CN106459056A - 经取代的三唑苯二氮卓 - Google Patents
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Abstract
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2014年2月10日提交的美国临时申请第61/937,701号的权益。在先申请的公开内容考虑为本申请的公开内容的一部分且以引用的方式并入本申请的公开内容中。
背景技术
许多当前药物受不佳的吸收、分布、代谢和/或分泌(ADME)特性困扰,所述特性妨碍其更广泛使用且限制其用于某些适应症中。不佳ADME特性还是临床试验中的候选药物失效的主要原因。尽管调配技术和前药策略可在一些情况下用于改进某些ADME特性,这些方法通常未能解决许多药物和候选药物存在的根本ADME问题。一种此类问题为造成多种药物(其否则将在治疗疾病中高效)太快速地从身体清除的快速代谢。快速药物清除的一种可能的解决方案为频繁或高剂量用药以达到药物的足够高血浆水平。然而,这引入多种千载治疗问题,如给药方案的不佳患者顺应性、随着较高剂量变得更急剧的副作用和增加的治疗成本。快速代谢药物也可使患者暴露于非所要毒性或反应性代谢物。
影响许多药物的另一ADME限制为形成毒性或生物学反应性代谢物。因此,一些接收药物的患者可经历毒性,或此类药物的安全给药可首先,使得患者接收次优量的活性剂。在某些情况下,修改给药间隔或调配方法可帮助减少临床副作用,但通常,此类非所需代谢物的形成对于化合物代谢为内在的。
在一些选择情况下,代谢抑制剂将与太快速清除的药物共投与。作为用于治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂类药物情况如此。美国食品药物管理局(FDA)建议这些药物与利托那韦(ritonavir)(细胞色素P450酶3A4(CYP3A4)抑制剂)共投配,酶通常造成其代谢(参见肯普夫,D.J.(Kempf,D.J.)等人,抗菌剂和化学疗法(Antimicrobial agents andchemotherapy),1997,41(3):654-60)。然而,利托那韦造成副作用且向已必须服用不同药物组合的HIV患者增加药物负担。类似地,CYP2D6抑制剂奎尼丁(quinidine)已出于减少治疗假性延髓情绪(pseudobulbar affect)中的右甲吗喃的快速CYP2D6代谢的目的添加到右甲吗喃。然而,奎尼丁具有极大地限制其在潜在组合疗法中的使用的不合需要的副作用(参见王,L(Wang,L)等人,临床药理学和治疗学(Clinical Pharmacology andTherapeutics),1994,56(6Pt 1):659-67;和www.accessdata.fda.gov处关于奎尼丁的FDA标签)。
一般来说,将药物与细胞色素P450抑制剂组合并非减烧药物清除的令人满意的策略。CYP酶的活性的抑制可影响通过相同酶代谢的其它药物的代谢和清除。CYP抑制可导致其它药物在身体中积聚到毒性含量。
改进药物代谢特性的潜在有吸引力的策略为氘改性。以此方法,尝试通过经氘原子置换一或多个氢原子减缓药物的CYP介导的代谢或减少非所要代谢物的形成。氘为氢的安全、稳定、非放射性同位素。相比于氢,氘与碳形成较强键。在所选情况下,通过氘赋予的增加的键合强度可积极地影响药物的ADME特性,产生改进药物功效、安全性和/或耐受性的可能。同时,由于氘的尺寸和形状与氢的尺寸和形状基本上相同,相比于仅含有氢的初始化学实体,预期通过氘置换氢将不影响药物的生物化学效能和选择率。
氘取代对药物代谢的效应为可变和不可预测的。参见例如费舍尔,MB(Fisher,MB)等人,药物发现与开发当前观点(Curr Opin Drug Discov Devel),2006,9:101-09(“费舍尔”)。对于一些化合物,氘化造成减少的体内代谢清除。对于其它化合物,代谢不存在变化。再其它化合物展示增加的代谢清除。氘效应的变化性已使得专家质疑或驳回氘改性作为抑制不良代谢的可行药物设计策略(参见福斯特,第35页和费舍尔,第101页)。
氘改性对药物代谢特性的效应不可预测,即使当氘原子在已知代谢位点并入时也是如此。仅可通过实际上制备和测试氘化药物确定代谢速率是否将不同于其非氘化对应部分的代谢速率和如何不同。参见例如副田(Fukuto)等人(药物化学杂志(J.Med.Chem.)1991,34,2871-76)。许多药物具有多个代谢具可能性的位点。需要氘取代的位点和可见代谢效应(如果存在)所需的氘化程度将对于每一药物不同。
已知I-BET762(也称为2-[6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮卓-4(S)-基]-N-乙基乙酰胺)抑制含溴结构域蛋白质2(Brd2)、3(Brd3)和4(Brd4),所述蛋白质诱导人类肝细胞Hep G2细胞中的载脂蛋白A-1(ApoA-1)的表达和产生。溴结构域为结合和识别组蛋白乙酰化的蛋白质域。已知含溴结构域蛋白质的六个家族。这些含溴结构域蛋白质监测组蛋白乙酰化且调节表观遗传控制的过程,如染色质重构和基因转录。BET家族包括蛋白质-Brd2、Brd3和Brd4,其为潜在癌症标靶。如I-BET762的化合物可用于治疗瘤形成、急性和慢性发炎疾病、自身免疫病症、肥胖、脂肪肝、糖尿病、动脉粥样硬化、动脉支架阻塞、心力衰竭、恶病体质、移植物抗宿主疾病、与溴结构域相关的传染病、治疗寄生虫、疟疾、锥虫和降低雄性生育力。I-BET762当前正经历关于NUT中线癌瘤或NMC(NUT是指睾丸中的核蛋白)和关于血液癌的临床评估。
不管I-BET762的有益活性,持续需要治疗上述疾病和病况的新颖化合物。
发明内容
本发明涉及新颖经取代的三唑苯二氮卓,和其药学上可接受的盐。本发明还提供包含本发明化合物的组合物和此类组合物在治疗通过投与溴结构域抑制剂,确切地说BET溴结构域抑制剂有益地治疗的疾病和病况的方法中的用途。
具体实施方式
定义
术语“治疗”意指减低、抑制、减弱、减少、抑制或稳定化疾病(例如本文中描述的疾病或病症)的发展或进展、减轻疾病的严重程度或改善与疾病相关的症状。
“疾病”意指损害或干扰细胞、组织或器官的正常功能的任何病况或病症。
应认识到,在合成化合物中,少量氘将取决于用于合成的化学物质的来源变化。因此,I-BET762的制备将固有地含有各种少量的氘化同位素物。不管此变化,相比于本发明化合物中的氘取代程度,I-BET762中的氘的丰度较小且不重要。参见例如和田,E(Wada,E)等人,生化学工业(Seikagaku),1994,66:15;加内,LZ(Gannes,LZ)等人,比较生物化学和生理学A辑-分子和综合生理学(Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol),1998,119:725。
在本发明化合物中,不特定指定为特定同位素的任何原子均意图表示所述原子的任何稳定同位素。除非另行说明,否则当位置被特定指定为“H”或“氢”时,所述位置理解为在其天然丰度同位素组成中具有氢。另外,除非另行说明,否则当位置明确指定为“D”或“氘”时,所述位置理解为具有丰度为氘的天然丰度(其为0.015%)的至少3340倍(即至少50.1%氘并入)的氘。
如本文所用的术语“同位素富集系数”意指在指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。
在其它实施例中,本发明化合物对于每一指定氘原子具有至少3500(每一指定氘原子处的52.5%氘并入)、至少4000(60%氘并入)、至少4500(67.5%氘并入)、至少5000(75%氘)、至少5500(82.5%氘并入)、至少6000(90%氘并入)、至少6333.3(95%氘并入)、至少6466.7(97%氘并入)、至少6600(99%氘并入)或至少6633.3(99.5%氘并入)的同位素富集系数。
术语“同位素物”是指化学结构仅在同位素组成中不同于本发明的特定化合物的物质。
当参考本发明化合物时,术语“化合物”是指具有一致化学结构的分子集合,除了可在分子的组成原子中存在同位素变化。因此,所属领域的技术人员将清楚的是由含有指定氘原子的特定化学结构表示的化合物还将在所述结构中的指定氘位置中的一或多处含有较少量具有氢原子的同位素物。本发明化合物种的此类同位素物的相对量将取决于多种因素,包括用于制造化合物的氘化试剂的同位素纯度和用于制备化合物的各种合成步骤中的氘并入效率。然而,如上文所阐述,全部的此类同位素物的相对量将小于化合物的49.9%。在其它实施例中,全部的此类同位素物的相对量将小于化合物的47.5%、小于40%、小于32.5%、小于25%、小于17.5%、小于10%、小于5%、小于3%、小于1%或小于0.5%。
本发明还提供本发明化合物的盐。
本发明化合物的盐形成于酸与化合物的碱性基之间,如氨基官能团,或形成于碱与化合物的酸性基团之间,如羧基官能团。根据另一实施例,化合物为药学上可接受的酸加成盐。
如本文所用,术语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内适用于与人类和其它哺乳动物的组织接触而无不当毒性、刺激、过敏反应等,并且与合理效益/风险比相称的组分。“药学上可接受的盐”意指任何在向接受者投与后能够直接或间接提供本发明化合物的无毒盐。“药学上可接受的相对离子”为当向接受者投与后从盐释放时并非毒性的盐的离子部分。
通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸,如二硫化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸,以及有机酸,如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、二酒石酸、抗坏血酸、顺丁烯二酸、苯磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、丁二酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸,以及相关无机和有机酸。此类药学上可接受的盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、单氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸酯、β-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、顺丁烯二酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和其它盐。在一个实施例中,药学上可接受的酸加成盐包括通过如盐酸和氢溴酸的无机酸形成的那些,和尤其通过如顺丁烯二酸的有机酸形成的那些。
