TWI234461B

TWI234461B - Pharmaceutical dosage form of amorphous nelfinavir mesylate

Info

Publication number: TWI234461B
Application number: TW091108967A
Authority: TW
Inventors: Martin Howard Infeld; Wantanee Phuapradit; Navnit Hargovindas Shah; Zhang Lin
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2001-05-03
Filing date: 2002-04-30
Publication date: 2005-06-21
Also published as: CZ20033211A3; MXPA03009971A; HK1070285A1; ATE282428T1; IL158306A; AR034320A1; CA2444116C; ECSP034827A; US20030021840A1; IL158306A0; EP1390063A2; NZ528689A; HUP0401238A3; CN1255185C; RS83503A; HRP20030873B1; MY128509A; HUP0401238A2; US7014866B2; ES2231717T3

Description

1234461 A7 - B7 五、發明説明（彳）發明Ul 甲—酸奈非那韋為數種用來限制病毒複製及改變HIV-感染患者的免疫功能的蛋白酶抑制劑中之一者。有關甲磺酸奈非那韋的資料載於下述之中，,Viracept (Nemnavir Mesylate, AG 1343): A Potent, Orally Bioavailable Inhibitor of HIV-1 Protease11, Kaldor et al.9 J. Med. Chem., 40, 3979-85 (1997) ’且其在HIV治療中的用途載於，，An Update on its Use in HIV Infection，，，Bardsley-Eiliot et al·，

Drugs，这（3)，581-620 (2〇〇〇)之中。甲磺酸奈非那韋為一種白色到蒼白色非晶形粉末，其在 pH小於或等於4時微溶於水。甲磺酸奈非那韋具有663 9〇之子量（自由鹼為567.79)。甲磺酸奈非那韋在商業上係以2 5 0毫克錠劑（以奈非那韋自由驗冲）开> 式取 <于。其係由Ag〇ur〇n pharmaceuticais，inc.，為Pfizer的一個公司，以viracept@之名銷售。viracept@錠已知另外口有石夕自父ί弓’父聯聚乙缔基咐P各g同（Cr〇Sp〇vid〇ne), 硬脂酸鎂，FD&C藍#2粉，羥丙基甲基纖維素和甘油三乙酸醋。讓渡給Agouron Pharmaceuticals，Inc.的給 Albizati et al.4美國專利第6,〇〇l，851報導出一種錠劑組成物（調配物 9 )其中含有2 9 2毫克可能就是甲磺酸奈非那拿。該專利未指定市售碉配物，Viracept®，雖具所載組合物含有矽酸鈣 ’父聯聚乙晞基p比哈酮及硬脂酸鍰.。石夕酸轉和交聯聚乙晞基吡咯烷酮各構成該專利所載組合物之2 5 %。用於成年患者時，建議的甲磺酸奈非那韋口服劑量（以 -4 - 本紙張尺度適用中國國家榛準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1234461 A7 B7 五、發明説明（2 ) 奈非那韋自由鹼計算）為每天75〇毫克（3x25〇亳克錠）三次或另一種每天兩次1250毫克（5 x 2 5 0毫克錠）之服藥法。不論採用的是每天二次或三次的劑量程式，錠劑負荷於一日的過程中仍保持明顯狀態。患者的順應性因而成為一實際關切事項。在 N F 單行本 ”p〇l〇xamer，’中列的 Eo-po共聚物（p〇1〇xamers) 的環氧乙烷/環氧丙烷嵌段共聚物可取得廣範圍分子量與炫點。彼等係由 BASF Corporation 以 Lutrol^SPluronic⑧之名銷售。EO/PO共聚物已廣泛地被用為醫藥濕潤劑和溶解劑化劑，典型地係以少量使用。此外，業經提及者Ε0/Ρ0共聚物可用於醫藥調配物中用以增進樂物的生物利用率。例如，給gangekar et al·的美國專利第5,834,472號導到在具有極低水溶度的抗真菌化合物之組合物中包括環氧乙烷/環氧丙烷嵌段共聚物之非離子界面活性劑時可以增強該化合物的生物利用率。給Keim et al·的美國專利第5,281，420號提及藥物，太布非龍 (tebufelone)，一種消炎藥，止痛藥及/或退熱藥且幾乎是水不可溶者，之調配物。太布非龍在胃腸道的吸收頗為低。 Kelm et al·報導經由將Ε0/Ρ0共聚物和太布非龍（熔點7 〇 t) 溶融在一起形成均勾炫融混合物以製成之太布非龍固體分散液。將混合物冷卻並使其固體化即得均勻熔融混合物的固體分散液。其中加入EO/PO共聚物界面活性劑以提供在形成溶融混合物中該高度不溶性藥物之必需溶解化。於本發明之前，具有令人滿意的溶解性和生物利用率之 ____-5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 五 1234461 、發明説明（鬲劑量強度固體單位f磺酸太 ’顯然地尚未成功地開發出J非那早口服劑型’例如錠劑的疏水性本質所致，、此點可旎邵份是因為該藥物，在高劑量㈣單位劑其所具有的低水溶度。此外理液體時會膠凝。該二滞：續酸奈非那韋於暴露在生率。膠凝問題會隨著藥物裝游广樂物的溶解與生物利用木初灰載率的增加而變得更槽。本發明提出-種非晶开藥型，其包括非晶形ί=奈非那韋固體單位口服醫溶的非離性合成環氧乙二，物具有至少…㈣點。本;:月丙該共聚藥劑型展現出令人滿意的溶:奈非那韋醫 :發明也提出非晶形甲磺酸奈非那拿固體單位劑型之製備方法，其包括：服请木 U)將非晶形甲續酸奈非那章和—醫藥可接受，水可離子性合成㈣乙燒/環氧丙燒簽段共聚物之摻合物在該共聚物的熔點溫度到低於甲磺酸奈非那韋分解溫度之間的溫度下加熱，其中該共聚物具有至少4 〇 t的熔點^ (b )將該摻合物混合形成这融粒化物，及 (c )將該熔融粒化物加工成為非晶形甲磺酸奈非那拿的固體單位口服劑型。 * 圖式之簡略說明圖1呈現出甲磺酸奈非那韋6 2 5毫克錠（實施例π*ιπ)相較於2 5 0毫克市售（鍵）劑（貫施例1 )之落解曲線。 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297^^) 訂線 1234461 4 五、發明説明（圖2呈現出本發明6 2 s黑

