RS83503A - Farmaceutska doza amorfnog nelfinavir mezilata - Google Patents
Farmaceutska doza amorfnog nelfinavir mezilataInfo
- Publication number
- RS83503A RS83503A YU83503A YUP83503A RS83503A RS 83503 A RS83503 A RS 83503A YU 83503 A YU83503 A YU 83503A YU P83503 A YUP83503 A YU P83503A RS 83503 A RS83503 A RS 83503A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- dosage form
- nelfinavir mesylate
- copolymer
- form according
- nelfinavir
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Čvrst pojedinačni oralni farmaceutski oblik doze amorfnog nelfinavir mezilata je obezbeđen, koji sadrži amorfni nelfinavir mezilat, i farmaceutski prihvatljiv, u vodi rastvoran, ne-jonski sintetički blok kopolimer etilen oksida i propilen oksida, gde pomenuti kopolimer ima temperaturu topljenja od najmanje 40øC. Postupak granulacije vrele istopine za dobijanje oblika doze je obezbeđen.
Description
FARMACEUTSKA DOZA AMORFNOG NELFINAVIR
MEZILATA
Nelfinavir mezilat je jedan od nekoliko inhibitora proteaze korišćenih da se ograniči replikacija virusa i poboljša imuna funkcija HlV-om zaraženih pojedinaca. Informacija o nelfinavir mezilatu je objavljena u «Viracept (Nelfinavir Mesvlate, AG1343): A Potent, Orallv Bioavailable Inhibitor of HIV-1 Protease», (Viracept, Moćan, oralno biodostupan inhibitor HIV-1 proteaze) Kaldor et al., J.Med.Chem., 40_, 3979-85 (1997), a njegova primena u tretiranju HlV-a je objavljena u «Nelfinavir: An Update on its Use in HIV Infection», (Nelfinavir: Novosti o njegovoj primeni u HIV infekciji), Bardsley-Elliot et al., Drugs, _59 (3), 581-620 (2000).
Nelfinavir mezilat je beli do nečisto beli amorfni prah koji je neznatno rastvoran u vodi pri pH manjem od ili jednakom 4. Nelfinavir mezilat ima molekulsku masu 663.90 (567.79 kao slobodna baza).
Nelfinavir mezilat je komercijalno dostupan kao tableta od 250 mg (kao nelfinavir slobodna baza). Prodaje ga pod nazivom Viracept® Agouron Pharmaceuticals, Inc., Pfizer kompanija. Voracept® tablete je poznato da dodatno sadrže kalcijum silikat, umreženi povidon, magnezijum stearat, FD&C plavo #2 prah, hidroksipropil metilcelulozu i triacetin. U.S.Patent Br. 6,001,851 od Albizati et al., koji pripada
Agouron Pharmaceuticals, Inc., objavljuje smešu tablete (formulacija 9) koja sadrži 292 mg HIV inhibitora koji može da bude nelfinavir mezilat. Patent ne određuje tržišnu formulaciju, Viracept®, iako prijavljena smeša sadrži kalcijum silikat, umreženi povidon i magnezijum stearat. Kalcijum silikat i umreženi povidon svaki čine 25% smeše prijavljene u patentu.
Za odrasle pacijente, preporučena oralna doza nelfinavir mezilata (računato kao nalfinavir slobodna baza) je 750 mg (3x250 mg tablete) 3 puta dnevno ili alternativni režim od 1250 mg (5 x 250 mg tablete) dva puta dnevno. Bilo da se prati dozirni program od dva puta ili tri puta dnevno, opterećenje tabletama ostaje značajno tokom dana. Pridržavanje pacijenta je stoga realna briga.
Blok kopolimeri etilen oksida i propilen oksida koji su navedeni kao poloksameri u NF monografiji «Poloxamer» su dostupni u širokom opsegu molekulskih masa i temperatura topljenja. Oni su na tržištu pod nazivom Lutrol® ili Pluronic® od BASF Corporation. Poloksameri se rasprostranjeno koriste kao farmaceutska vlažeća i rastvarajuća sredstva, tipično u malim količinama.
Takođe je zabeleženo da se poloksameri mogu koristiti u farmaceutskim formulacijama da se poboljša biodostupnost leka. U.S.Patent br. 5,834,472 od Sangekar et al., na primer, objavljuje da uključujući nejonski surfaktant koji je blok kopolimer etilenoksida i propilen oksida u smeši fungicidnog jedinjenja sa izuzetno malom rastvorijivosti u vodi može da poboljša biodostupnost jedinjenja. U.S.Patent br. 5,281,420 od Kelm et al., pripisuje formulaciju leku tebufelonu, antiinflamatornom, analgetičkom i/ili antipiretičkom sredstvu koje je u biti nerastvorno u vodi. Apsorpcija tebufelona je prilično mala iz gastrointestinalnog trakta. Kelm et al. objavljuje čvrstu disperziju tebufelona, proizvedenu topljenjem zajedno poloksamera i tebufelona (temperatura topljenja 70°C) radi dobijanja homogene topljene smeše. Čvrste disperzije homogene istopljene smeše se dobijaju hlađenjem smeše i ostavljanjem da očvrsne. Poloksamer surfaktant je uključen da bi obezbedio neophodno rastvaranje jako nerastvornog leka u formiranju istopljene smeše.
Čvrst pojedinačni oralni oblik doze velike jačine, npr.
tableta nelfinavir mezilata sa zadovoljavajućim rastvaranjem i biodostupnošću očigledno nije bio uspešno razvijen pre ovog pronalaska. To može biti zbog hidrofobne prirode leka, što objašnjava njegovu nisku rastvorijivost u vodi. Uz to, nelfinavir mezilat u jakim čvrstim pojedinačnim dozirnim oblicima želira kada se izloži fiziološkoj tečnosti. Gel usporava rastvaranje i biodostupnost leka. Problem želiranja se pogoršava sa povećanim punjenjem leka.
IZVOD PRONALASKA
Ovaj pronalazak obezbeđuje čvrst pojedinačni oralni farmaceutski oblik doze amorfnog nelfinavir mezilata koji sadrži amorfni nelfinavir mezilat i farmaceutski prihvatljiv, u vodi rastvoran, nejonski sintetički blok kopolimer etilen oksida i propilen oksida, gde kopolimer ima temperaturu topljenja najmanje 40°C. Farmaceutska doza sa velikim sadržajem nelfinavir mezilata ovog pronalaska ispoljava zadovoljavajuće rastvaranje i biodostupnost.
Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za dobijanje čvrste pojedinačne oralne farmaceutske doze amorfnog nelfinavir mezilata, koja obuhvata: (a)zagrevanje mešavine amorfnog nelfinavir mezilata i farmaceutski prihvatljivog, u vodi rastvornog, nejonskog sintetskog blok kopolimera etilen oksida i propilen oksida, gde kopolimer ima temperaturu topljenja od najmanje 40°C pri temperaturi od temperature topljenja kopolimera do ispod temperature razlaganja nelfinavir mezilata, (b) mešanje mešavine da se dobije istopljena granulacija, i (c) obrada istopljene granulacije u čvrst pojedinačni oralni dozirni oblik amorfnog nelfinavir mezilata.
KRATAK OPIS CRTEŽA
Slika 1predstavlja profile rastvaranja 625 mg tableta nelfinavir mezilata (Primeri II i III) u poređenju sa onima od 250 mg-skih tržišnih (tableta) formulacija (Primer I).
Slika 2predstavlja profile rastvaranja 625 mg tableta nelfinavir mezilata u skladu sa pronalaskom (Primeri IV i V) u poređenju sa drugim 625 mg-amskim nelfinavir mezilat tabletama (Primeri II i III).
Slika 3pokazuje efekat koncentracije Poloxamer 188 na profile rastvaranja 625 mg-amskih tableta nelfinavir mezilata (Primeri VI, VII, VIII i IX).
Slika 4pokazuje srednju plazma koncentraciju prema vremenskim profilima nakon davanja 2 x 625 mg nelfinavir mezilat tableta pronalaska (Primer IV) u poređenju sa davanjem 5 x 250 mg tableta formulacije koja je na tržištu (Primer I).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Neočekivano je otkriveno da kada je amorfni nelfinavir mezilat istopljeno granulisan sa farmaceutski prihvatljivim, u vodi rastvornim, nejonskim sintetičkim blok kopolimerom etilen oksida i propilen oksida u skladu sa pronalaskom, značajno poboljšanje se pokazuje u brzini ratsvaranja leka sa posledicom zadovoljavajuće biodostupnost!. Nelfinavir mezilat korišćen za čvtrste pojedinačne dozirne oblike pronalaska je amorfan. Dozne količine su računate za nelfinavir slobodnu bazu, osim ako nije drugačije precizirano. Farmaceutski dozni oblik pronalaska je visoka doza po jediničnoj dozi nelfinavir mezilata u poređenju sa 250 mg formulacije koja je na tržištu, i pogodan je za oralno davanje. Radi prihvatanja od strane pacijenta, maksimalna masa čvrste pojedinačne oralne farmaceutske doze je tipično od 1.0 g do 1.5 g. Ovaj pronalazak obuhvata čvrste pojedinačne oralne oblike doze sa nelfinavir mezilatom u dozi od 400 mg, to je doza pri kojoj želirajući potencijal nelfinavir mezilata počinje da bude problematičan kada je formulisan primenom konvencionalnih farmaceutskih ekscipijenasa i postupaka, do 700 mg. Dozirni oblik sadrži nelfinavir mezilat u količini od 400 mg do 700 mg, poželjno od 500 mg do 700 mg. Poželjna dozne količina je, na primer, 625 mg.
Farmaceutski prihvatljiv, u vodi rastvoran, ne jonski sintetički blok kopolimer etilen oksida i propilen oksida u skladu sa ovim pronalaskom kao pravilom ima molekulsku masu od 6,000 D do 18,000 D, poželjno od 6800 D do 17500 D i temperaturu topljenja od poželjno 40°C do 60°C, još poželjnije od 49°C do 57°C. Vrednost hidrofil/lipofil ravnoteže («HLB»)na 25°C odgovarajuće je najmanje 14, poželjno 14 do 29, još poželjnije 22 do 29. Kopolimer je lako rastvoran u vodi. Tipično, kopolimer ovog pronalaska ima sadržaj etilen oksida (procenat oksietilen grupa) od najmanje 70 mas%, poželjno 70 mas% do 85 mas%. Prikladni farmaceutski prihvatljivi u vodi rastvorni, ne jonski sintetički blok kopolimeri etilen oksida i propilen oksida su navedeni u NF Monografiji «Poloxamer». Poželjni kopolimeri u skladu sa pronalaskom uključuju Lutrol® ili Pluronic® F68, F87, F108 i F127 (BASF korporacija) . Vrlo dobri rezultati su postignuti sa Pluronic® F68. Kopolimeri imaju sledeće karakteristike:
Farmaceutska doza pronalaska pogodno sadrži blok kopolimer u količini od oko 40mas% do 65mas% nelfinavir mezilata, poželjno od 45mas% do 60 mas%, i još poželjnije od 50 mas% do 55 masi nelfinavir mezilata.
Doza nelfinavir mezilata ovog pronalaska je uspešno proizvedena procesom granulacije vrele istopine. Postupak granulacije vrele istopine ovog pronalaska obuhvata mešanje nelfinavir mezilata i kopolimera i zagrevanje mešavine do temperature razlaganja nelfinavir mezilata. Postupak granulacije vrele istopine rezultira granulatom istopine koji sadrži granule leka ubavijene kopolimerom. Zagrevana mešavina se meša dok se ne dobiju takve granule istopine. Poželjno, mešavina se zagreva do temperature na kojoj nelfinavir mezilat ostaje u čvrstom obliku u smeši nelfinavir mezilat-kopolimer. Mikser sa košuljicom ili ekstruder za vrelu istopinu mogu da se koriste za dobijanje granulata istopine.
Jedan ili više ekscipijenasa mogu biti uključeni u smešu nelfinavir mezilata i kopolimera. Ekscipijens se može izabrati iz grupe stabilizatora, vlažećih sredstava, veziva, dezintegratora, razblaživača i rastvarača. Primeri aditiva koji se mogu uključiti u nelfinavir mezilat-kopolimer smešu su povidon, polietilen glikol i polioksietilen sorbitan estri C8-Ci8masnih kiselina, (npr. Tween° 20, Tween° 60 i Tween° 80), itd. Zagrevana mešavina se meša i stvaraju se granule istopine, tako rezultirajući u granulatu istopine koji uključuje jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Granulat istopine se onda može sampleti i mešati sa jednim ili više farmaceutskih ekscipijenasa. Ekscipijens dodat u mleveni granulat se može izabrati iz grupe lubrikanata, dezintegratora i razblaživača. Faramceutski ekscipijens može biti, na primer, mikrokristalna celuloza, kukuruzni škrob, magnezijum stearat, itd.
Postupak granulacije vrele istopine ovog pronalaska obuhvata granulaciju vrele istopine nelfinavira sa farmaceutski prihvatljivim, u vodi rastvornim, ne jonskim sintetskim blok kopolimerom etilen oksida i propilen oksida, gde kopolimer ima temperaturu topljenja od najmanje 40 °C, na temperaturi od temperature topljenja kopolimera do ispod temperature razlaganja nelfinavir mezilata. Poželjno, temperatura je od 50°C do 85°C, uz uslov da je temperatura najmanje na temperaturi topljenja kopolimera. Granulat istopine, dobijen sa ili bez dodatih farmaceutskih ekscipijenasa, se onda obrađuje u čvrst pojedinačni oralni dozirni oblik.
Za dobijanje tableta, granulat istopine se može obraditi u čvrst pojedinačni oralni dozirni oblik mlevenjem, podmazivanjem, kompresijom (tabletiranje) i tipično, prevlačenjem vodenim filmom.
U ostvarenju ovog pronalaska, tablete se dobijaju kako sledi: a) pomešati amorfni nelfinavir mezilat u količini od 400 mg do 700 mg (računato kao slobodna baza) po doznoj jedinici sa kopolimerom pronalaska u količini od 40 mas% do 65 mas% nelfinavir mezilata; b) mešati praškastu mešavinu iz prvog koraka (a) u granulatoru sa velikim smicanjem opremljenim košuljicom na 60°±10°C uz uslov da temperatura bude najmanje ista kao temperatura topljenja kopolimera, ili u ekstruderu vrele istopine opremljenom košuljicom na 80°±5°C, dok se ne dobiju granule istopine;
ohladiti granulat istopine do sobne temperature; c) samleti granulat iz koraka (b) u fini prah; d) mešati samleveni granulat iz koraka (c) sa drugim prikladnim razblaživaćima tablete, kao što je kukuruzni škrob i mikrokristalna celuloza;ž e) podmazati granulat iz koraka (d) sa prikladnim lubrikantom, kao što je magnezijum stearat; f) presovati finalnu mešavinu iz koraka (e) na presi za tablete; g) prevući vodenim filmom tabletu iz koraka (f).
Farmaceutska doza pronalaska se može alternativno dobiti estruzijom vrele istopine. Ekstruzija vrele istopine se može koristiti da se prave tablete iz kalupa.
Čvrst pojedinačni oralni dozirni oblik može biti tableta, kapsula ili film-tableta. Farmaceutska smeša može da uključuje jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa izabranih iz grupe koju čine stabilizatori, vlažeća sredstva, veziva, dezintegratori, razblaživači, rastvarači i mlubrikanti. Na primer, ekscipijens može biti mikrokristalna celuloza, kukuruzni škrob, magnezijum stearat, povidon, polietilen glikol, i polioksietilen sorbitan estri Cs-Ciamasnih kiselina (npr. Tween° 20, Tween° 60 i Tween° 80), itd.
PRIMERI
Primer I: 250 mg tableta nelfinavir mezilata ( tržišna
formualcija) .
Komercijalne Viracept® tablete su korišćene u ovom Primeru.
Formulacija tablete Primera II je dobijena uobičajenim postupkom mokre granulacije vodom.
Formulacija tablete Primera II je dobijena uobičajenim postupkom mokre granulacije vodom.
<*>na bazi sadržaja čvrste suve materije od 30% suspenzije<*>uklonjeno tokom obrade; ova količina vode ne uključuje vodu prisutnu u Aquacoat ECD-30
Formulacija tablete iz Primera IV je dobija primenom postupka granulacije vrele istopine, kako sledi: Korak 1) Nelfinavir mezilat i Lutrol® F68 se izmešaju i granulatoru sa velikim smicanjem opremljenim košuljicom na temperaturi podešenoj na 25°±5°C tokom 5 min korišćenjem mešalice na maloj brzini i seckalice na maloj brzini.
Korak 2) Temperatura košuljice se podigne do 60°±10°C uz uslov da je temperatura najmanje kao temperatura topljenja Lutrol®-a F68, dok se mešanje praškaste mešavine (korak 1) u granulatoru sa velikim smicanjem nastavilo primenom mešalice na maloj brzini i seckalice na maloj brzini dok se ne dobije prikladan granulat, u koje se vreme mešalica i seckalica isklj uče.
Korak 3) grejanje košuljice je takođe isključeno. Proizvod se ohladi do sobne temperature propuštanjem vode iz slavine (25°±5°C) u sud sa košuljicom, naizmenično lupajući i mešalicu i seckalicu na maloj brzini.
Korak 4) Granulacija iz koraka 3 se propušta kroz mlin.
Korak 5) Oko 50% samlevene granulacije iz Koraka 4 se stavi u blender sa dvostrukom oplatom. Kukuruzni škrob i magnezijum stearat (propušteni kroz sito odnerđajućeg čelika sa otvorima #30) se dodaju u blender. Ostatak samlevene granulacije iz koraka 4 se doda u blender i meša 8 minuta.
Korak 6) Granulat iz koraka 5 se presuje u tablete koje sadrže nelfinavir mezilat, 625 mg (kao slobodna baza)
Korak 7) Suspenzija za prevlaku se dobija kako sledi: u sudu od nerđajućeg čelika, triacetin i Aquacoat ECD-30 se disperguju u prečišćenoj vodi primenom propelerske mešalice, mešanje 45 min. HPMC 2910-6 cps, Pharmacoat 603, talk, titanijum dioksid, žuti oksid gvožđa i crveni oksid gvožđa se dodaju i polako disperguju, dok se nežno mešaju da se izbegne hvatanje vazduha. Mešanje se nastavlja tokom narednih 60 min ili dok se ne dobije jednolika suspenzija.
Korak 4) Jezgra iz koraka 6 se stave u perforirani tiganj za prevlačenje. Ona se zagrevaju sa toplom ulaznom strujom vazduha 50°±3°C sa i naizmeničnim lupkanjem dok temperatura izlaznog vazduha ne dostigne 38°±3°C.
Korak 9) Ulazna temperatura vazduha se poveća na 60°±3°C. Jezgra iz faze 8 se poprskaju sprejem sa suspenzijom za prevlačenje iz koraka 7, mešaju stalno, primenom sistema vazdušnog spreja i održavanjem izlazne temperature vazduha na 38<0>±3°C. Film - prevlaka, 38 mg po tableti, se primeni (opseg 35-41 mg na suvo) .
Korak 10) Ulazna temperatura se smanji na 40°C±3°C i prevučene
tablete se osuše lupkanjem dok gubitak na sušenje tableta na 90°C nije manji od 1.8%. Zagrevanje se isključi i tablete se ohlade na sobnu temperaturu povremenim lupkanjem.
Postupak granulacije istopine predstavljen u Primeru IV se koristi sa količinama komponenti datim u tabeli iznad za ovaj primer. Razlike u prevlaci tablete se ispoljavaju u sledećim koracima broj 7 i 9 i ovde zamenjuju korake 7 i 9 Primera IV.
Suspenzija prevlake je pripremljena kako sledi: u sudu od nerđajućeg čelika, triacetin i Aquacoat ECD-30 se disperguju u prečišćenoj vodi primenom propelerske mešalice, mešanje 45 min. HPMC 2910-6 cps, talk, titanijum dioksid i FD&C Blue (plavo) #2 se dodaju i polako disperguju, dok se nežno mešaju da se izbegne hvatanje vazduha. Mešanje se nastavlja tokom narednih 60 min ili dok se ne dobije jednolika suspenzija.
Ulazna temperatura vazduha se poveća na 60°±3°C. Jezgra iz faze 8 se poprskaju sprejem sa suspenzijom za prevlačenje iz koraka 7, mešaju stalno, primenom sistema vazdušnog spreja i održavanjem izlazne temperature vazduha na 38°±3°C. Film - prevlaka, 28 mg po tableti, se primeni (opseg 25-31 mg na suvo).
Formulacija tablete Primera IV je dobijena granulacijom vrele istopine kako sledi: Nelfinavir mezilat i Lutrol® F68 se izmešaju u mikseru tokom 10 min.
Praškasta mešavina iz koraka 1 se doda u ekstruder vrele istopine opremljen košuljicom postavljenom na 80°±5°C dok se nastavlja temeljno mešanje sve dok se ne dobije jednolika smeša istopine.
Koraci 3 do 6 iz Primera IV su onda sledili kao koraci 3 do 6 ovog pronalaska.
Isti postupak granulacije vrele istopine je praćen kako je opisano u primeru VI.
Isti postupak granulacije vrele istopine je praćen kako je opisano u primeru VI.
Isti postupak granulacije vrele istopine je praćen kako je opisano u primeru VI.
Primer X: Testiranje rastvaranja
Formulacije tableta koje sadrži nelfinavir mezilat (Primeri I-IX) su procenjene prema rastvaranju u 900 ml 0. 1N rastvora hlorovodonične kiseline uravnotežene na 37°±0.5°C primenom postupka elise (USP AParat 2) na 50 rpm. Uzorci alikvoti su uzeti u različitim vremenskim intervalima i analizirani UV spektrofotometrijom.
Slika 1 predstavlja profile rastvaranja formulacija tableta od 625 mg nelfinavir mezilata koje ne sadrže blok kopolimer ovog pronalaska (Primeri II i III) u poređenju sa onima od formulacija koje su na tržištu (tableta) (Primer I). Profili rastvaranja tableta sa 624 mg nelfinavir mezilata bez blok kopolimera (Primeri II i III) su bili znatno sporiji i manje potpuni od onih od formulacija koje su na tržištu (tableta) (Primer I) . Formulacije tableta iz Primera II i III sadrže konvencionalne ekscipijense i proizvedene su uobičajenim postupkom vodene vlažne granulacije.
Kako je prikazano na Slici 2, rezultati procene rastvaranja ukazuju da profili rastvaranja tableta sa 625 mg nelfinavir mezilata u skladu sa pronalaskom (Primeri IV i V) su značajno brži i bitno potpuniji u poređenju sa tabletama sa 625 mg nelfinavir mezilata koje su dobijene primenom konvencionalnih farmaceutskih ekscipijenasa i uobičajenom metodom vodene vlažne granulacije (Primeri II i III).
Profili rastvaranja tableta Primera VI do IX su prikazani na Slici 3. Rezultat ukazuje da koncentracija blok kopolimera igra značajnu ulogu u odnosu na brzinu i potpunost rastvaranja nelfinavir mezilata. Primeri VI i VII sadrže Poloxamer 188 u količini od 25mas% do 33mas% nelfinavir mezilata, sledstveno. Primeri VIII i IX, koji sadrže Poloksamer 188 u količini od 47mas% i 61mas% nelfinavir mezilata, sledstveno, pokazuju brže i potpunije otpuštanje.
Primer XI: Farmakokinetičko testiranje
Tablete sa 250 mg nelfinavir mezilata formulacije koja je na tržištu (Primer I) i tablete sa 625 mg nelfinavir mezilata po pronalasku (Primer IV) su procenjene za biodostupnost kod čoveka. Svaki subjekat je dobio broj tableta date formulacije sa ukupno 1250 mg nelfinavir mezilata (računato za slobodnu bazu) . U ovoj studiji, 13 uzoraka krvi su uzeti za svaki farmakokinetički profil, tj. pre uzimanja i 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 15, 18 i 24 h nakon davanja leka. Uzorci venske krvi od približno 5 ml su sakupljeni u hepariniziranim cevčicama. Plazma je odvojena centrifugiranjem na 1500 g i 4°C tokom 10 min, u okviru perioda od 60 min nakon vađenja krvi. Uzorci plazme su zatim pohranjeni na -20°C do analiza. Sadržaj nelfinavira u uzorcima plazme je određen tečnom hromatografij om - tandem masenom spektrometrijom (LC-MS/MS). Granica kvantifikacije je postavljena na 4 ng/ml.
Profili koncentracije plazme u odnosu na vreme su korišćeni za procenu farmakokinetičkih parametara. Standardni nerazdvojni postupci su primenjeni korišćenjem WinNinlin 3.1. Vreme uzorkovanja pre davanja profila je postavljeno na nula a vremena uzorkovanja nakon davanja su korišćena kao stvarna vremena. Sledeći parametri su procenjeni:
Cmax, maksimalna primećena koncentracija plazme
tmaxfvreme maksimalne primećene koncentracije plazme AUCo-24hfračunat primenom WinNonlin računskih pravila za delimične 7AUCe i linearno trapezoidno pravilo
AUCo-infrračunat kao AUCposlednji + (Cposied. )/k) , gde je procena k bila ostvarljiva (konstanta brzine terminalne eliminacije)
ti/2, terminali poluživot, računat kao Ln (2)/k, gde je procena k bila ostvarljiva
Rezultati procene biodostupnosti su dati u Tabeli I ispod.
Podaci objavljeniu TAbeli I i iscrtani na SLici 4 ukazuju da biodostupnost kod čoveka 2 x 625 mg nelfinavir mezilat
tableta pronalaska (Primer IV) je uporediv sa onim od 5 x 250 mg tableta formulacije sa tržišta (Primer I) kada se daju sa hranom. Ovaj pronalazak pogodno obezbeđuje čvrste pojedinačne oralne farmaceutske smeše sa velikom količinom nelfinavir mezilata sa zadovoljavajućim arstvaranjem i biodostupnošću.
Claims (12)
1. Čvrsti pojedinični oralni farmaceutski oblik doze amorfnog nelfinavir mezilata naznačen time što sadrži amorfni nelfinavir mezilat i farmaceutski prihvatljiv, u vodi rastvoran, ne-jonski sintetički blok kopolimer etile oksida i propilen oksida, pri čemu pomenuti kopolimer ima temperaturu topljenja od najmanje 40°C.
2. Oblik doze prema zahtevu 1, naznačen time što je navedeni kopolimer prisutan od 30mas% do 65mas% nelfinavir mezilata.
3. Oblik doze prema zahtevima 1 ili 2, naznačen time što navedeni kopolimer ima temperaturu topljenja od 40°C do 60°C.
4. Oblik doze prema zahtevima 1 do 3, naznačen time što navedeni kopolimer ima HLB vrednost na 25°C od najmanje 14.
5. Oblik doze prema zahtevu 4, naznačen time što navedeni kopolimer ima HLB vrednost na 25°C od 14 do 29.
6. Oblik doze prema zahtevima 1 do 5, naznačen time što navedeni kopolimer ima sadržaj etilen oksida od najmanje 70mas%.
7. Oblik doze prema zahtevima 1 do 6, sa sadržajem nelfinavir mezilata, računato kao nelfinavir baze od 400 mg do 700 mg.
8. Oblik doze prema zahtevima 1 do 7, naznačen time štodalje sadrži farmaceutski prihvatljiv ekscipijens izabran iz grupe koju čine stabilizatori, vlažeća sredstva, veziva, dezintegranti, razblaživači, rastvarači i maziva.
9. Oblik doze prema zahtevima 1 do 8, koji je tableta, kapsula ili film-tableta.
10. Postupak za pravljenje čvrstog pojediničnog oralnog farmaceutskog oblika doze prema zahtevima 1 do 9, naznačen time što sadrži faze: a) zagrevanja mešavine koja sadrži amorfni nelfinavir mezilat i farmaceutski prihvatljiv, u vodi rastvoran, ne-jonski sintetički blok kopolomer etilen oksida i propilen oksida, pri čemu pomenuti kopolimer ima temperaturu topljenja od najmanje 40°C, na temperaturi od temperature topljenja kopolimera do ispod temperature razlaganja nelfinavir mezilata, b) mešanja mešavine da bi se dobio granulat istopine, i c) obrada granulata istopine u prethodno pomenuti oblik doze amorfnog nelfinavir mezilata.
11. Čvrst pojedinični oralni farmaceutski oblik doze prema zahtevima 1 do 9 za primenu u terapiji.
12. Čvrst pojedinični oralni farmaceutski oblik doze prema zahtevu 10 za primenu u tretiranju HlV-om izazvanih oboljenja.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28841001P | 2001-05-03 | 2001-05-03 | |
| PCT/EP2002/004711 WO2002089835A2 (en) | 2001-05-03 | 2002-04-29 | Pharmaceutical dosage form of amorphous nelfinavir mesylate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS83503A true RS83503A (sr) | 2006-10-27 |
Family
ID=23106974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YU83503A RS83503A (sr) | 2001-05-03 | 2002-04-29 | Farmaceutska doza amorfnog nelfinavir mezilata |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7014866B2 (sr) |
| EP (1) | EP1390063B1 (sr) |
| JP (1) | JP4101661B2 (sr) |
| KR (1) | KR100554816B1 (sr) |
| CN (1) | CN1255185C (sr) |
| AR (1) | AR034320A1 (sr) |
| AT (1) | ATE282428T1 (sr) |
| BG (1) | BG108311A (sr) |
| BR (1) | BR0209325A (sr) |
| CA (1) | CA2444116C (sr) |
| CZ (1) | CZ20033211A3 (sr) |
| DE (1) | DE60201988T2 (sr) |
| EA (1) | EA006627B1 (sr) |
| EC (1) | ECSP034827A (sr) |
| ES (1) | ES2231717T3 (sr) |
| GE (1) | GEP20053466B (sr) |
| GT (1) | GT200200079A (sr) |
| HR (1) | HRP20030873B1 (sr) |
| HU (1) | HU229938B1 (sr) |
| IL (2) | IL158306A0 (sr) |
| IS (1) | IS7010A (sr) |
| JO (1) | JO2401B1 (sr) |
| MA (1) | MA27018A1 (sr) |
| MX (1) | MXPA03009971A (sr) |
| MY (1) | MY128509A (sr) |
| NO (1) | NO20034689D0 (sr) |
| NZ (1) | NZ528689A (sr) |
| PA (1) | PA8544501A1 (sr) |
| PE (1) | PE20021159A1 (sr) |
| PL (1) | PL366998A1 (sr) |
| PT (1) | PT1390063E (sr) |
| RS (1) | RS83503A (sr) |
| SK (1) | SK14572003A3 (sr) |
| TW (1) | TWI234461B (sr) |
| UA (1) | UA76463C2 (sr) |
| WO (1) | WO2002089835A2 (sr) |
Families Citing this family (114)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60028754T2 (de) | 1999-11-12 | 2007-05-31 | Abbott Laboratories, Abbott Park | Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin |
| DE10026698A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
| CA2398226A1 (en) * | 2002-01-28 | 2003-07-28 | Pfizer Inc. | Increased-dosage nelfinavir tablet and method of making same |
| EP1652525A4 (en) * | 2003-07-15 | 2008-10-01 | Arigen Inc | ANTI-CORONAVIRUS MEDICINE |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
| WO2005065657A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Pfizer Products Inc. | Solid compositions of low-solubility drugs and poloxamers |
| ES2755273T3 (es) * | 2004-12-03 | 2020-04-22 | Merck Sharp & Dohme | Formulación farmacéutica de inhibidores de la carboxamida VIH integrasa que contienen una composición de control de la velocidad de liberación |
| SI1928427T1 (sl) * | 2005-09-23 | 2010-03-31 | Hoffmann La Roche | Nove formulacije za doziranje |
| CN101330906B (zh) * | 2005-12-14 | 2010-12-29 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | Hcv前药制剂 |
| RU2435592C2 (ru) * | 2005-12-14 | 2011-12-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Композиция пролекарства для борьбы с вирусом гепатита с |
| AU2007283196A1 (en) * | 2006-08-10 | 2008-02-14 | Cipla Limited | Antiretroviral solid oral composition |
| WO2008021347A2 (en) * | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Novartis Ag | Method for making solid dispersions of highly crystalline therapeutic compounds |
| CA2669938C (en) * | 2006-11-15 | 2016-01-05 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulations |
| CA2681628C (en) | 2007-03-16 | 2016-10-18 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of cholesterol ester transfer protein |
| US7528131B2 (en) * | 2007-04-19 | 2009-05-05 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Substituted morpholinyl compounds |
| US20090042842A1 (en) | 2007-04-25 | 2009-02-12 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Analogues of cilostazol |
| CA2630084A1 (en) * | 2007-04-30 | 2008-10-30 | Mark Andreychuk | Coiled tubing with retainer for conduit |
| US9194512B2 (en) | 2007-04-30 | 2015-11-24 | Mark Andreychuk | Coiled tubing with heat resistant conduit |
| EP2522667B1 (en) * | 2007-05-01 | 2014-08-20 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Morphinan compounds |
| MX341177B (es) | 2007-05-01 | 2016-08-10 | Concert Pharmaceuticals Inc | Compuestos de morfina. |
| CA2685924A1 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-13 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Naphthyl(ethyl)acetamides |
| PT2357183E (pt) | 2007-05-01 | 2015-09-28 | Concert Pharmaceuticals Inc | Compostos de morfinano |
| PL2003120T3 (pl) | 2007-06-12 | 2010-04-30 | Concert Pharmaceuticals Inc | Pochodne azapeptydu jako inhibitory proteazy HIV |
| EP2212298B1 (en) * | 2007-10-18 | 2013-03-27 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated etravirine |
| WO2009052391A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Purdue Research Foundation | Solid formulations of crystalline compounds |
| ITMI20080227A1 (it) * | 2008-02-13 | 2009-08-14 | Felice Vinati | '' dispositivo di sicurezza per apparati di sollevamento a fune '' |
| MX2010009300A (es) | 2008-02-29 | 2010-11-05 | Concert Pharmaceuticals Inc | Derivados de xantina substituidos. |
| US20110160253A1 (en) * | 2008-05-28 | 2011-06-30 | Harbeson Scott L | Deuterated tizanidine |
| US20100221221A1 (en) * | 2008-08-12 | 2010-09-02 | Concert Pharmaceuticals Inc. | N-phenyl-2-pyrimidineamine derivatives |
| WO2010033801A1 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Morphinan compounds |
| WO2010062692A1 (en) | 2008-10-30 | 2010-06-03 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Combination of morphinan compounds and antidepressant for the treatment of pseudobulbar affect, neurological diseases, intractable and chronic pain and brain injury |
| EP2364151A1 (en) | 2008-10-30 | 2011-09-14 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Combination of morphinan compounds and antidepressant for the treatment of pseudobulbar affect, neurological diseases, intractable and chronic pain and brain injury |
| KR20110093832A (ko) | 2008-11-04 | 2011-08-18 | 앵커 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | Ｃｘｃｒ4 수용체 화합물 |
| US20110313004A1 (en) | 2008-12-04 | 2011-12-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated pyridinones |
| US20110053961A1 (en) | 2009-02-27 | 2011-03-03 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted xanthine derivatives |
| BRPI1009199A2 (pt) | 2009-03-17 | 2016-03-08 | Concert Pharmaceuticals Inc | compostos de pirazinoisoquinolina |
| WO2010138889A1 (en) | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Peptides for the treatment of hcv infections |
| EP2454259A1 (en) | 2009-06-23 | 2012-05-23 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterium-modified triazolo-pyridazine derivatives as gaba-a receptor modulators |
| US20110015154A1 (en) * | 2009-07-20 | 2011-01-20 | Kellermann Gottfried H | Supporting acetylcholine function |
| WO2011047315A1 (en) | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Subsitituted benzimidazoles |
| US20110098265A1 (en) * | 2009-10-28 | 2011-04-28 | Neuroscience, Inc. | Methods for reducing cravings and impulses associated with addictive and compulsive behaviors |
| WO2011060216A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Substituted azaindoles |
| WO2011103457A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Pyrimidine derivatives |
| US9155795B2 (en) | 2010-02-26 | 2015-10-13 | Anchor Therapeutics, Inc. | CXCR4 receptor compounds |
| US8575361B2 (en) | 2010-03-02 | 2013-11-05 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Tetrahydronaphthalene derivatives |
| US8513434B2 (en) | 2010-03-02 | 2013-08-20 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Tetrahydronaphthalene derivatives |
| PT2579858E (pt) | 2010-06-14 | 2014-07-18 | Ratiopharm Gmbh | Composição farmacêutica que contém ivabradina |
| WO2012037060A1 (en) | 2010-09-13 | 2012-03-22 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Substituted azaindoles |
| EP2455068A1 (en) * | 2010-11-09 | 2012-05-23 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pharmaceutical composition for treating HCV infections |
| WO2012065028A2 (en) | 2010-11-11 | 2012-05-18 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Substituted tetracyclines |
| WO2012079075A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated phthalimide derivatives |
| US8447329B2 (en) | 2011-02-08 | 2013-05-21 | Longsand Limited | Method for spatially-accurate location of a device using audio-visual information |
| EP2678337A1 (en) | 2011-02-25 | 2014-01-01 | Concert Pharmaceuticals Inc. | 2-amino-naphthyridine derivatives |
| WO2012129381A1 (en) | 2011-03-22 | 2012-09-27 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated preladenant |
| US20140213553A1 (en) | 2011-05-03 | 2014-07-31 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Carbamoylpyridone derivatives |
| WO2012154728A1 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated n-butyl bumetanide |
| ES2758028T3 (es) | 2011-05-18 | 2020-05-04 | Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd | Derivados deuterados de ivacaftor |
| US20140296263A1 (en) | 2011-07-19 | 2014-10-02 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted xanthine derivatives |
| FR2985177B1 (fr) * | 2012-01-02 | 2016-04-01 | Oreal | Composition cosmetique solide aqueuse comprenant de l'alkylcellulose, au moins deux huiles non volatiles et au moins deux agents tensioactifs |
| CA2860740A1 (en) | 2012-01-09 | 2013-07-18 | Anchor Therapeutics, Inc. | Apj receptor compounds |
| WO2013130849A1 (en) | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives |
| IN2014DN08443A (sr) | 2012-04-13 | 2015-05-08 | Concert Pharmaceuticals Inc | |
| US9249093B2 (en) | 2012-04-20 | 2016-02-02 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated rigosertib |
| EA201492287A1 (ru) | 2012-06-15 | 2015-07-30 | Консерт Фармасьютикалс, Инк. | Дейтерированные производные руксолитиниба |
| CA2908929C (en) | 2012-07-12 | 2021-01-26 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated idebenone |
| MX361499B (es) | 2012-08-17 | 2018-12-06 | Concert Pharmaceuticals Inc | Baricitinib deuterado. |
| WO2014078842A1 (en) | 2012-11-19 | 2014-05-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated cftr potentiators |
| MX2015008187A (es) | 2012-12-20 | 2016-02-05 | Concert Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de alk deuterados. |
| EP2938343B1 (en) | 2012-12-21 | 2018-09-12 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for treating calcific aortic valve stenosis |
| WO2014110322A2 (en) | 2013-01-11 | 2014-07-17 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives |
| AU2014235462C1 (en) | 2013-03-15 | 2018-11-01 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated palbociclib |
| EP2968268B1 (en) | 2013-03-15 | 2020-07-29 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of the enzyme udp-glucose: n-acyl-sphingosine glucosyltransferase |
| HU231191B1 (hu) | 2013-04-15 | 2021-08-30 | Szegedi Tudományegyetem | Izotóp tartalmú morfin molekulák |
| WO2015009889A1 (en) | 2013-07-18 | 2015-01-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders |
| WO2015010045A1 (en) | 2013-07-18 | 2015-01-22 | Anchor Therapeutics, Inc. | Apj receptor compounds |
| US9676790B2 (en) | 2013-08-30 | 2017-06-13 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted thienotriazolodiazapines |
| EP3105232B1 (en) | 2014-02-10 | 2019-08-28 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Substituted triazolobenzodiazepines |
| CA2981791A1 (en) | 2014-04-18 | 2015-10-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating hyperglycemia |
| WO2015179772A1 (en) | 2014-05-23 | 2015-11-26 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated phenylquinazolinone and phenylisoquinolinone compounds |
| MA39999A (fr) | 2014-06-06 | 2015-12-10 | Res Triangle Inst | Agonistes du récepteur de l'apeline (apj) et leurs utilisations |
| US10301273B2 (en) | 2014-08-07 | 2019-05-28 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Compounds and methods for treating cancer |
| WO2016061488A1 (en) | 2014-10-17 | 2016-04-21 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Amine reuptake inhibitors |
| WO2016073545A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Phenyloxadiazole benzoic acids |
| WO2016089814A1 (en) | 2014-12-02 | 2016-06-09 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated analogues of daclatasvir |
| US10301281B2 (en) | 2014-12-11 | 2019-05-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Crystal forms of a CCR5 antagonist |
| CN105769809A (zh) * | 2014-12-23 | 2016-07-20 | 上海星泰医药科技有限公司 | 提高生物利用度的雷尼司他及其制备方法 |
| WO2016105547A1 (en) | 2014-12-24 | 2016-06-30 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated dasabuvir |
| WO2016109795A1 (en) | 2014-12-31 | 2016-07-07 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated funapide and difluorofunapide |
| WO2016144830A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-15 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated emricasan |
| AU2016243171B2 (en) | 2015-03-31 | 2020-10-08 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated VX-661 |
| US10683305B2 (en) | 2015-04-27 | 2020-06-16 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated OTX-015 |
| WO2017020005A1 (en) | 2015-07-30 | 2017-02-02 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Morphinan compounds for use in treating agitation |
| WO2017020002A1 (en) | 2015-07-30 | 2017-02-02 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated morphinan compounds for use in treating agitation |
| MX388470B (es) | 2015-09-21 | 2025-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd | Administración de potenciadores de regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística (cftr) deuterados. |
| EP3377179B1 (en) | 2015-11-19 | 2021-04-07 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated epi-743 |
| EP3386976A1 (en) | 2015-12-09 | 2018-10-17 | Research Triangle Institute, International | Improved apelin receptor (apj) agonists and uses thereof |
| WO2017147003A1 (en) | 2016-02-26 | 2017-08-31 | Novobiotic Pharmaceuticals, Llc | Novel macrocyclic antibiotics and uses thereof |
| US10561659B2 (en) | 2016-05-04 | 2020-02-18 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of hair loss disorders with deuterated JAK inhibitors |
| EP3825307B1 (en) | 2016-07-04 | 2022-08-03 | Avanir Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the synthesis of deuterated dextromethorphan |
| WO2018026833A1 (en) | 2016-08-01 | 2018-02-08 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Particles for delivery of proteins and peptides |
| US10696677B2 (en) | 2016-12-21 | 2020-06-30 | Research Triangle Institute | Diaryl purine derivatives with improved bioavailability |
| EP3589659B1 (en) | 2017-02-28 | 2025-04-09 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | Combinations for use in the treatment of cancer |
| US11278025B2 (en) | 2017-05-17 | 2022-03-22 | The General Hospital Corporation | Antibiotic compounds |
| PH12019502544B1 (en) | 2017-05-19 | 2023-07-26 | Superb Wisdom Ltd | Derivatives of resiquimod |
| IL322463A (en) | 2017-11-22 | 2025-09-01 | Sun Pharmaceutical Ind Inc | Deuterated d-serine analogs and their uses |
| US11243207B2 (en) | 2018-03-29 | 2022-02-08 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Assessing and treating cancer |
| CN114144229A (zh) | 2019-04-10 | 2022-03-04 | 梅约医学教育与研究基金会 | 心血管功能障碍的性别依赖性治疗方法和材料 |
| WO2021236139A1 (en) | 2020-05-21 | 2021-11-25 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Novel deuterated jak inhibitor and uses thereof |
| CA3184471A1 (en) | 2020-05-27 | 2021-12-02 | The Penn State Research Foundation | Antibacterial compounds |
| EP4236956A1 (en) | 2020-10-28 | 2023-09-06 | Sun Pharmaceutical Industries, Inc. | Regimens for the treatment of hair loss disorders with deuterated jak inhibitors |
| WO2023018904A1 (en) | 2021-08-11 | 2023-02-16 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of hair loss disorders with deuterated jak inhibitors |
| CA3228509A1 (en) | 2021-08-12 | 2023-02-16 | Sun Pharmaceutical Industries, Inc. | Treatment of jak-inhibition-responsive disorders with prodrugs of jak inhibitors |
| AU2023265574A1 (en) | 2022-05-04 | 2024-12-12 | Sun Pharmaceutical Industries, Inc. | Dosage regimens for treatment with deuterated jak inhibitors |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5281420A (en) * | 1992-05-19 | 1994-01-25 | The Procter & Gamble Company | Solid dispersion compositions of tebufelone |
| IE80467B1 (en) * | 1995-07-03 | 1998-07-29 | Elan Corp Plc | Controlled release formulations for poorly soluble drugs |
| US5834472A (en) * | 1996-05-24 | 1998-11-10 | Schering Corporation | Antifungal composition with enhanced bioavailability |
| US6232333B1 (en) * | 1996-11-21 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
| US6045829A (en) * | 1997-02-13 | 2000-04-04 | Elan Pharma International Limited | Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers |
| US6001851A (en) * | 1997-03-13 | 1999-12-14 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| PT998271E (pt) * | 1997-06-06 | 2005-10-31 | Depomed Inc | Formas de dosagem oral de farmacos com retencao gastrica para a libertacao controlada de farmacos altamente soluveis |
| WO1998057648A1 (en) * | 1997-06-16 | 1998-12-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of increasing the bioavailability of stable crystal polymorphs of a compound |
| US6692767B2 (en) * | 1997-09-19 | 2004-02-17 | Shire Laboratories Inc. | Solid solution beadlet |
| CA2390092C (en) * | 1999-11-12 | 2009-07-14 | Abbott Laboratories | Solid dispersion pharmaceutical formulations |
| US6499984B1 (en) * | 2000-05-22 | 2002-12-31 | Warner-Lambert Company | Continuous production of pharmaceutical granulation |
-
2002
- 2002-04-29 BR BR0209325-1A patent/BR0209325A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-04-29 JP JP2002586967A patent/JP4101661B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 EP EP02748680A patent/EP1390063B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 CA CA002444116A patent/CA2444116C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 IL IL15830602A patent/IL158306A0/xx unknown
- 2002-04-29 WO PCT/EP2002/004711 patent/WO2002089835A2/en not_active Ceased
- 2002-04-29 HU HU0401238A patent/HU229938B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 EA EA200301166A patent/EA006627B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 UA UA20031210981A patent/UA76463C2/uk unknown
- 2002-04-29 ES ES02748680T patent/ES2231717T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 HR HR20030873A patent/HRP20030873B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 PT PT02748680T patent/PT1390063E/pt unknown
- 2002-04-29 AT AT02748680T patent/ATE282428T1/de active
- 2002-04-29 SK SK1457-2003A patent/SK14572003A3/sk unknown
- 2002-04-29 RS YU83503A patent/RS83503A/sr unknown
- 2002-04-29 CN CNB028092953A patent/CN1255185C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 NZ NZ528689A patent/NZ528689A/en unknown
- 2002-04-29 DE DE60201988T patent/DE60201988T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 PL PL02366998A patent/PL366998A1/xx unknown
- 2002-04-29 GE GE5295A patent/GEP20053466B/en unknown
- 2002-04-29 CZ CZ20033211A patent/CZ20033211A3/cs unknown
- 2002-04-29 KR KR1020037014234A patent/KR100554816B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 MX MXPA03009971A patent/MXPA03009971A/es active IP Right Grant
- 2002-04-30 AR ARP020101580A patent/AR034320A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-30 MY MYPI20021591A patent/MY128509A/en unknown
- 2002-04-30 TW TW091108967A patent/TWI234461B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-04-30 PA PA20028544501A patent/PA8544501A1/es unknown
- 2002-04-30 PE PE2002000369A patent/PE20021159A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-01 JO JO200237A patent/JO2401B1/en active
- 2002-05-02 GT GT200200079A patent/GT200200079A/es unknown
- 2002-05-02 US US10/138,071 patent/US7014866B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-10-08 IL IL158306A patent/IL158306A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-20 NO NO20034689A patent/NO20034689D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-10-30 IS IS7010A patent/IS7010A/is unknown
- 2003-10-31 EC EC2003004827A patent/ECSP034827A/es unknown
- 2003-11-03 BG BG108311A patent/BG108311A/bg unknown
- 2003-11-03 MA MA27379A patent/MA27018A1/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS83503A (sr) | Farmaceutska doza amorfnog nelfinavir mezilata | |
| CA2046845C (en) | Sustained-release tablet | |
| US20090054481A1 (en) | Saquinavir Mesylate Oral Dosage Form | |
| AU2002319154B2 (en) | Pharmaceutical dosage form of amorphous nelfinavir mesylate | |
| AU2002319154A1 (en) | Pharmaceutical dosage form of amorphous nelfinavir mesylate | |
| JP2023522362A (ja) | 安全性と安定性が改善されたピルフェニドンを含む腸溶性製剤およびその製造方法 | |
| WO2016042566A1 (en) | Extended release formulation of trimetazidine | |
| HK1070285B (en) | Pharmaceutical dosage form of amorphous nelfinavir mesylate | |
| WO2016042565A1 (en) | Extended release 'formulation of metoprolol | |
| WO2016042564A1 (en) | Extended release formulation of aceclofenac | |
| WO2016042569A1 (en) | Extended release formulation of diclofenac | |
| HK1002384A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing irbesartan | |
| HK1002384B (en) | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |