物，其中每日投与的式I或式II化合物的量在10mg/kg至120mg/kg(即，每公斤个体体重10mg至每公斤个体体重120mg)范围内，且其中个体的血清肌酸酐含量或BUN含量(或两者)维持在正常范围内(如上文所描述)。
在某些实施例中，式I或式II化合物或包括式I或式II化合物的医药组合物每日投与一次。在某些实施例中，化合物100或包括化合物100的医药组合物每日投与一次。在其它实施例中，式I或式II化合物或包括式I或式II化合物的医药组合物每日投与两次。在某些实施例中，化合物100或包括化合物100的医药组合物每日投与两次。在另外其它实施例中，式I或式II化合物或包括式I或式II化合物的医药组合物每日投与三次。在某些实施例中，化合物100或包括化合物100的医药组合物每日投与三次。在另外其它实施例中，式I或式II化合物或包括式I或式II化合物的医药组合物每日投与四次。在某些实施例中，化合物100或包括化合物100的医药组合物每日投与四次。
在某些实施例中，式I或式II化合物的有效量在1至60克/日，或5至30克/日，或10至20克/日范围内。在某些实施例中，式I或式II化合物的有效量在100毫克/日至1克/日范围内。在某些实施例中，式I或式II化合物的有效量在1至10克/日范围内。
在某些实施例中，式I或式II化合物的有效量在30毫克/公斤/日至900毫克/公斤/日，或60毫克/公斤/日至300毫克/公斤/日，或150毫克/公斤/日至300毫克/公斤/日范围内。在某些实施例中，式I或式II化合物的有效量在10毫克/公斤/日至150毫克/公斤/日，或10毫克/公斤/日至120毫克/公斤/日，或10毫克/公斤/日至90毫克/公斤/日范围内。
鉴别需要此类治疗的个体可为个体或健康护理专业人员的判断，且可为主观(例如意见)或客观(例如可通过测试或诊断方法测量)的。
在另一实施例中，以上治疗方法中的任一者包括向有需要的个体共投与一或多种额外治疗剂的另外步骤。可由已知适用于与NMDAR的共促效剂共同投与的任何额外治疗剂做出对额外治疗剂的选择。额外治疗剂的选择也取决于待治疗的特定疾病或病状。本发明方法中可采用的额外治疗剂的实例为上述用于与包括本发明化合物及额外治疗剂的组合物组合使用的那些。
在某些实施例中，本发明组合疗法包含向有需要的个体共投与式I或式II化合物及一或多种选自式III、式IV、式V及式VI化合物的额外治疗剂，以便治疗本文中所描述的疾病或病状中的任一者。在一特定实施例中，所述方法包括组合地投与有效量的式I化合物及肌氨酸。在另一实施例中，所述方法包括组合地投与有效量的化合物100及肌氨酸。在另一实施例中，所述方法包括组合地投与有效量的化合物103及肌氨酸。
在某些实施例中，所述方法进一步包括向个体投与抗精神病治疗剂。
在某些实施例中，本发明组合疗法包含向在抗精神病疗法下稳定的罹患精神分裂症的患者共投与式I或式II化合物。在一特定实施例中，所述方法包括组合地投与有效量的式I或式II化合物及“典型”抗精神病药物。在另一特定实施例中，所述方法包括组合地投与有效量的式I或式II化合物及“非典型”抗精神病药物。在另一实施例中，所述方法包括组合地投与有效量的化合物100及抗精神病药物。在另一实施例中，所述方法包括组合地投与有效量的化合物103及抗精神病药物。
如本文所使用，术语“共投与”或“组合地投与”意味着额外治疗剂可作为单一剂型(诸如包括本发明化合物及如上文所描述的额外治疗剂的本发明组合物)的部分或以独立、多份剂量形式与本发明化合物一起投与。可替代地，可在投与本发明化合物之前、投与本发明化合物后连续或在投与本发明化合物之后投与额外药剂。在此类组合疗法治疗中，本发明化合物及额外治疗剂均通过常规方法投与。向个体投与包括本发明化合物及额外治疗剂二者的本发明组合物并不排除在疗程期间在另一时间向所述个体独立投与相同治疗剂、任何其它额外治疗剂或任何本发明化合物。
这些额外治疗剂的有效量为所属领域的技术人员所熟知，且对给药的指导可见于本文中所参考的专利及公开专利申请案，以及威尔斯等人编，药物治疗手册，第2版，阿普尔顿及兰格，康尼狄格州斯坦福德(2000)；PDR药典，塔拉斯康袖珍药典2000，精装版，塔拉斯康出版公司，加利福利亚州罗马琳达(2000)及其它医学本文。然而，确定额外治疗剂的最优选有效量范围完全在所属领域的技术人员的能力范围内。
在前述方法中任一者的某些实施例中，与投与等效剂量的(非氘化)D-丝氨酸相比，投与本发明化合物(例如化合物100)使得肾毒性降低。
