JP7395358B2 - mTOR経路の調節異常に関連する疾患の治療 - Google Patents
mTOR経路の調節異常に関連する疾患の治療 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7395358B2 JP7395358B2 JP2019565866A JP2019565866A JP7395358B2 JP 7395358 B2 JP7395358 B2 JP 7395358B2 JP 2019565866 A JP2019565866 A JP 2019565866A JP 2019565866 A JP2019565866 A JP 2019565866A JP 7395358 B2 JP7395358 B2 JP 7395358B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mtor pathway
- dysregulation
- pharmaceutically acceptable
- compound
- rapamycin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 title claims description 67
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 title claims description 67
- 230000037361 pathway Effects 0.000 title claims description 51
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 24
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 title claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 claims description 20
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 18
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 claims description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 claims description 11
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 11
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 11
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 10
- 101000795643 Homo sapiens Hamartin Proteins 0.000 claims description 7
- 101000795659 Homo sapiens Tuberin Proteins 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 206010034764 Peutz-Jeghers syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 28
- IBLNKMRFIPWSOY-FNORWQNLSA-N stiripentol Chemical compound CC(C)(C)C(O)\C=C\C1=CC=C2OCOC2=C1 IBLNKMRFIPWSOY-FNORWQNLSA-N 0.000 description 26
- 229960001897 stiripentol Drugs 0.000 description 26
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 208000008770 Multiple Hamartoma Syndrome Diseases 0.000 description 8
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 208000007531 Proteus syndrome Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 6
- 102100031561 Hamartin Human genes 0.000 description 5
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 5
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 5
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 4
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 4
- 201000007815 Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000012609 Cowden disease Diseases 0.000 description 4
- 201000002847 Cowden syndrome Diseases 0.000 description 4
- 102100031638 Tuberin Human genes 0.000 description 4
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 4
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 3
- 102000009308 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 2 Human genes 0.000 description 3
- 108010034057 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 2 Proteins 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 3
- 239000008358 core component Substances 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 3
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 3
- VHVMXWZXFBOANQ-UHFFFAOYSA-N 1-Penten-3-ol Chemical compound CCC(O)C=C VHVMXWZXFBOANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049459 Lymphangioleiomyomatosis Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 208000014841 Proteus-like syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108010034782 Ribosomal Protein S6 Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000009738 Ribosomal Protein S6 Kinases Human genes 0.000 description 2
- 102000002278 Ribosomal Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010000605 Ribosomal Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003861 Ribosomal protein S6 Human genes 0.000 description 2
- 108090000221 Ribosomal protein S6 Proteins 0.000 description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 208000025261 autosomal dominant disease Diseases 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 201000007785 kidney angiomyolipoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 2
- 208000003120 Angiofibroma Diseases 0.000 description 1
- 101100398412 Arabidopsis thaliana ASK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010065869 Astrocytoma, low grade Diseases 0.000 description 1
- 238000000035 BCA protein assay Methods 0.000 description 1
- 208000017234 Bone cyst Diseases 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- 208000026292 Cystic Kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007547 Dravet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100030013 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710175981 Hamartin Proteins 0.000 description 1
- 101000628562 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase STK11 Proteins 0.000 description 1
- 101000631760 Homo sapiens Sodium channel protein type 1 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710184277 Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- 208000000676 Malformations of Cortical Development Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000008135 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010035196 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Proteins 0.000 description 1
- 101150097381 Mtor gene Proteins 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 206010038423 Renal cyst Diseases 0.000 description 1
- 241000405965 Scomberomorus brasiliensis Species 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100026715 Serine/threonine-protein kinase STK11 Human genes 0.000 description 1
- 102100028910 Sodium channel protein type 1 subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 229940100514 Syk tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710173511 Tensin homolog Proteins 0.000 description 1
- 102000002027 Tuberin Human genes 0.000 description 1
- 108050009309 Tuberin Proteins 0.000 description 1
- 102000044632 Tuberous Sclerosis Complex 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 208000020291 cardiac rhabdomyoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 208000023397 cerebral cortical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000037417 hyperactivation Effects 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012660 pharmacological inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007363 regulatory process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- -1 sachet Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N serine Chemical compound OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 208000028528 solitary bone cyst Diseases 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 201000004059 subependymal giant cell astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- SZCZSKMCTGEJKI-UHFFFAOYSA-N tuberin Natural products COC1=CC=C(C=CNC=O)C=C1 SZCZSKMCTGEJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
- A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
以下の式(I):
[上式中:
- nは、1又は2を表し、
- A1、A2及びA3は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子又は1から4個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分岐状アルキル基を表し、
- R1、R2及びR3は、独立して、水素原子又は1から4個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分岐状アルキル基を表し、且つ
- Yは、-OH、=O又は-SHを表す]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物に関連する。
- 少なくとも一つの上記の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、及び
- 少なくとも一つの上記のmTOR経路の他の阻害剤、
を含有する製品にも関する。
本明細書で意図される場合、「mTOR経路」は、細胞周期を制御し、mTORタンパク質を伴う細胞内シグナル伝達経路に関する。「mTOR」は、機構的又は哺乳動物のラパマイシン標的に関連し、FK506-結合タンパク質 12-ラパマイシン関連タンパク質1(FRAP1)としても知られている。mTORは、MTOR遺伝子によりコードされる。当業者によく知られているように、mTORは他のタンパク質と結合し、二つの異なるタンパク質複合体、mTOR複合体1(mTORC1)及びmTOR複合体2(mTORC2)のコア成分として機能し、異なる細胞プロセスを制御する。特に、両方の複合体のコア成分として、mTORは、細胞成長、細胞増殖、細胞運動、細胞生存、タンパク質合成、オートファジー、及び転写を制御するセリン/トレオニンタンパク質キナーゼとして機能する。mTORC2のコア成分として、mTORは、インスリン受容体及びインスリン様成長因子1受容体の活性化を促進するチロシンタンパク質キナーゼとしても機能する。mTORC2はまた、アクチン細胞骨格の制御及び維持にも関与している。mTOR経路の上流制御因子、すなわちmTORの上流制御因子の例には、特にPI3K-AKTが包含される。mTOR経路の下流エフェクター、すなわちmTORの下流エフェクターの例には、特にリボソームタンパク質S6をリン酸化するS6キナーゼが包含される。
- 確定診断:二つの大基準、又は一つの大基準及び二つの小基準。
- 推定診断:一つの大基準及び一つの小基準。
- 可能性診断:一つの大基準、又は少なくとも二つの小基準。
・顔面又は額プレートの血管線維腫
・非外傷性爪線維腫又は爪周辺線維腫
・低色素性白斑(3個超)
・粒起革様斑又は複数の膠原腫
・多発性網膜過誤腫
・皮質結節(a)
・上衣下結節
・上衣下巨細胞星状細胞腫
・単一又は複数の心横紋筋腫
・リンパ脈管筋腫症又は腎血管筋脂肪腫(b)
・エナメル質にランダムに分布するピット
・過誤腫性腎臓ポリープ(c)
・骨嚢胞(d)
・白質遊走線(a,d,e)
・歯肉線維腫
・非腎性過誤腫(c)
・網膜無色斑
・「散在性」皮膚病変
・多発性腎嚢胞
(a)大脳皮質異形成と白質遊走線の共存を基準とみなす。
(b)リンパ脈管筋腫症と腎血管筋脂肪腫の共存を基準とみなす。
(c)組織学的確認が推奨される。
(d)放射線診断で十分である。
本発明による個体は、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。また、好ましくは、本発明による個体は小児又は幼児である。
好ましくは、上記の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物は、100mgから1000mg又は5mg/kgから100mg/kgの単位用量で投与される。また好ましくは、上記の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物は、10mg/kg/日から200mg/kg/日の投薬レジメンで投与される。
本明細書で意図される場合、「mTOR経路の他の阻害剤」という表現は、症候の一又は複数を緩和すること又はmTOR経路の調節異常に関連する疾患を治療若しくは予防することを目的とする任意の化合物に関する。好ましくは、mTOR経路の他の阻害剤は、ウォルトマニン、ラパマイシン及びラパマイシンのアナログ、例えばテムシロリムス及びエベロリムスからなる群より選択される。
mTOR経路を二つのレベル:(i)mTOR経路のモジュレーターであるPI3K-Aktでの制御の上流レベル、及び(ii)mTOR経路の直接的な下流エフェクターである、S6キナーゼの基質の、リボソームタンパク質S6の下流レベルで調査した。
1.動物
オスのSprague-Dawleyラット(Janvier、220-250g、n=24、生後7週)をこの調査に使用した。それらを1つのケージにつき2匹収容し(Techniplast参照番号1291)、12時間の明/暗サイクル(午前7時にライトをONにする)で維持した。食料及び水は不断給餌した。
実験動物の使用及び管理のためのEuropean Recommendations (指令2010/63/EU)に従って、実験を行った。実験プロトコールは、倫理委員会により承認された。
0.9%NaCl中ペンチレンテトラゾール(バッチMKBV0751V、SIGMA)80mg/kgを5mL/kgの注入容量で皮下投与した。
ペンチレンテトラゾールの投与の30分前に、0.9%のNaCl中10%v/vのDMSO中ウォルトマニン(Sigma)2.4mg/kg、又は5%v/vのTween80中スチリペントール(Biocodex)300mg/kgを腹腔内注射した(10mL/kg)。
ペンチレンテトラゾールの投与の30分後に動物を屠殺し、海馬を半分に二つに分け、ホスファターゼ及びプロテアーゼ阻害剤の混合物を含有する(Abcam、ab201119)RIPAバッファー(Abcam、ab 156034)中で均一にし、液体窒素中で冷凍した。
タンパク質抽出物合計をゲル電気泳動(Biorad 10%プレキャストゲル、参照番号5671035、14μL沈殿)により等量(20μg)に分け、ニトロセルロース膜(Biorad 参照番号1620167)に移した。
データは、平均±平均の標準誤差(S.E.M)として表される。グループ間の差異は、二元配置ANOVAとその後のHolm-Sidak多重比較によって評価した(前処理因子=Tween又はSTP、処理因子=NaCl又はPTZ)。
全ての試験について、有意性をp<0.05に設定した(Sigma Stat、v3.5、SPSS, Chicago, USA)。
1.海馬におけるAktタンパク質リン酸化レベルに対する急性スチリペントール投与の効果
ウェスタンブロット分析は、ビヒクルで前処理されたペンチレンテトラゾールのグループ又はスチリペントールで前処理されたペンチレンテトラゾールのグループのいずれかにおけるリン酸化Aktの強力なバンドを明らかにした(図1)。反対に、ウォルトマニンで前処理されたペンチレンテトラゾールのグループでは、バンドは見られなかった。総Aktレベルは、グループ間の統計的な差異を示さず、基準点を提供して全てのデータを正規化した(全グループについて中央値=30)。
ウェスタンブロット分析は、PTZグループにおけるリン酸化S6タンパク質のバンドを明らかにした(図3)。ウォルトマニンで前処理されたPTZグループ又はスチリペントールで前処理されたPTZグループのいずれにおいても、バンドは見られなかった。総S6レベルは、グループ間の差異を示さず、基準点を提供して全てのデータを正規化した(平均値0.9から1.3)。
Claims (10)
- 少なくとも一つの、mTOR経路の他の阻害剤を含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
- ウォルトマニン、ラパマイシン、及びラパマイシンのアナログからなる群より選択された少なくとも一つの、mTOR経路の他の阻害剤を含む、請求項1又は2に記載の薬学的組成物。
- 個体における請求項1に記載のmTOR経路の調節異常に関連する疾患の予防又は治療における使用のための、
- 活性成分として、少なくとも一つの、請求項1に記載の式(III)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、及び
- 任意選択的に少なくとも一つの薬学的に許容される担体又は添加剤
を含む、薬学的組成物。 - - 活性成分として、少なくとも一つの、請求項1に記載の式(III)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、及び
- 活性成分として、少なくとも一つの、mTOR経路の他の阻害剤、及び
- 任意選択的に少なくとも一つの薬学的に許容される担体又は添加剤
を含む、mTOR経路の調節異常に関連する疾患が、過誤腫症候群、結節性硬化症、PTEN-関連過誤腫症候群及びポイツ・ジェガース症候群からなる群より選択される、個体におけるmTOR経路の調節異常に関連する疾患の予防又は治療における使用のための、薬学的組成物。 - 少なくとも一つの、mTOR経路の他の阻害剤が、ウォルトマニン、ラパマイシン及びラパマイシンのアナログからなる群より選択される、請求項5に記載の薬学的組成物。
- 個体における請求項1に記載のmTOR経路の調節異常に関連する疾患の予防又は治療における同時、別個又は逐次使用のための組み合わされた調製物としての、
- 少なくとも一つの、請求項1に記載の式(III)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、及び
- 少なくとも一つの、mTOR経路の他の阻害剤、
を含有する製品。 - 少なくとも一つの、mTOR経路の他の阻害剤が、ウォルトマニン、ラパマイシン及びラパマイシンのアナログからなる群より選択される、請求項7に記載の製品。
- 個体が、TSC1遺伝子及び/又はTSC2遺伝子において少なくとも一つの突然変異を示す、請求項1から6のいずれか一項に記載の、薬学的組成物。
- 個体が、TSC1遺伝子及び/又はTSC2遺伝子において少なくとも一つの突然変異を示す、請求項7又は8に記載の、製品。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17305620 | 2017-05-30 | ||
EP17305620.1 | 2017-05-30 | ||
PCT/EP2018/064282 WO2018220068A1 (en) | 2017-05-30 | 2018-05-30 | TREATMENT OF DISEASES ASSOCIATED WITH A DYSREGULATION OF THE mTOR PATHWAY |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020521782A JP2020521782A (ja) | 2020-07-27 |
JP7395358B2 true JP7395358B2 (ja) | 2023-12-11 |
Family
ID=59054052
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019565866A Active JP7395358B2 (ja) | 2017-05-30 | 2018-05-30 | mTOR経路の調節異常に関連する疾患の治療 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200179335A1 (ja) |
EP (1) | EP3630093A1 (ja) |
JP (1) | JP7395358B2 (ja) |
CA (1) | CA3065417A1 (ja) |
WO (1) | WO2018220068A1 (ja) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100144863A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-10 | Bernard Hublot | Compounds and methods for treating autism spectrum disorders |
WO2014115764A1 (ja) | 2013-01-25 | 2014-07-31 | 国立大学法人岡山大学 | 乳酸脱水素酵素阻害剤およびそれを含有する医薬品 |
US20160166514A1 (en) | 2014-10-14 | 2016-06-16 | Gw Pharma Limited | Use of cannabidiol in the treatment of epilepsy |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE795893A (fr) | 1972-02-28 | 1973-06-18 | Unicler | Derives de (methylene dioxy-3,4 phenyl)-1 dimethyl-4,4 pentene-1, leur preparation et leur application en therrapeutique |
RU2005106855A (ru) * | 2002-08-12 | 2005-10-10 | Дзе Риджентс оф дзе Юниверсити оф Мичиган (US) | Диагностика и лечение заболеваний, вызываемых дефектами каскада реакций, обусловливающих туберозный склероз |
-
2018
- 2018-05-30 WO PCT/EP2018/064282 patent/WO2018220068A1/en active Application Filing
- 2018-05-30 EP EP18733182.2A patent/EP3630093A1/en active Pending
- 2018-05-30 JP JP2019565866A patent/JP7395358B2/ja active Active
- 2018-05-30 US US16/617,720 patent/US20200179335A1/en active Pending
- 2018-05-30 CA CA3065417A patent/CA3065417A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100144863A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-10 | Bernard Hublot | Compounds and methods for treating autism spectrum disorders |
WO2014115764A1 (ja) | 2013-01-25 | 2014-07-31 | 国立大学法人岡山大学 | 乳酸脱水素酵素阻害剤およびそれを含有する医薬品 |
US20160166514A1 (en) | 2014-10-14 | 2016-06-16 | Gw Pharma Limited | Use of cannabidiol in the treatment of epilepsy |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
Dabora, Sandra L. et al,Multicenter phase 2 trial of sirolimus for tuberous sclerosis: kidney angiomyolipomas and other tumors regress and VEGF-D levels decrease,PLoS One,2011年,6(9),,e23379 |
Kaeberlein, Matt,mTOR inhibition: from aging to autism and beyond,Scientifica,2013年,849186/1-849186/18 |
Shrivastava, Ashutosh et al,Cannabidiol Induces Programmed Cell Death in Breast Cancer Cells by Coordinating the Cross-talk between Apoptosis and Autophagy,Molecular Cancer Therapeutics,2011年,10(7),,1161-1172 |
THE STICLO STUDY GROUP CHIRON C,STIRIPENTOL IN SEVERE MYOCLONIC EPILEPSY IN INFANCY: A RANDOMISED PLACEBO-CONTROLLED 以下備考,THE LANCET,英国,2000年11月11日,VOL:356, NR:9242,PAGE(S):1638 - 1642,https://www.academia.edu/13485203/Stiripentol_in_severe_myoclonic_epilepsy_in_infancy_a_randomised_placebo_controlled_syndrome_dedicated_trial,SYNDROME-DEDICATED TRIAL |
YOUNES A,UTILITY OF MTOR INHIBITION IN HEMATOLOGIC MALIGNANCIES,THE ONCOLOGIST,米国,2011年05月31日,VOL:16, NR:6,PAGE(S):730 - 741,https://theoncologist.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1634/theoncologist.2010-0318 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2018220068A1 (en) | 2018-12-06 |
JP2020521782A (ja) | 2020-07-27 |
CA3065417A1 (en) | 2018-12-06 |
US20200179335A1 (en) | 2020-06-11 |
EP3630093A1 (en) | 2020-04-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230255995A1 (en) | Nicotinyl Riboside Compounds and Their Uses | |
EP3066101B1 (en) | Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (bet) protein inhibitors | |
AU2023229524A1 (en) | Combination therapy of tetracyclic quinolone analogs for treating cancer | |
EP3897666A2 (en) | Nicotinyl riboside compounds and their uses | |
AU2009330727B2 (en) | Combination of Aurora kinase inhibitors and anti-CD20 antibodies | |
JP6389829B2 (ja) | Pi3キナーゼモジュレータとしてのヘテロ芳香族化合物、及びその使用方法 | |
AU2009225434B2 (en) | Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors | |
EA026456B1 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе антагониста crth2 и ингибитора протонного насоса для лечения эозинофильного эзофагита | |
US10882863B2 (en) | Compounds for reducing c-Myc in c-Myc overexpressing cancers background | |
CN111727059A (zh) | 包含至少一种剪接体调控剂和至少一种选自BCL2抑制剂、BCL2/BCLxL抑制剂和BCLxL抑制剂的抑制剂的组合及其使用方法 | |
KR102128866B1 (ko) | 오로라 키나제 저해제를 사용하는 암 치료 방법 | |
JP7395358B2 (ja) | mTOR経路の調節異常に関連する疾患の治療 | |
EP3858836A1 (en) | Compound and use thereof | |
AU2004273605B2 (en) | Treatment of gastrointestinal stromal tumors with imatinib and midostaurin | |
TWI449526B (zh) | 用於標靶治療之增敏劑、醫藥組合物、套組及用途 | |
JP2013542262A (ja) | デキサメタゾン併用療法 | |
NZ741833A (en) | Liquid dispensing system | |
WO2024124240A1 (en) | Methods of treating myeloproliferative neoplasms | |
WO2024015566A1 (en) | Ezh2 inhibition therapies for the treatment of at-rich interactive domain-containing protein 1a (arid1a) mutated cancers | |
WO2010061907A1 (ja) | 抗癌剤 | |
CN117999073A (zh) | 纳多洛尔通过阻断抑制蛋白-2途径来治疗慢性阻塞性肺病的用途 | |
NZ722491B2 (en) | Apilimod compositions and methods for using same | |
NZ722491A (en) | Apilimod compositions and methods for using same | |
AU2013205002A1 (en) | Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210528 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220526 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220614 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220908 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221202 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230328 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230626 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230926 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231031 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231129 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7395358 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |