KR20230031242A - 골수증식성 신생물의 치료를 위한 병용 요법 - Google Patents

골수증식성 신생물의 치료를 위한 병용 요법 Download PDF

Info

Publication number
KR20230031242A
KR20230031242A KR1020227046429A KR20227046429A KR20230031242A KR 20230031242 A KR20230031242 A KR 20230031242A KR 1020227046429 A KR1020227046429 A KR 1020227046429A KR 20227046429 A KR20227046429 A KR 20227046429A KR 20230031242 A KR20230031242 A KR 20230031242A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
day
pyrrolo
methylsulfonyl
Prior art date
Application number
KR1020227046429A
Other languages
English (en)
Inventor
매튜 스터브즈
필립 씨. 류
Original Assignee
인사이트 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 인사이트 코포레이션 filed Critical 인사이트 코포레이션
Publication of KR20230031242A publication Critical patent/KR20230031242A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

본 출원은 JAK1/JAK2 저해제인 룩소리티닙을 BET 단백질 저해제인 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온과 조합하여 사용하는 골수증식성 신생물의 치료에 관한 것이며, 여기서 조합은 예상외로 상승적이다.

Description

골수증식성 신생물의 치료를 위한 룩소리티닙과 INCB057643의 병용 요법
우선권 주장
본 출원은 2020년 6월 3일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/034,214호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 출원의 전체가 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 출원은 JAK1/JAK2 저해제인 룩소리티닙을 BET 단백질 저해제인 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온과 조합하여 사용하는 골수증식성 신생물의 치료에 관한 것이며, 여기서 조합은 예상외로 상승적이다.
화합물 1은 브로모도메인 및 말단외 도메인(Bromodomain and Extraterminal Domain: BET) 단백질 내에서 발견되는 아실 결합 브로모도메인의 소분자 저해제이다. 4개의 패밀리 구성원(BRD2, 3, 4, T)은 아세틸화된 히스톤을 결합하고 전사 개시 및 연장 복합체를 동원함으로써 전사를 촉진하여 염색질과 전사 활성화 사이의 연결 고리 역할을 한다(문헌[Shi, J., and Vakoc, C.R., "The Mechanisms Behind the Therapeutic Activity of BET Bromodomain Inhibition" Molecular Cell 2014; 54, 728-736]을 참조하며, 이는 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다).
BRD4(및 때때로 BRD3) 유전자는 "NUT 정중선" 암종이라고 하는 공격적인 하위유형의 편평 암종을 생성하는 염색체 전위의 구성요소이다. 이러한 정중선 암종은 BRD4-NUT 종양유전자를 발생시키는 t(15;19) 전위에 의해 정의된다. 생성된 융합 단백질은 N-말단의 BRD4 및 C-말단의 NUT(고환의 핵 단백질)로 이루어진다. RNA 침묵화 또는 소분자 저해제에 의한 염색질로부터 이 단백질의 제거는 이러한 암종에서 분화 및 성장 정지를 초래한다(문헌[Filippakopoulos, P., et al., Selective Inhibition of BET Bromodomains. Nature 2010; 468, 1067-1073]을 참조하며, 이는 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다).
BET 단백질은 무엇보다도 c-myc와 같은 종양유전자의 전사를 촉진함으로써 증식 효과를 발휘하는 것으로 생각된다. BRD4 저해 화합물은 다발성 골수종 모델에서 c-myc 프로모터를 포함하여 BRD4가 염색질과 회합하는 것을 방지하는 것으로 나타났다. 이러한 해리는 c-myc 발현 수준의 감소 및 세포 생존력의 감소로 이어진다(문헌[Delmore, J.E., et al., "BET Bromodomain Inhibition as a Therapeutic Strategy to Target c-MYC" Cell 2011; 146, 904-917]을 참조하며, 이는 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다). BRD4는 최근 세포 운명과 생존에 필요한 유전자 내의 방대한 전사 조절 요소인 "수퍼 인핸서"에 결합하는 것으로 발견되었다. 예는 c-myc 유전자가 BRD4에 의해 결합되어 높은 수준의 c-myc 전사를 일으키는 슈퍼 인핸서 영역이 있는 것으로 밝혀진 다발성 골수종에서 확인된다(문헌[Loven, J., et al., "Selective Inhibition of Tumor Oncogenes by Disruption of Super-Enhancers" Cell 2013; 153, 320-334]을 참조하며, 이는 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다).
MPLW515L 돌연변이는 필라델피아-염색체 음성 골수증식성 신생물(MPN) 환자의 작은 비율에서 발견된다. 이 돌연변이는 JAK2의 구성적 활성화를 유발하여, 하류 표적을 통한 신호전달의 향상 및 이후의 세포 증식 수준을 야기한다. JAK/STAT 신호전달 경로와 BET 단백질에 의해 전사적으로 조절되는 염증 경로 사이에는 중복되는 부분이 많기 때문에, MPN에서 BET와 JAK 저해제의 조합은 새로운 치료적 처리 프로토콜의 기반을 형성할 수 있다.
환자의 결과를 개선하기 위한 새로운 치료법에 대한 필요성이 존재한다. 본 출원은 이러한 필요성 및 기타 사항에 관한 것이다.
본 출원은 특히 치료를 필요로 하는 환자에게 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 룩소리티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 골수증식성 신생물을 치료하는 방법을 제공한다.
본 출원은 또한 치료를 필요로 하는 환자에게 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 유리 염기 기준으로 약 5㎎/일 내지 약 60㎎/일 용량의 룩소리티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 골수증식성 신생물을 치료하는 방법을 제공한다.
본 출원은 골수증식성 신생물을 치료하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본 명세서에 언급된 용량의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
본 출원은 또한 골수증식성 신생물을 치료하는 데 사용하기 위한 본 명세서에 언급된 용량의 화합물을 제공한다.
하나 이상의 실시형태예의 상세 내용은 하기 설명에 제시되어 있다. 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1a는 HEL 이종이식 모델에서 화합물 1의 효능, 즉, 종양 용적(㎣) 대 접종 후 일수를 도시하는 그래프.
도 1b는 HEL 이종이식 모델에서 화합물 1의 내약성, 즉, 종양 교정 체중 변화(%) 대 접종 후 일수를 도시하는 그래프.
도 2a는 SET-2 모델에서 화합물 1 및 룩소리티닙의 조합의 효능, 즉, 종양 용적(㎣) 대 접종 후 일수를 도시하는 그래프.
도 2b는 SET-2 모델에서 화합물 1 및 룩소리티닙 조합의 내약성, 즉, 종양 교정 체중 변화(%) 대 접종 후 일수를 도시하는 그래프.
도 3a는 SET-2 모델에서 화합물 1 및 룩소리티닙의 조합의 효능, 즉, 종양 용적(㎣) 대 접종 후 일수를 도시하는 그래프.
도 3b는 SET-2 모델에서 화합물 1 및 룩소리티닙 조합의 내약성, 즉, 종양 교정 체중 변화(%) 대 접종 후 일수를 도시하는 그래프.
도 4a는 MPN의 MPLW515L 마우스 모델에서 화합물 1 및 룩소리티닙의 효능의 척도로서 비장 중량 및 백혈구 수를 도시하는 그래프.
도 4b는 MPN의 MPLW515L 마우스 모델에서 화합물 1 및 룩소리티닙의 효능의 척도로서 비장 중량 및 백혈구 수를 도시하는 그래프.
도 5는 정상 상태(주기 1일 제8일)에서 단독요법(파트 1 및 2)으로서 화합물 1에 대한 화합물 1 약동학적 매개변수의 요약을 도시하는 표(표 3).
도 6은 화합물 1의 혈장 수준에 대한 약력학적 스파이크 세포 분석에서 cMyc 단백질 발현의 저해를 도시하는 그래프.
도 7은 단독요법으로서 화합물 1을 1일 1회 투약한 후 참가자의 화합물 1 정상 상태 혈장 농도(평균 ± se)를 도시하는 그래프.
도 8은 단독요법으로서 화합물 1의 1일 1회 투약 후 반응(고혈당증) 확률 대 화합물 1 정상 상태 AUC를 도시하는 그래프.
용어 "예를 들어" 및 "와 같은", 및 이들의 문법적 등가물의 경우, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한 어구 "및 제한 없이"가 뒤따르는 것으로 이해된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 단수 형태는 복수의 지시 대상을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 "대략"(예를 들어, 표시된 값의 대략 10% 플러스 또는 마이너스)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 어구 "고체 형태"는 무정형 상태 또는 결정질 상태("결정질 형태" 또는 "결정질 고체" 또는 "결정질 고체 형태")로 본 명세서에서 제공되는 화합물을 지칭하며, 이에 의해 결정질 상태로 본 명세서에서 제공되는 화합물은, 예를 들어 용매화된 또는 수화된 결정질 형태를 형성하기 위해 결정질 격자 내에 용매 또는 물을 선택적으로 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "수화된"은 결정질 격자에 물 분자를 포함하는 결정질 형태를 지칭하는 것을 의미한다. "수화된" 결정질 형태의 예는 반수화물, 일수화물, 이수화물 등을 포함한다. 채널 수화물 등과 같은 다른 수화된 형태도 또한 상기 용어의 의미 내에 포함된다.
본 발명은 골수증식성 신생물의 치료를 위한 BET 단백질 저해제와 조합된 JAK1/JAK2 저해제인 룩소리티닙의 용도에 관한 것이다. 룩소리티닙, 즉, (3R)-3-사이클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴은 JAK1 및 JAK2의 저해제이다. 룩소리티닙의 IC50은 1mM ATP에서 Assay A infra에 의해 측정되었으며 JAK1 및 JAK2에서 10nM 미만인 것으로 밝혀졌다. 룩소리티닙은 2006년 12월 12일자로 출원된 미국 특허 7,598,257(실시예 67)(이는 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용됨)에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다. 룩소리티닙 포스페이트는 미국 특허 공개 2008/0312259(이는 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용됨)에 기재된 바와 제조될 수 있다.
BET 저해는 골수증식성 신생물에서 염증성 신호전달을 저해한다는 것이 입증되었다(문헌[Kleppe M, Koche R, Zou L, et al., "Dual targeting of oncogenic activation and inflammatory signaling increases therapeutic efficacy in myeloproliferative neoplasms". Cancer Cell 2018; 33:29-43.e7]을 참조하며, 이는 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다). 참조 연구에서, JAK 저해와 함께 BET 저해제는 병리학적 사이토카인 생산과 전반적인 질환 부담을 감소시켰다. 구체적으로, 골수증식성 신생물의 생체내 모델에서, 각각 룩소리티닙과 JQ1, JAK1/2 및 BET 저해제와의 병용 치료는 염증 감소, 질환 부담 감소를 초래하였다. 치료는 또한 골수섬유증 마우스에서 섬유증을 제거했는데, 이는 단일 작용제 JAK 저해제 요법에서 이전에 관찰되지 않은 반응이었다. 기계적으로 JAK 및 BET 저해제의 상승 효과는 병리학적 염증 신호전달의 2가지 마스터 조절인자, 즉, 각각 JAK/STAT 및 NF-kB를 차단함으로써 매개되는 것으로 제안된다. 종합하면, 이러한 데이터는 원발성 골수섬유증을 포함한 골수증식성 신생물과 같은 기저 염증을 특징으로 하는 악성 종양에서 BET 저해제의 평가를 보증한다.
본 출원은 치료를 필요로 하는 환자에게, BRD2, BRD3, BRD4 및 BRD-t와 같은 BET 단백질의 저해제인 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온(하기 화합물 1)을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 골수증식성 신생물을 치료하는 방법을 제공한다. 화합물 1은 미국 특허 9,540,368 또는 미국 특허 10,189,832에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, 이들 각각은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다.
Figure pct00001
본 출원은 치료를 필요로 하는 환자에게 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 룩소리티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 골수증식성 신생물을 치료하는 방법을 제공한다. 화합물 1과 룩소리티닙의 조합물을 투여하는 것은 향상된 효능을 제공할 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 실시예에 의해 입증되는 바와 같이, 화합물 1 및 룩소리티닙의 조합은 생체내 모델에서 향상된 효능을 나타내었고 룩소리티닙 단독 또는 화합물 1 단독보다 상당히(p<0.05) 더 효과적임을 보였다. 즉, 룩소리티닙 및 화합물 1의 조합은 부분의 합보다 더 나은 효능을 제공한다.
본 출원은 치료를 필요로 하는 환자에게 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 룩소리티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 골수증식성 신생물을 치료하는 방법을 제공한다.
본 출원은 치료를 필요로 하는 환자에게 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 치료적 유효량의 룩소리티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 골수증식성 신생물을 치료하는 방법을 제공한다.
본 출원은 치료를 필요로 하는 환자에게 유리 염기 기준으로 약 2㎎/일 내지 약 20㎎/일 용량의 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 치료적 유효량의 룩소리티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 골수증식성 신생물을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
일부 실시형태에서, 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 유리 염기 기준으로 약 2㎎/일 내지 약 18㎎/일이다.
일부 실시형태에서, 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 유리 염기 기준으로 약 2㎎/일 내지 약 12㎎/일이다.
일부 실시형태에서, 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 유리 염기 기준으로 약 4㎎/일 내지 약 8㎎/일이다.
예를 들어, 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 유리 염기 기준으로 약 2, 약 4, 약 6, 약 10, 약 12, 약 14, 약 16, 약 18 또는 약 20㎎/일이다. 일부 실시형태에서, 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 유리 염기 기준으로 약 2, 약 4, 약 6, 약 8, 약 10, 약 12, 약 14, 약 16, 약 18 또는 약 20㎎/일이다. 일부 실시형태에서, 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 유리 염기 기준으로 약 2, 약 4, 약 6, 약 8, 약 10 또는 약 12㎎/일이다. 일부 실시형태에서, 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 유리 염기 기준으로 약 4, 약 6 또는 약 8㎎/일이다. 일부 실시형태에서, 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 유리 염기 기준으로 약 8, 약 10, 약 12, 약 14 또는 약 16㎎/일이다. 일부 실시형태에서, 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 유리 염기 기준으로 약 10, 약 12, 약 14, 약 16㎎, 또는 약 18㎎/일이다. 일부 구현예에서, 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 유리 염기 기준으로 약 2㎎/일이다. 일부 구현예에서, 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 유리 염기 기준으로 약 4㎎/일이다. 일부 구현예에서, 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 유리 염기 기준으로 약 6㎎/일이다. 일부 구현예에서, 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 유리 염기 기준으로 약 8㎎/일이다. 일부 구현예에서, 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 유리 염기 기준으로 약 10㎎/일이다. 일부 구현예에서, 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 유리 염기 기준으로 약 12㎎/일이다.
일부 실시형태에서, 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 룩소리티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1일 1회(QD) 투여된다. 일부 실시형태에서, 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 룩소리티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회(BID) 투여된다.
일부 실시형태에서, 룩소리티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 유리 염기 기준으로 약 5㎎/일 내지 약 60㎎/일이다. 예를 들어, 룩소리티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 유리 염기 기준으로 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55 또는 60㎎/일이다.
일부 실시형태에서, 룩소리티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 유리 염기 기준으로 약 2.5㎎ BID 내지 약 30㎎ BID이다. 예를 들어, 룩소리티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 유리 염기 기준으로 약 2.5, 약 5, 약 7.5, 약 10, 약 12.5, 약 15, 약 17.5, 약 20, 약 25 또는 약 30㎎ BID이다.
일부 실시형태에서, 룩소리티닙의 약제학적으로 허용 가능한 염은 룩소리티닙 포스페이트이다.
일부 실시형태에서, 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온의 인산염, 이염산염, 염산염, 말레산염, 아디프산염, 브롬화수소산 염, (R)-(-)-만델산염, 살리실산염, 벤조산염, 벤젠설폰산염, L-피로글루탐산염, 메탄설폰산염, (1S)-(+)-10-캄퍼설폰산염, 푸마르산염, 황산염, L-타타르산염, 및 D-타타르산염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온은 유리 염기이다.
일부 실시형태에서, 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온은 BET 단백질의 저해제의 하나 이상의 결정질 고체 형태를 포함한다. 화합물 1의 결정질 형태에 대한 보다 상세한 논의는 미국 특허 제10,626,114호에서 찾을 수 있으며, 이는 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용되고, 본 명세서에 간략하게 기재되어 있다. 전형적으로, 동일한 물질의 상이한 결정 형태는, 예를 들어 흡습성, 용해도, 안정성 등과 관련하여 상이한 벌크 특성을 갖는다.
화합물 1의 결정질 고체 형태는 용매, 예컨대 물(예를 들어, 수화된 형태)을 포함하거나 물 및 용매가 실질적으로 없을 수 있다(예를 들어, 무수물 형성). 일부 실시형태에서, 결정질 고체 형태는 무수물이다. 추가 실시형태에서, 결정질 고체 형태를 수화되어 있다. 화합물 1은 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 V, 형태 Va, 형태 VI, 형태 VII, 형태 VIII, 형태 IX, 형태 X, 형태 XI, 형태 XII, 형태 XIII, 형태 XIV 및 형태 X로 지칭되는 고체 결정질 형태로 수득될 수 있으며, 이는 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용되는 미국 특허 제10,626,114호에 기재되어 있다.
실험 데이터는 형태 I이 무수물임을 보여준다. 형태 I은 XRPD 패턴 및 기타 고체 상태 특성에 의해 특징지어진다. 일부 실시형태에서, 형태 I은 2-세타에 관하여 약 8.7, 약 9.8, 약 12.7, 약 21.4 및 약 23.3도로부터 선택되는 하나 이상의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
실험 데이터는 형태 II가 무수물임을 보여준다. 형태 II는 XRPD 패턴 및 기타 고체 상태 특성에 의해 특징지어진다. 일부 실시형태에서, 형태 II는 2-세타에 관하여 약 6.7, 약 9.5, 약 10.5, 약 14.8, 약 16.2, 약 17.0, 약 18.8 및 약 19.3도로부터 선택되는 하나 이상의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시형태에서, 형태 III은 2-세타에 관하여 약 7.8, 약 12.4, 약 13.1, 약 15.2, 약 15.5, 약 16.9, 약 17.5 및 약 20.3도로부터 선택되는 하나 이상의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시형태에서, 형태 IV는 2-세타에 관하여 약 11.2, 약 16.3, 약 18.7 및 약 22.1도로부터 선택되는 하나 이상의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시형태에서, 형태 V는 2-세타에 관하여 약 8.2, 약 8.5, 약 14.1, 약 16.3, 약 17.1, 약 18.9, 약 19.8, 약 21.8 및 약 22.7도로부터 선택되는 하나 이상의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시형태에서, 형태 Va는 2-세타에 관하여 약 8.7, 약 16.5, 약 17.3, 약 19.9, 및 약 21.6도로부터 선택되는 하나 이상의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시형태에서, 형태 VI은 2-세타에 관하여 약 8.5, 약 9.6, 약 11.4, 약 12.1, 약 13.5, 약 14.5, 약 15.2, 약 17.1, 약 17.7, 약 18.1, 약 19.2 및 약 20.7도로부터 선택되는 하나 이상의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시형태에서, 형태 VII은 2-세타에 관하여 약 9.9, 약 12.2, 약 14.8, 약 15.7, 약 17.0, 약 17.5 및 약 18.8도로부터 선택되는 하나 이상의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시형태에서, 형태 VIII은 2-세타에 관하여 약 8.1, 약 8.5, 약 16.2, 약 16.6, 약 17.0, 약 17.5, 약 18.0, 약 18.9, 약 19.6 및 약 20.1도로부터 선택되는 하나 이상의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시형태에서, 형태 IX는 2-세타에 관하여 약 8.6, 약 9.1, 약 11.4, 약 13.4, 약 15.2, 약 18.2, 약 22.1, 약 22.8 및 약 23.9도로부터 선택되는 하나 이상의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시형태에서, 형태 X은 2-세타에 관하여 약 14.9, 약 15.3, 약 15.8, 약 17.0, 약 17.7, 약 18.3 및 약 19.7도로부터 선택되는 하나 이상의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시형태에서, 형태 XI은 2-세타에 관하여 약 8.9, 약 12.8, 약 18.0 약 21.5, 약 22.6, 및 약 23.3도로부터 선택되는 하나 이상의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시형태에서, 형태 XII는 2-세타에 관하여 약 5.6, 약 11.7, 약 13.8, 약 14.5, 약 16.9, 약 17.7, 약 18.7, 약 23.5, 약 24.6, 약 34.3, 약 44.2 및 44.6도로부터 선택되는 하나 이상의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시형태에서, 형태 XIII은 2-세타에 관하여 약 5.7, 약 8.6, 약 9.8, 약 11.8, 약 12.6, 약 13.4, 약 14.1, 약 14.8, 약 16.6 및 약 19.1도로부터 선택되는 하나 이상의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시형태에서, 형태 XIV는 2-세타에 관하여 약 4.0, 약 11.2, 약 11.9, 약 14.1, 약 14.8 및 약 15.9도로부터 선택되는 하나 이상의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
일부 실시형태에서, 형태 XV는 2-세타에 관하여 약 7.4, 약 9.6, 약 12.4, 약 13.4, 약 15.5, 약 16.9, 약 17.7, 약 19.0, 약 19.5, 약 20.6 및 약 22.5도로부터 선택되는 하나 이상의 특징적인 XRPD 피크를 갖는다.
본 출원은 치료를 필요로 하는 환자에게 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 치료적 유효량의 룩소리티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 골수증식성 신생물을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 골수증식성 신생물은 진성다혈구증(PV), 진성고혈소판증(ET), 원발골수섬유화증, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단핵구 백혈병(CMML), 과다호산구 증후군(HES), 전신 비만 세포 질환(SMCD), 만성 호중구 백혈병(CNL) 및 만성 호산구 백혈병으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 골수증식성 신생물은 진성다혈구증(PV)이다.
일부 실시형태에서, 골수증식성 신생물은 진성고혈소판증(ET)이다.
일부 실시형태에서, 골수증식성 신생물은 원발골수섬유화증이다.
일부 실시형태에서, 골수증식성 신생물은 골수섬유증이다.
일부 실시형태에서, 룩소리티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 경구로 투여된다. 일부 실시형태에서, 룩소리티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 경구로 투여된다. 일부 실시형태에서, 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 경구로 투여된다.
일부 실시형태에서, 룩소리티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
이전 실시형태는 실시형태가 다중 종속항인 것처럼 임의의 적합한 조합으로 조합되도록 의도된다(예를 들어, 룩소리티닙에 대한 개별 용량에 관한 실시형태, BET 단백질 저해제(화합물 1)에 대한 개별 용량에 관한 실시형태, 염 형태와 관련된 실시형태, 골수증식성 신생물의 개별 유형에 관한 실시형태, 및 경구 투여에 관한 실시형태는 임의의 조합으로 조합될 수 있음). 조합은 단지 간결함을 위해 본 명세서에서 별도로 열거되지 않는다.
모든 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 물 및 용매(예를 들어, 수화물 및 용매화물)와 같은 다른 물질과 함께 발견될 수 있거나 분리될 수 있다. 고체 상태일 때, 본 명세서에 기재된 화합물 및 이의 염은 다양한 형태로 발생할 수 있고, 예를 들어 수화물을 비롯한 용매화물의 형태를 취할 수 있다. 화합물은 다형체 또는 용매화물과 같은 임의의 고체 상태 형태일 수 있으므로, 달리 명확하게 지시되지 않는 한, 화합물 및 이의 염에 대한 명세서의 언급은 화합물의 임의의 고체 상태 형태를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
어구 "약제학적으로 허용 가능한"은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합리적인 유익/유해비에 상응하는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투약 형태를 지칭하기 위해 본 명세서에서 이용된다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 기존의 산 또는 염기 모이어티를 염 형태로 전환함으로써 모 화합물이 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산염 또는 유기산염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어 무독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 무독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를, 물 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조될 수 있으며; 일반적으로 에터, 에틸 아세테이트, 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 또는 뷰탄올) 또는 아세토나이트릴(MeCN)과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19, 및 in Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)]에서 확인된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 N-옥사이드 형태를 포함한다.
본 명세서에 기재된 투약량은 유리 염기 기준이다. 어구 "유리 염기 기준"은 실제 활성 성분이 유리 염기와 분자량이 상이한 화합물의 염인 경우에도, 투약 형태의 화합물(예를 들어, 룩소리티닙 또는 이의 염)이 화합물 유리 염기의 분자량만을 기준으로 측정됨을 나타낸다. 예를 들어, 룩소리티닙 포스페이트 염의 유리 염기로의 전환 계수는 0.7575이다.
호환 가능하게 사용되는 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 비롯한 임의의 동물을 지칭한다.
어구 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 찾고자 하는 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 작용제의 양을 지칭한다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는, (1) 질환을 저해하는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애의 저해(즉, 병리 및/또는 증상의 추가 발달 정지); 및 (2) 질환의 개선; 예를 들어, 질환의 중증도를 감소시키는 것과 같이 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애의 개선(즉, 병리 및/또는 증상의 역전) 중 하나 이상을 지칭한다. 일 실시형태에서, 치료하는 또는 치료는 질환 발병 위험을 예방하거나 감소시키는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내지 않는 개체에서 질환, 병태 또는 장애가 발병할 위험을 예방하거나 감소시키는 것을 포함한다.
용어 "BID"는 하루에 두 번을 의미한다.
용어 "QD"는 하루에 한 번을 의미한다.
추가 조합
화합물 1은 화합물 1이 하나 이상의 추가 치료제의 투여와 같은 다른 치료와 함께 투여되는 추가 조합 치료에 사용될 수 있다. 추가 치료제는 전형적으로 치료할 특정 병태를 치료하는 데 일반적으로 사용되는 것들이다. 추가 치료제는, 예를 들어 화학요법제, 항염증제, 스테로이드, 면역억제제뿐만 아니라, BET 단백질-연관 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 Bcr-Abl, Flt-3, RAF, FAK 및 JAK 키나제 저해제를 포함할 수 있다. 하나 이상의 추가 약제학적 작용제는 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물 1은 후성적 조절인자를 표적으로 하는 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 후성 조절인자의 예는 히스톤 라이신 메틸트랜스퍼라제, 히스톤 아르기닌 메틸 트랜스퍼라제, 히스톤 데메틸라제, 히스톤 데아세틸라제, 히스톤 아세틸라제 및 DNA 메틸트랜스퍼라제를 포함한다. 히스톤 데아세틸라제 저해제는, 예를 들어 보리노스타트를 포함한다.
암 및 기타 증식성 질환을 치료하기 위해, 화합물 1은 화학요법제 또는 다른 항증식제와 조합하여 사용될 수 있다. 화합물 1은 또한 수술 또는 방사선 요법, 예를 들어 감마선, 중성자 빔 방사선 요법, 전자 빔 방사선 요법, 양성자 요법, 근접 요법, 및 전신 방사성 동위원소와 같은 의료 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 적합한 화학요법제의 예는 다음 중 임의의 것을 포함한다: 아바렐릭스, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 베바시주맙, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테좀비, 보르테조밉, 부설판 정맥내, 부설판 경구, 칼루스테론, 카페시타빈, 카보플라틴, 카무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 달테파린 나트륨, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데닐류킨, 데닐류킨 디프티톡스, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 에피루비신, 엘로티닙, 에스트라무스틴, 에토포사이드 포스페이트, 에토포사이드, 엑세메스탄, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 풀베스트란트, 게피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙 오조가마이신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티닙 디토실레이트, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프로라이드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론 펜프로피오네이트, 넬라라빈, 노페투모맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파니투무맙, 페가스파가제, 페그필그라스팀, 페메트렉시드 이나트륨, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 룩소리티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수니티닙 말레이트, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포사이드, 테스토락톤, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 우라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 보리노스타트 및 졸레드로네이트.
암 및 기타 증식성 질환을 치료하기 위해, 화합물 1은 룩소리티닙과 조합하여 사용될 수 있다.
화합물 1은 하나 이상의 면역 관문 저해제와 조합하여 사용될 수 있다. 예시적인 면역 관문 저해제는 CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K 델타, PI3K 감마, TAM, 아르기나제, CD137(4-1BB로도 알려짐), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 및 PD-L2와 같은 면역 관문 분자에 대한 저해제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역 관문 분자는 CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR 및 CD137로부터 선택되는 자극성 관문 분자이다. 일부 실시형태에서, 면역 관문 분자는 A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3 및 VISTA로부터 선택되는 저해성 관문 분자이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 화합물은 KIR 저해제, TIGIT 저해제, LAIR1 저해제, CD160 저해제, 2B4 저해제 및 TGFR 베타 저해제로부터 선택되는 하나 이상의 작용제와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 면역 관문 분자의 저해제는 항-PD1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 항-CTLA-4 항체이다.
일부 실시형태에서, 면역 관문 분자의 저해제는 PD-1의 저해제, 예를 들어 항-PD-1 단클론성 항체이다. 일부 실시형태에서, 항-PD-1 단클론성 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙(MK-3475로도 알려짐), 피딜리주맙, SHR-1210, PDR001 또는 AMP-224이다. 일부 실시형태에서, 항-PD-1 단클론성 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시형태에서, 항-PD1 항체는 펨브롤리주맙이다.
일부 실시형태에서, 면역 관문 분자의 저해제는 PD-L1의 저해제, 예를 들어, 항-PD-L1 단클론성 항체이다. 일부 실시형태에서, 항-PD-L1 단클론성 항체는 BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A(RG7446으로도 알려짐) 또는 MSB0010718C이다. 일부 실시형태에서, 항-PD-L1 단클론성 항체는 MPDL3280A 또는 MEDI4736이다.
일부 실시형태에서, 면역 관문 분자의 저해제는 CTLA-4의 저해제, 예를 들어 항-CTLA-4 항체이다. 일부 실시형태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다.
일부 실시형태에서, 면역 관문 분자의 저해제는 LAG3의 저해제, 예를 들어 항-LAG3 항체이다. 일부 실시형태에서, 항-LAG3 항체는 BMS-986016 또는 LAG525이다.
일부 실시형태에서, 면역 관문 분자의 저해제는 GITR의 저해제, 예를 들어 항-GITR 항체이다. 일부 실시형태에서, 항-GITR 항체는 TRX518 또는 MK-4166이다.
일부 실시형태에서, 면역 관문 분자의 저해제는 OX40의 저해제, 예를 들어 항-OX40 항체 또는 OX40L 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, 항-OX40 항체는 MEDI0562이다. 일부 실시형태에서, OX40L 융합 단백질은 MEDI6383이다.
화합물 1은 암과 같은 질환의 치료를 위한 하나 이상의 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 작용제는 알킬화제, 프로테아좀 저해제, 코르티코스테로이드, 또는 면역조절제이다. 알킬화제의 예는 사이클로포스파미드(CY), 멜팔란(MEL) 및 벤다무스틴을 포함한다. 일부 실시형태에서, 프로테아좀 저해제는 카르필조밉이다. 일부 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손(DEX)이다. 일부 실시형태에서, 면역조절제는 레날리도마이드(LEN) 또는 포말리도마이드(POM)이다.
자가면역 또는 염증성 병태를 치료하기 위해, 화합물 1은 트리암시놀론, 덱사메타손, 플루오시놀론, 코르티손, 프레드니솔론, 또는 플루메톨론과 같은 코르티코스테로이드와 조합하여 투여될 수 있다.
자가면역 또는 염증성 병태를 치료하기 위해, 화합물 1은 플루오시놀론 아세토나이드(Retisert®), 리멕솔론(AL-2178, Vexol, Alcon) 또는 사이클로스포린(Restasis®)과 같은 면역 억제제와 조합하여 투여될 수 있다.
자가면역 또는 염증성 병태를 치료하기 위해, 화합물 1은 하기로부터 선택되는 하나 이상의 추가 작용제와 조합하여 투여될 수 있다: Dehydrex™(Holles Labs), Civamide(Opko), 히알루론산나트륨(Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), 사이클로스포린(ST-603, Sirion Therapeutics), ARG101(T)(테스토스테론, Argentis), AGR1012(P)(Argentis), 에카베트 나트륨(Senju-Ista), 게파르나트(Santen), 15-(s)-하이드록시에이코사테트라엔산(15(S)-HETE), 세빌레민, 독시사이클린(ALTY-0501, Alacrity), 미노사이클린, iDestrin™(NP50301, Nascent Pharmaceuticals), 사이클로스포린 A(Nova22007, Novagali), 옥시테트라사이클린(Duramycin, MOLI1901, Lantibio), CF101(2S, 3S, 4R, 5R)-3,4-다이하이드록시-5-[6-[(3-요오도페닐)메틸아미노]퓨린-9-일]-N-메틸-옥솔란-2-카바밀, Can-Fite Biopharma), 보클로스포린(LX212 또는 LX214, Lux Biosciences), ARG103(Agentis), RX-10045(합성 레졸빈 유사체, Resolvyx), DYN15(Dyanmis Therapeutics), 리보글리타존(DE011, Daiichi Sanko), TB4(RegeneRx), OPH-01(Ophtalmis Monaco), PCS101(Pericor Science), REV1-31(Evolutec), 라크리틴(Senju), 레바미피드(Otsuka-Novartis), OT-551(Othera), PAI-2(펜실베니아 대학교 및 템플 대학교), 필로카르핀, 타크롤리무스, 피메크롤리무스(AMS981, Novartis), 로테프레드놀 에타보네이트, 리툭시맙, 디쿠아포솔 테트라소듐(INS365, Inspire), KLS-0611(Kissei Pharmaceuticals), 데하이드로에피안드로스테론, 아나킨라, 에팔리주맙, 마이코페놀레이트 소듐, 에타너셉트(Embrel®), 하이드록시클로로퀸, NGX267(TorreyPines Therapeutics) 또는 탈리도미드.
일부 실시형태에서, 화합물 1은 항생제, 항바이러스제, 항진균제, 마취제, 스테로이드 및 비스테로이드 소염제를 포함한 항염증제, 및 항알레르기제로부터 선택된 하나 이상의 작용제와 조합하여 투여될 수 있다. 적합한 약제의 예는 아미카신, 겐타마이신, 토브라마이신, 스트렙토마이신, 네틸마이신 및 카나마이신과 같은 아미노글리코사이드; 시프로플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 로메플록사신, 레보플록사신, 및 에녹사신과 같은 플루오로퀴놀론; 나프티리딘; 설폰아마이드; 폴리믹신; 클로람페니콜; 네오마이신; 파라모마이신; 콜리스티메테이트; 바시트라신; 반코마이신; 테트라사이클린; 리팜핀 및 이의 유도체("리팜핀류"); 사이클로세린; 베타-락탐; 세팔로스포린; 암포테리신; 플루코나졸; 플루시토신; 나타마이신; 미코나졸; 케토코나졸; 코르티코스테로이드; 디클로페낙; 플루비프로펜; 케토로락; 수프로펜; 크로몰린; 로독사마이드; 레보카스틴; 나파졸린; 안타졸린; 페니라민; 또는 아잘리드 항생제를 포함한다.
제공된 화합물 중 하나 이상이 또한 조합될 수 있는 작용제의 다른 예는 하기를 포함한다: 도네페질 및 리바스티그민과 같은 알츠하이머병 치료제; L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로피니롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 퍼골리드, 트리헥시페니딜 및 아만타딘과 같은 파킨슨병 치료제; 베타 인터페론(예를 들어, Avonex® 및 Rebif®), 글라티라머 아세테이트 및 미톡산트론과 같은 다발성 경화증(MS) 치료제; 알부테롤 및 몬테루카스트와 같은 천식 치료제; 자이프렉사, 리스페달, 세로켈 및 할로페리돌과 같은 정신분열증 치료제; 덱사메타손 또는 프레드니손과 같은 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설파살라진과 같은 항염증제; 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 설파살라진과 같은 면역억제제를 포함하는 면역조절제; 아세틸콜린에스테라제 저해제, MAO 저해제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 또는 항파킨슨병제와 같은 신경영양 인자; 베타 차단제, ACE 저해제, 이뇨제, 질산염, 칼슘 채널 차단제 또는 스타틴과 같은 심혈관 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론, 항바이러스제 등의 간질환 치료제 ; 코르티코스테로이드, 항백혈병제, 성장인자와 같은 혈액 장애 치료제; 또는 감마 글로불린과 같은 면역 결핍 장애 치료제.
일부 실시형태에서, 화합물 1은 JAK 키나제 저해제(예를 들어, 룩소리티닙, 토파시티닙, 바리시티닙, CYT387, GLPG0634, 레스타우르티닙, 파크리티닙, TG101348, 또는 JAK1-선택적 저해제), Pim 키나제 저해제(PIM1, PIM2 및 PIM3 중 하나 이상의 저해제를 포함함), PI3K-델타 선택적 및 광역 PI3K 저해제를 포함하는 PI3 키나제 저해제, MEK 저해제, 사이클린 의존성 키나제 저해제, b-RAF 저해제, mTOR 저해제, 프로테아좀 저해제(예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉), HDAC 저해제(예를 들어, 파노비노스타트, 보리노스타트), DNA 메틸 트랜스퍼라제 저해제, 덱사메타손, 멜팔란 또는 면역조절제(예를 들어, 레놀리도마이드, 포말리도마이드)와 조합하여 투여된다.
하나 이상의 약제학적 작용제가 환자에게 투여되는 경우, 이들은 동시에, 순차적으로, 또는 조합하여(예를 들어, 2개 이상의 작용제에 대해) 투여될 수 있다.
조성물
화합물은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약학 분야에 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 지시되는지 여부 및 치료할 부위에 따라 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여는 국소(경피, 표피, 안과 및 비강내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막을 포함함), 폐(예를 들어, 분무기에 의한 것을 포함하는 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기에 의해; 기관내 또는 비강내), 경구 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 근육내 또는 주사 또는 주입을 포함하거나; 두개내, 예를 들어, 척추강내 또는 뇌실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 투약의 형태일 수 있거나, 예를 들어 연속 관류 펌프에 의한 것일 수 있다. 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 기제, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.
약제학적 조성물은 활성 성분으로서 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체(부형제)와 조합하여 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 국소 투여에 적합하다. 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 예를 들어 캡슐, 사셰, 종이 또는 기타 용기의 형태로 이러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제의 역할을 하는 경우, 부형제는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사셰, 카세, 엘릭시르, 현탁액, 에멀션, 용액, 시럽, 에어로졸(고체 또는 액체 매질로서), 연고(예를 들어, 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유함), 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 무균 주사 용액 및 무균 포장 분말의 형태일 수 있다.
제형을 제조할 때, 활성 화합물은 다른 성분과 조합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하도록 밀링될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우 200메쉬 미만의 입자 크기로 밀링될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 밀링에 의해 제형에 실질적으로 균일한 분포, 예를 들어 약 40 메쉬를 제공하도록 조정될 수 있다.
화합물은 습식 밀링과 같은 공지된 밀링 절차를 사용하여 밀링하여 정제 형성 및 기타 제형 유형에 적합한 입자 크기를 얻을 수 있다. 본 발명의 화합물의 미분(나노미립자) 제제는 예를 들어 WO 2002/000196을 참조하여 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 추가적으로 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 광유와 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 및 감미제 및 향미제를 포함한다. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 이용하여 환자에게 투여한 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 규화 미세결정질 셀룰로스(SMCC) 및 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 규화 미세결정질 셀룰로스는 약 98% 미세결정질 셀룰로스 및 약 2% w/w의 이산화규소를 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 서방성 조성물이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리에틸렌 옥사이드로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 폴리에틸렌 옥사이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 마그네슘 스테아레이트 또는 이산화규소를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 미세결정질 셀룰로스는 Avicel PH102™이다. 일부 실시형태에서, 락토스 일수화물은 Fast-flo 316™이다. 일부 실시형태에서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 K4M(예를 들어, Methocel K4 M Premier™) 및/또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 K100LV(예를 들어, Methocel K00LV™)이다. 일부 실시형태에서, 폴리에틸렌 옥사이드는 폴리에틸렌 옥사이드 WSR 1105(예를 들어, Polyox WSR 1105™)이다.
약제학적 조성물을 제형화하는 데 사용되는 성분은 고순도이고 잠재적으로 유해한 오염물이 실질적으로 없다(예를 들어, 적어도 National Food 등급, 일반적으로 적어도 분석 등급, 더 전형적으로 적어도 약제학적 등급). 특히 인간 소비를 위해, 조성물은 바람직하게는 미국 식품의약국의 적용 가능한 규정에 정의된 바와 같은 우수 의약품 제조 관리 기준(Good Manufacturing Practice) 표준에 따라 제조 또는 제형화된다. 예를 들어, 적합한 제형은 멸균 및/또는 실질적으로 등장성일 수 있고/있거나 미국 식품의약국의 모든 우수 의약품 제조 관리 기준 규정을 완전히 준수할 수 있다.
활성 화합물은 광범위한 투약량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고 일반적으로 치료 유효량으로 투여된다. 그러나 실제로 투여되는 화합물의 양은 보통 치료할 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하여, 관련 상황에 따라서 의사가 결정할 것이다.
본 발명의 화합물의 치료 투약량은, 예를 들어 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투약량, 화학적 특성(예를 들어, 소수성), 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 약제학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비제형 조성물을 균질한 것으로 지칭할 때, 활성 성분은 전형적으로 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투약 형태로 용이하게 세분될 수 있다. 그 다음, 이러한 고체 예비제형은, 예를 들어 약 0.1 내지 약 1000㎎의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 투약 형태로 세분화된다.
본 발명의 정제 또는 환제는 코팅되거나 달리 배합되어 장기간 작용의 이점을 제공하는 투약 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투약량 및 외부 투약량 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자에 대하여 외피의 형태이다. 두 성분은 위에서 분해되지 않고 내부 성분이 그대로 십이지장으로 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 장내 층에 의해 분리될 수 있다. 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 재료와 폴리머 산의 혼합물 및 다수의 폴리머 산의 혼합물을 포함하는 재료와 같은 장용 층 또는 코팅에 다양한 재료가 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 또는 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적절하게 향미가 첨가된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛 오일, 또는 땅콩유와 같은 식용유뿐만 아니라, 엘릭서 및 유사한 약제학적 비히클을 포함하는 향미 에멀션을 포함한다.
흡입 또는 통기용 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같이 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치에서 직접 호흡할 수 있거나 분무 장치를 안면 마스크, 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착할 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구 또는 비강 투여될 수 있다.
국소 제형은 하나 이상의 통상적인 담체를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 연고는 물, 및 예를 들어 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에터, 프로필렌 글라이콜, 백색 Vaseline®(석유 젤리) 등으로부터 선택되는 하나 이상의 소수성 담체를 함유할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 글리세롤 및 하나 이상의 다른 성분, 예를 들어 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알코올과 조합된 물에 기반할 수 있다. 겔은, 예를 들어 글리세롤, 하이드록시에틸 셀룰로스 등과 같은 다른 성분과 적합하게 조합하여 아이소프로필 알코올 및 물을 사용하여 제형화될 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 것, 예방 또는 요법과 같은 투여 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료적 적용에서, 조성물은 질환 및 이의 합병증의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 질환을 이미 앓고 있는 환자에게 투여될 수 있다. 유효 용량은 치료되는 질환 상태뿐만 아니라, 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적인 상태 등과 같은 요인에 따라 주치의의 판단에 따라 달라질 것이다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기 기재된 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 멸균 기법에 의해 멸균될 수 있거나, 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 사용하기 위해 포장되거나 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균된 수성 담체와 조합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 더 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 상기 특정 부형제, 담체 또는 안정화제의 사용은 약제학적 염의 형성을 초래할 것임이 이해될 것이다.
키트
본 출원은 또한 치료학적 유효량의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함하는 유용한 약제학적 키트, 또는 이의 임의의 실시형태를 포함한다. 이러한 키트는 하나 이상의 다양한 통상적인 약제학적 키트 성분, 예를 들어, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 갖는 용기, 추가적인 용기 등을 추가로 포함할 수 있으며, 이는 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 투여할 성분의 양, 투여 지침, 및/또는 성분 혼합 지침을 나타내는 삽입물 또는 라벨과 같은 지침도 또한 키트에 포함될 수 있다.
본 발명은 특정 실시예를 통해 더 상세하게 설명될 것이다. 하기 실시예는 예시의 목적으로 제공되며 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 산출하도록 변경 또는 수정될 수 있는 다양한 중요하지 않은 매개변수를 쉽게 인식할 것이다. 실시예의 화합물은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 분석에 따라 BET 단백질-키나제 저해제인 것으로 밝혀졌다.
실시예
실시예 1: JAK2V617F-MPN/AML의 이종이식 모델에서 화합물 1의 특성화
화합물 및 제형:
화합물 1을 이 연구에 사용하였으며 Incyte Corporation에서 제조되었다. 룩소리티닙을 이 연구에 사용하였으며 Wilmington PharmaTech가 제조하였다.
방법:
대략 5 내지 6주령의 암컷 SCID 마우스에 마트리겔 중 107개의 SET-2 세포를 피하 접종하였다. 종양 크기가 대략 200 mm3 도달했을 때 투약을 시작하였다. 이러한 연구를 위한 투약은 경구 위관영양법에 의해 수행하였다.
효능 연구를 위해 디지털 캘리퍼스를 사용하여 2 내지 3일마다 종양을 측정하였다. 종양 용적을 공식을 사용하여 계산하였다: 용적 = (길이×너비2)/2(여기서, 너비는 더 작은 치수임). 체중도 또한 모니터링하였다.
(1) 연구 종료 시, (2) 종양 크기가 총 체중의 10%에 도달한 경우, 또는 (3) 체중의 20%가 손실된 경우, 동물을 희생시켰다.
Prism Graphpad 소프트웨어를 사용하여 통계 분석을 수행하였다. p<0.05가 유의한 것으로 간주되는 2원 ANOVA를 사용하여 모든 비교를 수행하였다.
적혈구 백혈병의 HEL 이종이식 모델을 발현하는 JAK2 V617F에서 화합물 1의 효능
이 연구의 목적은 JAK2 V617F 돌연변이를 발현하는 MPN-유사 AML 모델에서 BET 저해제 화합물 1이 종양 성장을 저해하는 능력을 조사하는 것이었다. 암컷 SCID 마우스에 마트리겔 중 107개의 HEL 세포를 피하 접종하였다. 종양이 대략 160 ㎣에 도달했을 때, 마우스(그룹당 n = 10)에게 다음과 같이 14일 동안 화합물 1을 경구로 투약하였다:
1. 1 또는 3㎎/㎏의 BID 또는 비히클 대조군
2. 3, 10 또는 30㎎/㎏으로 QD
도 1a에 나타낸 바와 같이, 화합물 1의 투여는 용량-관련 방식으로 종양 성장을 저해하였고, 각각의 화합물 1 처리 그룹으로부터의 평균 종양 용적은 비히클 그룹의 것보다 통계적으로 유의하게 감소하였다(각각의 그룹에 대해 p<0.02, 2원 ANOVA). 30㎎/㎏ QD 용량이 가장 효과적이었고 하나의 통계적 종양 퇴행을 초래하였다. 데이터는 BID 요법에 대한 화합물 1의 투약이 고려될 수 있지만, QD 투약이 이 모델에서 BID 투약만큼 효과적이기 때문에 불필요하다는 것을 나타낸다. 도 1b에 나타낸 바와 같이 체중 감소의 결여에 의해 결정된 바와 같이 모든 용량은 허용되었다.
SET-2 이종이식 모델에서 화합물 1과 룩소리티닙의 조합으로부터의 효능
암컷 SCID 마우스에 107개의 SET-2 세포를 피하 접종하였다. 종양이 대략 175 ㎣에 도달했을 때, 마우스(그룹당 n = 8)에게 다음과 같이 14일 동안 경구로 투약하였다:
1. 비히클 대조군, 또는 30㎎/㎏ BID의 룩소리티닙
2. 10㎎/㎏ QD의 화합물 1
3. 룩소리티닙과 화합물의 1의 조합
화합물 1 및 룩소리티닙은 가능한 조합 효과의 최적 판독을 위해 최적 이하의 용량으로 투약되었다. 도 2a에 나타낸 바와 같이, 두 단일 요법 모두 비히클 대조군에 비해 종양 성장을 유의하게 저해하였다(각각에 대해 p<0.02, 2원 ANOVA). 추가적으로, 화합물 1과 룩소리티닙의 조합은 단일 작용제 효능을 기반으로 한 예상 결과에 비해 향상되고 유의한(조합 대 두 단일 작용제 암 그룹에 대해 p<0.007; 2원 ANOVA) 효능을 제공하였다. 대략 15%의 체중 감소가 조합 그룹에서 발생하였지만(도 2b), 이 최하점은 내약성의 한계 내에 있었다.
SET-2 이종이식 모델에서 화합물 1과 룩소리티닙의 조합으로부터의 효능
암컷 SCID 마우스에 마트리겔 중 107개의 SET-2 세포를 피하 접종하였다. 종양이 대략 150 ㎣에 도달했을 때, 마우스(그룹당 n=8)에게 다음과 같이 11일 동안 경구로 투약하였다:
1. 비히클 대조군, 또는 60㎎/㎏ BID의 룩소리티닙
2. 10㎎/㎏ QD의 화합물 1
3. 룩소리티닙과 화합물의 1의 조합
이 연구에서, 룩소리티닙은 1.2에서보다 더 높은 용량으로 투여되었고, 그 결과 단독요법으로서 상당한 종양 성장 저해가 나타났다(도 3a). 룩소리티닙과 함께 화합물 1을 투여하면 단일 작용제 룩소리티닙 또는 단일 작용제 화합물 1에서 보이는 종양 성장 저해를 증가시키지 않았다. 화합물 1과 룩소리티닙의 조합이 체중 감소를 초래했지만(도 3b 약 12%) 허용 가능 한도 내이므로, 모든 용량이 허용되었다.
BET 저해제 화합물 1은 JAK2V617F AML의 2가지 모델에서 허용 가능한 용량에서 효과적이다. JAK1/2 저해제인 룩소리티닙(30㎎/㎏ BID)의 최적 이하의 용량과 화합물 1의 조합은 단일요법에 비해 종양 성장 저해의 유의한 증가를 초래한다. 이러한 데이터는 JAK2V617F 유도 골수성 신생물에서 JAK 저해제와 조합된 BET 저해제의 가능성을 입증한다.
실시예 2: MPLW515L-유도 MPN의 마우스 모델에서 룩소리티닙과 조합된 화합물 1의 효능
화합물 및 제형:
화합물 1 및 룩소리티닙을 이 연구에 사용하였으며 Wilmington PharmaTech가 제조하였다.
방법:
골수 이식 1주일 전에 8주령 암컷 Balb/c 마우스(Charles River Laboratories)에게 150㎎/㎏ 5-플루오로우라실을 복강 내로 1회 주사하였다. 5일 후, 이들 마우스를 희생시키고, 대퇴골 흡인에 의해 골수를 수확하였다. 적혈구를 BD Pharma Lyse 완충액(BD Biosciences)을 사용하여 용해한 다음 PBS로 세척하였다. 나머지 골수를 표준 세포 배양 인큐베이션으로 밤새 10% FBS/RPMI에 플레이팅하였다. 다음 날, 106개 세포에 1㎖ 바이러스를 첨가하여 MPLW515L 유전자를 발현하는 동종지향성 레트로바이러스(MSCV 퓨로마아신 골격)로 골수를 감염시킨 다음, 6웰 플레이트에서 1800 rpm, 37℃에서, 90분간 원심분리하였다. 원심분리 후, 감염된 세포를 수용체에게 주입하는 다음 날까지 인큐베이터에 보관하였다.
수용체 마우스의 골수를 레트로바이러스 감염을 통해 MPLW515L을 발현하는 Balb/c 골수로 이식하기 5일 전에 50㎎/㎏ 5-플루오로우라실을 사용하여 8주령 Balb/c 마우스에서 절제하였다(수용체 마우스당 대략 2×105개 세포). 혈구 계수는 이식 7일 후에 수행하였고 동일한 평균 혈소판 수를 갖는 4개의 코호트(코호트당 n=10)를 치료를 위해 생성하였다. 투약은 이식 후 8일째에 시작되어 13일 동안 계속되었다. 이식 후 14일째에, 마우스를 희생시키고, 심장 천자로 혈액을 수집한 다음, 질환 부담에 대한 대용물로서 비장의 무게를 측정하였다.
매주 1회 안와동을 통해 혈액을 수집하였고, 혈액학 기기(Abaxis, 모델 HM5)에 의해 온혈구 수(CBC)를 결정하였다.
Prism Graphpad 소프트웨어를 사용하여 통계 분석을 수행하였다. p<0.05가 유의한 것으로 간주되는 독립표본 t 검정(unpaired t test)을 사용하여 모든 비교를 수행하였다.
마우스 MPN의 MPLW515L 모델에서 룩소리티닙과 조합된 화합물 1의 효능
전임상 MPN 모델에서 룩소리티닙 단독의 활성을 개선시키는 BET 저해제 화합물 1의 능력을 평가하기 위해 암컷 Balb/c 마우스에 골수를 발현하는 MPLW515L을 이식하였다. 이식 후 7일째에, CBC에 의해 결정된 바와 같이, 혈소판 수준에 기반하여 투약을 위해 마우스를 코호트로 무작위화하였다. 다음 날 10㎎/㎏ QD의 화합물 1, 60㎎/㎏ BID의 룩소리티닙, 화합물 1과 룩소리티닙의 조합, 또는 비히클 대조군을 받은 마우스로 경구 투약이 시작되었다. 투약은 14일 동안 진행되었으며, 그 후 마우스에서 CBC를 위해 채혈하고, 비장을 수확한 다음 질환 부담에 대한 대용물로서 무게를 측정하였다. 2마리의 비히클 처리된 마우스가 투약 후 14일의 연구 종료 전에 사망하였으며, 투약 후 12일째에 1마리, 투약 후 13일째에 1마리가 사망하였다.
각각의 단일 작용제가 비장 크기를 감소시킬 수 있었지만, 조합이 가장 큰 효능을 제공하였다. 화합물 1/룩소리티닙 조합으로 처리된 마우스는 단일 작용제 단독의 비장보다 상당히 더 작은 비장을 가졌다(도 4a). 룩소리티닙은 화합물 1보다 백혈구 수 감소에 더 깊은 영향을 미쳤고, 룩소리티닙 처리 마우스와 병용 요법을 받은 마우스로부터의 WBC 수 사이에는 거의 차이가 없었다(도 4b).
통계는 Prism Graphpad 소프트웨어를 사용하여 수행된 독립표본 t 검증에 의해 결정되었다(** p<0.01; ****p<0.0001).
이 연구를 위해 선택된 용량에서, 화합물 1 및 룩소리티닙은 모두 백혈구의 확장을 늦출 수 있었고 골수를 발현하는 MPLW515L에 의해 유발된 비장종대를 억제할 수 있었다. 화합물 1과 룩솔리티닙의 조합은 비장 중량으로 측정된 단독요법에 비해 질환 부담의 유의한 감소를 초래하였다. 이러한 데이터는 골수증식성 신생물에서 JAK 억제제와 조합된 BET 저해제의 가능성을 입증한다.
실시예 3: 화합물 1과 룩소리티닙 간의 상승작용의 통계적 입증
슈-탈라레이(Chou-Talalay) 방정식을 사용하여 화합물 1과 룩소리티닙 간의 상승작용을 평가하였다(문헌[Chou, "Drug Combination Studies and Their Synergy Quantification Using the Chou-Talalay Method" Cancer Res; 70(2) January 15, 2010]을 참조하며, 이는 본 명세서에 참조에 의해 원용된다). 상승작용은 개별 화합물이 어떻게 작용하는지에 기반하여 예상되는 것보다 조합으로 더 큰 효과를 나타낸다. 표 1에는 본 명세서에 기재된 두 가지 실험에 대한 데이터가 있다. 열거된 첫 번째 dasa 세트는 MPLW515L 모델이며, 비장 무게는 질환 진행 마커로 사용된다(즉, 더 큰 비장 = 악화된 질환). MPL SPL은 MPLW515L 뮤린 MPN 모델의 비장 크기를 그램 단위로 나타낸다. 비히클과 비교한 백분율 변화인 Fa는 영향을 받는 비율을 나타낸다. 기대 행은 슈-탈라레이 상승작용 지수에 기반한 조합의 기대 효과를 나타낸다. 숫자가 영향을 받는 분획의 효과보다 작기 때문에, 이는 화합물 1과 룩소리티닙을 조합하여 예상보다 더 큰 효과를 나타내며, 이는 두 화합물 사이에 상승작용이 발생하여 예상치 못한 효과를 제공함을 입증한다. 두 번째 실험은 이종이식 종양 모델에 사용된 JAK2V617F 발현 세포주인 SET-2이다. SET-2에 대한 Fa는 사용된 각각의 용량 및 조합에 대한 종양 성장 저해 수준이다. 이번에도 기대 값이 실제 효과보다 작아 예상치 못한 상승작용을 보여준다. 두 실험 모두에서 슈-탈라레이 방정식은 룩소리티닙과 화합물 1의 조합에서 관찰된 효과보다 더 작은 값을 제공하였으며, 이는 각각의 실험에서 조합이 상승적인 것으로 해석된다.
Figure pct00002
실시예 4: 골수섬유증이 있는 참가자에서 단독요법으로서의 화합물 1의 임상 연구 프로토콜
연구 설계
이는 재발성 또는 불응성 골수섬유증이 있는 참가자에서 단독요법으로서 화합물 1의 1상, 공개 라벨, 2부 연구이다(상세한 내용은 "골수섬유증이 있는 참가자의 INCB057643 안전성 및 내약성 연구", ClinicalTrials.gov 식별자: NCT04279847을 참조하며, 이는 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다). INCB057643은 또한 본 개시내용에서 화합물 1로 지칭된다. 참가자에는 룩소리티닙을 포함하여 이전에 적어도 1개 라인의 요법을 받았지만 임상적 이점을 제공하는 것으로 알려진 추가 이용 가능한 요법이 없고 DIPSS에 따라 위험 범주가 중간-2 이상인 사람들이 포함된다. 참가자는 화합물 1의 4㎎ QD를 지속적으로 받을 것이다.
연구는 2부로 수행될 것이다. 파트 1은 재발성 또는 불응성 골수섬유증이 있는 참가자에서 4㎎ QD의 화합물 1의 초기 안전성 및 내약성을 평가할 것이다. 연구 약물은 1 사이클인 28일 동안 매일 1회 자가 투여될 것이다. 참가자는 이익이 도출되고 중단 기준이 충족되지 않는 한 연구 약물을 계속 복용할 것이다.
4㎎ QD의 시작 용량이 파트 1에서 허용 가능한 것으로 간주되는 경우, 파트 2의 시작 용량은 4㎎ QD일 것이고; 그렇지 않은 경우, 파트 2의 시작 용량은 2㎎ QD일 것이다. 파트 2는 화합물 1도 단독요법으로서 투여할 것이다.
전체 연구 전반에 걸쳐, 파트 1과 파트 2 모두에서 AE를 지속적으로 모니터링할 것이다. 3등급 또는 4등급 약물-관련 AE의 누적 발생률이 참가자의 40% 초과에서 발생하는 경우, 연구는 중단될 것입니다. 마찬가지로, 치명적인 약물-관련 사건이 1건 초과로 있는 경우, 연구는 중단될 것이다. 연구는 FDA와 논의한 후에만 다시 시작할 수 있다.
단독요법으로서의 화합물 1의 약동학
진행성 악성종양(고형 및 혈액 악성종양)이 있는 참가자에서 화합물 1의 임상 PK를 1/2상, 공개 라벨, 용량 증량/용량 확장, 안전성 및 내약성 연구에서 평가하였다. 참가자는 화합물 1의 지속적인 QD 용량을 받았다. 데이터 마감일(2019년 9월 23일) 기준으로, 파트 1 및 파트 2에 걸쳐 각각 8㎎, 12㎎ 및 16㎎을 받은 25명, 101명 및 8명의 참가자(화합물 1은 단독요법으로 처리됨)가 PK에 대해 평가받았다. 모 화합물 1의 PK 매개변수는 표 2 및 표 3에 요약되어 있다(도 5 참조). 표 2는 사이클 1의 제1일에 단일요법으로서 화합물 1(파트 1 및 2)에 대한 화합물 1 약동학적 매개변수의 요약을 제시한다. 표 3은 정상 상태(사이클 1의 제8일)에서 단독요법으로서 화합물 1(파트 1 및 2)에 대한 화합물 1 약동학적 매개변수의 요약을 제시한다.
Figure pct00003
파트 1 및 2에서 화합물 1의 혈장 농도 측정을 위한 혈액 샘플을 사이클 1의 제1일, 사이클 1의 제2일, 및 사이클 1의 제8일의 투약 전에, 그리고 사이클 1의 제1일 및 사이클 1의 제8일의 0.5, 1, 2, 4, 6 및 8시간째에 수집하였다. 화합물 1의 혈장 샘플을 검증된 LC-MS/MS 방법에 의해 분석하였다.
공복 상태에서의 다중 용량 투여로, 화합물 1 혈장 농도는 전형적으로 투여 후 1 내지 2시간째(중앙값 Tmax)에 피크 값(Cmax)에 도달하였고, 후속적으로 용량 의존적이지 않은 대략 10시간의 정상 상태 기하 평균 t½로 단상 붕괴를 나타내었다. 10시간의 유효 반감기를 기준으로 1일 1회 투약으로 2일 후에 정상 상태에 도달할 것으로 예측되었다. 정상 상태 AUC0-24를 제1 용량 AUC0-24와 비교함으로써 화합물 1 노출의 최소 축적(<10%)이 있다. 8 내지 16㎎ QD의 용량 범위 내에서, 화합물 1 정상 상태 Cmax 및 AUC0-24의 증가는 용량에 비례하였고, 즉, 화합물 1은 연구된 용량 범위에 걸쳐 대략 선형 약동학을 나타내었다. 전체 테스트 또는 쌍별 비교(표 2 참조)를 사용한 용량 정규화된 PK 매개변수(Cmax,ss 및 AUCss,0-24)의 ANOVA는 용량 사이 또는 용량 전체에 걸쳐 용량 정규화된 Cmax,ss 또는 AUCss,0-24가 통계적으로 유의하게 다르지 않음을 입증하였다(P>0.05 ). 화합물 1은 9.92 내지 10.7 ℓ/h의 기하 평균 CLss/F 및 138 내지 197ℓ의 기하 평균 Vz/F를 갖는 적당한 분포 용적을 갖는 낮은 정상 상태 구강 청소율을 나타내었다. 12㎎ QD의 용량에서, 기하 평균(CV%) t½, 정상 상태 Cmax, 및 AUC0-24는 각각 9.17시간(49.7%), 272nM(40.9%), 및 2740 h*nM(43.2%)이었다.
화합물 1의 추정된 정상 상태 AUC0-24는 12㎎ QD 기하 평균 AUCss,0-24로부터의 선형 PK 외삽에 기반하여 2㎎ QD 및 4㎎ QD에 대해 각각 457 h*nM 및 913 h*nM이다. 4㎎ QD에서 화합물 1의 시뮬레이션된 PK 데이터가 도 7에 제시되어 있다.
단독요법으로서의 화합물 1의 치료를 위한 약력학
KMS12BM 세포에서 BRD4 표적 유전자인 cMyc의 단백질 수준을 측정하는 생체외 분석을 사용하여 약력학적 분석을 수행하였으며, 이를 투약 전 및 다양한 투약 후 시점에서 수집된 참가자 혈장 샘플에 첨가하였다. 8㎎, 12㎎, 및 16㎎의 경구 투여 후 예비 PD 분석에서, 화합물 1은 1 내지 4시간 사이에 발생하는 최대 저해와 함께 총 cMyc 단백질 발현의 저해를 입증하였다. 정상 상태(8일째, 투약 전으로 8시간째까지)에서 평균 cMyc 저해는 8㎎(n = 11), 12㎎(n = 51) 및 16㎎(n = 7)의 용량에 대해 각각 30%, 44% 및 65%였다. 총 cMyc 단백질 발현의 최대 개별 피크 저해는 8㎎ 용량 수준에서 16% 내지 77%, 12㎎ 용량 수준에서 20% 내지 92%, 16㎎ 용량 수준에서 61% 내지 97%의 범위였다. cMyc의 저해는 8-㎎ 및 12-㎎ 코호트에서 최저점(사이클 1의 제8일 투약전)에서 10% 미만으로, 16-㎎ 코호트에서 약 30%로 감-소하였다. 70명의 참가자에 대해 복합 PK PD 곡선을 플롯팅하였고, 202.4nM의 IC50 값이 비선형 회귀 곡선 피팅에 의해 결정되었다(도 6 참조). 화합물 1의 정상 상태 농도에 대한 생체외 IC50 적용 범위가 도 7에 나타나 있다.
화합물 1 정상 상태 AUC와 치료 후 발생한 이상 반응의 관계
적절하다고 간주되는 선택된 임상 안전성 평가변수(예를 들어, 빈번하게 발생하는 TEAE(치료 후 발생하는 이상 반응), 모든 AE(이상 반응)에 대해 발생률>20% 및 임상적으로 주목할 만한 이상 반응)를 사용하여 노출-안전성 관계를 평가하였다. 파트 1 및 2에서 화합물 1(8㎎에서 n = 10, 12㎎에서 n = 89, 16㎎에서 n = 8)의 단독요법 치료를 받은 총 106명의 참가자(고형 종양 및 혈액 악성종양 모두 포함함)의 안전성 데이터를 분석에 사용하였다. 적어도 1회 용량의 연구 약물을 받은 참가자에서 빈번하게 발생하는 TEAE(모든 등급 및 인과성)는 메스꺼움(47.9%), 피로(45.5%), 식욕 감소(35.5%), 혈소판감소증(28.9%), 구토(28.1%), 빈혈(27.3%), 설사(27.3%), 변비(20.7%) 및 미각이상(19.8%)뿐만 아니라, 고혈당증(17.4%), 코피(9.9%), INR 증가(8.5%) 및 위장관 출혈(1.9%)을 포함한 임상적으로 주목할 만한 AE를 포함하였다.
정상 상태 화합물 1 AUC 및 고혈당증을 제외하고 이 분석에서 평가된 임의의 TEAE 또는 임상적으로 주목할 만한 AE에 대해 통계적으로 유의한 상관관계가 확인되지 않았다(p-값<0.05). 도 8은 화합물 1 정상 상태 AUC 및 고혈당증 확률의 모델 예측 대 관찰된 관계를 나타낸다. 2㎎ 및 4㎎의 용량에서 고혈당증 발생의 예측 확률은 AUC 및 고혈당증 관계에 기반하여 각각 8.0% 및 9.2%이다(주: 빈 사각형은 화합물 1 AUCss,0-24의 첫 번째(893 내지 2035 h*nM), 두 번째(2074 내지 2605nM), 세 번째(2622 내지 3564nM), 및 네 번째(3606 내지 9788nM) 사분위수를 나타냄). 화합물 1 AUCss,0-24와 TEAE 사이의 상관관계 부족은 이 연구에서 탐색된 좁은 용량 범위(8, 12 또는 16㎎)와 연구의 8-㎎ 및 16-㎎ 그룹의 작은 샘플 크기 때문일 수 있다(대부분의 참가자는 12㎎를 받았다).
표 4는 화합물 1 AUC 및 등급 3 INR(국제 표준화 비율) 증가 및 4 등급 위장 출혈에 대한 추정된 매개변수를 열거한다. 와파린을 동시에 복용하는 참가자에게서 2건의 3 등급 INR 사건이 발생하였다. 이 2명의 참가자의 정상 상태 AUC는 각각 화합물 1 12㎎ QD 및 16㎎ QD를 받은 6990 h*nM 및 9770 h*nM이었고, AUC는 12㎎ QD(2740 h*nM) 및 16㎎ QD(3610 h*nM)에서 기하 평균 정상 상태 AUC보다 훨씬 더 높았다.
위장관 출혈의 2건의 4 등급 사건이 12㎎ QD 용량을 받은 2명의 참가자에서 관찰되었으며, 이 2명의 참가자의 정상 상태 AUC는 각각 3470 h*nM 및 3610 h*nM이었고, AUC는 12㎎ QD의 기하 평균 정상 상태 AUC보다 약간 더 높았다.
Figure pct00004
실시예 5: 골수섬유증이 있는 참가자에서 룩소리티닙과 조합된 화합물 1의 효능
예비 효능(비장 길이 및/또는 용적 감소)은 본 명세서에 언급된 연구에서 치료된 3명의 골수섬유증 참가자 중 2명에서 관찰되었다(상세한 내용은 "골수섬유증이 있는 참가자의 INCB057643 안전성 및 내약성 연구", ClinicalTrials.gov 식별자: NCT04279847을 참조하며, 이는 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다). 3명의 참가자 모두 6개월 전에 룩소리티닙을 투여받았다. 첫 번째 참가자와 두 번째 참가자는 화합물 1 단독요법으로 치료된 재발성 골수섬유증을 가졌다. 세 번째 참가자는 단일 작용제 룩소리티닙으로 치료를 받았지만 최적이 아닌 반응을 보였다. 차선의 반응에 대한 반응으로, 세 번째 참가자는 룩소리티닙과 조합된 화합물 1로 치료되었다.
첫 번째 참가자는 화합물 1 단독요법 12㎎ QD를 받았고 비장 촉진에 의해 비장 길이가 92.5% 감소하였다(기준선과 비교하여 최저점). 재발성 골수섬유증이 있는 두 번째 참가자는 화합물 1 단독요법 8㎎ QD를 받았다. 더 낮은 용량의 화합물 1에 대한 두 번째 참가자는 질환 진행만이 발생하였고, 두 번째 참가자는 24일 동안 연구에 머물렀다. 세 번째 참가자는 룩소리티닙과 조합된 화합물 1 8㎎ QD를 받았고 비장 촉진에 의해 77%의 비장 길이 감소 및 영상화에 의해 44%의 비장 용적 감소를 경험하였다(기준선과 비교하여 최저점). 첫 번째 및 세 번째 참가자의 긍정적인 결과를 상황에 맞게 설명하기 위해, 임상 시험에서 룩소리티닙 단독요법을 이용했을 때 비장 크기가 약 35% 감소한 것으로 관찰되었다(상세한 내용은 문헌[Verstovsek S., Morgan G. "Results of COMFORT- I, a randomized double-blind phase III trial of JAK 1/2 inhibitor INCB18424 (424) vs placebo (PB) for patients with myelofibrosis (MF)", Abstract #6500. 2011 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting]을 참조하며, 이는 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다).
골수섬유증 참가자에서 BET 저해제(CPI-0610)의 추가 예비 효능은 또한 MANIFEST 연구(NCT02158858; Hoffman et al 2019, Mascarenhas et al 2019, 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용됨)에도 보고되었다. 등록된 골수섬유증 참가자는 룩소리티닙에 대해 불응성, 불내성 또는 부적격자(CPI-0610 단독요법 코호트)이거나 룩소리티닙을 받았지만 최적이 아닌 반응 또는 골수섬유증 진행을 경험하였다(CPI-0610 및 룩소리티닙 병용 코호트). 참가자는 10명의 평가 가능한 참가자(단독요법 및 조합된 병용요법)에서 6% 내지 44% 범위의 최고의 비장 용적 감소를 경험하였다.
본 명세서에 기재된 것에 추가적으로 본 발명의 다양한 변형은 상기 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 그러한 변형은 또한 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 간행물을 제한 없이 포함하는 각각의 참조문헌은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다.

Claims (27)

  1. 치료를 필요로 하는 환자에서 골수증식성 신생물을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 룩소리티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 룩소리티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 룩소리티닙 포스페이트인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온은 고체 형태인, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 고체 형태는 무수물인, 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 고체 형태는 형태 I인, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 형태 I은 2-세타에 관하여 약 8.7, 약 9.8, 약 11.6, 약 12.7, 약 14.7, 약 15.7, 약 20.0, 약 21.4, 약 23.3 및 약 27.1도로부터 선택되는 하나 이상의 특징적인 XRPD 피크를 갖는, 방법.
  7. 제3항에 있어서, 상기 고체 형태는 형태 II인, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 형태 II는 2-세타에 관하여 약 6.7, 약 9.5, 약 10.5, 약 14.8, 약 16.2, 약 17.0, 약 18.8, 및 약 19.3도로부터 선택되는 하나 이상의 특징적인 XRPD 피크를 갖는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 룩소리티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 약 5㎎/일 내지 약 60㎎/일인, 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 룩소리티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 약 2.5㎎ BID 내지 약 30㎎ BID인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 약 2㎎/일 내지 약 20㎎/일인, 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 약 2㎎/일 내지 약 18㎎/일인, 방법.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 약 2㎎/일 내지 약 12㎎/일인, 방법.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 약 4㎎/일 내지 약 8㎎/일인, 방법.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 유리 염기 기준으로 약 2, 약 4, 약 6, 약 8, 약 10, 약 12, 약 14, 약 16, 약 18, or 약 20㎎/일인, 방법.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 유리 염기 기준으로 약 2㎎/일인, 방법.
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 유리 염기 기준으로 약 4㎎/일인, 방법.
  18. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 유리 염기 기준으로 약 6㎎/일인, 방법.
  19. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 유리 염기 기준으로 약 8㎎/일인, 방법.
  20. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 유리 염기 기준으로 약 10㎎/일인, 방법.
  21. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량은 유리 염기 기준으로 약 12㎎/일인, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골수증식성 신생물은 진성다혈구증(PV), 진성고혈소판증(ET), 원발골수섬유화증, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단핵구 백혈병(CMML), 과다호산구 증후군(HES), 전신 비만 세포 질환(SMCD), 만성 호중구 백혈병(CNL), 및 만성 호산구 백혈병으로부터 선택되는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 골수증식성 신생물은 진성다혈구증(PV)인, 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 골수증식성 신생물은 진성고혈소판증(ET)인, 방법.
  25. 제22항에 있어서, 상기 골수증식성 신생물은 원발골수섬유화증인, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 룩소리티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 경구로 투여되는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 룩소리티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 2,2,4-트라이메틸-8-(6-메틸-7-옥소-6,7-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일)-6-(메틸설폰일)-2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 동시에 또는 순차적으로 투여되는, 방법.
KR1020227046429A 2020-06-03 2020-09-14 골수증식성 신생물의 치료를 위한 병용 요법 KR20230031242A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063034214P 2020-06-03 2020-06-03
US63/034,214 2020-06-03
PCT/US2020/050753 WO2021247064A1 (en) 2020-06-03 2020-09-14 Combination of ruxolitinib with incb057643 for treatment of myeloproliferative neoplasms

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230031242A true KR20230031242A (ko) 2023-03-07

Family

ID=72659928

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227046429A KR20230031242A (ko) 2020-06-03 2020-09-14 골수증식성 신생물의 치료를 위한 병용 요법

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP4161528A1 (ko)
JP (1) JP2023529365A (ko)
KR (1) KR20230031242A (ko)
CN (1) CN115835868A (ko)
AU (1) AU2020451061A1 (ko)
CA (1) CA3184633A1 (ko)
CL (1) CL2022003409A1 (ko)
IL (1) IL298200A (ko)
MX (1) MX2022015220A (ko)
WO (1) WO2021247064A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024039883A2 (en) * 2022-08-19 2024-02-22 Translational Drug Development Llc Compositions and methods to treat myeloproliferative disorders and myeloproliferative neoplasms

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL202623B1 (pl) 2000-06-28 2009-07-31 Smithkline Beecham Plc Sposób wytwarzania drobno zmielonego preparatu substancji leczniczej, drobno zmielona substancja lecznicza wytworzona tym sposobem i zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna
CN103214484B (zh) 2005-12-13 2016-07-06 因塞特控股公司 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]嘧啶
EP2740731B1 (en) 2007-06-13 2016-03-23 Incyte Holdings Corporation Crystalline salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
CR20160542A (es) 2014-04-23 2017-04-25 Incyte Corp 1 H-PIRROLO[2,3-c]PIRIDIN-7(6H)-ONAS YPIRAZOLO[3,4-c]PlRIDIN-7(6H)-ONAS COMO INHIBIDORES DE PROTEINAS BET
CN114369091A (zh) 2016-06-20 2022-04-19 因赛特公司 Bet抑制剂的结晶固体形式

Also Published As

Publication number Publication date
AU2020451061A1 (en) 2022-12-15
CL2022003409A1 (es) 2023-05-26
IL298200A (en) 2023-01-01
EP4161528A1 (en) 2023-04-12
JP2023529365A (ja) 2023-07-10
MX2022015220A (es) 2023-03-08
CN115835868A (zh) 2023-03-21
CA3184633A1 (en) 2021-12-09
WO2021247064A1 (en) 2021-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20180113976A (ko) 암을 치료하기 위한 테트라사이클릭 퀴놀론 유사체의 병행 요법
TWI688387B (zh) 二氫槲皮素或其醫藥上可接受之鹽、或含有彼之組合物的醫藥用途
KR20210082170A (ko) A2a 억제제로서 싸이오카바메이트 유도체, 이의 약학 조성물 및 항암제와의 조합물
CN110913861B (zh) G1t38的形态学形式及其制造方法
CN116096704A (zh) 用于治疗癌症的组合疗法
KR20190130644A (ko) 항암 조합 요법
CN113412262A (zh) 包含杂环蛋白激酶抑制剂的制剂
AU2016211246A1 (en) Crystalline forms of C21H22CI2N4O2
CN112043831A (zh) 用于联合治疗乳腺癌的喹啉类化合物
CN112121048A (zh) 用于联合治疗食管癌的喹啉类化合物
US11833155B2 (en) Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
KR20230031242A (ko) 골수증식성 신생물의 치료를 위한 병용 요법
TW201922256A (zh) 治療淋巴樣惡性疾病之方法
US11419862B2 (en) Quinoline derivative for treatment of nasopharyngeal carcinoma
WO2019042226A1 (zh) 用于肿瘤治疗或预防的药物组合物、方法及其用途
CN115038447A (zh) 用于治疗癌症的组合疗法
US9951041B2 (en) Crystalline C21H22Cl2N4O2 malonate
US20230165863A1 (en) Methods and formulations for administration of thiocarbamate deriviatives a2a inhibitors
EP4197554A1 (en) Combined medication for treating soft tissue sarcoma
CN112294814A (zh) 用于治疗胶质母细胞瘤的喹啉衍生物
CN114470191A (zh) 喹啉衍生物与pd-1单抗的药物组合
Decrescenzo et al. Crystalline C 21 H 22 Cl 2 N 4 O 2 malonate