JP6268341B2 - 新規なラパマイシン類似体 - Google Patents
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Description
本発明は、新規なラパマイシン類似体、その製造法ならびに特に、ループスおよび/または多発性硬化症(MS)を処置するための治療へのその使用に関する。
ループスは、腎臓を含む多くの臓器が影響を受け得る多系統自己免疫疾患である。ループスは、その病態生理が、複数の自己抗原、特に核起源のものに対して向けられた自己抗体の産生により現れる慢性炎症性疾患である。免疫系のこの調節不全は、自己寛容の喪失をもたらし、T細胞とB細胞の両方により媒介される(Reddy et al, Arthritis Research & Therapy, 2008, 10: R127;およびこの文献中の参考文献)。ループスの処置のために承認された医薬品はほとんどない(Francis & Perl, 2009; Mok, 2010)。これらには、プレドニゾン(再燃および維持療法)、ヒドロキシクロロキン(円板状ループスおよびSLE)、アスピリン(関節炎および胸膜炎)、トリアムシノロンヘキサセトニド(円板状ループス)およびごく最近ではベンリスタ(SLE)が含まれる。さらに、アザチオプリン(副腎皮質ステロイド節約剤(corticosteroid sparing agent))、より積極的なレジメンでは、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、またはシクロスポリンおよびタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤のバリエーションと組み合わせた副腎皮質ステロイドを含むいくつかの他の剤が定期的に処方される(Mok, 2010)。進行性多巣性白質脳症感染との潜在的関連を通してリツキシマブについて安全性への懸念が引き起こされているが、上に列挙される剤に不耐性または不応性の患者のために、静注用免疫グロブリンおよびB細胞枯渇剤(depleting agent)リツキシマブを含むいくつかの生物学的剤が利用されている。
冠詞「a」および「an」は本明細書においてその冠詞の文法上の目的語の一つまたは複数(すなわち、少なくとも一つ)を指すために使用される。例として、「類似体(an analogue)」は、1種の類似体または複数の類似体を意味する。
本発明の化合物は、ラパマイシンとの構造的関連性にもかかわらず、驚くほど異なる薬理学的プロファイルを示す。特に、本発明の化合物は、ラパマイシンまたは特定の公知の類似体と比べて、短い半減期および反復投与後の有意に低下した脂質レベルを示し、ラパマイシンと比べて高いバイオアベイラビリティ、増加した細胞膜透過性および減少した流出を示すと予想され、P-gpの基質としてより不適であり得る。
-ラパマイシンおよび他の類似体と類似のまたはこれらより大きい効力を有する、mTORの良好な阻害(S6キナーゼのリン酸化の阻害により測定される)(実施例3参照);
-ラパマイシンと比べて短い半減期(ラットでの試験に基づく、実施例4参照);および
-ラパマイシン類似体CCI-779と同様の有効性に必要なレベルでの反復経口投与後の高脂血症発生率の低下(マウスでの試験に基づく、実施例5参照)。
-神経保護効果の増加につながる、ラパマイシンよりも強力なFKBP12の阻害
を含む。
をrapK遺伝子またはそのホモログを除去または不活性化するように遺伝子改変したラパマイシン産生株に供給することにより、直接発酵産物として産生され得る化合物であって
式中、R1はH、またはC1-6アルキル基、例えば、メチルもしくはエチルなどのアルキル基を表す。
をrapK遺伝子またはそのホモログを除去または不活性化するために遺伝子改変したラパマイシン産生株に供給する工程と;(ii)本発明の化合物を単離および精製する工程と、を含む方法であって、
式中、R1はHまたはアルキル基を表す。
[本発明1001]
以下の式(I) の化合物またはその薬学的に許容される塩:
。
[本発明1002]
実質的に純粋な形の本発明1001の化合物。
[本発明1003]
医薬として使用するための本発明1001または本発明1002の化合物。
[本発明1004]
1種または複数の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、本発明1001または本発明1002の化合物を含む薬学的組成物。
[本発明1005]
1種または複数の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に本発明1001の式(I)の化合物を含む薬学的組成物であって、該式(I)の化合物は組成物のポリケチド含量の少なくとも95%w/wの量で該組成物中に存在する、薬学的組成物。
[本発明1006]
ループスの処置に使用するための本発明1001または本発明1002の化合物。
[本発明1007]
多発性硬化症の処置に使用するための本発明1001または本発明1002の化合物。
[本発明1008]
有効量の本発明1001または本発明1002の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、ループスまたは多発性硬化症を処置する方法。
[本発明1009]
ループスまたは多発性硬化症を処置するための薬品を製造するための本発明1001または本発明1002の化合物の使用。
[本発明1010]
以下の式(II)のスターター酸を、rapK遺伝子またはそのホモログを除去または不活性化するように遺伝子改変したラパマイシン産生株に供給する工程を含む、本発明1001の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する方法:
式中、R 1 はHまたはアルキル基を表す。
[本発明1011]
(i)以下の式(II)のスターター酸を、rapK遺伝子またはそのホモログを除去または不活性化するように遺伝子改変したラパマイシン産生株に供給する工程と;(ii)式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を単離および精製する工程とを含む、本発明1002の実質的に純粋な形の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する方法:
式中、R 1 はHまたはアルキル基を表す。
当業者は、以下に記載するものおよびGallant-Haindnerら、2000およびTrepanierら、1998およびこれらの文献中の参考文献を含むがそれに限定されるわけではない、当業者に知られているインビボおよびインビトロ法を使用して本発明の化合物の薬物動態およびバイオアベイラビリティを決定することができるだろう。化合物のバイオアベイラビリティは、その各々が本明細書において実施例に記載されるインビトロ試験により決定され得るいくつかの因子(例えば、水溶性、細胞膜透過性、タンパク質結合および代謝の程度ならびに安定性)により決定され、これらの因子の一つまたは複数の改善が化合物のバイオアベイラビリティの改善につながることが当業者により認識されるだろう。あるいは、本発明の化合物のバイオアベイラビリティは、以下または本明細書において実施例により詳細に記載されるインビボ法を使用して測定され得る。
材料
特に明示しない限り、以下の実施例に使用する全ての試薬は、商業的供給源から得た。
S.ハイグロスコピクスBIOT-4010またはMG2-10を、28℃で培地1寒天平板上に維持した(以下参照)。培地1上で培養後に胞子ストックを調製し、蒸留水中20%w/vグリセロール:10%w/v乳糖中に保存し、-80℃で保管した。凍結ストック0.1mLを250mLフラスコ中の50mL培地2(以下参照)に接種することにより栄養培地を調製した。培地を28℃、300rpmで36〜48時間インキュベートした。
栄養培地を培地3に2.5〜5%v/vで接種した。26℃、300rpmで6〜7日間培養を行った。
(1R,2R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸、(1R,2S,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸または(1R*,2R*,4S*)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸((±)2-エキソ-ノルボルナンカルボン酸としても知られている)の供給/添加を接種24〜48時間後に行い、特に明示しない限り1〜2mM最終濃度で供給した。
滅菌前に、Sigmaα-アミラーゼ(BAN250)0.4mLを培地1Lに添加した。培地を121℃で20分間滅菌した。滅菌後、無菌40%フルクトース0.35mLおよびL-リジン0.10mL(水中140mg/mL、濾過滅菌)を各7mLに添加した。
培地をpH6.0に調整し、0.4mL/Lα-アミラーゼ(Sigma A7595-液体、>250単位/g)を添加し、培地を121℃で30分間滅菌した。オートクレーブ処理後、d-フルクトース(20g/Lまで)およびl-リジン(塩酸塩)(2g/Lまで)を添加した。
方法A
注入量:0.005〜0.1mL(感度に応じて必要な量)。HPLCを、Agilent「Spherisorb」「Rapid Resolution」カートリッジSB C8、3ミクロン、30mm×2.1mmで、
移動相A:0.01%純水中ギ酸
移動相B:0.01%アセトニトリル中ギ酸
流速:1mL/分
の移動相を流して行った。
注入量:0.02mL。HPLCを、3ミクロンBDS C18 Hypersil(ThermoHypersil-Keystone Ltd)カラム、150×4.6mmで、50℃に維持し、
移動相A:アセトニトリル(100mL)、トリフルオロ酢酸(1mL)、脱イオン水で1Lにした1M酢酸アンモニウム(10mL)。
移動相B:脱イオン水(100mL)、トリフルオロ酢酸(1mL)、アセトニトリルで1Lにした1M酢酸アンモニウム(10mL)。
流速:1mL/分
の移動相を流して行った。
HPLCシステムはAgilent HP1100を含み、3ミクロンBDS C18 Hypersil(ThermoHypersil-Keystone Ltd)カラム、150×4.6mmで、40℃に維持し、
移動相A:脱イオン水。
移動相B:アセトニトリル。
流速:1mL/分
の移動相を流して行った。
注入量:0.025mL。HPLCを、3ミクロンGemini NX C18(Phenomenex)カラム、150×4.6mmで、50℃に維持し、
移動相A:ギ酸(0.1%)を含む脱イオン水。
移動相B:ギ酸(0.1%)を含むアセトニトリル
流速:1mL/分
の移動相を流して行った。
移動相A 10mM酢酸アンモニウム/水
移動相B ACN
カラム FluoroSep-RP Phenyl HS、50×2.1mm、5 m
カラム温度 周囲
オートサンプラー針洗浄溶液 10%ACN/水中0.5%ギ酸
注入量 0.012ml
オートサンプラー温度 10℃
WYE-126657保持時間 3.8分。
IS(WAY-130779)保持時間 3.8分。
合計実行時間6.7分。
勾配プログラム
質量分析条件
Sciex API 4000(シリアル番号:V09300509)Batman
実験:MRM(多重反応モニタリング)
・(M+NH4)+は親イオンである。
S. ハイグロスコピクスMG2-10を生成するための方法論については、国際公開公報第2004/007709号の実施例2を参照する。この株をBIOT-4010の代わりに使用して、形質転換後、pLL158などのrapIJMNOLを発現するベクターを用いて標準的プロトコルを使用して、37R-ヒドロキシノルボルニルラパマイシンを生成することができる(国際公開公報第2006/016167号、Gregory et al., 2012)。
。得られた1.5kbp PCR産物をT4ポリヌクレオチドキナーゼで処理し、EcoRVで消化し脱リン酸化したpLitmus28にクローニングし、クローニングPCR産物を配列決定した。このプラスミドからの1.5kbp Mfel-BglIIフラグメントを切除し、pLitmus28-4.2の2.3kbp Mfel-BglIIフラグメントを置換するために使用した。コンストラクトを完成させるために、このプラスミドの3.3kbp Mfel-HindIIIフラグメントを同様に消化したpLitmus28-7.3に連結した。最後に、欠失コンストラクトをHindIII/Xbalフラグメントとして接合ストレプトマイセスベクターpKC1132に移植した(Bierman et al., 1992)。最終コンストラクトをpSG3998と命名した。
1.1 発酵および37R-ヒドロキシノルボルニルラパマイシンの単離
液体培養(小規模)
BIOT-4010の単一寒天プラグ(agar plug)を使用してフォーム栓(foam bung)で塞いだFalconチューブ(50mL)中のRapV7種培地(7mL)に接種し、28℃および300rpm(2.5cm行程)で48時間培養した。MD6産生培地(7mL)に大口径チップを使用してこの種培地(0.5mL)を接種し、26℃および300rpm(2.5cmスロー)で6日間発酵させた。(1R,2R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸、(1R,2S,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸または(1R*,2R*,4S*)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸((±)2-エキソ-ノルボルナンカルボン酸としても知られている)を24時間培養後に産生培地に添加した。供給材を典型的にはメタノール中0.32Mストック溶液として調製し、50μLを各チューブに添加して2mMの最終濃度を得た。
発酵ブロスを遠心分離(3000rpm、30分)により清澄化し、全物質の5%未満を含有する場合、上清を捨てた。細胞ペーストをアセトニトリル(2体積)に懸濁し、室温で1時間攪拌した。得られたスラリーを遠心分離し、上清をデカントした。この手順を反復し、上清を合わせ、減圧下40℃でアセトニトリルを除去した。得られた水性スラリーを等体積の酢酸エチルで2回抽出し、有機分画を合わせ、減圧下40℃で溶媒を除去した。得られた粗抽出物を37R-ヒドロキシノルボルニルラパマイシン含量について分析し、クロマトグラフ分離前に4℃で保管した。
37R-ヒドロキシノルボルニルラパマイシンを、ジャーカットヒトT細胞株で、mTOR基質、S6Kのリン酸化の阻害について試験した。ジャーカットT細胞を、37R-ヒドロキシノルボルニルラパマイシン、CCI-779(テムシロリムス)またはラパマイシンにより37℃で4時間処理した。細胞を回収し、溶解し、等量の細胞可溶化物をウエスタンブロットにより分析した。このアッセイで、37R-ヒドロキシノルボルニルラパマイシンは、表1に示すように、他のラパマイシン類似体と比べて類似のまたは強力なThr389上のS6Kリン酸化の阻害を示した。
37R-ヒドロキシノルボルニルラパマイシンの薬物動態を、雄スプラーグドーリーラットで特徴づけた。各群は4匹の絶食動物からなっていた。1群に、DMSO/80%PEG200に溶解した約7.5mg/kgの試験物の単一ボーラス静脈内用量を投与した。他の群に、0.2%tween-80、0.7%エタノールおよび9.1%プロピレングリコールに溶解した32.8mg/kgの単一経口用量を投与した。試料を0.25、0.5、1、2、4、6、8および24時間で採取し、以下の通り抽出した。試料を、血液のアリコート(0.05ml)により抽出し、検証QC試料を、氷上に置いた2mL 96ウェルプレートの個々のウェルに入れた。水50μLアリコートを、試料を含有する各ウェルに添加した。スパイク溶液の10μLアリコートを対応する標準に添加し、ACN10μLを検証QC試料に添加した。次いで、プレートを穏やかにボルテックスして混合した。次いで、96ウェルプレートを試料抽出のためにTomtec Quadra 96-320に移した。100ng/mLでWAY-130799(内部標準)を含有するACNの400μL体積を、試料および単一ブランク(二重ブランク試料を除く)を含有する各ウェルに添加した。二重ブランク試料を、ISを含有しないACNで抽出した。プレートを4分間ボルテックスし、次いで、試料を3400rpmで5分間遠心分離した。上清400μL体積を各試料からクリーンなプレートに移し、N2下35℃で液体を蒸発させた。試料を150μL の30%ACN/水中で再構成した。次いで、試料を方法Eにより分析し、標準曲線に対して定量化した。得られたデータから、当業者に知られている方法(一般的方法参照)によりPK値を計算することができた。
比較して、ラットにおけるラパマイシンの半減期は約31時間となる(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion/human/000273/WC500046434.pdf)。
この試験の目的は、全身性エリテマトーデスのNZBWF1/Jマウスモデルにおける、37R-ヒドロキシノルボルニルラパマイシン、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)の阻害剤の効果を評価することであった。CCI-779(テムシロリムス)、正の比較物質(comparator)として使用する別のmTOR阻害剤は、このモデルにおいて疾患を改善するのに効果的である。手短に言えば、26週齢の雌NZBWF1/Jマウスを、14週間、毎日経口的にビヒクル(Phosal)、CCI-779または1、5または10mg/kgの37R-ヒドロキシノルボルニルラパマイシンで処置した。各腎臓の半分を回収し、ルーチンな組織学的処理のために10%中性緩衝化ホルマリンに供した。さらに、各腎臓の別の半分をOCT(登録商標)培地中で凍結し、IgG、IgMおよびC3についての免疫組織学的染色に供した。腎臓のヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)-と過ヨウ素酸-Schiff(PAS;ヘマトキシリン対比染色を伴う)-染色組織切片、ならびにIgG、IgMおよびC3についての免疫組織学的染色(ヘマトキシリン対比染色を伴う)腎臓の組織切片を試験した。
この試験の目的は、PPIaseアッセイを使用して、FKBP12、ラパマイシンの神経再生活性の標的に対する37R-ヒドロキシノルボルニルラパマイシンの効果を評価することであった。
Ki値を±標準誤差として表し、%CVは変動係数である。
この試験の目的は、37R-ヒドロキシノルボルニルラパマイシンが膠芽腫がん細胞株SF268およびU87MGならびに前立腺がん細胞株DU145およびPC3を阻害する能力を評価することであった。37R-ヒドロキシノルボルニルラパマイシンおよびラパマイシンについてのデータは、2つの実行の平均である。
Claims (10)
- 実質的に純粋な形の請求項1記載の化合物。
- 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、請求項1または請求項2記載の化合物を含む薬学的組成物。
- 1種または複数の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に請求項1記載の式(I)の化合物を含む薬学的組成物であって、該式(I)の化合物は組成物のポリケチド含量の少なくとも95%w/wの量で該組成物中に存在する、薬学的組成物。
- ループスの処置に使用するための、請求項3または請求項4記載の薬学的組成物。
- 多発性硬化症の処置に使用するための、請求項3または請求項4記載の薬学的組成物。
- 有効量の請求項1または請求項2記載の化合物を含む、ループスまたは多発性硬化症を処置するための薬学的組成物。
- ループスまたは多発性硬化症を処置するための薬品を製造するための請求項1または請求項2記載の化合物の使用。
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