本发明的化合物(例如式I化合物)可含有不对称碳原子,例如由于氘取代或以其它方式。因此,本发明化合物可以个别对映异构体,或两种对映异构体的混合物形式存在。因此,本发明化合物可以外消旋混合物或非外消旋混合物形式,或以基本上不含另一可能的立体异构体的个别对应立体异构体形式存在。如本文所用的术语“基本上不含其它立体异构体”意指存在小于25%的其它立体异构体,优选地小于10%的其它立体异构体,更优选地小于5%的其它立体异构体且最优选地小于2%的其它立体异构体。获得或合成给定化合物的个别对映异构体的方法为所属领域中已知且可应用为对最终化合物或对起始物质或中间物可行。
除非另外指明,否则当所公开的化合物通过未指定立体化学的结构来命名或描绘并且具有一或多个手性中心时,应理解为代表所述化合物的所有可能的立体异构体。
如本文所用的术语“稳定化合物”是指具有足以允许化合物的制造的稳定性且持续适用于本文中详述的目的(例如调配为治疗产物、用于产生治疗化合物的中间物、可分离或可储存的中间物化合物,响应于治疗剂而治疗疾病或病况)的足够时段维持化合物的完整性的化合物。
“D”和“d”都是指氘。“立体异构体”是指对映异构体和非对映异构体两者。“Tert”和“t-”各自是指叔。“US”是指美国。
“经氘取代”是指用对应数目的氘原子置换一或多个氢原子。
在整个本说明书中,变量可一般指代(例如每一Y1)或可确切指代(例如Y1a或Y1b)。除非另外指明,否则当一般指代变量时,其意图包括特定变量的所有具体实施例。
治疗化合物
本发明提供式I化合物:
或药学上可接受的盐,其中
Y1a、Y1b和Y2各自独立地选自氢和氘;
R1和R2各自为甲基且独立地经0到3个氘取代;
R3为乙基且经0到5个氘取代;且
如果R1和R2各自为CH3,R3为CH2CH3且Y2为氢,那么Y1a和Y1b中的至少一个为氘。
在本发明的一个实施例中,每一Y1相同,使得Y1a和Y1b各自为氢或Y1a和Y1b各自为氘。当每一Y1为氢时,在一个方面中,Y2为氘且在另一方面中,Y2为氢。当每一Y1为氘时,在一个方面中,Y2为氘且在另一方面中,Y2为氢。
在本发明的一个实施例中,R1和R2各选自CH3和CD3。在此实施例的方面中,R1和R2各自为CH3,R1和R2各自为CD3,R1为CD3且R2为CH3,并且R1为CH3且R2为CD3。在其它方面中,Y1a和Y1b各自为氢且在其它方面中,Y1a和Y1b各自为氘。
在本发明的一个实施例中,R3选自-CH2CH3、-CD2CH3、-CH2CD3和-CD2CD3。在此实施例的方面中,R3为-CH2CH3,R3为-CD2CD3,且R3为-CD2CH3。表1说明本发明的各种实施例,其中每一Y1相同,Y2为氢或氘,R1和R2独立地选自CH3和CD3且R3选自-CH2CH3、-CD2CH3、-CH2CD3和-CD2CD3。
表1:式I的示例性实施例
在一个实施例中,化合物为式I化合物,其中Y1a=Y1b=H且选自表2(下文)中阐述的化合物中的任一者:
表2:示例性式I化合物
化合物 | Y2 | R1 | R2 | R3 |
101 | H | -CH3 | -CH3 | -CD2CD3 |
102 | H | -CH3 | -CH3 | -CD2CH3 |
103 | H | -CH3 | -CH3 | -CH2CD3 |
104 | H | -CD3 | -CH3 | -CH2CH3 |
105 | H | -CH3 | -CD3 | -CH2CH3 |
106 | D | -CH3 | -CH3 | -CH2CH3 |
107 | D | -CD3 | -CH3 | -CH2CH3 |
108 | D | -CH3 | -CD3 | -CH2CH3 |
109 | D | -CH3 | -CH3 | -CD2CD3 |
110 | D | -CH3 | -CH3 | -CD2CH3 |
111 | D | -CH3 | -CH3 | -CH2CD3 |
112 | H | -CD3 | -CD3 | -CH2CH3 |
113 | H | -CD3 | -CH3 | -CD2CD3 |
114 | H | -CD3 | -CH3 | -CD2CH3 |
115 | H | -CD3 | -CH3 | -CH2CD3 |
116 | H | -CH3 | -CD3 | -CD2CD3 |
117 | H | -CH3 | -CD3 | -CD2CH3 |
118 | H | -CH3 | -CD3 | -CH2CD3 |
119 | D | -CD3 | -CD3 | -CH2CH3 |
120 | D | -CD3 | -CH3 | -CD2CD3 |
121 | D | -CD3 | -CH3 | -CD2CH3 |
122 | D | -CD3 | -CH3 | -CH2CD3 |
123 | D | -CH3 | -CD3 | -CD2CD3 |
124 | D | -CH3 | -CD3 | -CD2CH3 |
125 | D | -CH3 | -CD3 | -CH2CD3 |
126 | H | -CD3 | -CD3 | -CD2CD3 |
127 | H | -CD3 | -CD3 | -CD2CH3 |
128 | H | -CD3 | -CD3 | -CH2CD3 |
129 | D | -CD3 | -CD3 | -CD2CD3 |
130 | D | -CD3 | -CD3 | -CD2CH3 |
131 | D | -CD3 | -CD3 | -CH2CD3 |
或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中,化合物为式I化合物,其中Y1a=Y1b=D且选自表3(下文)中阐述的化合物中的任一者:
表3:示例性式I化合物
化合物 | Y2 | R1 | R2 | R3 |
200 | H | -CH3 | -CH3 | -CH2CH3 |
201 | H | -CH3 | -CH3 | -CD2CD3 |
202 | H | -CH3 | -CH3 | -CD2CH3 |
203 | H | -CH3 | -CH3 | -CH2CD3 |
204 | H | -CD3 | -CH3 | -CH2CH3 |
205 | H | -CH3 | -CD3 | -CH2CH3 |
206 | D | -CH3 | -CH3 | -CH2CH3 |
207 | D | -CD3 | -CH3 | -CH2CH3 |
208 | D | -CH3 | -CD3 | -CH2CH3 |
209 | D | -CH3 | -CH3 | -CD2CD3 |
210 | D | -CH3 | -CH3 | -CD2CH3 |
211 | D | -CH3 | -CH3 | -CH2CD3 |
212 | H | -CD3 | -CD3 | -CH2CH3 |
213 | H | -CD3 | -CH3 | -CD2CD3 |
214 | H | -CD3 | -CH3 | -CD2CH3 |
215 | H | -CD3 | -CH3 | -CH2CD3 |
216 | H | -CH3 | -CD3 | -CD2CD3 |
217 | H | -CH3 | -CD3 | -CD2CH3 |
218 | H | -CH3 | -CD3 | -CH2CD3 |
219 | D | -CD3 | -CD3 | -CH2CH3 |
220 | D | -CD3 | -CH3 | -CD2CD3 |
221 | D | -CD3 | -CH3 | -CD2CH3 |
222 | D | -CD3 | -CH3 | -CH2CD3 |
223 | D | -CH3 | -CD3 | -CD2CD3 |
224 | D | -CH3 | -CD3 | -CD2CH3 |
225 | D | -CH3 | -CD3 | -CH2CD3 |
226 | H | -CD3 | -CD3 | -CD2CD3 |
227 | H | -CD3 | -CD3 | -CD2CH3 |
228 | H | -CD3 | -CD3 | -CH2CD3 |
229 | D | -CD3 | -CD3 | -CD2CD3 |
230 | D | -CD3 | -CD3 | -CD2CH3 |
231 | D | -CD3 | -CD3 | -CH2CD3 |
或其药学上可接受的盐。
在另一组实施例中,任何在上文阐述的任一实施例中不指定为氘的原子以其天然同位素丰度存在。
式I化合物的合成可由一般技术的合成化学家通过参考本文所公开的示例性合成和实例容易地实现。与用于制备式I化合物和其中间物的那些程序类似的相关程序公开于例如US2012220573和US2012252781中。
此类方法可利用对应的氘化试剂和任选地其它含同位素的试剂和/或中间体来进行,以合成本文中描述的化合物,或诉诸所属领域中已知的标准合成方案以便向化学结构中引入同位素原子。
示例性合成
合成式I化合物的方便的方法描绘于下文方案1中。
方案1.合成式I化合物
二苯甲酮13可通过用乙酸酐处理,接着用格林纳试剂(Grignard reagent)12处理以2个步骤制备自恰当氘化的邻氨基苯甲酸10。13与恰当氘化的N-保护的酰基氯14偶合,得到15,后接N-脱除保护基和后续闭环,可获得中间物16。中间物16可通过使用在适当位置并有氘的化合物14制备为在大于90%和大于95%的Y1和Y2中的每一者处具有氘并入。此类中间物可由如下所述的的可易于获得可商购或氘化试剂制备。可经由用五硫化磷处理16以产生硫酰胺17,接着为与肼,随后与恰当氘化的酰基氯23的2步反应而实现腙酰胺18的产生。可在酸存在下实现闭环以获得中间物19。酯19的水解和在如HATU的偶合试剂存在下用恰当氘化的胺24后续处理可产生式I化合物。使用可商购的试剂和可通过已知方法容易地制备的氘化试剂,可制备在指定为D的每一位置处具有大于90%或大于95%氘并入的式I化合物(关于细节,参见下文)。
方案2.合成中间物10a,其中R
1
=CD
3
起始物质10a可在指定为D的R1中的每一位置处具有大于或等于95%或大于或等于99%氘并入的情况下使用可商购的CD3I,如方案2中所示地制备。举例来说,具有丰为99%的氘的CD3I为可商购的。
中间物10b(其中R1=CH3)为可商购的。
以下氘化试剂为可商购的,具有丰度为98-99.5%的氘:
以下试剂可由可商购的试剂制备:
中间物24c的制备显示于下文方案3中,且基于拉弗瑞,M.J(Raffery,M.J)等人,澳大利亚有机化学杂志(Aus.J.Org.Chem.),1988,41(9),第1477-1489页中的化学反应。中间物14a的制备描述于罗斯,J.E(Rose,J.E)等人,化学学会杂志-派金学报1(J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1),1995,2,第157-165页中。中间物14b和14c可以与制备14a所用类似的方式,使用可易于获得的氘化起始物质,如2,2-d2-溴乙酸乙酯(可以98%d商购)、d1-甲醇或d1-乙醇(均可以98%d商购)制备。
方案3.合成24c
中间物24c可由如上文提及的2,2-d2-碘乙烷(可以99.5%氘并入商购)制备。
上文显示的特定方法和化合物并不打算为限制性的。本文方案中的化学结构描绘由此与本文化合物式中的对应位置的化学基团定义(部分、原子等)相称地定义的变量,无论是否通过相同变量名称(即R1、R2、R3等)鉴别。化合物结构中的化学基团用于合成另一化合物的适合性在所属领域的一般技术人员的知识内。
合成式I化合物和其合成前体的其它方法,包括本文方案中未明确示出的途径内的方法在所属领域的一般技术化学家力所能及的范围内。适用于合成可适用的化合物的合成化学转化和保护基方法(保护和去保护)为所属领域中已知且包括例如拉罗克R(LarockR),综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations),VCH出版社(VCHPublishers)(1989);格林,TW(Greene,TW)等人,有机合成中的保护基(Protective Groupsin Organic Synthesis),第3版,约翰·威利父子出版公司(John Wiley and Sons)(1999);费舍尔,L(Fieser,L)等人,用于有机合成的费舍尔和费舍尔氏试剂(Fieser andFieser's Reagents for Organic Synthesis),约翰·威利父子出版公司(1994);和帕克特,L(Paquette,L)编,有机合成用试剂百科全书(Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis),约翰·威利父子出版公司(1995)和其后续版本中描述的那些。
本发明所预想的取代基和变量的组合仅仅是导致形成稳定化合物的组合。
组合物
本发明还提供无热原药物组合物,其包含有效量的式I化合物(例如包含本文中的式中的任一者)或所述化合物的药学上可接受的盐;和药学上可接受的载剂。载剂在与调配物的其它成分相容的意义上“可接受”且在药学上可接受的载剂的情况下,药剂中的所用量对其接受者无害。
可用于本发明的药物组合物中的药物学上可接受的载剂、佐剂和媒剂包括(但不限于)离子交换剂;氧化铝;硬脂酸铝;卵磷脂;血清蛋白,如人血清白蛋白;缓冲物质,如磷酸盐;甘氨酸;山梨酸;山梨酸钾;饱和植物脂肪酸、水、盐或电解质的部分甘油酯混合物,如硫酸鱼精蛋白;磷酸氢二钠;磷酸氢钾;氯化钠;锌盐;胶态二氧化硅;三硅酸镁;聚乙烯吡咯烷酮;基于纤维素的物质;聚乙二醇;羧甲基纤维素钠;聚丙烯酸酯;蜡;聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物;聚乙二醇;和羊毛脂。
必要时,可通过所属领域中众所周知的方法增强本发明的化合物在药物组合物中的溶解性和生物可用性。一种方法包括在调配物中使用脂质赋形剂。参见“基于脂质的经口调配物:增强不充分水溶性药物的生物可用性(药物和医药科学)(Oral Lipid-BasedFormulations:Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs(Drugs and the Pharmaceutical Sciences))”,大卫J.豪斯(David J.Hauss)编信息医疗(Informa Healthcare),2007;和“脂质赋形剂在改进经口和非经肠药物传递中的作用:基本原理和生物实例(Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and ParenteralDrug Delivery:Basic Principles and Biological Examples)”,基肖尔M.瓦桑(KishorM.Wasan)编威立国际科学(Wiley-Interscience),2006。
增强生物可用性的另一已知方法为使用本发明化合物的非晶形式,其任选地经泊洛沙姆(poloxamer),如LUTROLTM和PLURONICTM(巴斯夫公司(BASF Corporation))调配,或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。参见美国专利7,014,866;和美国专利公开案20060094744和20060079502。
本发明的药物组合物包括适合于经口、经直肠、经鼻、局部(包括经颊和舌下)、经阴道或非经肠(包括皮下、肌肉内、静脉内和皮内)投与的那些。在某些实施例中,经皮(例如使用经皮贴片或离子导入技术)投与本文中的式的化合物。其它调配物可便利地呈现为单位剂型,例如片剂、持续释放胶囊和脂质体,且可通过药学领域中任何众所周知的方法制备。参见例如雷明顿:医药科学和实践(Remington:The Science and Practice ofPharmacy),利平科特威廉姆斯和维尔金斯出版社(Lippincott Williams&Wilkins),马里兰州巴尔的摩(Baltimore,MD)(第20版2000)。
此类制备方法包括使如构成一或多种辅助成分的载剂的成分与待投与的分子缔合的步骤。通常,通过使活性成分与液体载剂、脂质体或细粉状固体载剂或两者均匀且紧密缔合且随后必要时使产物成形来制备组合物。
在某些实施例中,经口投与化合物。适合于经口投与的本发明组合物可呈现为离散单元,如各自含有预定量的活性成分的胶囊、药囊或片剂;粉末或颗粒;水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液;水包油液体乳液;油包水液体乳液;填充于脂质体中;或作为药团等。软明胶胶囊可适用于含有此类悬浮液。其可有益地增加化合物吸收速率。
在口服使用的片剂的情况下,常用载剂包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加如硬脂酸镁的润滑剂。对于以胶囊形式经口投药,适用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当经口投与水性悬浮液时,活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。必要时,可添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
适合于经口投与的组合物包括口含锭,其包含调味基料中的成分,通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍;和片剂,其包含惰性基料中的活性成分,如明胶和甘油,或蔗糖和阿拉伯胶。
适合于肠胃外投与的组合物包括可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使得调配物与既定接受者的血液等张的溶质的水性和非水性无菌注射溶液;和可包括悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。可使调配物呈现于单位剂量或多剂量容器(例如密封安瓿和小瓶)中,且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存,仅需要在使用之前即刻添加无菌液体载剂(例如注射用水)。可从无菌散剂、粒剂和片剂制备即用型注射溶液和悬浮液。
此类注射溶液可呈例如无菌可注射水性或油性悬浮液形式。此悬浮液可根据所属领域中已知的技术,使用适合的分散剂或湿润剂(如吐温(Tween)80)和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂也可为无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液,例如呈在1,3-丁二醇中的溶液形式。可采用的可接受媒剂和溶剂中包括甘露糖醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)以及等张氯化钠溶液。另外,无菌不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的,可采用任何温和的不挥发性油,包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯。脂肪酸(如油酸)和其甘油酯衍生物适用于制备可注射剂,天然药学上可接受的油(如橄榄油或蓖麻油,尤其呈其聚氧乙基化形式)也适用。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂。
在另一实施例中,本发明的组合物进一步包含第二治疗剂。第二治疗剂可选自已知具有有利特性或当和与I-BET762具有相同作用机制的化合物一起投与时表明有利特性的任何化合物或治疗剂。此类药剂包括指定为适用于与I-BET762组合的那些,包括(但不限于)US2012220573中描述的那些。
优选地,第二治疗剂为适用于治疗选自瘤形成、发炎疾病、自身免疫病症、肥胖、脂肪肝、糖尿病、动脉粥样硬化、动脉支架阻塞、心力衰竭、恶病体质、移植物抗宿主疾病、与溴结构域相关的传染病、寄生虫感染、疟疾、锥虫的疾病或病况和降低雄性生育力的药剂。
在另一实施例中,本发明提供本发明化合物和任何上述第二治疗剂中的一或多者的独立剂型,其中化合物和第二治疗剂彼此相关。如本文所用的术语“彼此相关”意指独立剂型包装在一起或以其它方式彼此附接,使得显而易见的是独立剂型意图在一起销售和投与(在彼此的小于24小时内,连续或同时地)。
在本发明的药物组合物中,本发明化合物以有效量存在。如本文所用,术语“有效量”是指当在恰当给药方案中投与时足以治疗目标病症的量。
关于动物和人类的剂量(以每平方米体表面的毫克数计)的相互关系由弗赖雷克(Freireich)等人,癌症化疗报告(Cancer Chemother.Rep.),1966,50:219所描述。体表面积可大致地从个体的身高和体重测定。参见例如科学表(Scientific Tables),嘉基制药(Geigy Pharmaceuticals),纽约阿兹利(Ardsley,N.Y.),1970,537。
在一个实施例中,历经疗程的本发明化合物的有效量可在0.05到1000mg范围内变化且可每天投与一到四次。在此实施例的某些方面中,本发明化合物的有效量可在0.1到1000mg、0.1到500mg、0.1到50mg、0.5到500mg、0.5到100mg、0.5到50mg、0.5到5mg、1到250mg、1到100mg、1到10mg、5到100mg、5到50mg和5到10mg范围内变化。在此实施例的某些方面中,化合物可历经疗程一天三次、一天两次、一天一次或每隔一天一次地投与。
如所属领域的技术人员所识别,有效剂量还将取决于治疗的处理、疾病严重程度、投与途径、个体性别、年龄和一般健康状况、赋形剂使用、与其它治疗处理共使用(如使用其它药剂)的可能性和治疗医师的判断而变化。举例来说,可通过参考I-BET762的处方信息确定选择有效剂量的指导。
对于包含第二治疗剂的药物组合物,第二治疗剂的有效量在通常用于仅使用所述药剂的单药疗法的剂量的约20%与100%之间。优选地,有效量在正常单一治疗剂量的约70%与100%之间。这些第二治疗剂的正常单一治疗剂量为所属领域中众所周知的。参见例如,韦尔斯(Wells)等人编,药物疗法手册(Pharmacotherapy Handbook),第2版,阿普尔顿(Appleton)和兰格(Lange),康涅狄格州斯坦福德(Stamford,Conn.)(2000);PDR药典,塔拉斯孔便携式药典2000(PDR Pharmacopoeia,Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000),豪华版,塔拉斯孔出版社(Tarascon Publishing),加利福尼亚州罗玛琳达(Loma Linda,Calif.)(2000),所述参考文献中的每一者以引用的方式完全并入本文中。
预期上文提及的第二治疗剂中的一些将与本发明化合物协同地起作用。当这发生时,将允许第二治疗剂和/或本发明化合物的有效剂量从单一疗法中所需的有效剂量减少。这具有以下优势:使本发明化合物的第二治疗剂的毒性副作用最小化、功效的协同改进、改进的投与或使用便利性和/或化合物制备或调配的减少的总费用。
治疗方法
在另一实施例中,本发明提供一种细胞中的溴结构域抑制方法,其包含使细胞与一或多种本文中的式I化合物或其药学上可接受的盐接触。
根据另一实施例,本发明提供一种治疗有需要的个体中通过I-BET762有益地治疗的疾病的方法,其包含以下步骤:向个体投与有效量的本发明化合物或组合物。在一个实施例中,个体为需要此类治疗的患者。此类疾病为所属领域中众所周知的且公开于(但不限于)以下专利和公布申请中:US2012220573和US 2012252781。此类疾病包括(但不限于)瘤形成、急性和慢性发炎疾病、自身免疫病症、肥胖、脂肪肝、糖尿病、动脉粥样硬化、动脉支架阻塞、心力衰竭、恶病体质、移植物抗宿主疾病、与溴结构域相关的传染病、寄生虫感染、疟疾、锥虫和降低雄性生育力。
在一个实施例中,慢性自身免疫和发炎病况包括以下病况:如类风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风、牛皮癣、全身性红斑性狼疮症、多发性硬化症、发炎性肠病(克罗恩氏病(Crohn's disease)和溃疡性结肠炎)、哮喘、慢性障碍性气管疾病、局部肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、湿疹、皮炎、秃发、白斑病、大疱性皮肤病、肾炎、血管炎、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、抑郁症、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、肝炎、胰脏炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、艾迪森氏病(Addison's disease)、垂体炎、甲状腺炎、I型糖尿病和移植器官急性排斥反应。
在一个实施例中,急性发炎病况包括以下病况:如急性痛风、巨细胞动脉炎、肾炎(包括狼疮肾炎)、具有器官受侵的血管炎(如肾小球肾炎)、包括巨细胞动脉炎的血管炎、韦格纳肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、结节性多动脉炎、白塞氏病(Behcet'sdisease)、川崎病(Kawasaki disease)、高安氏动脉炎(Takayasu's Arteritis)和移植器官急性排斥反应。
在一个实施例中,本发明提供一种治疗牵涉针对细菌、病毒、真菌、寄生虫或其毒素感染的发炎反应的疾病或病况的方法,所述疾病或病况为如败血症、败血症综合症、败血性休克、内毒素血症、全身性炎症反应综合症(SIRS)、多器官功能障碍综合症、毒性休克综合症群、急性肺损伤、ARDS(成人呼吸窘迫综合症)、急性肾衰竭、突发肝炎、烧伤、急性胰脏炎、手术后综合症、类肉瘤病、赫氏反应(Herxheimer reactions)、脑炎、脊髓炎、脑膜炎、疟疾、与病毒感染(如流感、带状疱疹、单纯性疱疹和冠状病毒)有关的SIRS。
在一个实施例中,本发明提供一种治疗与局部缺血再灌注损伤有关的疾病或病况的方法,所述疾病或病况为如心肌梗塞、脑血管局部缺血(中风)、急性冠状动脉综合症、肾再灌注损伤、器官移植、冠状动脉旁路移植、心肺旁路程序和肺、肾、肝、胃肠或周肢栓塞症。
在一个实施例中,本发明提供一种经由调节APO-A1治疗脂质代谢病症,如高胆固醇血症、动脉粥样硬化和阿尔茨海默病的方法。
在一个实施例中,本发明提供一种治疗如特发性肺纤维化、肾纤维化、手术后狭窄、瘢痕瘤形成、硬皮病和心脏纤维化的纤维化病况的方法。
在一个实施例中,本发明提供一种治疗病毒感染(如疱疹病毒、人类乳头瘤病毒、腺病毒、痘病毒和其它DNA病毒)的方法。
在一个实施例中,本发明提供一种治疗癌症,包括血液癌,上皮(包括肺、乳房和结肠)癌瘤,中线癌瘤,间质、肝、肾和神经肿瘤的方法。
在一个实施例中,本发明提供一种治疗与全身性炎症反应综合症相关的疾病的方法,所述疾病为如败血症、败血症综合症、败血性休克、内毒素血症、烧伤、胰脏炎、急性胰脏炎、慢性胰脏炎、严重创伤、出血和局部缺血。
在一个实施例中,本发明提供一种治疗选自以下的疾病或病况的方法:单纯性疱疹感染和再活化、冻疮、带状疱疹感染和再活化、水痘、带状疱疹、人类乳头瘤病毒、子宫颈瘤形成、腺病毒感染(包括急性呼吸道疾病)、痘病毒感染(如牛痘和天花和非洲猪瘟病毒)以及皮肤或子宫颈上皮的人类乳头瘤病毒感染。
在一个实施例中,本发明提供一种治疗癌症,如中线癌瘤的方法。
在一个实施例中,本发明提供一种治疗有需要的个体中选自癌瘤和血液癌的疾病或病况的方法。
在一个实施例中,本发明的方法用于治疗有需要的个体中选自慢性自身免疫疾病和慢性发炎疾病的疾病或病况。
鉴别需要此类治疗的个体可在个体或健康护理专业人员的判断内,且可为主观(例如,意见)或客观(例如,可通过测试或诊断方法测量)的。
在另一实施例中,以上治疗方法中的任一者包含向有需要的个体共投与一或多种第二治疗剂的另外的步骤。第二治疗剂的选择可由已知适用于与I-BET762共投与的任何第二治疗剂作出。第二治疗剂的选择还取决于待治疗的特定疾病或病况。可用于本发明的方法中的第二治疗剂的实例为上文阐述的与包含本发明化合物和第二治疗剂的组合物组合使用的那些。
如本文所用的术语“共投与”意思是第二治疗剂可连同本发明化合物以单一剂型的一部分(如包含本发明化合物和第二治疗剂的本发明组合物,如上文所述)或独立的多个剂型形式投与。或者,其它药剂可在投与本发明化合物之前、与其连续地或在其之后投与。在此类组合疗法治疗中,本发明化合物和第二治疗剂均通过常规方法投与。向个体投与包含本发明化合物和第二治疗剂两者的本发明组合物不排除在疗程期间的另一时间向所述个体分开投与相同治疗剂任何其它第二治疗剂或任何本发明化合物。
这些第二治疗剂的有效量为所属领域的技术人员众所周知且投药指导可见于本文中引用的专利和公布专利申请,以及韦尔斯等人编,药物疗法手册,第2版,阿普尔顿和兰格,康涅狄格州斯坦福德(2000);PDR药典,塔拉斯孔便携式药典2000,豪华版,塔拉斯孔出版社,加利福尼亚州罗玛琳达(2000),和其它医学文本中。然而,确定第二治疗剂的最优有效量范围正好在熟练的技术人员的见识内。
在本发明的一个实施例(其中向个体投与第二治疗剂)中,本发明化合物的有效量小于其在不投与第二治疗剂的情况下的有效量。在另一实施例中,第二治疗剂的有效量小于其在不投与本发明化合物的情况下的有效量。以此方式,与任一药剂的高剂量相关的不合需要的副作用可经最小化。其它潜在优点(包含(不限于)改进的给药方案和/或减少的药物成本)将为所属领域的技术人员显而易见。
在另一方面中,本发明提供式I化合物单独或连同上述第二治疗剂中的一或多者在制造呈单一组合物或独立剂型形式的用于治疗患有上文阐述的疾病、病症或症状的个体的药物中的用途。本发明的另一方面为用于治疗患有本文中描述的疾病、病症或其症状的个体的式I化合物。
实例
实例1.(S)-2-(6-(4-氯苯基)-8-(甲氧基-d3)-1-甲基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑
并[4,3-a][1,4]二氮卓-4-基)-N-乙基乙酰胺(化合物104)
方案4:制备化合物104
步骤1. 5-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯(20).亚硫酰氯(13.0g,109mmol)在室温下缓慢添加到3-羟基-5-硝基苯甲酸(20')(20.0g,109mmol)于甲醇(500mL)中的溶液中。反应物在回流下加热3小时,冷却到室温且在减压下浓缩。残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)中,用饱和碳酸氢钠(200mL)和饱和氯化钠(200mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥,过滤且浓缩,获得呈白色固体状的(20)(16g,74%)。
步骤2. 5-(甲氧基-d 3 )-2-硝基苯甲酸甲酯(21).向20(16g,81.2mmol)于无水DMF(500mL)中的溶液中添加碳酸钾(22.4g,162.4mmol),接着添加碘代甲烷-d3(22a)(剑桥同位素(Cambridge Isotope),99.5%D)(15.8g,106mmol)。搅拌反应物24小时,冷却到0℃且经1小时缓慢添加水(3L)。用乙酸乙酯(3×500mL)萃取混合物。有机层用饱和碳酸氢钠(500mL)、水(2×500mL)、饱和氯化钠(500mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤且在减压下浓缩。残余物用含10%乙酸乙酯的庚烷湿磨,获得灰白色固体状的(21)(15g,86%)。
步骤3. 2-氨基-5-(甲氧基-d 3 )苯甲酸(10a).向21(15g,70.1mmol)于THF(200mL)中的溶液中添加1N氢氧化钠(210mL,210mmol)。反应物在室温下搅拌4小时,冷却到0℃且用3N盐酸调节到pH 2。所得混合物用二氯甲烷(3×200mL)萃取且合并的有机相经硫酸钠干燥,过滤且浓缩,得到游离酸(15g)。酸在室温下用35psi下的含10%钯/碳(1.3g;50重量%水)的甲醇(300mL)氢化6小时。混合物过滤通过硅藻土垫且滤液经浓缩,获得茶色固体状的10a(10g,85%)。
步骤4. 6-(甲氧基-d 3 )-2-甲基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮(11a).化合物(10a)(10g,60mmol)溶解于乙酸酐(60mL)中且在回流下加热6小时且在减压下浓缩。残余物用甲苯(3×50mL)共蒸发,且悬浮于MTBE(100mL)中,搅拌15分钟,且经过滤,获得呈褐色固体状的11a,其直接取用于下一步骤(9.5g,79%)。
步骤5.(2-氨基-5-(甲氧基-d 3 )苯基)(4-氯苯基)甲酮(13a).经30分钟向0℃下的11a(9.5g,49mmol)于甲苯和二乙醚(3:1)的混合物(120mL)中的溶液中添加1.0M 4-氯苯基溴化镁(12)于甲基THF(40mL,40mmol)中的溶液。反应物在室温下搅拌1小时,冷却到0℃且添加1N HCl(50mL)。水层用乙酸乙酯(2×100mL)萃取,且有机层用饱和氯化钠(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤且在减压下浓缩。残余物质溶解于乙醇(100mL)中且添加6N HCl(30mL),在回流下加热2小时,接着在减压下浓缩。残余物悬浮于乙酸乙酯(200mL)中且用1NNaOH调节到pH 8-9。混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取且有机层用饱和氯化钠(2×200mL)洗涤,经硫酸钠干燥且经浓缩,获得呈黄色固体状的13a(7g,54%)。
步骤6.(S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-((2-(4-氯苯甲酰基)-4- (甲氧基-d 3 )苯基)氨基)-4-氧代基丁酸甲酯(15a).向Fmoc-Asp(OMe)-OH(10.7g,29.2mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中小心地添加亚硫酰氯(20mL),接着添加二甲基甲酰胺(0.25mL,3.25mmol)。混合物在室温下搅拌3小时,在减压下浓缩且残余物质用甲苯(3×100mL)共蒸发,得到粗14(12.3g)。粗固体悬浮于二氯甲烷(100mL)中且添加13a(7g,26.5mmol)。反应物在60℃下搅拌2小时且经浓缩,获得呈白色固体状的15a(14g,86%)。
步骤7.(S)-2-(5-(4-氯苯基)-7-(甲氧基-d 3 )-2-氧代基-2,3-二氢-1H-苯并[e] [1,4]二氮卓-3-基)乙酸甲酯(16a).向15a(14g,22.7mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加三乙胺(57mL,409mmol)。反应物在回流下加热过夜,在减压下浓缩且残余物质悬浮于1,2-二氯乙烷(130mL)中,且添加乙酸(13mL,227mmol)。反应物在60℃下搅拌2小时,在减压下浓缩且残余物悬浮于二氯甲烷(300mL)中,用1N HCl(100mL)、水(2×100mL)、饱和氯化钠(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤且在减压下浓缩。残余物质悬浮于乙腈(15mL)中,搅拌45分钟,且所得固体经过滤,在40℃下的真空烘箱中干燥过夜,获得呈浅褐色固体状的16a(7.4g,87%)。
步骤8.(S)-2-(5-(4-氯苯基)-7-(甲氧基-d 3 )-2-硫酮基-2,3-二氢-1H-苯并[e] [1,4]二氮卓-3-基)乙酸甲酯(17a).五硫化磷(11g,24mmol)悬浮于1,2-二氯乙烷(150mL)中且添加碳酸钠(2.6g,24mmol)。所得混合物在室温下搅拌1小时且添加16a(5g,13.4mmol)。反应物在65℃下搅拌4小时,冷却到环境温度且经过滤。滤液用饱和碳酸氢钠(100mL)、饱和氯化钠(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤且在减压下浓缩。粗物质使用Analogix自动化色谱系统纯化,用含乙酸乙酯的庚烷(0到30%)的梯度洗脱。合并产物洗脱份且蒸发,产生呈淡黄色固体状的17a(3.2g,61.2%)。
步骤9.(S,Z)-2-(2-(2-乙酰基亚肼基)-5-(4-氯苯基)-7-(甲氧基-d 3 )-2,3-二 氢-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-3-基)乙酸甲酯(18a).在0℃下向17a(1.5g,3.85mmol)于THF(60mL)中的溶液中添加单水合肼(0.56mL,12.5mmol)且在0℃下搅拌反应物4小时。添加三乙胺(1.6mL,13.5mmol),接着添加乙酰氯23(1.64mL,12.5mmol)且在室温下搅拌反应物1小时,用水(50mL)稀释且在减压下去除THF。所得残余物用二氯甲烷(100mL)萃取且有机层用饱和氯化钠(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤且浓缩,获得呈黄色固体状的18a(1.6g,96%)。
步骤10.(S)-2-(6-(4-氯苯基)-8-(甲氧基-d3)-1-甲基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑 并[4,3-a][1,4]二氮卓-4-基)乙酸甲酯(19a).向18a(1.6g,3.7mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加乙酸(50mL)且反应物在室温下搅拌18小时。混合物在减压下浓缩,获得残余物,其溶解于二氯甲烷(100mL)中,用饱和碳酸氢钠(3×50mL)、水(100mL)、饱和氯化钠(100mL)洗涤且经硫酸钠干燥,过滤且在减压下浓缩。粗物质使用Analogix自动化色谱系统纯化,用含甲醇的二氯甲烷(0到5%)洗脱。产物洗脱份经合并且蒸发,获得呈淡黄色固体状的19a(1.2g,82%)。
步骤11.(S)-2-(6-(4-氯苯基)-8-(甲氧基-d 3 )-1-甲基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑 并[4,3-a][1,4]二氮卓-4-基)-N-乙基乙酰胺(化合物104).向19a(1.2g,2.9mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加1N NaOH(8.7mL,8.7mmol)。反应物在室温下搅拌6小时,冷却到0℃且用1N HCl调节到pH 4。所得混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取且合并的有机层经硫酸钠干燥,过滤且浓缩,得到呈黄色固体状的游离酸(1.0g,86%)。向游离酸(500mg,1.25mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加HATU(950mg,2.5mmol),接着添加二异丙基乙胺(0.42mL,2.5mmol)且反应物在室温下搅拌3小时。添加乙胺盐酸盐(24)(200mg,2.5mmol),接着添加二异丙基乙胺(0.42mL,2.5mmol)且在室温下搅拌反应物18小时。所得混合物在减压下浓缩且残余物质溶解于水(30mL)和二氯甲烷(30mL)的混合物中,搅拌30分钟且用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有机相用水(2×100mL)、饱和氯化钠(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤且在减压下浓缩。残余物质使用Analogix自动化色谱系统纯化,用含甲醇的二氯甲烷(0到5%)洗脱。产物洗脱份经合并且蒸发,得到对映异构纯度为94%ee的物质(400mg)。物质使用手性制备型HPLC(20×250mm,10μm柱,Daicel ChiralPak AD,用80%异丙醇/20%己烷在17mL/min的流动速率下洗脱)进一步纯化。产物洗脱份经合并且蒸发,获得呈灰白色固体状的104(280mg,53%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.18(m,3H),2.61(s,3H),3.24-3.35(m,2H),3.36-3.41(m,1H),3.47-3.54(m,1H),4.61(t,J=7Hz,1H),6.4(bm,1H),6.85(m,1H),7.17-7.21(m,1H),7.32-7.35(m,2H),7.36(s,1H),7.46-7.51(m,2H).;13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ12.12,14.78,34.49,39.47,53.93,115.79,117.93,124.81,126.44,128.49,130.12,130.73,137.94,137.14,150.46,156.43,157.98,166.20,170.3.;MS(ESI)[(M+H)+]C22H19D3ClN5O2:427;HPLC(方法:SorbTech C18AQ,2.1×50mm 3μm柱-梯度方法5-95%ACN+0.1%甲酸,于14min内,在95%ACN+0.1%甲酸下保持4min;波长:254nm):滞留时间:6.33min;99.1%纯度;手性HPLC(方法:25cm×4.6mm,10μm柱Chiralpak AD,等度方法40%庚烷+60%EtOH,在1.0mL/min下持续30分钟,波长:210nm):滞留时间:4.654min,纯度:97.87%ee。
实例2.S)-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-(甲基-d3)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并
[4,3-a][1,4]二氮卓-4-基)-N-乙基乙酰胺(化合物105)
方案5:制备化合物105
步骤1.(S,Z)-2-(2-(2-(乙酰基-d 3 )亚肼基)-5-(4-氯苯基)-7-甲氧基-2,3-二 氢-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-3-基)乙酸甲酯(18b).在0℃下向17(1g,2.6mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加单水合肼(0.38mL,8mmol)且在0℃下搅拌反应物4小时。添加三乙胺(1.1mL,7.8mmol),接着添加乙酰氯-d3(23a)(0.6mL,8mmol,剑桥同位素,98%D)且反应物在室温下搅拌1小时,用水(50mL)稀释且在减压下去除THF。残余物质用二氯甲烷(1×100mL)萃取,用饱和氯化钠(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤且浓缩,获得呈褐色固体状的18b(1.1g,99%)。
步骤2.(S)-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-(甲基-d 3 )-4H-苯并[f][1,2,4]三唑 并[4,3-a][1,4]二氮卓-4-基)乙酸甲酯(19b).向18b(1.1g,2.55mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加乙酸(40mL)且反应物在室温下搅拌18小时。所得混合物在减压下浓缩,获得残余物,其溶解于二氯甲烷(150mL)中,用饱和碳酸氢钠(3×50mL)、水(100mL)、饱和氯化钠(100mL)洗涤且经硫酸钠干燥,过滤且在减压下浓缩。粗物质使用Analogix自动化色谱系统纯化,用含甲醇的二氯甲烷(0到5%)洗脱。产物洗脱份经合并且蒸发,获得呈淡黄色固体状的19b(0.96g,91%)。
步骤3.(S)-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-(甲基-d 3 )-4H-苯并[f][1,2,4]三唑 并[4,3-a][1,4]二氮卓-4-基)-N-乙基乙酰胺(化合物105).向19b(0.96g,2.33mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加1N NaOH(7mL,7mmol)且反应物在40℃下搅拌5小时,冷却到0℃且用1N HCl溶液调节到pH 4-5。所得混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取,且合并的有机层经硫酸钠干燥,过滤且浓缩,得到呈黄色固体状的游离酸(940mg,100%)。向游离酸(460mg,1.15mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加HATU(880mg,2.31mmol),接着添加二异丙基乙胺(0.4mL,2.31mmol)且反应物在室温下搅拌3小时。添加乙胺盐酸盐(24)(188mg,2.31mmol),接着添加二异丙基乙胺(0.4mL,2.31mmol)且在室温下搅拌反应物18小时。所得混合物在减压下浓缩且残余物质溶解于水(30mL)和二氯甲烷(30mL)的混合物中,搅拌30分钟且用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有机相用水(2×100mL)、饱和氯化钠(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤且在减压下浓缩。残余物质使用Analogix自动化色谱系统纯化,用含甲醇的二氯甲烷(0到5%)洗脱。产物洗脱份经合并且蒸发,得到对映异构纯度为88%ee的物质(380mg)。物质使用手性制备型HPLC(20×250mm,10μm柱,Daicel ChiralPak AD,用80%异丙醇/20%己烷在17mL/min的流动速率下洗脱)进一步纯化。产物洗脱份经合并且蒸发,获得呈灰白色固体状的(105)(240mg,49%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.18(t,J=7.3Hz,3H),3.23-3.34(m,2H),3.35-3.3.55(m,2H),3.8(s,3H),4.62(t,J=7Hz,1H),6.43(bm,1H),6.85(d,J=2.7Hz,1H),7.18-7.22(m,1H),7.27-7.34(m,2H),7.35,(s,1H),7.47-7.51(m,2H).;13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ14.78,34.49,39.46,53.92,55.86,115.81,117.94,124.78,126.47,128.49,130.10,130.74,136.94,137.15,156.43,157.97,166.18,170.30.;MS(ESI)[(M+H)+]C22H19D3ClN5O2:427;HPLC(方法:SorbTech C18AQ,2.1×50mm,3μm柱-梯度方法5-95%ACN+0.1%甲酸,于14min内,在95%ACN+0.1%甲酸下保持4min;波长:254nm):滞留时间:6.353min;98%纯度;手性HPLC(方法:25cm×4.6mm,10μm柱Chiralpak AD,等度方法40%庚烷+60%EtOH,在1.0mL/min下持续30分钟,波长:210nm):滞留时间:4.650min,纯度:96.91%ee。
实例3.(S)-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,
3-a][1,4]二氮卓-4-基)-N-(乙基-d5)乙酰胺(化合物101)
方案6:制备化合物101
(S)-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1, 4]二氮卓-4-基)-N-(乙基-d 5 )乙酰胺(化合物101).向19的游离酸(400mg,1.01mmol)(如105的步骤3中所述通过用1N NaOH/THF处理制备)溶解于THF(20mL)中的溶液且添加HATU(768mg,2.02mmol),接着添加二异丙基乙胺(0.34mL,2.02mmol)且反应物在室温下搅拌3小时。添加乙胺盐酸盐-d5(24a)(165mg,2.02mmol,西格玛阿尔德里奇(Sigma Aldrich),99%D),紧接着添加二异丙基乙胺(0.34mL,2.02mmol)且反应物在室温下搅拌18小时。所得混合物在减压下浓缩且残余物质溶解于水(30mL)和二氯甲烷(30mL)的混合物中,搅拌30分钟且用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有机相用水(2×100mL)、饱和氯化钠(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤且在减压下浓缩。残余物质使用Analogix自动化色谱系统纯化,用含甲醇的二氯甲烷(0到5%)洗脱。产物洗脱份经合并且蒸发,得到对映异构纯度为88%ee的物质(350mg)。物质使用手性制备型HPLC(20×250mm,10μm柱,Daicel ChiralPak AD,用80%异丙醇/20%己烷在17mL/min的流动速率下洗脱)进一步纯化。产物洗脱份经合并且蒸发,获得呈灰白色固体状的(101)(210mg,48%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ2.61(s,3H),3.29-3.36(m,1H),3.47-3.54(m,1H),3.80(s,3),4.61(t,J=7Hz,1H),6.35(bm,1H),6.85-6.86(d,J=2.9Hz,1H),7.17-7.21(m,1H),7.22-7.34(m,2H),7.36,(s,1H),7.43-7.5(m,2H).;13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ12.13,39.49,53.93,55.87,115.81,117.94,124.80,126.46,128.50,130.11,130.73,136.95,137.14,150.46,156.42,157.98,166.19,170.32.;MS(ESI)[(M+H)+]C22H17D5ClN5O2:429;HPLC(方法:SorbTech C18AQ,2.1×50mm 3μm柱-梯度方法5-95%ACN+0.1%甲酸,于14min内,在95%ACN+0.1%甲酸下保持4min;波长:254nm):滞留时间:6.341min;98.6%纯度;手性HPLC(方法:25cm×4.6mm,10μm柱Chiralpak AD,等度方法40%庚烷+60%EtOH,在1.0mL/min下持续30分钟,波长:210nm):滞留时间:4.650min,纯度:99.14%ee。
实例4.(S)-2-(6-(4-氯苯基)-8-(甲氧基-d
3
)-1-(甲基-d
3
)-4H苯并[f][1,2,4]三
唑并[4,3-a][1,4]二氮卓-4-基)-N-乙基乙酰胺(化合物112)
方案7:制备化合物112
步骤1.(S,Z)-2-(2-(2-(乙酰基-d 3 )亚肼基)-5-(4-氯苯基)-7-(甲氧基-d 3 )-2,3- 二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮卓-3-基)乙酸甲酯(18c).在0℃下向17a(1.2g,3.07mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加单水合肼(0.44mL,9.3mmol)。反应物在0℃下搅拌4小时且添加三乙胺(1.3mL,9.3mmol),接着添加乙酰氯-d3(23a)(0.7mL,9.3mmol,剑桥同位素,98%D)。反应物在室温下搅拌1小时,用水(50mL)稀释且在减压下去除THF。所得残余物用二氯甲烷(100mL)萃取,用饱和氯化钠(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤且浓缩,得到呈褐色固体状的粗标题化合物(18c)(1.5g,99%)。
步骤2.(S)-2-(6-(4-氯苯基)-8-(甲氧基-d 3 )-1-(甲基-d 3 )-4H-苯并[f][1,2,4]- 三唑并[4,3-a][1,4]二氮卓-4-基)乙酸甲酯(19c).向18c(1.5g,3.07mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加乙酸(40mL)且反应物在室温下搅拌18h。混合物在减压下浓缩,获得残余物,其溶解于二氯甲烷(150mL)中,用饱和碳酸氢钠溶液(3×50mL)、水(100mL)和饱和氯化钠(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤且在减压下浓缩。残余物质使用Analogix自动化色谱系统纯化,用含甲醇的二氯甲烷(0到5%)洗脱。产物洗脱份经合并且蒸发,获得呈淡黄色固体状的19c(1.1g,85%)。
步骤3.(S)-2-(6-(4-氯苯基)-8-(甲氧基-d 3 )-1-(甲基-d 3 )-4H-苯并[f][1,2,4] 三唑并[4,3-a][1,4]二氮卓-4-基)-N-乙基乙酰胺(化合物112).向19c(1.1g,2.55mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加1N NaOH(7.7mL,7.7mmol)。反应物在40℃下搅拌5小时,冷却到0℃且用1N HCl溶液调节到pH 4-5。所得混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取且合并的有机层经硫酸钠干燥,过滤且浓缩,得到呈黄色固体状的游离酸(960mg,93%)。向游离酸(480mg,1.17mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加HATU(880mg,2.34mmol),接着添加二异丙基乙胺(0.4mL,2.34mmol)且反应物在室温下搅拌3小时。添加乙胺盐酸盐(24)(190mg,2.34mmol),紧接着添加二异丙基乙胺(0.4mL,2.34mmol)且反应物在室温下搅拌18小时。所得混合物在减压下浓缩且残余物质溶解于水(30mL)和二氯甲烷(30mL)的混合物中,搅拌30分钟且用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有机相用水(2×100mL)、饱和氯化钠(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤且浓缩。粗残余物使用Analogix自动化色谱系统纯化,用含甲醇的二氯甲烷(0到5%)洗脱。产物洗脱份经合并且蒸发,得到对映异构纯度为92%ee的物质(390mg)。所述物质使用手性制备型HPLC(方法:Daicel ChiralPak AD 20×250mm,10μm柱,用80%异丙醇/20%己烷在17mL/min的流动速率下洗脱)进一步纯化。产物洗脱份经合并且蒸发,获得呈灰白色固体状的112(240mg,49%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.18(m,3H),3.23-3.32(m,2H),3.34-3.40(m,1H),3.41-3.54(m,1H),4.62(t,J=7Hz,1H),6.39(bm,1H),6.85(d,J=2.9Hz,1H),7.17-7.21(m,1H),7.32-7.34(m,2H),7.35,(s,1H),7.46-7.5(m,2H).;13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ14.78,34.49,39.49,53.93,115.79,117.94,124.79,126.45,128.50,130.11,130.74,136.95,137.15,156.43,157.97,166.19,170.30.;MS(ESI)[(M+H)+]C22H16D6ClN5O2:430;HPLC(方法:SorbTech C18AQ,2.1×50mm 3μm柱-梯度方法5-95%ACN+0.1%甲酸,于14min内,在95%ACN+0.1%甲酸下保持4min;波长:254nm):滞留时间:6.314min;99.2%纯度;手性HPLC(方法:25cm×4.6mm,10μm柱Chiralpak AD,等度方法40%庚烷+60%EtOH,在1.0mL/min下持续30分钟,波长:210nm):滞留时间:4.652min,纯度:98.06%ee。
实例5.(S)-2-(6-(4-氯苯基)-8-(甲氧基-d
3
)-1-甲基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑
并[4,3-a][1,4]二氮卓-4-基)-N-(乙基-d5)乙酰胺(化合物113)
方案8:制备化合物113
(S)-2-(6-(4-氯苯基)-8-(甲氧基-d 3 )-1-甲基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3- a][1,4]二氮卓-4-基)-N-(乙基-d5)乙酰胺(化合物113).向19a的游离酸(500mg,1.25mmol)(如化合物112的步骤3中所述通过用1N NaOH/THF处理制备)于THF(20mL)中的溶液中添加HATU(950mg,2.5mmol),接着添加二异丙基乙胺(0.42mL,2.5mmol)且反应物在室温下搅拌3小时。添加乙胺盐酸盐-d5(24a)(220mg,2.5mmol,西格玛阿尔德里奇,99%D),接着添加二异丙基乙胺(0.42mL,2.5mmol)且反应物在室温下搅拌18小时。所得混合物在减压下浓缩且残余物质溶解于水(30mL)和二氯甲烷(30mL)的混合物中,搅拌30分钟且用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有机相用水(2×100mL)和饱和氯化钠(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤且在减压下浓缩。所得残余物使用Analogix自动化色谱系统纯化,用含甲醇的二氯甲烷(0到5%)洗脱。产物洗脱份经合并且蒸发,得到对映异构纯度为94%ee的物质(400mg)。所述物质使用手性制备型HPLC(Daicel ChiralPak AD20×250mm,10μm柱,用80%异丙醇/20%己烷在17mL/min的流动速率下洗脱)进一步纯化。产物洗脱份经合并且蒸发,获得呈灰白色固体状的113(280mg,51%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ2.61(s,3H),3.29-3.36(m,1H),3.47-3.54(m,1H),4.61(t,J=7Hz,1H),6.36(bm,1H),6.85(d,J=2.9Hz,1H),7.17-7.21(m,1H),7.32-7.35(m,2H),7.36,(s,1H),7.46-7.5(m,2H).;13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ12.13,39.49,115.79,117.92,124.81,126.44,128.49,130.12,130.73,136.94,137.15,150.46,156.43,157.98,166.19,170.33.;MS(ESI)[(M+H)+]C22H14D8ClN5O2:432;HPLC(方法:SorbTech C18AQ,2.1×50mm,3μm柱-梯度方法5-95%ACN+0.1%甲酸,于14min内,在95%ACN+0.1%甲酸下保持4min;波长:254nm):滞留时间:6.301min;99.1%纯度;手性HPLC(方法:25cm×4.6mm,10μm柱Chiralpak AD,等度方法40%庚烷+60%EtOH,在1.0mL/min下持续30分钟,波长:210nm):滞留时间:4.645min,纯度:98.90%ee。
实例6.(S)-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-(甲基-d
3
)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑
并[4,3-a][1,4]二氮卓-4-基)-N-(乙基-d
5
)乙酰胺(化合物116)
方案9:制备化合物116
(S)-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-(甲基-d 3 )-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3- a][1,4]二氮卓-4-基)-N-(乙基-d 5 )乙酰胺(化合物116).向19b的游离酸(500mg,1.4mmol)(如化合物113的步骤1中所述通过用1N NaOH/THF处理制备)于THF(20mL)中的溶液中添加HATU(1.06g,2.8mmol),接着添加二异丙基乙胺(0.48mL,2.8mmol)且反应物在室温下搅拌3小时。添加乙胺盐酸盐-d5(24a)(240mg,2.8mmol,西格玛阿尔德里奇,99%D),接着且添加二异丙基乙胺(0.48mL,2.5mmol),且反应物在室温下搅拌18小时。所得混合物在减压下浓缩且残余物质溶解于水(30mL)和二氯甲烷(30mL)的混合物中,搅拌30分钟且用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有机相用水(2×100mL)、饱和氯化钠(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤且浓缩。所得残余物使用Analogix自动化色谱系统纯化,用含甲醇的二氯甲烷(0到5%)洗脱。产物洗脱份经合并且蒸发,得到对映异构纯度为88%ee的物质(400mg)。所述物质使用手性制备型HPLC(Daicel ChiralPak AD,20×250mm,10μm柱,用80%异丙醇/20%己烷在17mL/min的流动速率下洗脱)进一步纯化。产物洗脱份经合并且蒸发,获得呈灰白色固体状的116(320mg,57%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ3.29-3.36(m,1H),3.47-3.54(m,1H),3.8(s,3H),4.61(t,J=7Hz,1H),6.35(bm,1H),6.86(d,J=2.9Hz,1H),7.18-7.21(m,1H),7.31-7.35(m,2H),7.36,(s,1H),7.46-7.51(m,2H).;13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ39.47,53.92,55.87,115.81,117.94,124.78,126.48,128.49,130.11,130.73,136.94,137.15,156.43,157.97,162.61,166.18,170.33.;MS(ESI)[(M+H)+]C22H14D8ClN5O2:432;HPLC(方法:SorbTech C18AQ,2.1×50mm 3μm柱-梯度方法5-95%ACN+0.1%甲酸,于14min内,在95%ACN+0.1%甲酸下保持4min;波长:254nm):滞留时间:6.343min;98.6%纯度;手性HPLC(方法:25cm×4.6mm,10μm柱Chiralpak AD,等度方法40%庚烷+60%EtOH,在1.0mL/min下持续30分钟,波长:210nm):滞留时间:4.643min,纯度:97.87%ee。
实例7.(S)-2-(6-(4-氯苯基)-8-(甲氧基-d
3
)-1-(甲基-d
3
)-4H-苯并[f][1,2,4]
三唑并[4,3-a][1,4]二氮卓-4-基)-N-乙基乙酰胺(化合物126)
方案10:制备化合物126
(S)-2-(6-(4-氯苯基)-8-(甲氧基-d 3 )-1-(甲基-d 3 )-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并 [4,3-a][1,4]二氮卓-4-基)-N-乙基乙酰胺(化合物126).向19c的游离酸(480mg,1.17mmol)(如116的步骤1中所述通过用1N NaOH/THF处理制备)于THF(20mL)中的溶液中添加HATU(880mg,2.34mmol,2.0当量),接着添加二异丙基乙胺(0.4mL,2.34mmol)且反应物在室温下搅拌3小时。添加乙胺盐酸盐-d5(24a)(200mg,2.34mmol,西格玛阿尔德里奇,99%D),接着添加二异丙基乙胺(0.4mL,2.34mmol)且反应物在室温下搅拌18小时。所得混合物在减压下浓缩且残余物质溶解于水(30mL)和二氯甲烷(30mL)的混合物中,搅拌30分钟且用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有机相用水(2×100mL)、饱和氯化钠(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥,过滤且浓缩。所得残余物使用Analogix自动化色谱系统纯化,用含甲醇的二氯甲烷(0到5%)洗脱。产物洗脱份经合并且蒸发,得到对映异构纯度为92%ee的物质(380mg)。所述物质使用手性制备型HPLC(Daicel ChiralPak AD 20×250mm,10μm柱,用80%异丙醇/20%己烷在17mL/min的流动速率下洗脱)进一步纯化。产物洗脱份经合并且蒸发,获得呈灰白色固体状的126(240mg,49%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ3.29-3.36(m,1H),3.47-3.54(m,1H),4.62(t,J=7Hz,1H),6.41(bs,1H),6.85(d,J=2.9Hz,1H),7.18-7.22(m,1H),7.27-7.32(m,2H),7.36,(s,1H),7.47-7.51(m,2H).;13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ39.46,53.92,115.78,117.96,124.81,126.41,128.52,130.08,130.75,136.94,137.14,156.41,157.97,166.27,170.35.;MS(ESI)[(M+H)+]C22H11D11ClN5O2:435;HPLC(方法:SorbTech C18AQ,2.1×50mm 3μm柱-梯度方法5-95%ACN+0.1%甲酸,于14min内,在95%ACN+0.1%甲酸下保持4min;波长:254nm):滞留时间:6.325min;98.6%纯度;手性HPLC(方法:25cm×4.6mm,10μm柱Chiralpak AD,等度方法40%庚烷+60%EtOH,在1.0mL/min下持续30分钟,波长:210nm):滞留时间:4.644min,纯度:100%ee。
实例X.评估代谢稳定性
微粒体分析:人类肝脏微粒体(20mg/mL)获自鑫诺技术有限责任公司(Xenotech,LLC)(堪萨斯州列内克沙(Lenexa,KS))。还原形式的β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)、氯化镁(MgCl2)和二甲亚砜(DMSO)购自西格玛-阿尔德里奇。
测定代谢稳定性:在DMSO中制备测试化合物的7.5mM储备溶液。7.5mM储备溶液在乙腈(ACN)中稀释到12.5-50μM。20mg/mL人类肝脏微粒体在含有3mM MgCl2的0.1M磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中稀释到0.625mg/mL。稀释的微粒体一式三份地添加到96孔深孔聚丙烯板的孔中。12.5-50μM测试化合物的10μL等分试样添加到微粒体中且混合物经预升温10分钟。反应通过添加预升温的NADPH溶液起始。最终反应体积为0.5mL且含有0.5mg/mL人类肝脏微粒体、0.25-1.0μM测试化合物和含2mM NADPH的0.1M磷酸钾缓冲液(pH 7.4)和3mM MgCl2。反应混合物在37℃下培育,且在第0、5、10、20和30分钟去除50μL等分试样且添加到浅孔96孔板,所述板含有50μL冰冷的ACN,具有停止反应的内标。板在4℃下储存20分钟,其后添加100μL水到板的孔中,随后离心以将沉淀的蛋白质制成球粒。上清液转移到另一96孔板且通过LC-MS/MS,使用应用生物系统(Applied Bio-systems)API 4000质谱仪分析其余的母料的量。对于式I化合物的非氘化对应部分和阳性对照7-乙氧基香豆素(1μM)遵循相同程序。一式三份地进行测试。
数据分析:测试化合物的体外t1/2计算自其余的母料%的线性回归的斜率(ln)相对于培育时间关系。
体外t1/2=0.693/k
k=-[其余的母料%的线性回归的斜率(ln)相对于培育时间]
使用微软(Microsoft)Excel软件进行数据分析。
无需进一步描述,相信所属领域的一般技术人员可使用前述描述和说明性实例制造和利用本发明的组合物且实践所要求的方法。应理解,前述论述和实例仅呈现某些优选实施例的详细描述。所属领域的一般技术人员显而易见的是可在不脱离本发明的精神和范围的情况下作出各种修改和等效物。
Claims (17)
1.一种式I化合物:
或其药学上可接受的盐,其中
Y1a、Y1b和Y2各自独立地选自氢和氘;
R1和R2各自为甲基且独立地经0到3个氘取代;
R3为乙基且经0到5个氘取代;且
如果R1和R2各自为CH3,R3为CH2CH3且Y2为氢,那么Y1a和Y1b中的至少一个为氘。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中Y1a和Y1b相同。
3.根据权利要求2所述的化合物,其中Y1a和Y1b为氢。
4.根据权利要求2所述的化合物,其中Y1a和Y1b为氘。
5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物,其中R1和R2各自独立地选自CH3和CD3。
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的化合物,其中R3选自CH2CH3、CH2CD3、CD2CH3和CD2CD3。
7.根据权利要求6所述的化合物,其中R3选自CH2CH3和CD2CD3。
8.根据权利要求3所述的化合物,其选自下表中阐述的化合物中的任一者:
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求4所述的化合物,其选自下表中阐述的化合物中的任一者:
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的化合物,其中所述化合物对于每一指定的氘原子具有至少6000(90%氘并入)的同位素富集系数。
11.根据权利要求10所述的化合物,其中所述化合物对于每一指定的氘原子具有至少6333.3(95%氘并入)的同位素富集系数。
12.一种药物组合物,其包含有效量的根据权利要求1到11中任一权利要求所述的化合物;和药学上可接受的载剂。
13.一种治疗罹患瘤形成、发炎疾病、自身免疫病症、肥胖、脂肪肝、糖尿病、动脉粥样硬化、动脉支架阻塞、心力衰竭、恶病体质、移植物抗宿主疾病、与溴结构域相关的传染病、寄生虫感染、疟疾、锥虫的个体或降低雄性生育力的方法,其包含向有需要的所述个体投与根据权利要求12所述的药物组合物的步骤。
14.根据权利要求13所述的方法,其中所述瘤形成为癌瘤或血液癌。
15.根据权利要求13所述的方法,其中所述发炎疾病为慢性发炎疾病。
16.根据权利要求13所述的方法,其中所述自身免疫病症为慢性自身免疫病症。
17.根据权利要求13所述的方法,其包含向所述个体共投与选自以下的第二治疗剂的额外步骤:皮质类固醇、抗抑郁剂、钙通道阻断剂、抗惊厥剂、二甲麦角新碱、锂、β-阻断剂、非类固醇消炎药和抗癫痫药。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012143413A1 (en) * | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Glaxosmithkline Llc | Tetrahydroquinoline derivatives useful as bromodomain inhibitors |
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Family Cites Families (16)
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US6221335B1 (en) | 1994-03-25 | 2001-04-24 | Isotechnika, Inc. | Method of using deuterated calcium channel blockers |
DE69535592T2 (de) | 1994-03-25 | 2008-06-12 | Isotechnika, Inc., Edmonton | Verbesserung der effektivität von arzneimitteln duren deuterierung |
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ATE282428T1 (de) | 2001-05-03 | 2004-12-15 | Hoffmann La Roche | Pharmazeutische dosierungsform von amorphem nilfenavir mesylat |
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---|---|---|---|---|
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WO2012143413A1 (en) * | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Glaxosmithkline Llc | Tetrahydroquinoline derivatives useful as bromodomain inhibitors |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170222 |
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |