CN106008313A - 取代的异吲哚啉-1,3二酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的取代的异吲哚啉‑1,3‑二酮衍生物及其药学上可接受的盐。更具体地说，本发明涉及作为apremilast类似物的新的取代的异吲哚啉‑1,3‑二酮衍生物。本发明还提供包含本发明的化合物和载体的组合物，以及所公开的化合物和组合物在治疗通过施用apremilast有益地治疗的疾病和状态的方法中的用途。

Description

取代的异吲哚啉-1,3二酮衍生物
本申请是申请日为2010年12月22日、申请号为201010620532.7、名称为“取代的异吲哚啉-1,3二酮衍生物”的专利申请的分案申请。
发明背景
许多现有药物受限于不良的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质，这阻止了它们更广泛地使用或限制其于特定适应症中的用途。不良的ADME性质也是候选药物在临床试验中失败的主要原因。虽然制剂技术和前药策略可以在某些情况下用于提高某些ADME性质，但这些方法经常不能解决许多药物和候选药物存在的基本的ADME问题。一种这样的问题是导致许多药物被从身体过快清除的快速代谢，否则该药物在治疗疾病方面是非常有效的。对于快速药物清除的可能解决方案是频繁或高剂量给药来达到足够高的药物血浆水平。然而，这引入了许多潜在的治疗问题，如患者对于给药方案的依从性差、更高的剂量使得副作用更加剧烈和治疗费用增加。快速代谢的药物也可能使患者暴露于不需要的毒性的或反应性的代谢物。
影响许多药物的另一种ADME限制是有毒的或生物反应性的代谢物的形成。因此，一些接受该药物的患者可能会经历毒性，或这类药物的安全剂量可能会受到限制而使得患者接受次优量的活性剂。在某些情况下，改变给药间隔或制剂方法可有助于减少临床不良反应，但这些不需要的代谢物的形成通常是该化合物的代谢固有的。
在某些选择的情况下，代谢抑制剂将与被过快清除的药物共同施用。这就是用于治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂类药物的情况。FDA建议，这些药物与作为细胞色素P450酶3A4(CYP3A4)的抑制剂利托那韦(ritonavir)共同施用，这种酶通常负责这些药物的代谢(参见，Kempf,D.J.等人,Antimicrobial agents and chemotherapy,1997,41(3):654-60)。然而，利托那韦导致不良反应，并增加HIV患者(其早已必须服用不同药物的组合)的服药负担(pill burden)。类似地，为了减少假性延髓情绪(pseudobulbar affect)治疗中右美沙芬的快速CYP2D6代谢的目的，CYP2D6抑制剂奎尼丁添加到右美沙芬。然而，奎尼丁具有有害的副作用，这极大地限制其在潜在的联合疗法中的使用(参见Wang,L等人,Clinical Pharmacology and Therapeutics,1994,56(6Pt 1):659-67；和在www.accessdata.fda.gov上对于奎尼丁的FDA标签)。
在一般情况下，将药物与细胞色素P450抑制剂组合不是令人满意的减少药物清除的策略。CYP酶活性的抑制会影响由该同样的酶代谢的其他药物的代谢和清除。CYP抑制可能导致其他药物在体内累积到毒性水平。
用于提高药物的代谢性质的潜在有吸引力的策略是氘修饰。以这种方法，技术人员试图通过用氘原子替代一个或多个氢原子来减缓CYP介导的药物代谢或减少不需要的代谢产物的形成。氘是安全、稳定、无放射性的氢同位素。相比于氢，氘与碳形成较强的键。在选择的情况下，氘赋予的键强度增强可以正向影响药物的ADME性质，从而产生提高的药物效力、安全性和/或耐受性的潜力。同时，由于氘的大小和形状基本上与氢相同，因此与仅包含氢的原有化学体相比，氘替代氢预期不会影响药物的生物化学效力和选择性。
在过去35年中，对于非常小百分比的批准药物报告了氘替代对于代谢率的效应(例如，参见，Blake,MI等人,J Pharm Sci,1975,64:367-91；Foster,AB,Adv Drug Res 1985,14:1-40(“Foster”)；Kushner,DJ等人,CanJ Physiol Pharmacol 1999,79-88；Fisher,MB等人,Curr Opin Drug DiscovDevel,2006,9:101-09(“Fisher”))。这些结果是多变的和不可预测的。对于一些化合物，氘化造成体内的代谢清除率下降。对于其他的化合物，代谢没有变化。再其他的一些化合物表现出代谢清除率提高。氘效应的可变性也使得专业人员质疑或不再考虑氘修饰作为用于抑制药物不良代谢的可行的药物设计策略(参见，Foster文献的第35页和Fisher文献的第101页)。
即使是在氘原子在代谢的已知位点掺入时，氘修饰对于药物代谢性质的影响也不是可预测的。只有通过实际制备和测试氘化的药物，技术人员才能确定代谢的速度是否不同于其非氘化的对应物及如何不同。参见，例如，Fukuto等人(J.Med.Chem.1991,34,2871-76)。许多药物具有代谢可能发生的多个位点。需要进行氘取代的位点和观察到对于代谢的效应(如果有的话)所必需的氘化程度对于各种药物是不同的。
Apremilast，也被称为(+)-N-[2-[1(S)-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基]乙酰胺，是PDE4抑制剂，并发挥减少TNF-α水平的作用。Apremilast是处于用于治疗银屑病、斑块型银屑病、顽固性银屑病、皮肤结节病、银屑病关节炎、贝赫切特病(Disease)、结节性痒疹、皮肤狼疮和葡萄膜炎等的临床试验中。
常见的与PDE4抑制剂相关的不良事件通常包括头痛、恶心、呕吐和胃肠道功能紊乱。
理想的是提供一种化合物，其具有apremilast的有益活性和其他益处，例如降低的不良副作用，具有降低的代谢倾向性以进一步扩大其药理有效期，提高患者的依从性以潜在地减少群体药代动力学变异性和/或减少其危险的药物-药物相互作用的可能性。
发明内容
本发明涉及新的取代的异吲哚啉-1,3-二酮衍生物及其药学上可接受的盐。
更具体地说，本发明涉及作为apremilast类似物的新的取代的异吲哚啉-1,3-二酮衍生物。本发明还提供包含本发明的化合物和载体的组合物，以及所公开的化合物和组合物在治疗通过施用apremilast有益地治疗的疾病和状态的方法中的用途。
附图说明
图1显示用apremilast、化合物114(a)和化合物116(a)共同给药的5只大鼠中各只大鼠的血浆浓度随时间的曲线图。
图2显示作为图1的5幅图中对于apremilast、化合物114(a)和化合物116(a)的血浆浓度值的平均值±标准差的血浆浓度随时间的曲线图。
具体实施方式
术语“治疗”意味着降低、抑制、减弱、减少、阻止或者稳定疾病(例如，本文描述的疾病或障碍)的发展或进程，降低疾病的严重程度或改善与疾病有关的症状。
“疾病”是指任何损害或干扰细胞、组织或器官的正常功能的状态或障碍。
可以认识到：取决于在合成中所用的化学材料的来源，在合成的化合物中存在天然同位素丰度的某些变化。因此，apremilast的制备固有地包含少量的氘化的同位素类似物(isotopologue)。尽管存在这种变化，自然丰度的稳定的氢和碳同位素的浓度与本发明化合物的稳定同位素取代的程度相比是小的和无关紧要的。参见，例如，Wada E等人,Seikagaku 1994,66:15；Ganes LZ等人,Comp Biochem Physiol Mol IntegrPhysiol 1998,119:725。
在本发明的化合物中，任何没有明确指定为特定同位素的原子意味着表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，当一个位置明确指定为“H”或“氢”时，该位置可以理解具有按其天然丰度同位素组成的氢。此外，除非另有说明，当一个位置明确指定为“D”或“氘”时，该位置可以理解为具有按照氘的天然丰度(其为0.015％)至少3340倍的丰度的氘(即，至少50.1％的氘掺入)。
如本文所用，术语“同位素富集因子”意思是所指定同位素的同位素丰度和天然丰度的比例。
在其他实施方式中，本发明的化合物对于各个指定的氘原子具有至少3500(在各指定的氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)、至少5000(75％的氘掺入)、至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。
术语“同位素类似物”指其化学结构仅在同位素组成上区别于本发明的特定化合物的物质。
术语“化合物”，当指本发明的化合物时，是指除了可能在分子的组成原子中存在同位素变化外具有相同的化学结构的分子的集合。因此，本领域的技术人员会清楚：由含有标明的氘原子的特定化学结构代表的化合物也包含在该结构中的一个或多个指定的氘位置上具有氢原子的较少量的同位素类似物。本发明的化合物中这种同位素类似物的相对量取决于许多因素，包括用于制备该化合物的氘化试剂的同位素纯度和在用于制备该化合物的各个合成步骤中氘的掺入效率。但是，如上文指出，这种同位素类似物全部(in toto)的相对量低于化合物的49.9％。在其他实施方式中，这种同位素类似物全部的相对量低于化合物的47.5％、低于40％、低于32.5％、低于25％、低于17.5％、低于10％、低于5％、低于3％、低于1％、或低于0.5％。
本发明还提供了本发明化合物的盐。
在酸和所述化合物的碱性基团(如氨基官能团)之间或者在碱和所述化合物的酸性基团(如羧基官能团)之间形成本发明化合物的盐。根据另一种实施方式，该化合物是药学上可接受的酸加成盐。
如本文所用，术语“药学上可接受的”指的是在合理的医学判断的范围内适用于与人类和其他哺乳动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏性反应等的成分，并与合理的利益/风险比相称。“药学上可接受的盐”指任何在向接受者施用时能够直接或间接地提供本发明的化合物的非毒性盐。“药学上可接受的反离子”是在向接受者施用后从盐释放出来时非毒性的盐的离子部分。
通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸，如二硫化氢(hydrogen bisulfide)、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、酸式酒石酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸(besylic acid)、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和醋酸，以及相关的无机和有机酸。这种药学上可接受的盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐(propiolate)、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和其他盐。在一种实施方式中，药学上可接受的酸加成盐包括与无机酸如盐酸和氢溴酸形成的酸加成盐，尤其是那些与有机酸如马来酸形成的酸加成盐。
药学上可接受的盐也可以是具有酸性官能团(如羧酸官能团)的本发明化合物与碱的盐。示例性的碱包括但不限于：碱金属(包括钠、钾和锂)的氢氧化物；碱土金属(如钙和镁)的氢氧化物；其他金属(如铝和锌)的氢氧化物；氨、有机胺，如未取代或羟基取代的单-、二-或三-烷基胺、二环己胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基，N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；单-、双-或三-(2-OH-(C1-C6)-烷基胺)，如N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺或三(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；吗啉；硫代吗啉(thiomorpholine)；哌啶；吡咯烷；及氨基酸，如精氨酸、赖氨酸等。
本发明的化合物(例如，式I化合物)可能包含不对称碳原子，例如，由于氘取代或其他原因导致。因此，本发明的化合物可作为单独的对映体或两个对映体的混合物存在。因而，本发明的化合物可能作为外消旋混合物或非外消旋(scalemic)混合物(如主要含有一种立体异构体的混合物)，或作为基本上不含另一种可能的立体异构体的单独的各个立体异构体存在)。如本文所用的术语“基本上不含其他立体异构体”指存在小于25％的其他立体异构体、优选小于10％的其他立体异构体、更优选小于5％的其他立体异构体和最优选小于2％的其他立体异构体。获得或合成给定化合物的单个对映体的方法是本领域已知的，且可以根据实际情况应用于最终化合物或起始原料或中间体。
除非另有说明，当公开的化合物命名或通过结构描述而不指明其立体化学性质，且具有一个或多个手性中心时，其应理解为代表该化合物的所有可能的立体异构体。
如本文所用，术语“稳定化合物”指具有足够的稳定性以允许其制备并在用于本文详述的目的(例如，配制成治疗产品、用于生产治疗化合物的中间体、可分离或可储存的中间体化合物、治疗对治疗药物响应的疾病或状态)的足够长的时间内保持化合物的完整性的化合物。
“D”和“d”都是指氘。“立体异构体”指对映体和非对映体。“叔”和“t-”各指叔。“US”指美国。
“氘取代”是指一个或多个氢原子被相应数目的氘原子替代。
在整个说明书中，变量可以泛指(例如，“各个R”)或特指(例如，R1、R2、R3等)。除非另有说明，当变量泛指时，它意思是包括该特定变量的所有特定实施方式。
治疗化合物
本发明提供了式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自CH3、CH2D、CHD2和CD3；
R2选自甲基、异丙基、环戊基、环丙基、2-呋喃基、三氟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、二甲氨基甲基、二甲基氨基-1-乙基、1-二甲氨基-乙基和2-二甲氨基-乙基，其中，R2任选地被氘取代；
R3选自CH3、CH2D、CHD2、CD3、CF3、CHF2、CH2F、CDF2和CD2F；
R4是被0至5个氘取代的乙基，或者是被0至9个氘取代的环戊基；
X选自CH2、CHD、CD2和C＝O；
Y1a、Y1b、Y2、Y3、Y4、Y5、Y7和Y8各独立地选自H和D；和
Y6选自Cl、H和D；
条件是如果R1是CH3，R2未被氘取代，R3是CH3、CF3、CHF2或CH2F，R4是未被氘取代的乙基或未被氘取代的环戊基，X为CH2或C＝O和Y6为Cl或H，那么Y1a、Y1b、Y2、Y3、Y4、Y5、Y7和Y8的至少一个是D。
在一个实施方式中，式I的化合物是式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自CH3和CD3；
R2选自甲基、异丙基、环戊基、环丙基、2-呋喃基、三氟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、二甲氨基甲基、二甲基氨基-1-乙基、1-二甲氨基-乙基和2-二甲氨基-乙基，其中，R2任选地被氘取代；
R3选自CH3、CD3、CF3、CHF2、CH2F、CDF2和CD2F；
R4选自CH2CH3、CD2CD3、CD2CH3和CH2CD3；和
各个Y独立地选自H和D；
条件是如果R1是CH3，R2未被氘取代，R3是CH3、CF3、CHF2或CH2F和R4是CH2CH3，那么至少一个Y是D。
在式I或II的一个实施方式中，R1是CH3或CD3。
在式I或II的一个实施方式中，R2是CH3或CD3。
在式I或II的一个实施方式中，R3是CH3或CD3。
在式I或II的一个实施方式中，Y6、Y7和Y8相同。一方面，Y6、Y7和Y8各自为氢。
在式I或II的一个实施方式中，Y1a和Y1b相同。一方面，Y1a和Y1b都是氢。另一方面，Y1a和Y1b都是氘。
在式I或II的一个实施方式中，Y3、Y4和Y5相同。一方面，Y3、Y4和Y5各自为氢。
在式I或II的一个实施方式中，R4是CD2CD3。在式I或II的一个实施方式中，R2是CH3或CD3；R3是CH3或CD3；Y6、Y7和Y8相同；Y1a和Y1b相同；和Y3、Y4和Y5相同。
在式I或II的一个实施方式中，R1是CH3或CD3；R2是CH3或CD3；R3是CH3或CD3；R4是CD2CD3；Y6、Y7和Y8相同；Y1a和Y1b相同；和Y3、Y4和Y5相同。
在一个实施方式中，式I的化合物是式Ia的化合物或其药学上可接受的盐，其连接到Y2的碳主要具有(S)构型：
其中剩余的变量如同对于式I的定义。
在一个实施方式中，式Ia的化合物基本上不含其他立体异构体。
在一个实施方式中，式I的化合物是式Ib的化合物或其药学上可接受的盐，其连接到Y2的碳主要具有(R)构型：
其中剩余的变量如同对于式I的定义。
在一个实施方式中，式Ib的化合物基本上不含其他立体异构体。
在式Ia或Ib的一个实施方式中，R1是CH3或CD3。
在式Ia或Ib的一个实施方式中，R2是CH3或CD3。
在式Ia或Ib的一个实施方式中，R3是CH3或CD3。
在式Ia或Ib的一个实施方式中，Y6、Y7和Y8相同。一方面，Y6、Y7和Y8各自为氢。
在式Ia或Ib的一个实施方式中，Y1a和Y1b相同。一方面，Y1a和Y1b都是氢。另一方面，Y1a和Y1b都是氘。
在式Ia或Ib的一个实施方式中，Y3、Y4和Y5相同。一方面，Y3、Y4和Y5各自为氢。
在式Ia或Ib的一个实施方式中，R4是CD2CD3。
在式Ia或Ib的一个实施方式中，R1是CH3或CD3；R2是CH3或CD3；R3是CH3或CD3；R4是CD2CD3；Y6、Y7和Y8相同；Y1a和Y1b相同；和Y3、Y4和Y5相同。
在一个实施方式中，式I的化合物选自：
或上述的任何一种化合物的药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，式I的化合物选自：
或上述的任何一种化合物的药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，化合物是式Ia的化合物，并选自：
或上述的任何一种化合物的药学上可接受的盐。
一个实施方式提供了主要是化合物100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111或112的(S)对映体或上述的任何一种化合物的药学上可接受的盐的一种化合物。
一个实施方式提供了主要是化合物113、114、115、116的(S)对映异构体或上述的任何一种化合物的药学上可接受的盐的一种化合物。
一个实施方式提供了主要是化合物100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111或112的(R)对映体或上述的任何一种化合物的药学上可接受的盐的一种化合物。
一个实施方式提供了主要是化合物113、114、115、116的(R)对映体或上述的任何一种化合物的药学上可接受的盐的一种化合物。
在另一组实施方式中，任何上文所列的实施方式中对于式I、I(a)或I(b)的化合物的任何没有指定为氘的原子以其天然同位素丰度存在。
式I的化合物的合成可以很容易通过普通的合成化学专业人员实现。以下文献公开了相关的方法和中间体：例如，Man,H.W.等人,Journalof Medicinal Chemistry(2009),52(6),1522-1524；Muller,G.W.等人Journal of Medicinal Chemistry(1996),39(17),3238-3240；WO2006/025991；AU2006/200033；WO2001/034606；美国专利第6,020,358号；和美国专利第6,667,316号。
可以利用相应的氘化试剂和任选的其他含同位素的试剂和/或中间体进行这种方法以合成本文所述的化合物，或借助于本领域内已知的标准合成方案以向化学结构引入同位素原子。某些中间体可以经过或不经纯化(例如，过滤、蒸馏、升华、结晶、研磨、固相萃取和色谱法)使用。
示例性的合成
方案1.式I化合物的一般路线。
方案1描述了根据Man,HW；等人Journal of Medicinal Chemistry(2009),52(6),1522-1524的一般方法制备式I化合物的一般路线。因此，适当取代的醛10用六甲基二硅基胺基锂(lithium hexamethyldisilazide)处理，接着用二甲砜锂和三氟化硼乙醚络合物处理，以产生外消旋的胺11，其在连接到Y2的碳具有立体中心。如果需要，可以通过用甲醇中的对映体纯的(enantiopure)酸进行处理来拆分外消旋的胺11。例如，用N-乙酰基-L-亮氨酸处理外消旋的胺11产生作为S对映体的胺11，而用N-乙酰基-D-亮氨酸处理产生作为R对映体的胺11。胺11可以作为外消旋物、S对映体或R对映体使用，以在用纯净的或在溶剂(如醋酸)中的酸酐12处理时产生式I的化合物。本领域的技术人员可以理解：在方案1中使用适当氘化的中间体和试剂导致产生具有各种氘取代模式的式I的化合物。
方案2：醛10的制备。
方案2描述了醛10的制备，它是方案1的有用的起始材料。正如Li,Juren等人Hecheng Huaxue(1993),1(4),333-40一般描述的，在相转移条件下用适当氘化的溴乙烷14处理适当氘化的二醇13，以产生酚15。酚15与氯仿的Reimer-Tiemann反应产生醛16。氘化的试剂和溶剂可以用于这一步骤中以最大化同位素的掺入水平。可选择地，如Li,Ying-chun等人，Yingyong Huagong(2004),33(1),26-27一般描述的四丁基溴化铵条件可以用来转化15为16。根据Kiehlmann,E.等人,OrganicPreparations and Procedures International(1982),14(5),337-42的一般方法，用适当氘化的硫酸二甲酯17处理16产生所需的中间体10。
例如，市售的硫酸二甲酯-d6可以用作方案2中的试剂17，以最终产生出式I的化合物，其中R3是CD3。在另一个例子中，市售的溴乙烷-d5可以用作方案2中的试剂14，以最终产生出式I的化合物，其中，R4为-CD2CD3。同样，市售的溴乙烷-2,2,2-d3和溴乙烷-1,1-d2也可以用于方案2以最终产生在R4上具有各种其他氘取代模式的式I的化合物。
方案3：中间体12a和12b的制备。
方案3描述了中间体12a(其中X为C＝O的中间体12的实例)和中间体12b(其中X为CH2、CHD或CD2的中间体12的实例)的制备。酸酐骨架18的硝化是在文献中公知的，例如，专利申请WO2005051870、CN 1740138和CN 1405143；及包括Chen,Zhi-min等人，Hecheng Huaxue(2004),12(2),167-169,173；Zhu,Zhi-jia等人，HuaxueShiji(2003),25(5),306,308；Ma,S.L.等人，Polish Journal of Chemistry(2002),76(4),511-517；和Culhane,P.J.等人，Organic Syntheses(1927),7(未给出页码)的文献文章。使用适当氘化的起始原料和试剂会产生化合物19的氘化形式。根据美国专利申请US 2008234359中描述的一般方法，在钯碳的存在下化合物19的氢化产生胺20，其然后用适当氘化的乙酸酐21处理以提供中间体12a。根据Wamser,C.C.等人，J.Org.Chem.(1976),41(17),2929-31的一般方法，可以用锌和酸还原中间体12a以提供中间体12b。市售的DCL、醋酸-d4和醋酸酐-d6可以被用于最终步骤中以提供氘掺入的替代模式。
例如，市售的3-氨基邻苯二甲酸可以作为中间体20用于方案3中以最终产生其中Y6、Y7和Y8都是氢的式I化合物。在另一个例子中，市售的乙酸酐-d6可以在方案3中用作试剂21，以最终产生其中R2是CD3的式I化合物。在又另一个例子中，市售的邻苯二甲酸-d4酸酐可以在方案3中用作酸酐18，以最终产生其中Y6、Y7和Y8都是氘的式I化合物。
本发明设想的取代基和变量的组合只是那些导致形成稳定化合物的取代基和变量的组合。
组合物
本发明还提供包含有效量的式I(例如，包括本文的任何化学式)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐和可接受的载体的组合物。所述载体在与制剂的其他成分相容及在药学上可接受的载体的情况下以药物中所用的量对于接受者无害的意义上讲是“可接受的”。
可以用于本发明的药物组合物中的药学上可接受的载体、辅剂和溶剂包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的药物组合物包括那些适于口腔、直肠、鼻腔、局部(包括颊部和舌下)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌肉内、静脉内和皮内)施用的药物组合物。在某些实施方式中，本文中化学式所示的化合物透皮施用(例如，使用透皮贴片或离子导入(iontophoretic)技术)。其他制剂可以方便地以单位剂型(如片剂、缓释胶囊)存在和以脂质体存在，并可以通过药学领域中熟知的任何方法制备。参见，例如，Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Philadelphia,PA(第20版，2000)。
这类制备方法包括使构成一种或多种辅助成分的某些成分(如载体)与待施用的分子结合的步骤。一般地，通过均匀且密切地使活性成分与液体载体、脂质体或细分的固体载体或与这两者相结合，然后(如有必要)使产品成形而制备组合物。
在某些实施方式中，化合物经口施用。适合口服施用的本发明的组合物可以作为离散单位存在，如各含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂(sachets)或片剂；粉末或颗粒；在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；水包油型液体乳剂；油包水型液体乳剂；封装于脂质体中；或作为大丸剂(bolus)等。软胶囊可以用于包含这种悬浮液，这可以有利地提高化合物吸收率。
在口服使用的片剂的情况中，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当经口施用水性悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。如果需要，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
适于口服施用的组合物包括在调味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中含有该成分的锭剂(lozenges)和在惰性基质(如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中含有活性成分的软锭剂(pastilles)。
适于肠胃外给药的组合物包括水性和非水性灭菌注射液，其可能含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和赋予制剂与预定接受者的血液等渗的溶质；和包括水性和非水性灭菌悬浮液，其可能包括助悬剂和增稠剂。该制剂可能以单位剂量形式存在或存在于多剂量的容器中，例如，密封的安瓿和小瓶，并可以在冷冻干燥(冻干)的条件下保存，从而只需要在即将使用前加入无菌液体载体(例如，注射用水)。可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备即时的注射溶液和悬浮液。
这种注射液可以是例如，无菌的可注射水性或油性悬浮液的形式。可以根据本领域已知的技术，使用适当的分散剂或润湿剂(例如，吐温80)和悬浮剂配制这种悬浮液。无菌的可注射制剂也可以是在非毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂有甘露醇、水、林格氏液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。此外，通常采用无菌的不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物，可用于制备注射剂，如同天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液还可以包含长链醇稀释剂或分散剂。
本发明的药物组合物可能以用于直肠给药的栓剂形式施用。可以通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂混合制备这些组合物，所述非刺激性赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度是液体，因此在直肠中熔化以释放活性成分。这些材料包括但不限于，可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可以通过鼻腔气溶胶或吸入来施用。这样的组合物根据药物制剂领域中公知的技术制备，且可以采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他本领域已知的增溶剂或分散剂制成盐水溶液。参见，例如：Rabinowitz JD和Zaffaroni AC,美国专利6,803,031，授予Alexza Molecular DeliveryCorporation。
当需要的治疗涉及局部应用容易接近的区域或器官时，本发明的药物组合物的局部施用特别有利。对于局部地针对皮肤的局部应用，药物组合物应该用含有悬浮或溶解于载体中的活性成分的合适油膏配制。用于本发明化合物局部施用的载体包括但不限于矿物油、液体石油、凡士林(white petroleum)、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可选择地，药物组合物可以用含有悬浮或溶解于载体中的活性化合物的合适洗液或乳膏配制。合适的载体包括但不限于，矿物油、山梨聚糖单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本发明的药物组合物也可以通过直肠栓剂或合适的灌肠制剂局部应用于下肠道。局部透皮贴片和离子导入的施用也包括在本发明中。
患者治疗药物的应用可以是局部的，以便施用在目标位置。各种技术可用于在感兴趣的位置提供所述组合物，如注射、使用导管、套管针、抛射体、聚醚凝胶(pluronic gel)、支架、药物缓释聚合物或提供内部接触的其他装置。
因此，根据又一种实施方式，本发明的化合物可掺入用于涂覆可植入医疗装置如假体、人工瓣膜、人造血管、支架或导管的组合物。合适的涂层和涂覆的可植入装置的一般制备是本领域已知的，且在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中举例说明。涂层通常是生物相容性的聚合材料，如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己酸内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯醋酸乙烯酯及其混合物。涂层可以任选地由合适的氟硅氧烷、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的外涂层覆盖，以赋予组合物控释特征。侵入性装置的涂层包括在如本文使用的术语药学上可接受的载体、辅剂或溶剂的定义之内。
根据另一种实施方式，本发明提供了涂覆可植入医疗装置的方法，包括将所述装置与上文所述的涂层组合物接触的步骤。装置的涂覆发生在植入哺乳动物之前对于本领域的技术人员是显而易见的。
根据另一种实施方式，本发明提供了浸渍可植入药物释放装置的方法，包括将所述药物释放装置与本发明的化合物或组合物接触的步骤。可植入的药物释放装置包括但不限于，可生物降解的聚合物胶囊或弹丸、非降解的扩散性聚合物胶囊和可生物降解的聚合物膜片(wafer)。
根据另一种实施方式，本发明提供了涂覆有本发明的化合物或包含本发明化合物的组合物的可植入医疗装置，以使得所述化合物具有治疗活性。
根据另一种实施方式，本发明提供了用本发明的化合物或包含本发明化合物的组合物浸渍或含有本发明的化合物或包含本发明化合物的组合物的可植入药物释放装置，以使得所述化合物从所述装置释放并具有治疗活性。
在器官或组织由于从患者体内移除而可接近的情况下，这样的器官或组织可以浸浴在含有本发明的组合物的介质中，本发明的组合物可以涂布于该器官上，或本发明的组合物可以以任何其他方便的方式应用。
在另一种实施方式中，本发明的组合物进一步包括第二治疗药物。
第二治疗药物可以选自已知在与具有与apremilast同样的作用机制的化合物一起施用时具有或显示出有利特性的任何化合物或治疗药物。这样的药物包括那些表明有利地与apremilast结合的药物，包括但不限于那些用于治疗以下疾病的药物：银屑病，包括斑块型银屑病和顽固性银屑病；结节病，包括皮肤结节病；银屑病关节炎；贝赫切特病；结节性痒疹；狼疮，包括皮肤狼疮；和葡萄膜炎等。
在一种实施方式中，第二治疗药物是用于治疗银屑病或结节病的药物。
在另一种实施方式中，本发明提供了本发明化合物和一种或多种任何上述第二治疗药物的分离剂型，其中，所述化合物和第二治疗药物彼此关联。本文所用的术语“彼此关联”意思是分离的剂型包装在一起或以其他方式彼此结合以使得所述分离的剂型很明显是意图一起出售和施用的(彼此在24小时之内连续或同时施用)。
在本发明的药物组合物中，本发明的化合物以有效量存在。如本文所用，术语“有效量”指在以合适的用药方案施用时足以治疗(治疗性地或预防性地)目标疾病的量。例如，减小待治疗疾病的严重程度、持续时间或进展，防止待治疗疾病的发展，导致待治疗疾病的逆转，或者增强或改善另一种治疗的预防或治疗效果。
在Freireich等人,Cancer Chemother.Rep,1966,50:219中描述了动物和人类的剂量(基于毫克/平方米体表面积)的相互关系。体表面积可以从患者的身高和体重近似地确定。参见，例如，Scientific Tables,Geigy Pharmaceuticals,Ardsley,N.Y.,1970,537。
在一种实施方式中，本发明的化合物的有效量范围可以是每次治疗大约0.2至2000mg。在更特别的实施方式中，该范围是每次治疗大约2至1000mg或4至400mg，或者最特别地是每次治疗大约20至200mg。治疗通常是以0.625至1.25ng/kg/分钟的速率施用。前4周输注速率可以以每周不超过1.25ng/kg/分钟的增量增加，然后对于剩余的输注期间以每周不超过2.5ng/kg/分钟的增量增加。
如本领域的技术人员可以认识到的，有效剂量也随待治疗的疾病、疾病的严重程度、给药途径，患者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂的使用、与其他治疗性处理共同使用(如使用其他药物)的可能性和治疗医生的判断而改变。例如，选择有效剂量的指导可以参照对于apremilast的处方信息确定。
对于包含第二治疗药物的药物组合物，第二治疗药物的有效量是在仅使用该药物的单一治疗方案中正常使用剂量的大约20％至100％。优选地，有效量是正常单治疗剂量的大约70％至100％。这些第二治疗药物的正常单治疗剂量是在本领域公知的。例如，参见，Wells等人编著,Pharmacotherapy Handbook,第2版,Appleton and Lange,Stamford,Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia,Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000,DeluxeEdition,Tarascon Publishing,Loma Linda,Calif.(2000)，本文通过引用完整引入各个文献。
可以预期，上面提到的某些第二治疗药物与本发明的化合物发挥协同作用。当这种情况发生时，允许第二治疗药物和/或本发明的化合物的有效剂量比单一治疗所需的剂量减小。这具有以使第二治疗药物或本发明化合物的毒副作用最小化、协同增效、提高施用或使用的方便性和/或降低化合物制备或制剂的整体费用的优势。
治疗方法
在另一种实施方式中，本发明提供了一种在受试者中抑制PDE4的方法，包括向受试者施用本文的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种降低受试者中的TNF-α水平的方法，包括向受试者施用本文的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
根据另一种实施方式，本发明提供了一种治疗可有利地由apremilast治疗的疾病的方法，包括向需要治疗的患者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或本发明的组合物的步骤。这样的疾病是本领域中众所周知的，且公开于(但不限于)以下专利和公开的申请中：WO2006/025991、AU2006/200033、WO2001/034606、美国专利第6,020,358号和美国专利第6,667,316号。
这些疾病包括但不限于：脓毒性休克、脓毒症、内毒素性休克、血流动力学休克和脓毒症综合征、缺血后再灌注损伤、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎；银屑病，包括斑块型银屑病和顽固性银屑病；结节病(sarcoidosis)，包括皮肤结节病；银屑病关节炎；贝赫切特病；结节性痒疹；狼疮，包括皮肤狼疮；葡萄膜炎；充血性心力衰竭、纤维化病、恶病质、移植排斥、癌症、自身免疫性疾病、AIDS机会性感染、类风湿关节炎、类风湿脊椎炎、骨关节炎、其他关节炎疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、麻风病的ENL、辐射损伤、高氧肺泡损伤、不良的血管生成、炎性疾病、关节炎、炎性肠病、口腔溃疡、哮喘、成人呼吸窘迫综合征和AIDS。
在一个特别的实施方式中，本发明的方法用于治疗银屑病或结节病。
本文所述的方法还包括其中患者确定为需要特别表明的治疗的方法。确认需要这种治疗的患者可以由患者或健康护理专业人员进行判断，且可以是主观的(如意见)或客观的(如可通过检验或诊断方法测量的)。
在另一种实施方式中，任何上述治疗方法包括向所述患者共同施用一种或多种第二治疗药物的另外的步骤。第二治疗药物可以从任何已知可用于与apremilast共同施用的第二治疗药物中进行选择。第二治疗药物的选择也取决于待治疗的特定疾病或状态。可以用于本发明的方法中的第二治疗药物的例子是上文提出的用于包含本发明的化合物和第二治疗药物的联合组合物中的第二治疗药物。
尤其是，本发明的联合治疗包括共同施用式I的化合物或其药学上可接受的盐和用于治疗以下疾病的第二治疗药物：银屑病，包括斑块型银屑病和顽固性银屑病；结节病，包括皮肤结节病；银屑病关节炎；贝赫切特病；结节性痒疹；狼疮，包括皮肤狼疮；和葡萄膜炎。
本文所用的术语“共同施用”意思是第二治疗药物可以与作为单一剂型(如包含本发明的化合物和上述的第二治疗药物的本发明的组合物)的一部分或者作为分离的多剂型与本发明的化合物一起施用。可选择地，可以在本发明化合物施用之前、与本发明化合物施用顺序地或在本发明化合物施用之后施用另外的药物。在这种联合疗法治疗中，通过常规方法施用本发明的化合物和第二治疗药物。向患者施用包含本发明的化合物和第二治疗药物的本发明组合物不排除在疗程中的另一时间向所述患者单独施用同样的治疗药物、任何其他第二治疗药物或者任何本发明的化合物。
这些第二治疗药物的有效量是本领域的技术人员众所周知的，且用于给药的指导可以在本文引用的专利和专利申请公开文献中，以及在Wells等人编著,Pharmacotherapy Handbook,第2版,Appleton and Lange,Stamford,Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia,Tarascon PocketPharmacopoeia 2000,Deluxe Edition,Tarascon Publishing,Loma Linda,Calif.(2000)和其它医学文献中找到。然而，确定第二治疗药物的最佳有效量的范围是在熟练技术人员的能力范围之内。
在向受试者施用第二治疗药物的本发明的一种实施方式中，本发明的化合物的有效量低于其在不施用第二治疗药物的情况中的有效量。在另一种实施方式中，第二治疗药物的有效量低于其在不施用本发明的化合物的情况中的有效量。这样，与任何一种药物的高剂量相关的不需要的副作用可以最小化。其他的潜在优势(包括但不限于给药方案改善和/或药物费用降低)对于本领域的技术人员是显而易见的。
在更另外的一方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐单独或与一种或多种上述第二治疗药物一起在制造用于治疗患者的上述疾病、障碍或症状的药物(作为单一组合物或者作为分离的剂型)中的用途。本发明的另一方面是用于治疗患者的本文所述疾病、障碍或症状的式I化合物或其药学上可接受的盐。
实施例
实施例1：(S)-N-(2-(1-d-2-(甲磺酰基)-1-(3-(乙氧基-d 5 )-4-(甲氧基-d 3 ) 苯基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(化合物113a)的合成。
方案4：化合物113a的制备。
步骤1：3-羟基-4-(甲氧基-d 3 )-苯甲酸乙酯(23)。
将市售的酯22(10g,55mmol)与在DMF中的CD3I(99原子％D,Cambridge Isotopes；8.1g,55mol)和K2CO3(7.59g)混合，并在室温下搅拌一个周末。LCMS显示出质量与起始材料(20％)、所需的单烷基化的产物23(55％)和二烷基化的副产品(23％)一致的3个峰。通过硅藻土垫过滤该反应物，用EtOAc洗涤，且滤液经浓缩至几乎干燥。残留物溶于CH2Cl2(300mL)中，且用水(5x50mL)、盐水洗涤该溶液，干燥(Na2SO4)和浓缩。通过硅胶上的色谱法纯化粗产物，用EtOAc/庚烷(1:9至1:6)洗脱，然后进一步用庚烷研磨以产生4.1g(36％)需要的化合物23。
步骤2：3-(乙氧基-d 5 )-4-(甲氧基-d 3 )-苯甲酸乙酯(24)。
化合物23(4.1g,20mmol)溶于DMF(10mL)中，并加入K2CO3(2.5g)和CD3CD2Br(99原子％D,Cambridge Isotopes；4.7g,41mmol)。密封反应瓶，并在室温下搅拌24小时。LCMS显示反应完成。通过硅藻土垫过滤该混合物，用MTBE洗涤。滤液经浓缩以除去挥发物，并加入水(100mL)。在真空状态下收集固体，用水(50mL)洗涤。固体重新溶解于MTBE(200mL)中，且用盐水洗涤溶液，干燥(Na2SO4)和浓缩，以产生大约3.8g(81％)的化合物24(通过LCMS确定大约90％的纯度)。
步骤3：(3-(乙氧基-d 5 )-4-(甲氧基-d 3 )-苯基)-1,1-d 2 -甲醇(25)。
化合物24(3.8g,16.3mmol)溶于MTBE(50mL)中，并加入LiAlD4(98原子％D,Cambridge Isotopes；0.7g,17mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。LCMS表明反应完成。小心地加入NH4Cl水溶液(20mL)以淬灭反应，并通过硅藻土垫过滤该混合物。相发生分离，并用EtOAc(2x20mL)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相，并浓缩以产生2.8g的作为淡黄色油的化合物25。这种物质直接用于下一步骤。
步骤4：3-(乙氧基-d 5 )-4-(甲氧基-d 3 )-苯甲醛-d(10a)。
化合物25(2.8g,16mmol)溶于EtOAc(30mL)中。加入MnO2(14g,160mmol)，并在室温下搅拌黑色混合物过夜。LCMS显示起始材料完全消耗。该混合物通过硅藻土垫，用EtOAc洗涤，且滤液经浓缩以产生黄色的油。该油通过色谱法在硅胶上进行纯化，用20％EtOAc/庚烷洗脱，以产生2.05g(对于2个步骤为68％)的作为白色固体的化合物10a。
步骤5：1-(3-(乙氧基-d 5 )-4-(甲氧基-d 3 )-苯基)-1-d-2-(甲磺酰基)乙胺 (11a)。
甲基砜(1g,10.7mmol)悬浮于THF(70mL)中，并在丙酮/干冰浴中冷却至低于-70℃。加入n-BuLi(2.5M于己烷中,4.6mL,11.5mmol)，并搅拌混合物30分钟。在单独的烧瓶中，将化合物10a(1.9g,10.0mmol)于THF(20mL)中的溶液冷却到0℃。加入六甲基二硅基胺基锂(LHMDS)(1M于THF中,12mL)。15分钟后，加入三氟化硼乙醚络合物(2.8mL,22mmol)，并继续进行搅拌另外5分钟。然后通过注射器向该溶液加入甲基砜/n-BuLi溶液，同时在丙酮/干冰浴中冷却至低于-70℃。观察到放热。使得该混合物升温到室温，并搅拌过夜。经过在冰水浴中冷却后，加入K2CO3(8g)，接着是水(50mL)。发生分层，并用EtOAc(2x20mL)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机溶液，并浓缩以产生粘性的油。加入MTBE(30mL)和盐酸水溶液(4N,30mL)，并在室温下搅拌混合物2小时以产生澄清的两相溶液。进行相分离，并用盐酸水溶液(4N,25mL)萃取有机溶液。向合并的水相加入NaOH水溶液(24％)直至pH>12。用EtOAc(3x50mL)萃取水相。干燥(Na2SO4)有机相，并浓缩以产生黄色固体。该固体悬浮于MTBE(20mL)中，并搅拌1小时。真空下过滤产生1.2g(36％)的化合物11a。
步骤6：(S)-1-(3-(乙氧基-d 5 )-4-(甲氧基-d 3 )-苯基)-1-d-2-(甲磺酰基)- 乙胺N-乙酰基亮氨酸盐((S)-11a)。
化合物11a(1.2g,4.25mmol)与在MeOH(10mL)中的N-乙酰基-L-亮氨酸(0.44g,2.55mmol)混合。在70℃下加热该混合物3小时，然后在室温下搅拌过夜。通过真空过滤收集固体，并悬浮于MeOH(15mL)中。在70℃下搅拌该混合物2小时，然后在室温下搅拌过夜。收集固体，并重复甲醇研磨。以>99％的ee分离600-mg份(31％)的化合物(S)-11a。
步骤7：(S)-N-(2-(1-d-1-(3-(乙氧基-d 5 )-4-(甲氧基-d 3 )-苯基)-2-甲磺酰 基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(化合物113a)。
化合物(S)-11a(380mg,0.88mmol)在乙酸(6mL)中与已知的化合物12a(200mg,1mmol；参见US 20080234359)混合，并回流加热24小时以促进反应完成。浓缩混合物，且无色的油重新溶解于EtOAc(100mL)中。用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤该溶液，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法在Analogix系统上纯化粗产物，用0-3％MeOH/CH2Cl2洗脱，以产生360mg(87％)的化合物113a。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.58(s,1H),2.27(s,3H),2.87(s,3H),3.72(d,J＝14.31H),4.55(d,J＝14.5,1H),6.84(d,J＝9.8,1H),7.11(d,J＝9.2,2H),7.49(d,J＝6.5,1H),7.66(s,J＝7.7,1H),8.77(d,J＝7.7,1H),9.46(s,1H).13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ24.97,41.67,54.47,111.45,112.38,115.14,118.25,120.28,124.99,129.18,131.07,136.14,137.66,148.70,167.51,169.16.HPLC(方法：50mm 3μm Waters Atlantis T32.1柱–梯度法5–95％ACN+0.1％甲酸，14分钟，4分钟保持为95％ACN+0.1％甲酸；波长：305nm)：保留时间：5.96分钟；99.5％的纯度。MS(M+H):470.3。元素分析(C22H15D9N2O7S·H2O):计算值:C＝54.20,H＝5.38,N＝5.75.实测值:C＝54.15,H＝4.98,N＝5.60。
实施例2：(S)-N-(2-(2-(-(甲磺酰基)-1-(3-(乙氧基-d 5 )-4-(甲氧基-d 3 ) 苯基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(化合物107a)的合成。
方案5：化合物107a的制备。
步骤1：3-羟基-4-(甲氧基-d 3 )-苯甲醛(27)。
将市售的3,4-二羟基-苯甲醛26(10g,80mmol)溶于DMF(50mL)中。加入K2CO3(10g)，并在冰水浴冷却该溶液。缓慢加入CD3I(99原子％D,Cambridge Isotopes；12.4g,84mmol)，并在室温下搅拌反应物过夜。用EtOAc(200mL)稀释反应物，并通过硅藻土垫过滤。滤液经浓缩以产生黑色的油。加入EtOAc(150mL)和水(50mL)，并进行层分离。通过缓慢加入1N HCl调整水相至pH 6，并用EtOAc(2x100mL)萃取该混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机溶液并浓缩。通过色谱法在硅胶上纯化粗物质，用EtOAc/庚烷(1:6至1:2)洗脱，以产生大约为90％纯度的大于5g的化合物27。该物质进一步在Analogix色谱系统上纯化，用0-30％的EtOAc/庚烷洗脱，以产生4.3g(35％)的化合物27。
步骤2：3-(乙氧基-d 5 )-4-(甲氧基-d 3 )-苯甲醛(10b)。
化合物27(4.3g,27.7mmol)与在丙酮中的Cs2CO3(15g,46mmol)混合，并在冰水浴中冷却。加入溴乙烷-d5(99原子％D,CambridgeIsotopes；3.8g,33.6mmol)，且搅拌反应物过夜。加入MTBE，并通过硅藻土垫过滤该混合物。经过浓缩后，通过色谱法在硅胶上纯化粗产物，用1:4EtOAc/庚烷洗脱，以产生2g(38％)的需要的化合物10b。
步骤3：1-(3-(乙氧基-d 5 )-4-(甲氧基-d 3 )-苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺 (11b)。
甲基砜(1g,10.7mmol)悬浮于THF(70mL)中，并在丙酮/干冰浴中冷却至低于-70℃。加入n-BuLi(2.5M于己烷中,4.8mL,11.9mmol)，并搅拌混合物大约30分钟。在独立的烧瓶中，将醛10b(2g,10.6mmol)于THF(20mL)中的溶液冷却到0℃。加入LHMDS(1M于THF中,12mL)。15分钟后，加入三氟化硼乙醚络合物(2.8mL,22mmol)，并继续搅拌另外5分钟。然后通过注射器将该溶液加入甲基砜/n-BuLi溶液中，同时在丙酮/干冰浴中冷却至低于-70℃。观察到放热。使得该混合物升温到室温，并搅拌过夜。经过在冰水浴中冷却后，加入K2CO3(8g)，接着加入水(50mL)。层分离，并用EtOAc(2x20mL)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机溶液，并浓缩以产生粘性的油。加入MTBE(30mL)和盐酸水溶液(4N,30mL)，并在室温下搅拌该混合物2小时以产生澄清的两相溶液。相分离，并用盐酸水溶液(4N,25mL)萃取有机相。向合并的水相中加入NaOH水溶液(24％)以升高pH至>12。用EtOAc(3x50mL)萃取溶液。干燥(Na2SO4)合并的有机溶液，并浓缩以产生黄色固体。固体悬浮于MTBE(20mL)，并搅拌1小时。真空过滤产生1.2g(38％)的作为淡黄色固体的化合物11b。
步骤4：(S)-1-(3-(乙氧基-d 5 )-4-(甲氧基-d 3 )-苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺 N-乙酰基-L-亮氨酸盐((S)-11b)。
化合物11b(1.05g,3.73mmol)与在MeOH(6mL)中的N-乙酰基-L-亮氨酸(0.39g,2.24mmol)混合。在70℃下加热该混合物3小时，然后在室温下搅拌过夜。通过真空过滤收集固体，并悬浮于MeOH(15mL)中。在70℃下搅拌该悬浮液2小时，然后在室温下搅拌过夜。收集固体，并重复甲醇研磨。以>98％的ee获得400-mg份(23％)的(S)-11b N-乙酰基-L-亮氨酸盐。
步骤5：(S)-N-(2-(1-(3-(乙氧基-d 5 )-4-(甲氧基-d 3 )-苯基)-2-甲磺酰基) 乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(化合物107a)。
(S)-11b N-乙酰基-L-亮氨酸盐(220mg,0.5mmol)与在乙酸(5mL)中的已知的化合物12a(123mg,0.6mmol)混合，并回流加热24小时以促进反应接近完成。浓缩该混合物，无色的油溶于EtOAc(100mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤该溶液。干燥(Na2SO4)有机相并浓缩。通过柱色谱法在Analogix系统上纯化粗产物，用0-70％EtOAc/庚烷洗脱，以产生210mg(89％)的化合物107a。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.59(s,1H),2.27(s,3H),2.87(s,3H),3.72(dd,J＝4.6,14.4,1H),3.85(s,3H),4.56(dd,J＝10.8,14.4,1H),5.87(dd,J＝4.4,10.6),6.84(d,J＝8.8,1H),7.10(d,J＝7.0,2H),7.49(d,J＝6.6,1H),7.65(t,J＝7.3,1H),8.76(d,J＝8.0,1H),9.46(s,1H).13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ24.97,41.66,48.60,54.55,55.96,76.58,77.01,77.43,111.48,112.40,115.14,118.25,120.29,125.00,129.26,131.07,136.14,137.66,148.70,149.79,167.51,169.17,169.53.HPLC(方法：50mm 3μm Waters Atlantis T32.1柱–梯度法5–95％ACN+0.1％甲酸，14分钟，4分钟保持为95％ACN+0.1％甲酸；波长：305nm)：保留时间：6.02分钟；>98.0％的纯度。手性HPLC(方法:Chiralpak AD 25cm柱–等度法78％己烷/22％异丙醇/0.01％二乙胺，40分钟，1.00mL/分钟；波长:254nm):保留时间:12.73分钟(主要对映体)；>99％ee纯度。MS(M+Na):488.1。元素分析(C22H21D3N2O7S):计算值:C＝56.76,H＝5.20,N＝6.02,S＝6.89.实测值:C＝56.74,H＝5.43,N＝5.70,S＝6.51。
实施例3：(S)-N-(2-(2-(-(甲磺酰基)-1-(3-乙氧基-4-(甲氧基-d 3 )苯基) 乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(化合物114a)的合成。
方案6：化合物114a的制备。
步骤1：3-乙氧基-4-(甲氧基-d 3 )-苯甲醛(10c)。
在冰水浴中冷却市售的化合物16a(5g,30mmol)与于丙酮中的Cs2CO3(15g,46mmol)的混合物。加入(CD3)2SO4(99原子％D,Cambridge Isotopes；2.7mL,30mmol)，使得反应物缓慢升温到室温，并搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤该混合物，并浓缩以产生5.7g(大约100％)的化合物10c。
步骤2：1-(3-乙氧基-4-(甲氧基-d 3 )-苯基)-2-(甲磺酰基)-乙胺(11c)。
甲基砜(3g,32.1mmol)悬浮于THF(280mL)中，并在丙酮/干冰浴中冷却至低于-70℃。加入n-BuLi(2.5M于己烷中,13.6mL,35.7mmol)，并搅拌混合物大约30分钟。在独立的烧瓶中，将化合物10c(5.7g,30.2mmol)于THF(60mL)中的溶液冷却到0℃。加入LHMDS(1M于THF中,34.4mL)。15分钟后，加入三氟化硼乙醚络合物(8mL,62.9mmol)，并搅拌该混合物5分钟。然后通过注射器将该溶液加入甲基砜/n-BuLi溶液中，同时在丙酮/干冰浴中冷却至低于-70℃。观察到放热。使得该混合物升温到室温，并搅拌过夜。经过在冰水浴中冷却后，加入K2CO3(24g)，接着加入水(150mL)。层分离，并用EtOAc(3x60mL)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机溶液，并浓缩以产生粘性的油。向残留物中加入MTBE(90mL)和盐酸水溶液(4N,90mL)，并在室温下搅拌该混合物2小时以产生澄清的两相溶液。相分离，并用盐酸水溶液(4N,75mL)萃取有机相。向合并的水相中加入NaOH水溶液(24％)以提高pH至>12。用EtOAc(3x150mL)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机溶液，并浓缩以产生黄色固体。固体悬浮于MTBE(60mL)中，并搅拌1小时。真空过滤以产生2.7g(31.4％)的作为淡黄色固体的化合物11c。
步骤3：(S)-1-(3-乙氧基-4-(甲氧基-d 3 )-苯基)-2-(甲磺酰基)-乙胺N- 乙酰基-L-亮氨酸盐((S)-11c)。
化合物11c(2.3g,8.17mmol)与在MeOH(12mL)中的N-乙酰基-L-亮氨酸(0.78g,4.48mmol)混合。在70℃下加热该混合物3小时，然后在室温下搅拌过夜。通过真空过滤收集固体，悬浮于MeOH(12mL)中，并在70℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。收集固体，并重复甲醇研磨。以>98％的ee获得1-g份(28.8％)的(S)-11c N-乙酰基-L-亮氨酸盐。
步骤4：(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-(甲氧基-d 3 )-苯基)-2-(甲磺酰基)乙 基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(114a)。
化合物(S)-11c(0.97g,2.2mmol)与在乙酸(20mL)中的已知的化合物12a(470mg,2.5mmol)混合，并回流加热24小时，以促进反应接近完成。浓缩混合物，无色的油溶于EtOAc(200mL)中，并用饱和NaHCO3(40mL)洗涤该溶液。干燥(Na2SO4)有机相并浓缩。通过柱色谱法在Analogix系统上纯化粗产物，用0-70％EtOAc/庚烷洗脱，以产生0.7g(68％)的化合物114a。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.47(t,J＝7.0,3H),1.61(s,1H),2.26(s,3H),2.87(s,3H),3.72(dd,J＝4.6,14.4,1H),4.11(q,J＝6.9,14.0,2H),4.55(dd,J＝10.5,14.4,1H),5.87(dd,J＝4.4,10.6,1H),6.84(d,J＝8.7,1H),7.10(d,J＝6.5,2H),7.49(d,J＝7.3,1H),7.65(t,J＝7.7,1H),8.76(d,J＝8.5,1H),9.46(s,1H).13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ14.70,24.96,41.65,48.59,54.54,64.55,111.46,112.44,115.14,118.25,120.32,125.00,129.24,131.07,136.14,137.66,148.67,149.79,167.51,169.17,169.53.HPLC(方法：50mm 3μm Waters Atlantis T32.1柱–梯度法5–95％ACN+0.1％甲酸，14分钟，4分钟保持在95％ACN+0.1％甲酸；波长：305nm)：保留时间：6.03分钟；>97.4％的纯度。手性HPLC(方法:Chiralpak AD 25cm柱–等度法78％己烷/22％异丙醇/0.01％二乙胺，40分钟，1.00mL/分钟；波长:254nm):保留时间:12.69分钟(主要对映体)；39.03分钟(次要对映体)；>99％ee的纯度。MS(M+Na):486.0.元素分析(C22H21D3N2O7S):计算值:C＝57.01,H＝5.22,N＝6.04,S＝6.92.实测值:C＝57.68,H＝5.63,N＝5.52,S＝6.33。
实施例4：(S)-N-(2-(2-(甲磺酰基)-1-(3-(乙氧基-d 5 )-4-(甲氧基)苯基) 乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(化合物110a)的合成。
方案7：化合物110a的制备。
步骤1：3-(乙氧基-d 5 )-4-甲氧基-苯甲醛(10d)。
市售的化合物29(5g,30mmol)与在丙酮中的Cs2CO3(15g,46mmol)混合，并在冰水浴中冷却。加入溴乙烷-d5(99原子％D,CambridgeIsotopes；3.8g,33.6mmol)，使得反应物缓慢升温到室温，并搅拌过夜。用MTBE稀释反应物，通过硅藻土垫过滤，并浓缩以产生5.5g(大约100％)的化合物10d。
步骤2：1-(3-(乙氧基-d 5 )-4-甲氧基-苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺(11d)。
甲基砜(2.76g,29.5mmol)悬浮于THF(250mL)中，并在丙酮/干冰浴中冷却至低于-70℃。加入n-BuLi(2.5M于己烷中,12.5mL,31mmol)，并搅拌该混合物大约30分钟。在独立的烧瓶中，将醛10d(5.25g,27.6mmol)于THF(50mL)中的溶液冷却到0℃。加入LHMDS(1M于THF中,31.7mL)。15分钟后，加入三氟化硼乙醚络合物(7.36mL,57.8mmol)，并搅拌该混合物另外5分钟。然后通过注射器将该溶液加入甲基砜/n-BuLi溶液，同时在丙酮/干冰浴中冷却至低于-70℃。观察到放热。使得该混合物升温到室温，并搅拌过夜。经过在冰水浴中冷却后，加入K2CO3(24g)，接着加入水(150mL)。层分离，并用EtOAc(3x60mL)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机溶液，并浓缩以产生粘性的油。加入MTBE(90mL)和盐酸水溶液(4N,90mL)，并在室温下搅拌该混合物2小时以产生澄清的两相溶液。相分离，并用盐酸水溶液(4N,75mL)萃取有机相。向合并的水相加入NaOH水溶液(24％)以提高pH至>12。用EtOAc(3x150mL)萃取混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机溶液，并浓缩以产生黄色固体。该固体悬浮于MTBE(60mL)中，并搅拌1小时。真空过滤产生2.7g(34.2％)的作为淡黄色固体的化合物11d。
步骤3：(S)-1-(3-(乙氧基-d 5 )-4-甲氧基-苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺N- 乙酰基-L-亮氨酸盐((S)-11d)。
化合物11d(2.6g,9.33mmol)与在MeOH(15mL)中的N-乙酰基-L-亮氨酸(0.98g,5.6mmol)混合。在70℃下加热该混合物3小时，然后在室温下搅拌过夜。通过真空过滤收集固体，并悬浮于MeOH(15mL)中。在70℃下搅拌该悬浮液2小时，然后在室温下搅拌过夜。收集固体，并重复甲醇研磨。以>98％的ee获得1-g份(23％)的(S)-11d N-乙酰基-L-亮氨酸盐。
步骤4：(S)-N-(2-(1-(3-(乙氧基-d 5 )-4-甲氧基-苯基)-2-(甲磺酰基)乙 基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(110a)。
化合物(S)-11d(1.4g,3.2mmol)与在乙酸(20mL)中的已知的化合物12a(0.77g,3.84mmol)混合，并回流加热24小时，以促进反应接近完成。浓缩混合物，无色的油溶于EtOAc(200mL)中，并用饱和NaHCO3(40mL)洗涤该溶液。干燥(Na2SO4)有机层并浓缩。通过柱色谱法在Analogix系统上纯化粗产物，用0-70％EtOAc/庚烷(1小时内)洗脱，以产生1.2g(80％)的化合物110a。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.59(s,1H),2.27(s,3H),2.87(s,3H),3.72(dd,J＝4.6,14.4,1H),3.85(s,3H),4.56(dd,J＝10.8,14.4,1H),5.87(dd,J＝4.4,10.6),6.84(d,J＝8.8,1H),7.10(d,J＝7.0,2H),7.49(d,J＝6.6,1H),7.65(t,J＝7.3,1H),8.76(d,J＝8.0,1H),9.46(s,1H).13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ24.97,41.66,48.60,54.55,55.96,76.58,77.01,77.43,111.48,112.40,115.14,118.25,120.29,125.00,129.26,131.07,136.14,137.66,148.70,149.79,167.51,169.17,169.53.HPLC(方法：50mm 3μm Waters Atlantis T32.1柱–梯度法5–95％ACN+0.1％甲酸，14分钟，4分钟保持在95％ACN+0.1％甲酸；波长：305nm)：保留时间：6.02分钟；>98.0％的纯度。手性HPLC(方法:Chiralpak AD 25cm柱–等度法78％己烷/22％异丙醇/0.01％二乙胺，40分钟，1.00mL/分钟；波长:254nm):保留时间:12.73分钟(主要对映体)；>99％ee纯度。MS(M+Na):488.1。元素分析(C22H21D3N2O7S):计算值:C＝56.76,H＝5.20,N＝6.02,S＝6.89.实测值:C＝56.74,H＝5.43,N＝5.70,S＝6.51。
实施例5：中间体12b的合成。
方案8：12b的制备。
N-(1,3-二氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺-d3(12b)。
市售的4-氨基异苯并呋喃-1,3-二酮30(5g,30.6mmol)悬浮于醋酸酐-d6(98原子％D,Cambridge Isotopes；10g)中，并回流加热3小时，然后在室温下搅拌过夜。将溶液冷却至0℃并过滤，然后用MTBE洗涤固体并干燥以提供2.5g的化合物12b。
实施例6：(S)-N-(2-1-(3-(乙氧基-d 5 )-4-(甲氧基-d 3 )-苯基)-2-(甲磺酰 基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰-d 3 -胺(化合物115a)的合成。
方案8：115a的制备。
(S)-N-(2-1-(3-(乙氧基-d 5 )-4-(甲氧基-d 3 )苯基)-2-(甲磺酰基)乙 基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰-d 3 -胺(115a)
化合物(S)-11b N-乙酰基-L-亮氨酸盐(200mg,0.44mmol；参见方案5)与在乙酸(5mL)中的化合物12b(130mg；参见方案8)混合，并在80℃下加热该溶液20小时。浓缩混合物，且无色的油再溶于EtOAc(100mL)中。用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤该溶液，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法在Analogix系统上纯化粗产物，用0-70％EtOAc/庚烷洗脱，以产生174mg(73％)的化合物115a。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.55(s,1H),2.87(s,3H),3.72(dd,J＝4.4,14.3,1H),4.56(dd,J＝10.5,14.4,1H),5.87(dd,J＝4.4,10.5,1H),6.84(d,J＝8.5,1H),7.10(d,J＝7.0,2H),7.49(d,J＝7.3,1H),7.66(t,J＝7.5,1H),8.76(d,J＝8.3,1H),9.46(s,1H).13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ41.66,48.61,54.56,76.58,77.00,77.21,77.43,111.45,112.40,115.14,118.26,120.29,125.01,129.24,131.07,136.15,137.66,148.70,167.52,169.54.HPLC(方法：50mm 3μmWaters Atlantis T32.1柱–梯度法5–95％ACN+0.1％甲酸，14分钟，4分钟保持在95％ACN+0.1％甲酸；波长：305nm)：保留时间：5.96分钟；99.1％的纯度。MS(M+H):472.0。元素分析(C22H16D8N2O7S):计算值:C＝56.04,H＝5.13,N＝5.94.实测值:C＝55.90,H＝5.23,N＝5.85。
实施例7：(S)-N-(2-1-(3-(乙氧基-d 5 )-4-(甲氧基-d 3 )苯基)-2-((甲基-d 3 ) 磺酰基)-2,2-d 2 -乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(化合物116a)的 合成。
方案9：化合物116a的制备。
步骤1：1-(3-(乙氧基-d 5 )-4-(甲氧基-d 3 )苯基)-2-((甲基-d 3 )磺酰 基)-2,2-d 2 -乙胺(11e)
甲基砜-d6(99原子％D,Isotec；1g,10.0mmol)悬浮于THF(70mL)中，并在丙酮/干冰浴中冷却至低于-70℃。加入n-BuLi(2.5M于己烷中,4.4mL,11mmol)，并搅拌混合物大约30分钟。在独立的烧瓶中，将醛10b(1.91g,10.0mmol；参见方案5)于THF(20mL)中的溶液冷却到0℃。加入LHMDS(1M于THF中,11mL)。15分钟后，加入三氟化硼乙醚络合物(2.8mL,22mmol)，并持续进行搅拌另外5分钟。然后通过注射器将该溶液加入甲基砜-d6/n-BuLi溶液中，同时在丙酮/干冰浴中冷却至低于-70℃。观察到放热。使得该混合物升温到室温，并搅拌过夜。经过在冰水浴中冷却后，加入K2CO3(8g)，接着加入水(50mL)。层分离，并用EtOAc(2x20mL)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机溶液，并浓缩以产生粘性的油。加入MTBE(30mL)和盐酸水溶液(4N,30mL)，并在室温下搅拌混合物2小时以产生澄清的两相溶液。相分离，并用盐酸水溶液(4N,25mL)萃取有机相。向合并的水相中加入NaOH水溶液(24％)以提高pH至>12。用EtOAc(3x50mL)萃取溶液。干燥(Na2SO4)合并的有机溶液，并浓缩以产生黄色固体。该固体悬浮于MTBE(20mL)中，并搅拌1小时。真空过滤产生1.2g(37％)的作为淡黄色固体的化合物11e。
1H NMR和LCMS显示砜的α位的某些同位素纯度的损失。这种D-向-H的交换可能发生在酸/碱萃取过程中。优选在整个操作中使用氘化溶剂。
较低同位素纯度的材料溶于MeOD(99％原子D，CambridgeIsotopes；30mL)中，并加入K2CO3(0.5g)。在70℃下加热该混合物6小时，然后浓缩至干燥。加入新的MeOD(30mL)，并将混合物加热到70℃过夜。用EtOAc(100mL)稀释冷却的溶液，并过滤混合物。滤液经浓缩，并重新溶于EtOAc(100mL)中。用D2O(99.9原子％D,Cambridge Isotopes；20mL)洗涤该溶液。有机相经干燥(Na2SO4)，并浓缩以产生具有恢复的高同位素纯度的大约1g的化合物11e。
步骤2：(S)-1-(3-(乙氧基-d 5 )-4-(甲氧基-d 3 )苯基)-2-((甲基-d 3 )-磺酰 基)-2,2-d 2 -乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐((S)-11e)
化合物11e(630mg,2.2mmol)与在MeOD(99原子％D,CambridgeIsotopes；6mL)中的N-乙酰基-L-亮氨酸(0.23g,1.32mmol)混合。在70℃下加热该混合物3小时，然后在室温下搅拌过夜。通过真空过滤收集固体，并悬浮于MeOH(6mL)中。在70℃下搅拌该混合物2小时，然后在室温下搅拌过夜。收集固体，并重复甲醇研磨。以>99％的ee获得300-mg份(29％)的(S)-11e N-乙酰基-L-亮氨酸盐。
步骤3：(S)-N-(2-(1-(3-(乙氧基-d 5 )-4-(乙氧基-d 3 )-苯基)-2-((甲基-d 3 )- 磺酰基)-2,2-d 2 -乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(116a)。
化合物(S)-11e N-乙酰基-L-亮氨酸盐(280mg,0.62mmol)与在乙酸-d(99原子％D,Aldrich；5mL)中的已知的化合物12a(145mg,0.7mmol)混合，并回流加热24小时，以促进反应接近完成。浓缩该混合物，且无色的油溶于EtOAc(100mL)中。用NaHCO3(20mL)洗涤该溶液，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法在Analogix系统上纯化粗产物，用0-3％MeOH/CH2Cl2洗脱，以产生245mg(84％)的化合物116a。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.57(s,1H),2.26(s,3H),5.86(s,1H),6.84(d,J＝6.8,1H),7.10(d,J＝6.8,2H),7.49(d,J＝6.4,1H),7.65(t,J＝7.9,1H),8.76(d,J＝8.5,1H),9.46(s,1H).13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ24.97,48.43,111.45,112.40,115.14,118.25,120.28,125.00,129.22,131.07,136.14,137.66,148.70,149.79,167.52,169.17,169.54.HPLC(方法：50mm 3μm Waters Atlantis T32.1柱–梯度法5–95％ACN+0.1％甲酸，14分钟，4分钟保持在95％ACN+0.1％甲酸；波长：305nm)：保留时间：5.97分钟；99.7％的纯度。MS(M+H):474.3。元素分析(C22H11D13N2O7S):计算值:C＝55.80,H＝5.11,N＝5.92.实测值:C＝52.73,H＝4.73,N＝5.43。
实施例.代谢稳定性的评价
微粒体分析：人肝微粒体(20mg/mL)从Xenotech,LLC(Lenexa,KS)获得。β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸还原型(NADPH)、氯化镁(MgCl2)和二甲亚砜(DMSO)均购自Sigma-Aldrich。
代谢稳定性的测定：在DMSO中制备7.5mM的测试化合物的原液。在乙腈(ACN)中稀释7.5mM的原液至12.5-50μM。在pH值7.4、含有3mM MgCl2的0.1M磷酸钾缓冲液中，稀释20mg/mL的人肝微粒体至0.625mg/mL。一式三份地将稀释的微粒体加入96孔深孔聚丙烯板的孔中。向微粒体添加10μL等分试样的12.5-50μM测试化合物，并且预加热混合物10分钟。通过加入预热的NADPH溶液启动反应。最终反应体积为0.5mL，并包含0.5mg/mL的人肝微粒体、0.25-1.0μM的测试化合物和于0.1M磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中的2mM NADPH及3mM的MgCl2。在37℃下温孵反应混合物，在0、5、10、20和30分钟取出50μL的等分试样，并添加到含有带内标的50μL冰冷的ACN的浅孔96孔板中以停止反应。板在4℃保存20分钟，之后向板的孔中加入100μL水，然后离心以使沉淀的蛋白质成团。将上清液转移到另一个96孔板，并使用AppliedBio-systems API 4000质谱仪通过LC-MS/MS分析残留母体(parentremaining)的量。对于apremilast和阳性对照(7-乙氧基香豆素(1μM))，进行同样的程序。一式三份地进行测试。
数据分析：从残留母体％的线性回归(ln)相对于温孵时间的斜率的关系计算测试化合物的体外t1/2。
体外t1/2＝0.693/k
k＝-[残留母体％的线性回归(ln)相对于温孵时间的斜率]
使用微软Excel软件进行数据分析。
体内代谢稳定性：
进行下面的研究以测试代表性化合物114a和化合物116a相对于apremilast在大鼠中的代谢稳定性。5只雄性大鼠(开始处理时的鼠龄：7-9周；开始处理时的体重：300g–350g)在给药前禁食过夜。如下面表I所示的通过管饲法向大鼠口服共同施用3种化合物apremilast、化合物114a和化合物116a。在给药后通过大隐静脉在以下时间收集血样(～200μL)：15分钟、30分钟、1小时、1.5小时、2小时、4小时、6小时。
实验
表I
研究说明：上述三种化合物加入玻璃小瓶中适量的给药载体中，以获得包含2mg/mL各化合物的给药溶液。通过管饲法口服施用剂量。基于给药当天各动物的体重确定各测试动物的给药体积。在上述时间点将大约250μL的血液收集到包含K2EDTA作为抗凝血剂的管中。将血样放置在冰上直到离心以获得血浆。将血浆等分加入96孔板中，并在-80℃下保存。通过LC-MS/MS分析血浆样品。
结果：图1显示用apremilast、化合物114a和化合物116a共同给药的5只大鼠中各只大鼠的血浆浓度随时间的曲线图。在每种情况下，很容易看出：化合物114a和化合物116a都比apremilast明显更稳定。在每种情况下，化合物116a比化合物114a更稳定。图2显示作为图1中5幅图对于apremilast、化合物114a和化合物116a的血浆浓度值的平均值±标准差的血浆浓度随时间的曲线图。
表2显示在各大鼠中各化合物的Cmax和AUC0-6值；对于各化合物的Cmax和AUC0-6的平均值；相对于apremilast，化合物114a和116a的Cmax和AUC0-6平均值的增加值。如表2所示，对于化合物114a和化合物116a，Cmax和AUC0-6平均值的增加都是显著的。
表2
不需要进一步的说明，相信本领域的普通技术人员可以使用上述说明和说明性的实施例制备和利用本发明的化合物，并实施所要求保护的方法。应该认识到，前面的讨论和例子只是提出某些优选实施方式的详细描述。对于本领域的普通技术人员显而易见的是：在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以做出各种修改和等同替换。

Claims (26)

1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自CH3、CH2D、CHD2和CD3；
R2选自甲基、异丙基、环戊基、环丙基、2-呋喃基、三氟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、二甲氨基甲基、二甲基氨基-1-乙基、1-二甲氨基-乙基和2-二甲氨基-乙基，其中，R2任选地被氘取代；
R3选自CH3、CH2D、CHD2、CD3、CF3、CHF2、CH2F、CDF2和CD2F；
R4是被0至5个氘取代的乙基，或者是被0至9个氘取代的环戊基；
X选自CH2、CHD、CD2和C＝O；
Y1a、Y1b、Y2、Y3、Y4、Y5、Y7和Y8各独立地选自H和D；和
Y6选自Cl、H和D；
条件是如果R1是CH3，R2未被氘取代，R3是CH3、CF3、CHF2或CH2F，R4是未被氘取代的乙基或未被氘取代的环戊基，X为CH2或C＝O，和Y6为Cl或H，那么Y1a、Y1b、Y2、Y3、Y4、Y5、Y7和Y8的至少一个是D。
2.根据权利要求1的化合物，其中，R2是CH3或CD3；R3是CH3或CD3；Y6、Y7和Y8相同；Y1a和Y1b相同；和Y3、Y4和Y5相同。
3.根据权利要求1的化合物，其中，所述式I的化合物是式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自CH3和CD3；
R2选自甲基、异丙基、环戊基、环丙基、2-呋喃基、三氟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、二甲氨基甲基、二甲基氨基-1-乙基、1-二甲氨基-乙基和2-二甲氨基-乙基，其中，R2任选地被氘取代；
R3选自CH3、CD3、CF3、CHF2、CH2F、CDF2和CD2F；
R4选自CH2CH3、CD2CD3、CD2CH3和CH2CD3；和
各个Y独立地选自H和D；
条件是如果R1是CH3，R2未被氘取代，R3是CH3、CF3、CHF2或CH2F，和R4是CH2CH3，那么至少一个Y是D。
4.根据权利要求1的化合物，其中，所述式I的化合物是式Ia的化合物或其药学上可接受的盐，其连接到Y2上的碳主要具有(S)构型：
5.根据权利要求1的化合物，其中，权利要求1所述的化合物是式Ib的化合物或其药学上可接受的盐，其连接到Y2上的碳主要具有(R)构型：
6.根据权利要求1或2的化合物，其中，R2是CH3或CD3。
7.根据权利要求1或2的化合物，其中，R3是CH3或CD3。
8.根据权利要求1或2化合物，其中，Y6、Y7和Y8相同。
9.根据权利要求1或2的化合物，其中，Y1a和Y1b相同。
10.根据权利要求1或2的化合物，其中，Y3、Y4和Y5相同。
11.根据前述权利要求任一项的化合物，其中，R1是CH3或CD3。
12.根据前述权利要求任一项的化合物，其中，R4是CD2CD3。
13.选自以下的化合物：
或上述的任何一种化合物的药学上可接受的盐。
14.权利要求13所述的化合物，其主要具有(S)构型。
15.权利要求13所述的化合物，其主要具有(R)构型。
16.选自以下的化合物：
或上述的任何一种化合物的药学上可接受的盐。
17.根据前述权利要求的任一项的化合物，其中，任何没有指定为氘的原子以其天然同位素丰度存在。
18.一种包含有效量的权利要求1所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐和可接受的载体的组合物。
19.一种包含有效量的权利要求1所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐和可接受的载体的药物组合物，其中，所述组合物适于治疗选自以下的疾病：脓毒性休克、脓毒症、内毒素性休克、血流动力学休克和脓毒症综合征、缺血后再灌注损伤、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、银屑病、结节病、银屑病关节炎、贝赫切特病、结节性痒疹、狼疮、葡萄膜炎、充血性心脏衰竭、纤维化病、恶病质、移植排斥、癌症、自身免疫性疾病、AIDS机会性感染、类风湿关节炎、类风湿脊椎炎、骨关节炎、其他关节炎疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、麻风病的ENL、辐射损伤、高氧肺泡损伤、不良的血管生成、炎性疾病、关节炎、炎性肠病、口腔溃疡、哮喘、成人呼吸窘迫综合征和AIDS。
20.一种在需要的受试者中抑制PDE4的方法，包括向受试者施用有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
21.一种减少需要的受试者中的TNF-α水平的方法，包括向受试者施用有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
22.一种在需要治疗的患者中治疗选自以下的疾病的方法，包括向患者施用有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：脓毒性休克、脓毒症、内毒素性休克、血流动力学休克和脓毒症综合征、缺血后再灌注损伤、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、银屑病、结节病、银屑病关节炎、贝赫切特病、结节性痒疹、狼疮、葡萄膜炎、充血性心力衰竭、纤维化病、恶病质、移植排斥、癌症、自身免疫性疾病、AIDS机会性感染、类风湿关节炎、类风湿脊椎炎、骨关节炎、其他关节炎疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、麻风病的ENL、辐射损伤、高氧肺泡损伤、不良的血管生成、炎性疾病、关节炎、炎性肠病、口腔溃疡、哮喘、成人呼吸窘迫综合征和AIDS。
23.根据权利要求22的方法，其中，所述疾病是银屑病或结节病。
24.根据权利要求23的方法，其中，所述银屑病是斑块型银屑病或顽固性银屑病。
25.根据权利要求23的方法，其中，所述结节病是皮肤结节病。
26.根据权利要求22的方法，其中，所述狼疮是皮肤狼疮。
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