CN101076319A - 稳定的非晶形雷帕霉素样化合物的药物剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种包括稳定的非晶形雷帕霉素样化合物和药学可接受的赋形剂的药物剂型，以及该药物剂型的制备方法。

Description

稳定的非晶形雷帕霉素样化合物的药物剂型
发明领域
本申请要求于2004年9月29日提交的临时专利申请60/614,139的权益，其由此通过引用并入本文。
本发明涉及一种用于递送稳定的非晶形雷帕霉素样化合物的药物剂型。
发明背景
雷帕霉素是一种如在美国专利3,929,992中公开的由吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopius)产生的大环三烯抗生素。已经发现，雷帕霉素尤其在体内抑制血管平滑肌细胞的增殖。据此，雷帕霉素可以在哺乳动物中用于治疗内膜性平滑肌细胞超常增生、再狭窄和血管闭塞，特别是在生物或机械介导的血管损伤之后，或者在使哺乳动物易于罹患血管损伤的情况下。雷帕霉素起抑制平滑肌细胞增殖的作用，而且不干扰血管壁的重-内皮愈合。
雷帕霉素通过对抗响应于促有丝裂信号的平滑肌增殖而减轻血管超常增生，该促有丝分裂信号在血管损伤期间释放。在细胞周期的后G1阶段，抑制生长因子和细胞因子介导的平滑肌增殖，这被认为是雷帕霉素作用的主要机制。然而，当全身施用时，还知道雷帕霉素预防T细胞增殖和分化。这是其免疫抑制活性及其预防移植排斥能力的基础。
已知的雷帕霉素的非晶形形式没有最佳的贮存期。本发明提供的非晶形雷帕霉素，就延长的时间而言它是稳定的，并且它能够加工成药物剂型、掺合入药物递送系统和涂布在医疗器具上。
发明概述
本发明提供了一种药物剂型，其包括稳定的非晶形雷帕霉素样化合物和药学可接受的赋形剂。
发明详述
在此使用的″雷帕霉素样化合物″包括雷帕霉素和所有的类似物、衍生物和与FKBP12和其它亲免素结合的结合物，并具有与雷帕霉素相同的药理学性质，包括对雷帕霉素靶点(TOR)的抑制作用。西罗莫司是一种还称为(3S，6R，7E，9R，10R，12R，14S，15E，17E，19E，21S，23S，26R，27R，34aS)-9，10，12，13，14，21，22，23，24，25，26，27，32，33，34，34a-十六氢-9，27-二羟基-3-[(R))-2-[(1S，3R，4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基]-10，21-二甲氧基-6，8，12，14，20，26-六甲基-23，27-环氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧杂氮杂三十一环烯-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-五酮的雷帕霉素。
可以加工成基本上无溶剂的非晶形固体的其它类似物、衍生物和结合物包括，但不限于，40-O-(2-羟乙基)雷帕霉素(依维莫司)、40-O-苄基-雷帕霉素、40-O-(4′-羟甲基)苄基-雷帕霉素、40-O-[4′-(1，2-二羟乙基)]苄基-雷帕霉素、40-O-烯丙基-雷帕霉素、40-O-[3′-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基)-丙-2′-烯-1′-基]-雷帕霉素、(2′：E，4′S)-40-O-(4′，5′-二羟基戊-2′-烯-1′-基)-雷帕霉素、40-O-(2-羟基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-O-(3-羟基)丙基-雷帕霉素、40-O-(6-羟基)己基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-O-[(3S)-2，2-二甲基二氧戊环-3-基]甲基-雷帕霉素、40-O-[(2S)-2，3-二羟基丙-1-基]-雷帕霉素、40-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-(2-烟酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-吗啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、40-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-甲基-N′-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-O-脱甲基-39，40-O，O-亚乙基-雷帕霉素、(26R)-26-二氢-40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、28-O-甲基-雷帕霉素、40-O-(2-氨乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-烟酰氨乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-(N-甲基-咪唑-2′-基乙氧甲酰氨基)乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-甲苯磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-[2-(4′，5′-二乙氧羰基-1′，2′，3′-三唑-1′-基)-乙基]-雷帕霉素、42-脱氧-42-(1H-四唑-1-基)-、(42S)-雷帕霉素(Zotarolimus)、42-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(temsrolimus)和他克莫司。
非晶形雷帕霉素样化合物，例如西罗莫司，可以以一种成为稳定形式的方式制备或加工，该稳定形式可以以任意方法施用。例如，西罗莫司可以经口的、胃肠外的、血管内的、鼻内的、支气管内的、经皮的、直肠的或通过涂布的医疗器具如用西罗莫司涂布的支架而施用。
在此处描述的示范性实施方案中，结晶形雷帕霉素样化合物，例如西罗莫司，可以加工成基本上无溶剂的非晶形固体形式。例如西罗莫司可以加工成具有约91至约95℃并且优选约93℃的玻璃化转变温度的非晶形的形式。玻璃化转变是非晶形物质的性质。当非晶形物质被加热到高于其玻璃化转变温度时，构成该物质的分子更具流动性，其表示它们更活泼，更易于反应例如氧化。然而，当非晶形物质维持在低于其玻璃化转变温度时，它的分子基本上是固定的，并且因此具有较低的反应性例如氧化。据此，对于给定的非晶形物质，在室温常压(RTP)条件下，玻璃化转变温度越高，物质越稳定或反应性越小。
非晶形雷帕霉素样化合物可以通过将结晶形雷帕霉素样化合物与适当的溶剂例如2-丙醇混合而制备。可以使用的溶剂的量取决于特定雷帕霉素样化合物在特定溶剂中的溶解度以及混合条件(例如温度、所用的混合装置等等)。所用溶剂优选的量可以是每克雷帕霉素样化合物约2ml至约10ml的范围，更优选每克雷帕霉素约3ml至约5ml。可以将该混合物加热和/或搅拌以促进雷帕霉素样化合物溶解(只要该加热低于该雷帕霉素样化合物的降解温度)。然后，通过添加会引起雷帕霉素样化合物从溶液中沉淀的试剂，可以使在溶液中的雷帕霉素样化合物从溶液中沉淀。优选的试剂是水。通过这种过程而形成的沉淀物是非晶形雷帕霉素样化合物。然后，该沉淀物、溶剂和试剂的混合物可用于产品和剂型的制备，或者可以将该沉淀物从溶剂中和/或试剂中分离。适合于将沉淀物从混合物中分离的方法是本领域普通技术人员公知的，并且包括但不限于干燥、过滤、离心等等。目前优选的是通过过滤将沉淀物从该混合物中分离以及将沉淀物用适当的液体洗涤，在洗涤条件下，雷帕霉素样化合物不溶于该液体中，或者在该液体中具有非常低的溶解度。然后，通过这种过程产生的非晶形雷帕霉素样化合物可以以适合保留其基本上非晶形形式的方式干燥。优选的，该非晶形雷帕霉素样化合物是基本上非晶形的，并具有小于约30重量％的结晶形雷帕霉素样化合物(例如结晶形西罗莫司)，更优选小于约10重量％的结晶形雷帕霉素样化合物(例如结晶形西罗莫司)，极其优选小于约5重量％的结晶形雷帕霉素样化合物(例如结晶形西罗莫司)，并且还更优选小于约1重量％的结晶形雷帕霉素样化合物(例如结晶形西罗莫司)。在本发明的一种实施方案中，非晶形雷帕霉素样化合物优选是100重量％的非晶形雷帕霉素。在本发明的另一实施方案中，可以将结晶形雷帕霉素样化合物加到非晶形雷帕霉素样化合物中，以改变结晶形比非晶形雷帕霉素样化合物的百分率。
在本发明的一种示范性实施方案中，提供了制备基本上无溶剂的非晶形西罗莫司的方法，该非晶形西罗莫司的玻璃化转变温度Tg为约91至约95℃，并且优选约93℃，所述的方法包括以下步骤。首先，将给定量的结晶形西罗莫司溶于适当的溶剂中。在示范性实施方案中，将250mg结晶形西罗莫司置于100ml烧杯中，向其中加入4ml的2-丙醇。可将该混合微微加热并混合以促进西罗莫司溶解。其次，在将该溶液搅拌的同时，将一种试剂加至该溶液中以使西罗莫司从溶液中沉淀。在示范性实施方案中，为了沉淀非晶形西罗莫司，在用磁力搅拌器将该溶液连续搅拌的同时加入50ml水。这一步骤的产物是非晶形沉淀物。西罗莫司在溶液中的浓度决定了将西罗莫司从溶液中沉淀所需时间的长短。其次，将该非晶形沉淀物过滤和洗涤。在示范性实施方案中，该非晶形沉淀物是在真空下通过0.45μm微孔过滤器以除去上清液。然后将过滤的非晶形沉淀物用100ml水洗涤以除去杂质。在下一步和最后步骤中，将该沉淀物干燥。在示范性实施方案中，在温度约30℃、真空度约150mBar下，该沉淀物干燥期间为18小时至约36小时。产物基本上是无溶剂的非晶形固体形式的西罗莫司，其具有约93℃的玻璃化转变温度，其可用于在此描述的聚合物或者用于在此描述的任何其它适合的剂型。
可以进行许多试验和评价以对该基本上无溶剂的非晶形西罗莫司进行表征。在一项试验中，利用微衰减全反射(ATR)红外光谱仪分析了该非晶形西罗莫司。实质上，这一试验的目的是测定由上述过程制备的非晶形西罗莫司是否会以任何明显的方式降解。以下表1包括试验参数的概要。图1是利用上述过程制备的非晶形西罗莫司的ATR-红外光谱。如图1所示，制备的西罗莫司红外光谱反映出西罗莫司分子结构的震动模式。换言之，在该过程中西罗莫司未降解。
表1    微衰减全反射(ATR)红外光谱法
扫描数 32
分辩率 1cm-1
波长范围 4000至400cm-1
仪器 NICOLET MAGNA 560 FTIR SPECTROPHOTOMETER1
基线校正 是
检测器 具有KBr窗口的DTGS2
分束器 在KBr上的Ge
微ATR附件 具有硅晶的HARRICK SPLIT PEA
在另一试验中，利用差示扫描量热法分析了该非晶形西罗莫司。实质上，这一试验的目的是测定非晶形西罗莫司的玻璃化转变温度。在这项试验中，将大约3mg非晶形西罗莫司转移至标准铝TA-Instrument样品盘内并加盖。在装配有RCS冷却单元的TA-Instruments Q1000 MTDSC上记录DSC曲线。以下表2包括试验参数的概要。图2显示了非晶形西罗莫司的差示扫描量热曲线。该差示扫描量热曲线表明非晶形西罗莫司的玻璃化转变温度大约为93℃。
表2    差示扫描量热法设定
首先加热
初始温度 40℃
加热速度 2℃/min
最终温度 30ml/min
氮气流 30ml/min
幅度 0.318℃
周期 60s
在另一试验中，利用热重计分析了该非晶形西罗莫司。实质上，这一试验的目的是测定非晶形西罗莫司的失重。在这项试验中，将非晶形西罗莫司转移至铝样品盘内，并置于热重计中。利用TAInstruments HIRES TGA 2950热重计记录TG曲线。以下表3包括试验参数的概要。图3显示了非晶形西罗莫司的热重曲线。结果显示，样品失重发生在约25℃至约160℃。这一小量的失重可能是由于所吸附的水和2-丙醇的蒸发。当该化合物分解时观测到第二重量损失。
表3  热重分析法参数
  起始温度   室温
  加热速度   20℃/min
  分辨因子   4
  最终条件   300℃或＜80[(w/w)％]
在再一试验中，利用气相色谱法分析了该非晶形西罗莫司。实质上，这一试验的目的是测定样品的化学组成，特别是残余溶剂含量。在这项试验中，将15mg非晶形西罗莫司置于小瓶并溶于2ml的DMSO中。将该瓶封口，再用列于以下表4的参数分析。试验结果表明，该非晶形西罗莫司含有77ppm的2-丙醇。
表4    气相色谱法
  GC系统   参数
  柱   50m熔凝硅石柱，具有0.32mm的ID，以5μm膜厚涂布化学键合聚二甲基硅氧烷(CP-SIL 5CB)
  注释：
  载气   气体：氮气5.5气体：氢气Pi：100kPa模式：恒压
  注释：
  注射器   类型：分流器动态分流：0-30ml/min分流插入物：烧结的温度：230℃
  注释：
  检测器   类型：FID温度：270℃气体：氢气：23-31ml/min空气：285-315ml/min补偿：20-25ml/min灵敏度：范围12(1×103pA/V)
  注释：
  顶空自动进样器   浴温：环温：环体积：平衡时间：小瓶加压时间：保压时间：环填充时间：环平衡时间：注射时间：转移管温度：小瓶压力：转移管压力   80℃230℃5ml55min2min0.2min1min0.2min0.5min230℃～50kPa～120kPa
  温度程序   步骤   开始温度℃   速度℃/min   终点温度℃   保持时间min   运行时间min
  1   40   0   40   0.5   0-0.5
  2   40   5   165   0   0.5-25.5
  3   165   30   220   8   25.5-35.3
  注释：氯苯洗脱后约2分钟开始步骤3
在另一试验中，利用高压液相色谱-质谱法(LC-MS)分析了该非晶形西罗莫司。以下表5包括试验参数的概要。实质上，这一试验的目的是测定上述过程制备的非晶形西罗莫司是否会以任何明显的方式降解。图4是利用上述过程制备的非晶形西罗莫司的LC-MS示踪。对上述过程制备的无溶剂的非晶形雷帕霉素的LC-MS分析通过准确的质量证实了化学式。换言之，该西罗莫司在该过程中未降解。
表5    高压液相色谱-质谱法(LC-MS)
  HPLC系统   参数
  柱   Hypersil BDS-10cm×4mm I.D.以及3μm粒径
  注释：
  柱温   30℃
  注释：
  流速   1.2ml/min
  注释：
  注射体积   5μl
  注释：
  流动相   配制和组成
  A   0.5％乙酸铵，在水中
  B   乙腈
  注释：
  梯度   溶剂   时间min
  0   15   17
 ％A   90   0   0
 ％B   10   100   100
  注释：分析运行时间为15min
如在此使用的，术语″受试者″指的是动物，优选哺乳动物，最优选人，其为治疗、观察或试验的对象。
如在此使用的，术语″治疗有效量″表示在组织系统、动物或人中产生生物或医疗反应的活性化合物或药物的量，该治疗有效量由研究人员、兽医、内科医生或其它临床医生探寻，所述生物或医疗反应包括被治疗的疾病或病症的症状的减轻。
如在此使用的，术语″组合物″包括一种产品，其包括特定量的特定成分，以及从特定量的特定成分组合直接或间接产生的任何产品。
本发明进一步包括药物组合物，其含有一种或多种非晶形雷帕霉素样化合物与药学可接受的载体。目前优选的非晶形雷帕霉素样化合物是非晶形西罗莫司。含有一种或多种作为活性成分在此描述的非晶形雷帕霉素样化合物的药物组合物，其可以根据常规的药物配制技术，通过将一种或多种该类化合物与药学载体紧密地混合而制备。依据需要的施用途径(例如经口的、胃肠外的)，该载体可采用广泛形式的种类。这样，对于液体口服制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂，适合的载体和添加剂包括水、乙二醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂和片剂，适合的载体和添加剂包括淀粉类、糖类、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。固体口服制剂还可以用例如糖类的物质包衣，或者包肠溶衣，以便调节主要的吸收位置。对于胃肠外施用，该载体通常由无菌水组成，并且可以加入其它成分，以增加溶解度或防腐。还可以利用水性载体与适当的添加剂一起制备可注射的混悬液或溶液。
为制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配制技术，将一种或多种作为活性成分的本发明化合物与药学载体紧密地混合，依据需要的施用制剂形式，例如经口的或胃肠外的如肌内的，该载体可采用广泛形式的种类。在以口服剂型制备该组合物时，可以使用任何常规的药学介质。这样，对于液体口服制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂，适当的载体和添加剂包括水、乙二醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂、胶囊形片剂(caplets)、软明胶胶囊(gelcaps)、geltab和片剂，适合的载体和添加剂包括淀粉类、糖类、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。因为易于施用，片剂和胶囊剂代表了最有益的口服剂量单位形式，此时，显然要使用固体药学载体。如果需要，片剂可以通过标准技术包糖衣或包肠溶衣。对于胃肠外，该载体通常包括无菌水，但是可以包括其它例如为了如增加溶解度或为了防腐的目的成分。还可以制备可注射的混悬液，此时，可以使用适当的液体载体、助悬剂等等。此处的药物组合物，每剂量单位，例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、茶匙剂(teaspoonful)等等中，含有需要递送如上述的有效剂量的一定量的活性成分。此处的药物组合物的每单位的剂量单位，例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、栓剂、茶匙剂等等，含有约0.01mg至约6mg，并且可以给予约0.1mg至约2mg，优选约0.5mg至约1mg的剂量。然而该剂量可以依据患者的要求、治疗状况的严重程度和所用的化合物而改变。每日施用或后定期给药(post-periodic dosing)的用法均可使用。
优选地，这些药物组合物是来自例如片剂、胶囊剂、胶囊形片剂、软明胶胶囊、gelcap、散剂、颗粒剂、无菌注射溶液或混悬液、定量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿针剂、自动注射器装置或栓剂的单位剂型，供经口、胃肠外、鼻内、舌下的或直肠施用，或供经吸入或吹入施用。或者，该药物组合物可以以适合每周一次或每月一次施用的形式呈现，例如，活性化合物的不溶性盐如癸酸盐，其可以适合于提供一种供肌内注射的贮库制剂。对于制备固体组合物例如片剂，主要活性成分与药学载体混合，该药学载体例如普通压片成分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸氢钙或树胶，以及其它制药稀释剂例如水，以形成含有本发明化合物或其药学可接受的盐的均相混合物的固体预配组合物。当提及这些预配组合物为均相的时，它表示活性组分均匀地分散在整个组合物中，以便该组合物可以容易地再分成同等有效的剂型，例如片剂、胶囊剂、胶囊形片剂等等。然后将这种固体预配组合物再分成上述类型的单位剂型，其含有约0.01mg至约6mg，优选约0.1mg至约2mg，更优选约0.5mg至约1mg的本发明活性成分。新的组合物的片剂、胶囊剂和胶囊形片剂可以被包衣或者被另外地混配以提供一种剂型，该剂型提供延长作用的优点。例如片剂、胶囊剂和胶囊形片剂可以含有内部剂量和外部剂量的组分，后者为在前者上面的包层形式。两组分可以被肠溶层隔离，该肠溶层用于阻抗在胃中崩解，并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种物质可用于该肠溶层或包衣，该物质包括多种聚合物的酸类以及诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的物质。
可以掺合本发明非晶形雷帕霉素样化合物的供经口施用或注射的液体剂型包括水溶液、适当矫味的糖浆剂、水或油混悬液和具有食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油的矫味乳剂，以及酏剂和类似的药物载体。用于水混悬液的适当的分散或助悬剂包括合成和天然树胶例如西黄蓍胶、阿拉伯胶，藻酸盐，葡聚糖，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
在本发明中描述的方法还可以使用药物组合物实现，该药物组合物包括在此定义的任意化合物和药学可接受的载体。该药物组合物可以含有约0.01mg至约6mg，优选约0.1mg至约2mg以及更优选约0.5mg至约1mg的该化合物，并且可以组成于适合于所选施用方式的任何形式中。载体包括必需和惰性的制药赋形剂，其包括但不限于粘合剂、混悬剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、着色剂和包衣材料。适合经口施用的组合物包括固体剂型例如片剂、胶囊形片剂和胶囊剂等(分别包括速释、定时释放和缓释配方)、颗粒剂和散剂，以及液体剂型例如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。用于胃肠外施用的剂型包括灭菌的溶液剂、乳剂和混悬剂。
有益地，一种或多种本发明的化合物可以以日剂量单次施用，或者可以将总日剂量分成每日2次、3次或4次均分剂量施用。此外，本发明的该非晶形雷帕霉素样化合物可以以鼻内形式，使用适合鼻内的载体通过局部施用，或者通过本领域普通技术人员公知的经皮的皮肤贴片施用。以经皮递送系统的形式施用时，在整个给药方案中，施用剂量当然会是连续的而非间断的。
例如，对于以片剂或胶囊的形式经口施用，该非晶形雷帕霉素样化合物可以与经口的、无毒性的药学可接受的惰性载体组合，该惰性载体例如乙醇、丙三醇、水等等。此外，当需要或必需时，适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂还可以掺入该混合物中。适合的粘合剂非限制性地包括淀粉，明胶，天然糖例如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味剂，天然或合成树胶例如阿拉伯胶、西黄蓍胶，或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等等。
液体剂型可用适当矫味的助悬剂或分散剂形成，例如合成或天然树胶，如西黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等等。对于胃肠外施用，灭菌混悬液或溶液是需要的。当需要静脉施用时，使用通常含有适当防腐剂的等渗制剂。
本发明的化合物还可以以脂质体递送系统的形式施用，该脂质体递送系统例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由各种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。
本发明的非晶形雷帕霉素样化合物可以用任意上述组合物并根据本领域确立的给药方案而施用。
该产品的日剂量可以在0.01～6mg每成人每天的宽剂量范围内改变。对于经口施用，该组合物优选以片剂形式提供给治疗的患者，该片剂含有0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、3、4、6mg的活性成分作为症状调节的剂量。通常以每日约0.01mg/kg～约1mg/kg体重提供有效量药物。优选的，该范围为每日约0.03mg/kg～约0.2mg/kg体重，最优选的，每日约0.03mg/kg～约0.1mg/kg体重。该化合物可以以每天1～4次的方案施用。
施用的优化剂量可以通过本领域技术人员容易地确定，并且会因所用的特定化合物、制品浓度、施用方式和疾病状况的进展而改变。此外，与所治疗的特定患者相关的因素会导致需要调整剂量，该因素包括患者年龄、体重、饮食和施用时间。
固体剂型实施例
下面提供了固体剂量片剂的雷帕霉素样化合物的典型实施例的制备和评价。
前瞻性实施例1
以下显示了1mg非晶形雷帕霉素样化合物口服片剂的制备和可能的评价，该片剂中含有100mg蔗糖包衣。
配方
  成分*   量
  非晶形西罗莫司普流罗尼F68(泊洛沙姆188)蔗糖聚维酮微晶纤维素水   1mg0.5mg98.940mg0.510mg1.020mg49.653mg
*在这些量中包括了2％的过量，以补偿制造损耗。
制备方法
1、小于约400nm粒径的非晶形西罗莫司和普流罗尼(Pluronic)F68(泊洛沙姆188)的分散体是根据美国专利5,145,684制备的，其使用2∶1比例的非晶形西罗莫司：普流罗尼F68。使用150mg非晶形西罗莫司/ml的分散体浓度。
2、加入蔗糖，混合直至蔗糖溶解。
3、加入聚维酮，混合直至充分润湿。继续剧烈地混合直至聚维酮溶解。
4、加入微晶纤维素，并充分混合直至润湿。
5、加入水并充分混合。
6、将得到的溶液分批地喷雾包衣在药学惰性的片芯上，并在每批之间风干。
前瞻性实施例2
根据实施例1描述的步骤，制备含有100mg蔗糖包衣的0.5mg非晶形西罗莫司口服片剂。分散体含有2∶1比例的非晶形西罗莫司∶普流罗尼F68(泊洛沙姆188)，并以150mg非晶形西罗莫司/ml的浓度使用。使用以下所列成分的量。
配方
  成分*   量
  非晶形西罗莫司普流罗尼F68(泊洛沙姆188)蔗糖聚维酮微晶纤维素水   0.5mg0.25mg99.705mg0.510mg1.020mg52.288mg
*在这些量中包括了2％的过量，以补偿制造损耗。
前瞻性实施例3
根据实施例1描述的步骤，制备含有100mg蔗糖包衣的3.0mg非晶形西罗莫司口服片剂。分散体含有2∶1比例的非晶形西罗莫司∶普流罗尼F68(泊洛沙姆188)，并以150mg非晶形西罗莫司/ml的浓度使用。使用以下所列成分的量。
配方
  成分*   量
  非晶形西罗莫司普流罗尼F68(泊洛沙姆188)蔗糖聚维酮微晶纤维素水   3.0mg1.5mg95.880mg0.510mg1.020mg39.113mg
*在这些量中包括了2％的过量，以补偿制造损耗。
前瞻性实施例4
根据实施例1描述的步骤，制备含有100mg蔗糖包衣的5.0mg非晶形西罗莫司口服片剂。分散体含有2∶1比例的非晶形西罗莫司∶普流罗尼F68(泊洛沙姆188)，并以150mg非晶形西罗莫司/ml的浓度使用。使用以下所列成分的量。
配方
  成分*   量
  非晶形西罗莫司普流罗尼F68(泊洛沙姆188)蔗糖聚维酮微晶纤维素水   5.0mg2.5mg92.820mg0.510mg1.020mg28.573mg
*在这些量中包括了2％的过量，以补偿制造损耗。
前瞻性实施例5
根据实施例1描述的步骤，制备含有100mg蔗糖包衣的7.5mg非晶形西罗莫司口服片剂。分散体含有2∶1比例的非晶形西罗莫司∶普流罗尼F68(泊洛沙姆188)，并以150mg非晶形西罗莫司/ml的浓度使用。使用以下所列成分的量。
配方
  成分*   量
  非晶形西罗莫司普流罗尼F68(泊洛沙姆188)蔗糖聚维酮微晶纤维素水   7.5mg3.75mg88.995mg0.510mg1.020mg15.398mg
*在这些量中加入了2％的过量，以补偿制造损耗。
前瞻性实施例6
根据实施例1描述的步骤，制备含有100mg蔗糖包衣的10mg非晶形西罗莫司口服片剂。分散体含有2∶1比例的非晶形西罗莫司∶普流罗尼F68(泊洛沙姆188)，并以150mg非晶形西罗莫司/ml的浓度使用。使用以下所列成分的量。
配方
  成分*   量
  非晶形西罗莫司普流罗尼F68(泊洛沙姆188)蔗糖聚维酮微晶纤维素水   10mg5mg5.170mg0.510mg1.020mg2.223mg
*在这些量中包括了2％的过量，以补偿制造损耗。
IV剂型实施例
前瞻性实施例7
在二甲基乙酰胺中的西罗莫司IV浓缩液(50mg/ml)的制备在二甲基乙酰胺中的雷帕霉素样化合物IV浓缩液(50mg/ml)配方(密度-0.944g/ml)：
 成分   量
 非晶形西罗莫司@100％二甲基乙酰胺(DMA)，适量   5.0gm100ml或94.4gm
步骤：
1、称取非晶形西罗莫司置于适当的标记刻度的容器中。
2、用DMA调节体积至100ml。
3、搅拌直至均匀溶液形成。
4、无菌过滤该溶液。
5、包装在安瓿中并密封。
前瞻性实施例8
2.0mg/ml非晶形西罗莫司IV溶液的制备
A、用于2.0mg/ml非晶形西罗莫司IV的稀释液
配方(密度-1.081gm/ml)：
 成分   量
 聚山梨酯80，NF聚乙二醇300，NF注射用水(USP)，适量   4.0gm50.0gm100ml或108.1gm
步骤：
1、称取聚山梨酯80置于适当的标记刻度的容器中。
2、加聚乙二醇300至步骤#1的容器中。
3、用注射用水(USP)调节至终体积。
4、混合直至均匀。
5、过滤得到的溶液。
6、将12.0ml±0.1ml填充至各个20ml的硬质瓶(flint vial)中，密封并卷边(crimp)。
7、高压灭菌达到无菌。
B、2.0mg/ml非晶形西罗莫司IV溶液(已配制的)
配方(密度-1.077gm/ml)：
  成分   量
  非晶形西罗莫司IV浓缩液@50mg/mlIV-西罗莫司稀释液   0.5ml12.0ml
步骤：
1、使用良好的无菌技术，将0.5ml的50mg/ml非晶形西罗莫司IV浓缩液注入含有12.0ml的IV-西罗莫司稀释液的瓶中。
2、振摇直至产生透明溶液。
前瞻性实施例9
4.0mg/ml非晶形西罗莫司IV溶液的制备
A、用于4.0mg/ml非晶形西罗莫司IV的稀释液
配方(密度-1.077gm/ml)：
 成分   量
 聚山梨酯80，NF聚乙二醇300，NF注射用水(USP)，适量   8.0gm50.0gm100ml或107.7gm
步骤：
1、称取聚山梨酯80置于适当的标记刻度的容器中。
2、加聚乙二醇300至步骤#1的容器中。
3、用注射用水(USP)调节至终体积。
4、混合直至均匀。
5、过滤得到的溶液。
6、将5.75ml±0.1ml填充至各个10ml的硬质瓶中，密封并卷边。
7、高压灭菌达到无菌。
B、4.0mg/ml非晶形西罗莫司IV溶液(已配制的)
配方(密度-1.072gm/ml)：
  成分   量
  非晶形西罗莫司IV浓缩液@50mg/mlIV-西罗莫司稀释液   0.5ml5.75ml
步骤：
1、使用良好的无菌技术，将0.5ml的50mg/ml非晶形西罗莫司IV浓缩液注入含有5.75ml的IV-西罗莫司稀释液的瓶中。
2、振摇直至产生透明溶液。
前瞻性实施例10
此处的实施例表示西罗莫司浓缩液的安瓿和用于获得0.1、0.5、2.0和4.0mg/mL的稀释液的瓶的批量制备。西罗莫司IV溶液可以以如实施例2B和3B相同的方式配制供注射用。
A、西罗莫司IV浓缩液50mg/ml
  要求物/mL   加入量/安瓿  典型的10000安瓿批量配方
  活性成分非晶形雷帕霉素@100％非活性成分：二甲基乙酰胺，适量加入密度＝0.944g/mL   0.050g   0.0325g0.65ml或0.61g   0.325kg6.50L或6.14kg
B、0.1mg/mL的西罗莫司IV稀释液
 活性成分   加入量/瓶   典型的10000瓶批量配方
 聚山梨酯80，NF聚乙二醇300，NF注射用水(USP)，适量加入密度-1.081g/mL   4.00g50.0g100mL或108g   40.0kg500kg1000L或1081kg
C、0.5mg/mL的雷帕霉素IV稀释液
 活性成分   加入量/瓶  典型的10000瓶批量配方
 聚山梨酯80，NF聚乙二醇300，NF注射用水(USP)，适量加入   2.00g25.0g50.0mL或54.1g   20.0kg250kg500L或541kg
  密度-1.081g/mL
D、2mg/mL的雷帕霉素IV稀释液
 活性成分   加入量/瓶  典型的10000瓶批量配方
 聚山梨酯80，NF聚乙二醇300，NF注射用水(USP)，适量加入密度-1.081g/mL   0.480g6.00g12.0mL或13.0g   4.80kg60.0kg120L或130kg
E、4mg/mL的雷帕霉素IV稀释液
 活性成分   加入量/瓶   典型的10000瓶批量配方
 聚山梨酯80，NF聚乙二醇300，NF注射用水(USP)，适量加入密度-1.077g/mL   0.460g2.88g5.75mL或6.19g   4.60kg28.8kg57.5L或61.9kg
注：A-E中，如果西罗莫司的效能小于100％，应将加入量调节以给出要求效能。
制备A-E的步骤。
A、50mg/ml西罗莫司IV浓缩液的步骤：
1、称取非晶形西罗莫司置于适当的标记刻度的容器中。
2、加二甲基乙酰胺达到适当体积或重量。
3、混合直到产生溶液。
4、在整个过滤、填充和密封中保持无菌条件。
5、通过0.2微米过滤器过滤步骤#3的溶液。
6、将步骤#5的溶液0.65ml±0.05ml(0.61g±0.05g)填充至每个1ml琥珀色安瓿中并密封。
7、冷藏贮存。
B、0.1mg/ml西罗莫司IV稀释液的步骤：
1、称取聚山梨酯80至适当的容器中。
2、添加适当重量的聚乙二醇300至步骤#1的容器中。
3、加注射用水至适当体积或重量。
4、混合直到产生溶液。
5、通过0.2微米过滤器过滤步骤#4的溶液。
6、将步骤#5的溶液100mL±2mL(108g±2.2g)填充至每个100ml的硬质瓶中，用隔离衬面塞(barrier faced stopper)密封，并用铝盖密封卷边。
7、通过蒸汽高压灭菌器灭菌。
8、室温或冷藏贮存。
C、0.5mg/ml西罗莫司IV稀释液的步骤：
1、称取聚山梨酯80至适当的容器中。
2、添加适当重量的聚乙二醇300至步骤#1的容器中。
3、加注射用水至适当体积或重量。
4、混合直到产生溶液。
5、通过0.2微米过滤器过滤步骤#4的溶液。
6、将步骤#5的溶液50mL±1mL(54g±1.1g)填充至每个100ml的硬质瓶中，用隔离衬面塞密封，并用铝盖密封卷边。
7、通过蒸汽高压灭菌器灭菌。
8、室温或冷藏贮存。
D、2mg/ml西罗莫司IV稀释液的步骤：
1、称取聚山梨酯80至适当的容器中。
2、添加适当重量的聚乙二醇300至步骤#1的容器中。
3、加注射用水至适当体积或重量。
4、混合直到产生溶液。
5、通过0.2微米过滤器过滤步骤#4的溶液。
6、将步骤#5的溶液12.0mL±0.1mL(13.0g±0.1g)填充至每个20ml的硬质瓶中，用隔离衬面塞密封，并用铝盖密封卷边。
7、通过蒸汽高压灭菌器灭菌。
8、室温或冷藏贮存。
E、4mg/ml西罗莫司IV稀释液的步骤：
1、称取聚山梨酯80至适当的容器中。
2、添加适当重量的聚乙二醇300至步骤#1的容器中。
3、加注射用水至适当体积或重量。
4、混合直到产生溶液。
5、通过0.2微米过滤器过滤步骤#4的溶液。
6、将步骤#5的溶液5.75mL±0.1mL(6.2g±0.1g)填充至每个10ml的硬质瓶中，用隔离衬面塞密封，并用铝盖密封卷边。
7、通过蒸汽高压灭菌器灭菌。
8、室温或冷藏贮存。
口服液体剂型
前瞻性实施例11
1mg/ml西罗莫司口服液
1mg/ml浓度的西罗莫司口服液配方可以通过下面的程序性步骤由以下活性和非活性成分配制：
  浓度   加入量   10000瓶批量配方
  活性成分：非晶形西罗莫司@100％非活性成分：聚山梨酯80，NFPhosal 50PG，RTM丙二醇和卵磷脂，适量加入或   1.00mg/ml10.8mg/ml1.00ml1.005gm   0.025g0.270g25.0ml25.125g   0.250kg2.700kg250.0L251.25kg
最终配方的密度1.005g/ml
如果非晶形西罗莫司的效能小于100％，应调节加入量以达到要求效能。
制备方法
步骤：
1、称取非晶形西罗莫司置于适当的容器中。
2、添加聚山梨酯80至步骤#1的容器中。
3、用Phosal 50PG调节至最终体积。
4、混合直至非晶形西罗莫司溶解。
5、将25ml±1.25ml(25.125g±1.256g)填充至每个1ml盎司的琥珀色玻璃瓶中。更好的是用儿童保险(child resistant)盖密封。
为了改善润湿性及容易溶解，以上所给成分和量的另选的添加顺序如下：
1、聚山梨酯80。
2、部分的Phosal 50PG丙二醇和卵磷脂。
3、非晶形西罗莫司。
4、剩余的Phosal 50PG丙二醇和卵磷脂。在这些配方中的非晶形西罗莫司还可以通过使用粉碎机或研钵和研杵粉碎，并通过80目筛。
前瞻性实施例12
5mg/ml西罗莫口服液
5mg/ml浓度的西罗莫司口服液配方可以通过下面的程序性步骤由以下活性和非活性成分配制：
  浓度   加入量   10000瓶批量配方
  活性成分：非晶形西罗莫司@100％非活性成分：聚山梨酯80，NFPhosal 50PG丙二醇和卵磷脂，适量加入或   5.00mg10.8mg1.00ml1.005gm或   0.125g0.270g25.0ml25.125g或   1.250kg2.70kg250.0L251.25kg
最终配方的密度1.005g/ml。
如果非晶形西罗莫司的效能小于100％，应将加入量调节以给出要求效能。
5mg/ml口服西罗莫司配方的配制与贮存的程序性步骤与实施例1记载的那些相同，同样的是成分的另选添加顺序以及粉碎方法。
预期实施例13
该实施例13的配方可以使用以下成分和下述方法制备。
  成分   量
  非晶形西罗莫司@100％最高至聚山梨酯80，NFPhosal 50PG卵磷脂和丙二醇，适量   1.0gm1.0ml或1.08gm100ml或100.5gm
配制方法
1、称取非晶形雷帕霉素置于适当的容器中。
2、加聚山梨酯80至步骤#1的容器中。
3、用Phosal 50PG.RTM.丙二醇和卵磷脂调节至终体积。
4、混合直至产生溶液。
另选的，该配方可以包装在适当的容器中，或者包裹在胶囊中。
前瞻性实施例14
  配方   成分
  非晶形雷帕霉素@100％最高至聚山梨酯80，NF无水乙醇Phosal 50PG卵磷脂和丙二醇，适量   2.5g5.0ml或5.4gm12.67ml或10.0gm100ml
该配方可以通过以下步骤制备：
1、称取非晶形雷帕霉素置于适当的容器中。
2、加无水乙醇至步骤#1的容器中。混合直至溶解。
3、加聚山梨酯80至步骤#2的容器中。混合直至均匀。
4、加Phosal 50PG卵磷脂和丙二醇调节至终体积。
5、混合直至均匀。
或者，该配方可以包装在适当的容器中，或者包裹在胶囊中。
前瞻性实施例15
本发明的口服配方，例如以上公开的，还可以制备成胶囊型，例如在淀粉或SEG胶囊内的配方。以下步骤描述了可用于制备该胶囊配方的方法。
步骤：
1)将NF的聚山梨酯80加至容器中。
2)向步骤#1的聚山梨酯80中加入80％需要量的Phosal 50PG。
3)称取配方的非晶形西罗莫司组分置于步骤#2的容器中。
4)用Phosal 50PG调节至最终配方重量。
5)在配方上安装氮气氛，并保持到胶囊填充。
6)混合该配方直至非晶形西罗莫司溶解。
7)将配方溶液通过微粒过滤器(例如100目筛)或垂熔(scintered)玻璃过滤器。
8)使用自动注射分配装置将0.50ml步骤#7物料填充至胶囊壳中，并密封该胶囊。
9)包囊完成后包装该填充的胶囊。优选的包装的实例是具有可穿孔的金属箔衬背的传统水泡眼包装。
10)在冷藏条件(2°-8℃)下和避光处，任意地保存该完成包囊的产品。
淀粉胶囊的主要胶囊密封剂可以是5％糊精(NF)水溶液。优选的是在配料前加热净化水至50°-60℃以促进糊精溶解。使用之前还优选通过适当微粒过滤器过滤该糊精溶液。
前瞻性实施例16
生物利用度
以上提供的或说明书中的任何配方的生物利用度可以通过本领域已知的方法测定。测定该生物利用度的适合的方法包括但不限于：
a)在猕猴中测定该配方。可以以适合的剂量向猕猴施用以上提供的配方，在给药后的时间中可以测定血清浓度，以确定最佳的给药方案：
b)如上述制备的含有适当浓度的非晶形雷帕霉素样化合物的配方，其可以向18～45岁的健康男性志愿者施用，按照下述时间间隔表抽取其血样。使用确认的(ESP)-HPLC-MS方法，西罗莫司血样可以用于全血西罗莫司浓度分析。测定血浓度的一种适合的时间间隔的实施例如下：
  施用后时间间隔(小时)  血浓度(浓度＝ng/ml)
  0.330.6712345812182448

Claims (19)

1.一种药物剂型，其包括基本上非晶形的雷帕霉素样化合物和药学可接受的赋形剂。
2.权利要求1所述的药物剂型，其中所述的基本上非晶形的雷帕霉素样化合物是西罗莫司。
3.权利要求2所述的药物剂型，其中所述的基本上非晶形的西罗莫司含有小于30重量％的结晶形西罗莫司。
4.权利要求2所述的药物剂型，其中所述的基本上非晶形的西罗莫司含有小于10重量％的结晶形西罗莫司。
5.权利要求2所述的药物剂型，其中所述的基本上非晶形的西罗莫司含有小于5重量％的结晶形西罗莫司。
6.权利要求2所述的药物剂型，其中所述的基本上非晶形的西罗莫司含有小于1重量％的结晶形西罗莫司。
7.权利要求2所述的药物剂型，其中每单位剂量的所述药物剂型含有约0.1mg至约2mg的西罗莫司。
8.权利要求2所述的药物剂型，每单位剂量的所述药物剂型含有约0.5mg至约1mg的西罗莫司。
9.权利要求1所述的药物剂型，其中所述的药物剂型是固体剂型。
10.权利要求7所述的药物剂型，其中所述的固体剂型是选自片剂、胶囊剂、胶囊形片剂、软明胶胶囊、geltab、散剂和颗粒剂。
11.权利要求8所述的药物剂型，其中所述的固体剂型是选自片剂、胶囊剂、软明胶胶囊和geltab。
12.权利要求11所述的药物剂型，其中所述的雷帕霉素样化合物是西罗莫司。
13.权利要求1所述的药物剂型，其中所述的剂型是口服剂型。
14.权利要求13所述的药物剂型，其中所述的雷帕霉素样化合物是西罗莫司。
15.权利要求1所述的药物剂型，其中所述的剂型是可注射的剂型。
16.权利要求15所述的药物剂型，其中所述的雷帕霉素样化合物是西罗莫司。
17.权利要求1所述的药物剂型，其中所述的药物剂型是含有非晶形雷帕霉素的混悬剂。
18.一种制备药物剂型的方法，其包括将基本上非晶形的雷帕霉素样化合物与至少一种药学可接受的赋形剂混合。
19.权利要求18所述的药物剂型，其中所述的雷帕霉素样化合物是西罗莫司。
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