, 毛克甲續酸奈非那拿錠（實施例I V

和v)相較於其他62 5亳 V只她例IV 叫之溶解曲線。甲殘奈非那韋鍵（實施例II和旧顯示出EO/PO共聚物188 克奈非那拿錠（實施例VI，v„，νττΤ4τ 、，毛允甲石只敎 νπ ’ VIII和IX)溶解曲線之影響。出在給用本發明之2χ 62 5毫克，例1V)後相較於給用市售劑5χ25。毫克鍵(實 I)後的平均血漿濃度對時間之曲線。只靶例詳細靜曰^ 裝 :人冴異地發現當非晶形甲磺酸奈 =性非離子合成環氧乙燒/環氧丙刪炫融造粒時，顯示出藥物溶解速率有明顯改良田導致々人滿意的生物利用率。本發明固體 ”了績酸奈非那章係非晶形者。除非另外指明，否；二 I都疋以奈非那拿自由驗形式計算。本相;

:25:毫克市售劑而言為高每單位劑量的甲績酸奈者’且可經口給用。對於患者順應性 I 線體單位口服醫藥劑型的最大重量典型地為=二：發明所涵1的固體單位口服劑型中的甲磺酸奈非旦從400毫克，此為使用傳統醫藥賦形劑和方法調配時: 績酸奈非那韋的膠凝潛在性開始造成問題的劑量愛克。該劑型包括其量為憎毫克到7⑽毫克，輕 5〇〇毫克到700毫克的甲績酸奈非那拿。較佳：如，6 2 5毫克。 ’例本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1234461 A7 B7 五、發明説明（5 根據本發明的醫藥可接受性水可溶非離子型合成環氧乙烷/環氧丙烷嵌段共聚物通常具有6,〇〇〇〇到18,〇〇〇 D，較佳者6800 1)到175〇〇 D之分子量及較佳者4(Γ(^ι]6(Γ(：，更佳者 4 9 C到5 7 C之溶點。其在2 5 C的親水/親油平衡值（，，hlb，，) 為至少14，較佳者14到29，更佳者22到29。該共聚物可輕易地溶於水。典型地，本發明共聚物具有至少7〇重量％，較佳者7 〇到8 5重量％的環氧乙烷含量（氧伸乙基百分比） :適當的醫藥可接受水溶性，非離子型合成環氧乙烷/環氧丙烷嵌段共聚物皆列於NF單行本，，p〇1〇xamer，，中。根據本喪月的較佳共聚物包括Lutr〇i®或piur〇njc@ ，F87， F108和F127 (BASF Corporation)。使用 Pluronic® F68可達到 jLjl良，的結果。該共聚物具有下列特性：

Lutrol〇 Poloxamer,氧伸乙基分子量熔點HLB值

裝

本發明醫藥劑型有利地係含有其量為甲磺酸奈非那拿的 4 0到6 5重量％，較佳者4 5到6 0重量❹/〇,且更佳者甲磺酸奈非那拿的5 0到5 5重量％，之該嵌段共聚物。又訂

線本發明甲磺酸奈非那韋劑型有利地係經由熱熔融造粒法予以製成。本發明熱熔融造粒法包括將甲磺酸奈非那韋與孩共聚物摻合，及將該摻合物加熱到從共聚物熔點溫度到 8- 本紙银尺度適用中國國家梯準(CNS) A4規格(21〇x297公釐） 1234461 五、發明説明（低於違甲續酸牟非那會牛道软一卜，丁、非那早的分解溫度之溫度。該熱熔融造粒内、：各融粒化物’纟中包括該藥物經包埋在該共聚物。㈣ί :將經加熱的接合物混合到獲得此種炫融粒為止石㈣夺非那!將該摻合物加熱到該甲績酸奈非那韋在該甲 …么早—共聚物混合物内保持固體形式之溫度。可 /混合器或熱熔融擠壓機來製備熔融粒化物。 :甲=奈非那拿和共聚物混合的中可包括一或多種賦二=劑可選自下列的组合中：安定劑，·潤潤劑，非那’稀釋劑與溶解化劑。要包括在甲績酸奈早取、水物此合物中的添加劑之例子為聚乙埽共峨咯 ^ ，汆乙二醇’和C8_Cis脂肪酸的聚氧伸乙基山梨糖醇肝酉旨（如T w e e η ® 9 η , τ ^ 〇 Tween® 60，和丁ween® 80)，等。將加 =的掺=物混合並形成溶融粒，如此導致包括一或多種 W藥可接又的賦n溶融粒化物。接著可將溶融粒化物展磨並14或夕種醫藥賦形劑混合。加到經碾磨粒化物中的賦形劑可選自潤滑劑，崩解劑與稀釋劑的組合中。該醫藥賦形制可為’例如’微晶纖維素，玉米殿粉，硬脂酸鎂，等。本發明熱熔融方法包括將奈非那拿與醫藥可接受的水溶性i非離^型環氧乙烷/環氧丙烷嵌段共聚物（該共聚物具 1至少40 °C之熔點）在從該共聚物的熔點溫度到低於甲磺奴奈非那韋分解溫度的溫度下熔融造粒。較佳者，該溫度為50t到85 °C，但其限制條件為該溫度為至少是該二的熔點溫度。然後將有或無任何加添的醫藥賦形劑之該熔融粒化物處理成固體單位口服劑型。

Ϊ234461 A7 B7 五

要製備錠劑時，可將熔融粒化物經由碾磨，潤滑，壓縮 (製錠），和，典型地，水性膜塗覆而加工成固體單' 劑型。服於本發明一具體實例中，係按下述製備錠劑： a) 將其量為400毫克到700毫克（以自由鹼計算）每單劑的非晶形甲磺酸奈非那章與其量為甲磺酸奈非那韋的 4 〇到6 5重量％之本發明共聚物摻合； b) 將步驟（a)所得粉末摻合物置於有套管的高剪造粒機2在60。± l〇t下混合，但其限制條件為該溫度為至 >疋忒共聚物的熔點溫度，或置於8〇。士 5艺的有套管熱熔融擠壓機内混合到獲得熔融粒為止； … c )將步驟（b )的粒化物研磨成細粉； d) 將步驟（c)的研磨粒化物與其他適當的錠劑稀釋劑 ’例如玉米澱粉與微晶纖維素摻合； e) 用適當潤滑劑，例如硬脂酸錢潤滑步驟⑷的粒化物； 0將步驟（e)的最後摻合物在壓錠機上壓錠； g )將步驟（f)的錠粒塗上水性膜。本發明醫藥劑型可另外經由熱熔融擠壓而製備成。埶熔融擠壓可用來製造模製錠。 … Θ固把口服劑型可為錠，膠囊或小囊粒㈣⑻。該醫藥組合物可包含一或多種選自下列的組合中之醫藥可接受賦形劑·安定劑，濕潤劑，黏合劑，崩解 =㈣滑劑。例如，該賦形劑可為微晶纖維素，玉= .¾硬酸鎮，聚乙缔基峨纽明，聚乙二醇，和

裝訂

•10- 1234461 A7 B7 五、發明説明（8 月曰防故的聚氧伸乙基山梨糖醇纤|旨（例如，Tween@ 20，

Tween® 60和Tween® 80)，等。复益例豈^例I : 2 5 0克甲磺非生市售劑）於本實施中使用市售Viracept®錠。 1_雜例Π : 6 2 5克甲磺那韋錠組成毫克/錠甲磺酸奈非那韋 ~ 730.625* 交聯聚乙晞基咯燒酮 240.000 矽酸鈣 ~~一 217.375 純水適量〃硬脂酸鎂 J 12.000 鍵重量 1200.000 *相當於625毫克奈非那章自由驗 w於加工中移除實施例11中的錠劑係經由傳統濕式造粒法製成者。實施例III : 62 5克甲績酸奈非那韋始組成毫克/錠甲磺酸奈非那章 730.625* 交聯聚乙烯基咯烷酮 100.000 無水鱗酸二質子#5 169.375 純水適量〃硬脂酸鎂 10.000 錠重量 1010.000 *相當於6 2 5毫克奈非那韋自由鹼 "於加工中移除 _____ -11 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1234461 A7

鍵核· 毫克/錠甲磺酸奈非那韋 ^ 730.625* Poloxamer 188 (Lutrol®F68) 394.375“ 玉米澱粉 60.000 硬脂酸鎂 7.000 錠核重量 1192.000 塗膜； HPMC 2910-6 cps 7.341 Pharmacoat 603 10.500 滑石 5.969 二氧化鈦 5.682 紅色氧化鐵 0.048 黃色氧化鐵 0.048 Aquacoat ECD-30 5.987 … 甘油三乙酸酯 2.425 純水 138.030 …* 總重量 1230.000 實施例111中的錠劑係經由傳統濕式造粒法製成者實施例^ : 非那素錠組成 [相當於6 2 5毫克奈非那韋自由鹼 “約為甲磺酸奈非那韋的54% w/w …以3 0 %懸浮液的乾基-固體含量為基準 …•於加工中移除；此水量不包括Aquacoat ECD-30中所含的水量實施例I V中的錠劑係使用下述熱熔融造粒法製成者：裝訂線 12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1234461 步驟1 ) 將甲㈣故奈非那韋和Lutrol® F68在套管高前力粒機内，於設足在25。± 5t的溫度下使用葉輪以低速度= 切碎機以低速混合5分鐘。 ' 步驟2 )將套官溫度提升到60。± 10°C，但其限制條件為該溫度要至少為該Lutrol® F68的熔點溫度，同時在高剪力造= 機内繼續使用低速葉輪和低速切碎機混合粉末摻合物（步驟1 )直到獲得適當的粒化物為止，此時即可關掉葉輪和切碎機。 . 步驟3) 停止對套管供熱。經由將自來水（25。± 5。〇通到套管容器内將產物冷卻到室溫，其間插以低速轉動葉輪與切碎機。步驟4 ) 將步驟3的粒化物通過一磨機。步驟5 ) 將大約5 〇 %步驟4的研磨粒化物置於一雙殼摻合機内。於該摻合機内加入玉米澱粉和硬脂酸鎂（通過# 3 〇網目不銹鋼篩者）。將其餘的步驟4研磨粒化物加到該摻合機内並混合8分鐘。步驟6 ) 將步驟5的粒化物壓製成含有6 2 5毫克甲績酸奈非那韋（以自由鹼計算）的錠。步驟7 ) 按下述製備塗覆懸浮液··於一不銹鋼容器内，將甘油三乙酸酯和Aquacoat ECD-30使用葉輪混合器分散到純水中’混合45 分鐘。將 HPMC 2910-6 cps，Pharmacoat 603 ’滑石，二氧化鈦，黃色氧化鐵和紅色氧化鐵加入並慢慢地分散’同時予以溫和地混合以避免夾帶入空氣。繼續混合6 0分鐘或直到獲得均勻分散液為止。步驟8 ) 將得自步驟6的錠核置於一穿孔塗覆盤内。使用

裝訂

線 -----二_______-丨 Ο - 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1234461 A7 B7 五發明説明（ 11 50。± 31的溫熱輸入空氣，加以間續搖動以加熱彼等直到輸出空氣溫度達到38。土 3°C為止。步驟9 ) 將輸入空氣溫度提高到60。± 3°C。用步驟7的塗覆懸浮液噴塗步驟8的錠核，繼續攪拌，其中係使用空氣喷佈系統並保持輸出空氣溫度在38。± 3。施加3’8毫克每鍵的塗覆膜（以乾基計算為3 5 - 4 1毫克之範圍）。步驟1 〇 )將輸入空氣溫度減低到40。土 3°C並搖動塗錠使其乾燥直到錠劑在9 0 °C的乾燥減量低於1.8%為止。·停止加熱並使錠粒於偶合搖動之下之冷卻到室溫。复in] V :太發明6 2 5克甲磺酸奈非那韋鍅組成毫克/錠紅核. 甲磺酸奈非那韋 730.625* Poloxamer 188 (Lutrol®F68) 394.375 微晶纖維素 40.000 玉米;殿粉 20.000 硬脂酸鎂 7.000 錠核重量 1192.000 塗膜： HPMC 2910-6 cps 13.140 滑石 4.085 二氧化鈦 4.084 FD&C 藍#2 0.591 Aquacoat ECD-30 4.400 … 甘油三乙酸酯 1.700 純水 1 17.290"" 總重量 1220.000 *相當於625毫克奈非那拿自由鹼 -14 * 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1234461 五、發明説明（12 ) "約為甲續酸奈非那韋的54% w/w …以3 0 %懸浮液的乾基-固體含量為基準 *…於加工中移除；此水量不包括AqUac〇at Ecd-30中所含的水量本貫施例係使用上表中所列組成量進行實施例I V中所述熔融造粒法。錠劑塗層中的差異反映在下面取代實施例I V 中步驟7和9的步驟7和9。按下述製備塗覆懸浮液：於一不銹鋼容器内，·使用葉輪混合器將甘油三乙酯酯和Aquacoat ECD-30分散在純水中，混合4 5分鐘。加入HPMC 2910-6 cps，滑石，二氧化鈦和 FD&C藍# 2並慢慢地分散，同時溫和地混合以避免帶離空氣。繼續混合6 0分鐘或直到獲得均勻懸浮液為止。將輸入空氣溫度增高到60。± 3 °C。用步驟7的塗覆懸浮液噴塗步驟8的锭核，並繼續攪拌，其中係使用空氣噴佈术統且將輸出2氣溫度維維在3 8。± 3 °C。每鍵施加2 8毫克的塗膜（以乾基計算為2 5 - 3 1毫克）。實一旅例V I : 6 2 5克甲碏gf奈非那素镗組成毫克/錠甲磺酸奈非那韋 730.625^ Poloxamer 188 (Lutrol®F68) 182.656" 玉米澱粉 102.616 硬脂酸鎂 10.262 鍵重量本丄内 i / a > L f * _ . . 1026.159 相當於625毫克奈非那韋自由鹼 '約為甲磺酸奈非那韋的25% w/w L____-15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1234461 A7

實施例V I的錠劑係用下述熱熔融造粒法製成者；將甲磺酸奈非那韋和Lutrol® F68在一混合内摻合1〇分鐘。將步驟1的粉末混合物加到經調定在8〇。± 5 °C的套管熱溶融擠壓機内，同時繼續充分地混合直到獲得均勻熔融混合物為止。然後按照實施例I V中的步驟3到6作為本實施例的步驟3 到6 〇复施例VII : 625克甲碏酸奈非那韋锆組成毫克/錠 ___ 甲磺酸奈非那韋 730.6251 Poloxamer 188 (Lutrol⑧ F68) 243.542” 一一_ 玉米澱粉 109.457 硬脂酸鎂 10.946 錠重量 —---------' 1094.570 _一 *相當於6 2 5毫克奈非那韋自由驗約為甲續版奈非那韋的33% w/w 按照實施例V I所述相同熱熔融造粒程序。實施例VIII :本發明625支甲績酸奈非那韋錠組成 _^---- 毫克/錠 _一甲磺酸奈非那韋 730.6251 ___ Poloxamer 188 (Lutrol ® F68) 343.8242 玉米澱粉 120.725 ___ 硬脂酸鎂 12.073 ___ 錠重量 1207.247 ___ *相當於625毫克奈非那韋自由鹼 * *約為甲磺酸奈非那韋的4 7 % w / w 1 ___-16- 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A7

1234461 按照實施例V I所述相同熱熔融造挺程序。實施例Hi一丰發明6 ^錠組成毫克/鍵 730.625 443.215 甲磺酸奈非那韋

Poloxamer 188 (Lutrol® F68) —— ’ 131.892

玉米澱粉硬脂酸鎂錠重量相當於625毫克奈非那韋自由鹼 '約為甲磺酸奈非那韋的61% w/w 按照實施例VI所述相同熱熔融造粒程序。复施例X:溶解碑賂對。有甲&鉍奈非那韋的錠劑（實施例〗-1 X)使用浐 (USP表置2)以50 rpm評估其在9〇〇毫升於37。土〇 rc 過的〇·1NM m中之溶解。於不同的時間間隔採取樣品液份並以U V光譜光度測定法分析。，1呈現出6 2 5毫克甲磺酸奈非那韋錠劑，於不含本發明肷段共聚物（實施例11和III)相較於2 5 0毫克市售錠劑（實犯例I )〇容解曲線。不含嵌段共聚物的6 2 5毫克甲磺酸奈非那早錠（實施例11和ί II的溶解比2 5 0毫克市售錠劑（實施例I)明顯較慢且較不完全。實施例丨丨和〗丨〗的錠劑含有習用賦形劑且係以習用水濕式造粒法製成者。

1234461

如圖2所示者，溶解誶佔卞估結果指出本發明6 2 5毫克甲磺酸奈非那韋錠（實施例I V 、 4 v )的溶解傾向比使用習用醫藥賦形劑且用傳統水濕式造# _ ^ &仏法製備成62 5毫克甲磺酸奈非那韋錠（實施例11和111)之、〜β 合鮮傾向明顯地更快且基本上係完全者。實施例V I到I X錠的溶鮭Α Μ 畔曲線7F於圖3中。其結果指出嵌段共聚物濃度對於甲磺酸太a咖土、知τ、非那韋的溶解速率和完全度具有明顯的影響。實施例V I釦v τ τ八w a人士 1和V 11分別具含有以甲磺酸奈非那韋計為2 5 %和3 3重量％之p。丨Qxamer 1 88。實施例乂川和 I X ’ /刀別含有以甲％酸奈非那韋計為4 7 %和6丄重量％之 Ρ〇1_· 188,且顯示出更快速且更完全的釋放。實施例X I :藥物代謝娶試驗對市售2 5 0愛克甲績酸奈非那拿鍵劑（實施例1)和本發明 6 2 5笔克甲％鉍奈非那拿錠劑（實施例丨v)評估在人體内的生物利用率。每-對象都給用許多所述錠劑，總劑量為 1 250耄克甲磺酸奈非那拿（以自由鹼形式計算）。於此研究中，對每一藥物代謝動力學曲線採取丨3血樣，亦即，投藥刖’及給樂後 1，2，3，4，5，6，8，1 0，1 2 ’ 1 5，1 8 和2 4小時。將約5毫升的靜脈血樣收集到經肝素處理過的管子内。在抽血後60分鐘内，以丨5〇〇 g在4下離心1 〇分鐘以分離血漿。隨後將血漿樣品儲存在_2〇它下直到分析為止。血漿樣品中的奈非那韋含量係以液體層析術一級聯質譜測定法（LC-MS/MS)予以測定。定量的限值係調定在4毫微克/毫升。 ___ - 18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1234461 A7

使用血漿濃度對時間曲線來估測藥物代謝動力學參數。使用軟體WinNonlin 31來應用標準非—區間法 C〇mpartmental meth〇ds)。一曲線中投藥前的探樣時間係經設定為〇而投藥後的採樣時間即用為實際時間。估測諸參數：

Cmax ’最大觀測到的血漿濃度 tmax，最大觀測到的血漿濃度時間 AUCo-m ’使用對邵份AUCswWinN〇nHn計算律.及線型梯形律計算出 AUC0-,nf，使用對部份ACUiast + (Cust)/k)計算出，其中匕（終端消除速率常數）的估計係可行者 ’終端半生期，以LN (2)/k，計算，其中k的估計係可行者。此生物利用率評估的結果列於下面的表1之中。表1 :在給用1250毫克甲磺酸奈非那韋（以自由鹼形式計算）* 後樂物代4t動力學參數摘要：2 X 625毫克本發明錠（實施例I V )與5 X 250毫克市售錠劑（實施例;[)之比較參數（單位）奈非那韋1250毫克(以自由鹼形式針苴、實施例1 實施例IV N = 12 N = 12 AUC〇-24 (X 1〇3小時·毫微克/毫升）中間（最小-最大） 43.5 (21.1-89.7) 37.0 (27.5-73.2) 平均 44.4 42.3 幾何平均 41.8 40.0 ______-19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1234461 A7 B7 五、發明説明（17 ) CV% 38.6 37.4 cmax(毫微克/毫升）中間（最小-最大） 5275 (2520-9590) 4585 (3680-8450) 平均 5248 5200 幾何平均 4971 5042 CV% 34.9 27.7 tmax (小時）中間（最小-最大） 4.0 (3.0-6.0) 4.0 (2.0-6.0) 平均 4.1 4.0 CV% 26.5% 35.4% AUCG_inf (X 1〇3小時·毫微克/毫升）中間（最小-最大） 45.3 (21.7-98.2) 37.8 (28.5-77.7) 平均 46.5 43.7 幾何平均 43.5 41.1 CV% 41.2% 39.7% tl/2 (小時）中間（最小-最大） 4.4 (3.3-6.8) 3.9 (3.0-5.7) 平均 4.5 3.9 調和平均 4.3 3.8 CV% 24.9% 22.0% 與食物一起表1中所示且在圖4中所繪出的數據指出.本發明2 X 625毫克甲磺酸奈非那章錠（實施例I V)在人體中的生物利用率，在與食物一起給用時可與5 X 250毫克市售錠劑（實施例I) 所得者相比。本發明有利地提出具有令人滿意的溶解性與生物利用率之高劑量固體單位口服醫藥組合物。 -20- d 4 了本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

Claims

1234461

•葦O9ttp8967號專利申請案告中今^專利範圍替換本(93年8月} 天'—亨請J專利 1. 一種非晶形甲磺酸奈非那韋（Neifinavir mesyw 體單位口服醫藥劑型，其包括非晶形甲續酸奈非那拿、及醫藥可接受的、水可溶、非離子性合成環氧乙燒/環氣丙燒截段共聚物，其中該共聚物具有40t至60t之炫點且該共聚物在价下具有14到29之親水/親油平衡 (HLB)值，及該共聚物的含量為甲磺酸奈非那韋到 65重量％。巧 2. 如申請專利第！項之固體單位口服醫藥劑型，共聚物具有70至8 5重量％之環氧乙烷含量。 3. 如申請專利範圍第以2項之固體單位口服醫具有以奈非那章驗計算為4〇〇毫克至7〇〇毫克；; 非那章含量。 ’τ' 如申請專利範圍第…項之固體單位口服醫藥劑型，立更包括選自下列所構成的組合中之醫藥可接受賦形劑、 =滑:潤劑、黏合劑、崩解劑、稀釋劑、溶解化劑如申請專利範圍第1或2項之固體單位口服醫藥劑型，並為錠劑，膠囊劑或小囊粒（caplet)。八 .種Ik如申印專利範圍第1或2項所述固位樂劑型之方法，其包括下列諸步驟：民醫 ⑷將包括非晶形甲磺酸奈非那韋和醫藥可接受，水二：離子型合成環氧乙燒/環氧刪段共聚物的摻合物’其中該共聚物具有⑽至且該共聚物在抑下具有14到29之親水/親油平； 77707-930810.DOC &張尺度適财® ®家鮮 -21 · 8 8 8 8 A B CD 1234461 々、申請專利範圍 (HLB )值，及該共聚物的含量為甲磺酸奈非那韋的4 0到6 5重量％，在該共聚物的熔點溫度到低於甲磺酸奈非那韋分解溫度的溫度下加熱， (b) 將該摻合物混合形成熔融粒化物，及 (c) 將該熔融粒化物加工形成該非晶形甲磺酸奈非那章劑型。 7. 如申請專利範圍第1或2項之固體單位口服醫藥劑型，其係用於治療中。 8. 如申請專利範圍第7項之固體單位口服醫藥劑型，其係用以治療HIV媒介的疾病。 77707-930810.DOC - 22 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)