在本发明的一个实施例中，在向个体投与额外治疗剂时，本发明化合物的有效量小于其在不投与额外治疗剂时的有效量。在另一实施例中，额外治疗剂的有效量小于其在不投与本发明化合物时的有效量。以此方式，可将与任一试剂的高剂量相关联的非所要副作用减到最小。其它潜在优点(包含(但不限于)改进给药方案及/或降低药物成本)对所属领域的技术人员来说将显而易见。
在又另一方面中，本发明提供式I或式II化合物的用途，其单独或与上述额外治疗剂中的一或多者一起用于呈单一组合物形式或呈相应剂型的药剂的制造，以便治疗个体的上述疾病、病症或症状。本发明的另一方面为用于治疗个体的本文中所叙述的疾病、病症或其症状的式I或式II化合物。
实例1.D-D-丝氨酸(化合物100)的药物动力学概况的评估
雄性史-道二氏大鼠中化合物100的药物动力学概况的评估：在雄性史-道二氏大鼠中研究化合物100(通过质谱分析具有92％D)的海马、皮质及血浆浓度。向处于禁食状态的大鼠投与30mg/kg PO离散剂量的于0.5％甲基纤维素水溶液中的化合物100。在1小时及6小时收集海马、皮质及血浆且对其中化合物100浓度进行分析。在1小时及6小时给药后的平均血浆、海马及皮质浓度展示于表1及图1中。在1小时的平均血浆、海马及皮质浓度分别为19200ng/mL、674ng/g及754ng/g。在6小时的平均血浆、海马及皮质浓度分别为1780ng/mL、1385ng/g及936ng/g。在1小时及6小时，在海马及皮质中发现类似浓度的化合物100。在6小时，血浆、海马及皮质中化合物100的浓度在彼此的2倍内。
表1：在PO投与30mg/kg离散剂量后在雄性史-道二氏大鼠体内化合物100在1hr及6hr的平均血浆、海马及皮质浓度及(CV％)
Figure BDA0002545816660000371
实例2.非氘化D-丝氨酸的药物动力学及肾毒性的评估
在雄性史-道二氏大鼠中研究非氘化D-丝氨酸的肾毒性。向处于禁食状态的大鼠投与300mg/kg PO离散剂量的于0.5％甲基纤维素水溶液中的非氘化D-丝氨酸。收集海马、皮质及血浆且对其进行分析。收集额外血液且对其进行分析，以获得完全临床化学概况。也收集尿液且检测其葡萄糖及总蛋白。根据对照组，非氘化D-丝氨酸的平均内源含量为大鼠血浆中155ng/mL、大鼠皮质中8970ng/g及大鼠海马中13450ng/g。非氘化D-丝氨酸的内源含量仅从报告血浆浓度减除。非氘化D-丝氨酸的血浆药物动力学(PK)参数展示于表2中。在8hr时非氘化D-丝氨酸的海马、皮质及血浆浓度展示于表3及图2中。非氘化D-丝氨酸的Tmax、T1/2、Cmax及AUCinf分别为0.5hr、3.63hr、268000ng/mL及500000hr×ng/mL。在1小时时平均血浆、海马及皮质浓度分别为19200ng/mL、674ng/g及754ng/g。在8小时时平均血浆、海马及皮质浓度分别为11250ng/mL、17725ng/g及11875ng/g。在8小时的血浆、海马及皮质中非氘化D-丝氨酸的浓度在彼此的2倍内。评估300mg/kg的非氘化D-丝氨酸在雄性史-道二氏大鼠中的肾毒性。血尿素氮及肌酸酐含量升高。尿素氮及肌酸酐的升高含量暗示肾毒性。在尿液中观测到葡萄糖的存在。
表2：在PO投与300mg/kg离散剂量之后在雄性史-道二氏大鼠体内非氘化D-丝氨酸的平均血浆药物动力学参数(CV％)
Figure BDA0002545816660000381
表3：在PO投与300mg/kg离散剂量之后在雄性史-道二氏大鼠体内非氘化D-丝氨酸在8hr时的平均血浆、海马及皮质浓度及(CV％)
Figure BDA0002545816660000382
实例3.化合物100及非氘化D-丝氨酸的药物动力学概况及肾毒性的评估
在雄性史-道二氏大鼠中研究化合物100的药物动力学概况，与非氘化D-丝氨酸的药物动力学概况进行比较。向处于禁食状态的大鼠投与150mg/kg PO离散剂量的于0.5％甲基纤维素水溶液中的化合物100(通过质谱分析具有92％D)及非氘化D-丝氨酸。收集血浆且对其中化合物100及非氘化D-丝氨酸进行分析。收集额外血液且对其进行分析，以获得完全临床化学概况。化合物100及非氘化D-丝氨酸的PK参数展示于表4中。在4hr、8hr及24hr时化合物100的海马、皮质及血浆浓度展示于表5及图3中。临床病理学数据展示于图4、5及6中。
在经150mg/kg单次离散PO剂量的各种化合物投与的大鼠体内，化合物100的Tmax为非氘化D-丝氨酸的2倍。化合物100的Cmax及AUCinf类似于非氘化D-丝氨酸。非氘化D-丝氨酸的Tmax、Cmax及AUCinf分别为0.333hr、180000ng/mL及349000hr×ng/mL。化合物100的Tmax、Cmax及AUCinf分别为0.667hr、186000ng/mL及383000hr×ng/mL。在4hr时的平均血浆、海马及皮质浓度分别为23283ng/mL、6155ng/g及5070ng/g。在8hr时的平均血浆、海马及皮质浓度分别为2038ng/mL、4335ng/g及4035ng/g。在24hr时的平均血浆、海马及皮质浓度分别为711ng/mL、4200ng/g及2420ng/g。在血浆及皮质中的化合物100浓度在24hr内降低；然而，在海马中的化合物100浓度在24hr时保持稳定。
在雄性史-道二氏大鼠中评估化合物100及非氘化D-丝氨酸的肾毒性。大鼠接受150mg/kg的化合物100或非氘化D-丝氨酸(PO投与)。在8hr及24hr时的非氘化D-丝氨酸血清样本中发现升高含量的血尿素氮(BUN)。在24hr时的非氘化D-丝氨酸血清样本中发现升高含量的肌酸酐及γ谷氨酰基转移酶(GGT)。血尿素氮、肌酸酐及GGT的升高含量暗示肾毒性。对比来说，在化合物100的情况下，与由查尔斯河实验室(Charles River Laboratory)提供的对照值及参考值相比，在4、8及24小时时尿素氮、肌酸酐的含量及GGT含量类似。尽管非氘化D-丝氨酸引起肾毒性的生物标记的含量增加，但投与化合物100并不增加肾毒性的生物标记的含量。
表4：在PO投与150mg/kg离散剂量之后在雄性史-道二氏大鼠体内非氘化D-丝氨酸及化合物100的平均血浆药物动力学参数(CV％)
Figure BDA0002545816660000391
表5：在PO投与150mg/kg离散剂量之后在雄性史-道二氏大鼠体内化合物100在4hr、8hr、24hr时的平均血浆、海马及皮质浓度及CV％
Figure BDA0002545816660000392
进行额外实验以比较在150mg/kg至750mg/kg剂量下的化合物100(化合物100)及非氘化D-丝氨酸的肾毒性。结果展示于图7至10中。从图7至10可见在给予化合物100的动物中观测到BUN或肌酸酐的极小变化，而接收相当剂量的非氘化D-丝氨酸的动物展示逐渐升高含量的BUN及肌酸酐。在剂量递增期间，化合物100的如通过AUC及Cmax所测量的暴露更大，然而仅在接受非氘化D-丝氨酸(非化合物100)的大鼠中观测到肾毒性的总征(grosssign)。
实例4.在雄性史-道二氏大鼠体内非氘化D-丝氨酸的药物动力学及肾毒性剂量反应的评估
在雄性史-道二氏大鼠中研究非氘化D-丝氨酸的药物动力学概况。向处于禁食状态的大鼠投与30、75、100、150及300mg/kg单次离散PO剂量的于0.5％甲基纤维素水溶液中的非氘化D-丝氨酸。收集血浆且对其中非氘化D-丝氨酸进行分析。收集额外血液且对其进行分析，以获得完全临床化学概况。非氘化D-丝氨酸的PK参数展示于表6中。临床病理学数据展示于图11、12及13中。
在经30、75、100、150及300mg/kg单次离散PO剂量的非氘化D-丝氨酸投与的大鼠中，对于所有剂量Tmax为0.3至0.5。随着剂量从30mg/kg增加至300mg/kg，发现就Cmax及AUCinf来说的暴露增加。30、75、100、150及300mg/kg的Cmax分别为24300、54300、96100、180000及216000ng/mL。30、75、100、150及300mg/kg的AUCinf分别为50600、148000、246000、349000及911000ng×hr/mL。
在雄性史-道二氏大鼠中在30、75、100、150及300mg/kg PO下评估非氘化D-丝氨酸的肾毒性剂量反应。与由查尔斯河实验室提供的对照值及参考值相比，在150及300mg/kg剂量下的24hr样本中发现升高含量的尿素氮、肌酸酐及γ谷氨酰基转移酶(GGT)(其为指示肾毒性的标记)。
表6：在PO投与30、75、100、150及300mg/kg离散剂量之后在雄性史-道二氏大鼠体内非氘化D-丝氨酸的平均血浆药物动力学参数(CV％)
Figure BDA0002545816660000401
实例5.在雄性史-道二氏大鼠体内氘化D-丝氨酸及非氘化D-丝氨酸的药物动力学的评估
Figure BDA0002545816660000402
向雄性史-道二氏大鼠投与非氘化D-丝氨酸及氘化D-丝氨酸(化合物100)(经静脉内(IV)，于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中5mg/kg；及经口(PO)，10mg/kg，0.5％甲基纤维素水溶液)。各组使用三只大鼠。在以下时间点收集血液：对于IV给药：给药前，给药后0.05、0.167、0.5、1、2、4、6、8及12小时；对于PO给药：给药前，PO给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8及12小时。在给药前(最少12小时)、0至6小时、6至12小时及12至24小时时收集尿液。对血浆样本进行分析且对所给予化合物进行LC-MS/MS定量。
结果展示于表7中：
表7：
Figure BDA0002545816660000411
发现氘化D-丝氨酸(化合物100)的半衰期(T1/2)为非氘化D-丝氨酸的约1.5倍；氘化化合物及非氘化化合物具有类似Tmax。氘化D-丝氨酸(化合物100)的Cmax为非氘化D-丝氨酸的1.3倍，且AUCinf为非氘化D-丝氨酸的约1.6倍。
在独立实验中，向雄性史-道二氏大鼠投与非氘化D-丝氨酸及两种氘化D-丝氨酸类似物(化合物100及化合物103(96％D))。
Figure BDA0002545816660000412
结果展示化合物100及化合物103具有类似PK参数。
实例6：D-D-丝氨酸的示范性调配物
使用下表中所展示的材料制备D-D-丝氨酸的调节释放锭剂调配物：
锭剂浓度：500mg D-D-丝氨酸(例如化合物100)
总锭剂Wt：855mg
Figure BDA0002545816660000413
实例7：(2R)-2-氨基-2-氘-3-羟基-丙酸(化合物100)
以下方案2中展示外消旋2-氨基-2-氘-3-羟基-丙酸的详细合成，随后离析以获得高e.e.(对映异构过量)且具有高％D的(2R)-2-氨基-2-氘-3-羟基-丙酸(化合物100)。
方案2
Figure BDA0002545816660000421
如方案2中所描绘，由非氘化D,L-丝氨酸制备化合物100。质子NMR及质谱数据与以上针对化合物100所展示的结构一致：MS(M+H):107.2；MS(M-H):105.2；1H-NMR(400MHz,D2O):δ3.90(dd,J1＝12.4Hz,J2＝19.2Hz,2H)。通过质子NMR测定的氘纳入为大约96％。对化合物100的苯甲氧基羰基氨基衍生物的SFC(超临界流体色谱)分析未展现痕量S-对映异构体。
实例8：(2R)-2-氨基-2,3,3-三氘-3-羟基-丙酸(化合物103)
以下方案3中展示对可商购的外消旋2-氨基-2,3,3-三氘-3-羟基-丙酸进行离析以获得高e.e.且具有高％D的(2R)-2-氨基-2,3,3-三氘-3-羟基-丙酸(化合物103)的细节。
方案3
Figure BDA0002545816660000431
如方案3中所描绘，通过对可商购的外消旋2-氨基2,3,3-三氘-3-羟基-丙酸进行离析以获得化合物103。质子NMR及质谱数据与以上针对化合物103所展示的结构一致：MS(M+H):109.2；1H-NMR(400MHz,D2O)：在蛋胺酰基位置通过前驱体及衍生物的质子NMR测定的氘纳入为大约96％；在亚甲基位置处的氘纳入为大约98％(以前驱体的规定纯度计)。对化合物103的苯甲氧基羰基氨基衍生物的SFC(超临界流体色谱)分析未展现痕量S-对映异构体。
实例9.在自动化膜片钳系统
Figure BDA0002545816660000432
中对化合物100及非氘化D-丝氨酸的药理学的评估
使用表现人类NMDAR次单元GluN1及GluN2A的HEK293细胞在自动化膜片钳系统
Figure BDA0002545816660000433
中对NMDA受体由化合物100及由D-丝氨酸活化进行评定。
用浓度逐渐增加的化合物100或D-丝氨酸(0.003至10μM)处理细胞。测量峰值电流及稳态电流。对于两种化合物，在NMDA受体处的活性不可区分。在测量的所有情况下，受体由D-丝氨酸及化合物100结合及活化是类似的。与非氘化化合物相比，化合物100展现针对NMDAR的甘氨酸调节位点几乎相同的体内结合亲和力。对于化合物100与来自大鼠大脑皮层膜的NMDA受体的甘氨酸位点的结合亲和力，化合物100的平均Ki为0.91μM，而D-丝氨酸的平均Ki为0.95μM。
图14中描绘示意图。
实例10.在PO投与之后史-道二氏大鼠体内化合物100的大脑分布的评估
在雄性史-道二氏大鼠中研究化合物100的分布概况。向大鼠(4)投与100mg/kg的单次剂量的化合物100(经口(PO))。在给药之后24小时，收集来自灌注大脑的组织及血浆且通过LC-MS进行分析。发现皮质(所关注目标的位置)中化合物100的浓度高于血浆或其它大脑位置中。
化合物100在24hr时的血浆、皮质、脑干及小脑浓度展示于图15中。
在24hr时在血浆、皮质、脑干及小脑中的平均浓度分别为880ng/mL、4660ng/g、721ng/g及290ng/g。
实例11.在4日PO投与之后在史-道二氏大鼠皮质与血浆中的化合物100的浓度的评估
向每组4只雄性史-道二氏大鼠的三组中每日投与100mg/kg的单次剂量的化合物100(经口(PO))持续总共4日。在4日之后，在给药之后24小时(第1组)、72小时(第2组)及120小时(第3族)收集来自灌注大脑的组织及血浆且通过LC-MS分析。
图16中展示在4日100mg/kg给药之后，大鼠皮质中化合物100的浓度对时间。
基于浓度对时间数据，皮质(目标位置)中化合物100的半衰期(T1/2)展示为大约48小时，其与展示为小于12小时的远短的血浆T1/2形成对比。这个结果示出全身PK自大脑PK解耦，使得化合物100成为治疗受益于NMDAR活化(或D-丝氨酸增加)的疾病的意外地有价值的化合物。
无需进一步描述，据信所属领域的一般技术人员可通过使用前述描述及说明性实例制造及利用本发明的组合物且实践所要求保护的方法。应理解前述论述及实例仅展示某些优选实施例的实施方式。所属领域的一般技术人员将显而易知，可在不偏离本发明的精神或范围的情况下做出各种修改及等效方案。

Claims (20)

1.一种医药组合物，其包括式I化合物：
Figure FDA0002545816650000011
其中
R1为-OH、-OD、-O-C1-4烷基或氨基酸残基；
R2为H、D、-C1-4烷基、-C(O)-C1-6烷基或-C(O)-C1-6羟烷基；
R3为H、D或氨基酸残基；
R4为H或D；且
Y1、Y2a及Y2b中的各者独立地为H或D，其限制条件为Y1、Y2a及Y2b中的至少一者为D；其中特别指定为氘的各位置具有至少50.1％的氘纳入；
或其药学上可接受的盐；
及药学上可接受的载剂。
2.根据权利要求1所述的医药组合物，其中R1或R3为D-D-丝氨酸残基。
3.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述化合物为式II化合物：
Figure FDA0002545816650000012
其中Y1、Y2a及Y2b中的各者独立地为H或D，其限制条件为Y1、Y2a及Y2b中的至少一者为D；
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的医药组合物，其中Y1为D。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的医药组合物，其中Y2a及Y2b各自为H。
6.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的医药组合物，其中Y2a及Y2b各自为D。
7.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述化合物是选自化合物100及化合物103：
Figure FDA0002545816650000021
8.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述化合物为化合物100：
Figure FDA0002545816650000022
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的医药组合物，其中特别指定为氘的各位置具有至少90％的氘纳入。
10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的医药组合物，其中未指定为氘的任何原子以其天然同位素丰度存在。
11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述式I化合物的立体异构纯度为至少约90％。
12.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述医药组合物适于经口投与。
13.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述医药组合物包括0.1g至60g的所述式I化合物。
14.根据权利要求1至13中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述医药组合物进一步包括抗精神病药物。
15.一种治疗NMDAR脑炎的方法，所述方法包括向有需要的个体投与有效量的根据权利要求1至13中任一权利要求所述的医药组合物。
16.一种治疗以下疾病的方法：癫痫、NMDAR脑炎、帕金森氏症、帕金森氏症中的认知缺乏、阿兹海默氏症、轻度认知障碍、肌肉萎缩性侧索硬化症ALS、亨廷顿氏症、精神分裂症、躁郁症、双相躁狂、双相抑郁症、难治性抑郁症、抑郁症中的认知缺乏、重度抑郁症、广泛性焦虑症、具有混合特征的重度抑郁症及与亨廷顿氏症相关的认知缺乏、主观认知减退、创伤性脑损伤或路易体失智症，所述方法包括向有需要的个体投与有效量的根据权利要求1至13中任一权利要求所述的医药组合物。
17.一种治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有需要的个体投与有效量的根据权利要求1至13中任一权利要求所述的医药组合物。
18.一种提高NMDA受体功能的方法，所述方法包括使细胞与根据权利要求1至13中任一权利要求所述的医药组合物接触，从而所述细胞中的NMDA受体功能得以提高。
19.一种治疗精神分裂症的方法，所述方法包括向有需要的个体投与有效量的根据权利要求1至14中任一权利要求所述的医药组合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述方法进一步包括向所述个体投与抗精神病治疗剂。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111491629A (zh) 2017-11-22 2020-08-04 康塞特医药品公司 D-丝氨酸的氘化类似物及其用途
RU2738873C2 (ru) * 2018-12-29 2020-12-17 Общество С Ограниченной Ответственностью "Сольвекс" (Ооо "Сольвекс") Препарат для магнитно-резонансной томографии, содержащий дейтерированный саркозин, и способ диагностики с использованием этого препарата
WO2020206367A1 (en) * 2019-04-03 2020-10-08 Concert Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of deuterated d-serine
WO2020243638A1 (en) * 2019-05-30 2020-12-03 Concert Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment with deuterated analogs of d-serine
EP4076461A4 (en) * 2019-12-19 2024-01-03 Intra-Cellular Therapies, Inc. METHODS OF TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4582931A (en) * 1984-12-24 1986-04-15 Merck & Co., Inc. Preparation of 2-Deutero-D-serine
US6228875B1 (en) * 1998-04-14 2001-05-08 The General Hospital Corporation Methods for treating neuropsychiatric disorders
WO2015160470A2 (en) * 2014-03-20 2015-10-22 The Trustees Of Princeton University Nadph production by the 10-formyl-thf pathway, and its use in the diagnosis and treatment of disease

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221335B1 (en) 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
ES2293638T3 (es) 1994-03-25 2008-03-16 Isotechnika, Inc. Mejora de la eficacia de farmacos por deuteracion.
EP0871440B1 (en) 1995-12-07 2006-03-22 Daniel C. Javitt Treatment of negative and cognitive symptoms of schizophrenia with glycine uptake antagonists
US6440710B1 (en) 1998-12-10 2002-08-27 The Scripps Research Institute Antibody-catalyzed deuteration, tritiation, dedeuteration or detritiation of carbonyl compounds
US6258605B1 (en) 1999-03-26 2001-07-10 Neo Gen Screening, Inc. Clinical method for the genetic screening of newborns using tandem mass spectrometry
GB9925962D0 (en) 1999-11-02 1999-12-29 Novartis Ag Organic compounds
DE60001623T2 (de) 1999-12-03 2003-12-18 Pfizer Prod Inc Sulfamoylheteroarylpyrazolverbindungen zur Verwendung als analgetisches/entzündungshemmendes Mittel
KR100554816B1 (ko) 2001-05-03 2006-02-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 비결정질 넬피나비르 메실레이트의 약학 제형
TW200413273A (en) 2002-11-15 2004-08-01 Wako Pure Chem Ind Ltd Heavy hydrogenation method of heterocyclic rings
IL154318A (en) * 2003-02-06 2010-05-31 Sarah Herzog Memorial Hospital Pharmaceutical compositions for the treatment of movement disorders
JP2008514706A (ja) 2004-09-29 2008-05-08 コーディス・コーポレイション 安定非晶質ラパマイシン様化合物の薬学的投与形態
AU2006235400A1 (en) 2005-04-11 2006-10-19 Yale University Method of treating schizophrenia prodrome
US7598273B2 (en) 2005-10-06 2009-10-06 Auspex Pharmaceuticals, Inc Inhibitors of the gastric H+, K+-ATPase with enhanced therapeutic properties
US7750168B2 (en) 2006-02-10 2010-07-06 Sigma-Aldrich Co. Stabilized deuteroborane-tetrahydrofuran complex
JO2630B1 (en) 2006-04-13 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Organic compounds
JP2010502702A (ja) 2006-09-05 2010-01-28 シェーリング コーポレイション 脂質管理およびアテローム性動脈硬化症および脂肪肝の治療治療において使用される医薬組成物
IL188681A0 (en) 2008-01-09 2008-12-29 Amino Acid Solutions Inc Pharmaceutical compositions and methods utilizing a d-amino acid
US9040581B1 (en) 2013-02-21 2015-05-26 The Florida State University Research Foundation, Inc. Methods of treatment using D-serine
WO2014191992A1 (en) * 2013-05-28 2014-12-04 Sarah Herzog Memorial Hospital-Ezrath Nashim Autoimmune-induced glutamatergic receptor dysfunction methods and treatments
WO2014205074A2 (en) 2013-06-18 2014-12-24 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Devices, compositions and methods for imaging with raman scattering
GB201521903D0 (en) 2015-12-11 2016-01-27 Electrophoretics Ltd Isorbaric mass labels
MX2018014867A (es) 2016-06-02 2019-03-07 Metabolon Inc Metodo de espectrometria de masa para deteccion y cuantificacion de metabolitos.
CN111491629A (zh) 2017-11-22 2020-08-04 康塞特医药品公司 D-丝氨酸的氘化类似物及其用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4582931A (en) * 1984-12-24 1986-04-15 Merck & Co., Inc. Preparation of 2-Deutero-D-serine
US6228875B1 (en) * 1998-04-14 2001-05-08 The General Hospital Corporation Methods for treating neuropsychiatric disorders
WO2015160470A2 (en) * 2014-03-20 2015-10-22 The Trustees Of Princeton University Nadph production by the 10-formyl-thf pathway, and its use in the diagnosis and treatment of disease

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KOHNOSUKE KINOSHITA等: "A surrogate analyte method to determine D-serine in mouse brain using liquid chromatography–tandem mass spectrometry", 《ANALYTICAL BIOCHEMISTRY》 *
SCOTT L. HARBESON等: "Deuterium Medicinal Chemistry: A New Approach to Drug Discovery and Development", 《MEDCHEM NEWS》 *

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