JP2018123140A

JP2018123140A - 活性成分（ｉ）含有組成物及びその製造方法

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Publication number: JP2018123140A
Application number: JP2018045159A
Authority: JP
Inventors: ジュンスンパーク; Jun-Sung Park; ドンチュルシン; Dongchul Shin; グンホリュ; Keun-Ho Ryu; ホチュルシン; Ho Chul Shin; サンウクファン; Sang-Wook Hwang; グァンヨンキム; Gwan-Yon Kim; フンテクキム; Hun-Taek Kim
Original assignee: SK Chemicals Co Ltd
Current assignee: SK Chemicals Co Ltd
Priority date: 2014-04-22
Filing date: 2018-03-13
Publication date: 2018-08-09
Also published as: CN106456788A; EP3135299A1; WO2015163689A1; EP3135299A4; US20170049782A1; JP2017513878A; KR101499867B1; BR112016024825A2; CA2946701A1; AU2015250470B2; MX2016013875A; AU2015250470A1; CA2946701C

Abstract

【課題】活性成分を迅速放出し、特に溶融押出製造過程における安定性が改善された固形経口投与用組成物及びその製造方法の提供。
【解決手段】リバーロキサバン及び薬剤学的に許容可能な１つ以上の高分子を使用して溶融押出法で製造される組成物において、前記リバーロキサバンは、無定形または熱力学的に準安定の結晶形であり、前記薬剤学的に許容可能な高分子は、ビニルピロリドン‐ビニルアセテート共重合体、ポリエチレングリコール‐ポリビニルカプロラクタム‐ポリビニルアセテート共重合体、またはこれらの混合物である、リバーロキサバン含有組成物。
【選択図】図１

Description

本発明は、溶融押出法を用いて製造し、経口投与される無定形及び／または熱力学的に準安定結晶形（ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃａｌｌｙｍｅｔａｓｔａｂｌｅｃｒｙｓｔａｌ）の５‐クロロ‐Ｎ‐（｛（５Ｓ）‐２‐オキソ‐３‐［４‐（３‐オキソ‐４‐モルホリニル）‐フェニル］‐１，３‐オキサゾリジン‐５‐イル｝‐メチル］‐２‐チオフェンカルボキサミド（以下、活性成分（ＦｏｒｍＩ）、活性成分（Ｉ）またはリバーロキサバン（Ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ）とする）を含み、活性成分（Ｉ）を迅速放出し、特に溶融押出製造過程における安定性が改善された固形経口投与用組成物及びその製造方法に関する。

本出願は、２０１４年４月２２出願の韓国特許出願第１０−２０１４−００４８０６４号に基づく優先権を主張し、該当出願の明細書及び図面に開示された内容は、すべて本出願に援用される。

下記化学式の活性成分（ＦｏｒｍＩ）（活性成分（Ｉ）またはリバーロキサバン）は経口投与される薬物であって、多様な血栓塞栓性疾病及びこれらの二次的治療及び／または予防に使用できる凝固因子Ｘａの低分子量抑制剤である（国際特許公開第ＷＯ２００１／１４７９１９号公報）。

現在販売中の活性成分（Ｉ）は、１０ｍｇ投与の場合、食事と関係なく１００％の生体利用率を達成できる剤形で設計されている。しかし、２０ｍｇの場合は、食事の途中に服用しなければならず煩わしい。単回投与と反復投与において、食事如何によって血中濃度の差が生じ、その原因として飲食物の摂取が指目されている（Ｘｉａｅｔａｌ．、ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００９、６８：１、ｐ７７〜８８）。これは不規則的に食事する患者には薬効を減少させる原因になり、患者が薬物服用を不便に感じ得るという否定的な要因である。これは活性成分（Ｉ）の溶解度差のためである。水における溶解度（３７℃）が９μｇ／ｍｌである活性成分（Ｉ）は、１０ｍｇの場合、一般に知られた体積（９００ｍｌ）の溶出液に９０％以上溶解する量である。一方、２０ｍｇの場合は、５０％しか溶解できない条件であるため、食前投与時には約６６％の生体利用率を示す。それ故に、食事とともに服用することで、飲食物に存在する油分及び体内で分泌される胆汁酸のような界面活性剤によって溶解残りの薬物が吸収され、生体利用率１００％に到達するようになる（Ｓａｍａｍａｅｔａｌ．、ＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓＪｏｕｒｎａｌ２０１３、１１：１１、ｐ１〜７）。

このような問題点を解決するためには、活性成分（Ｉ）の可溶化を通じて、食事と関係なく服用しても高い生体利用率を示すように製造することで、患者により高い薬物服用の便宜性を提供し、結果的により高い服薬順応度を示す剤形を開発することが必要となる。

このような難溶性の活性成分（Ｉ）、すなわち、リバーロキサバンを可溶化するため、多様な方法が試みられている。

国際特許公開第ＷＯ２０１０／００３６４１号公報には、活性成分（Ｉ）、界面活性剤及び擬似乳化剤の３種を必須構成要素にする溶融押出法製剤が開示されている。しかし、例示している工程条件である７０〜１６０℃では本発明が目的とする水準の溶解度及び結晶変化を起こし難い。

また、国際特許公開第ＷＯ２０１４／０１６８４２号公報には、活性成分（Ｉ）を無定形に製造して可溶化する方法が開示されている。具体的に、溶媒に賦形剤、望ましくはヒプロメロースフタル酸エステル（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅｐｈｔｈａｌａｔｅ）と活性成分（Ｉ）を溶解させた後、溶媒を蒸発させて賦形剤と活性成分（Ｉ）とを共沈させて無定形に製造する方法が開示されている。この方法は無定形固体分散体の製造に最も一般に用いられる方法であるが、毒性有機溶媒の使用が不可避であり、有機溶媒の使用によりコストが嵩み、共沈物に残留溶媒がある場合は安全性の問題につながる恐れがあるため、製造工程に乾燥工程をさらに含まなければならないという短所がある。

また、国際特許公開第ＷＯ２０１１／０４２１５６号公報では、必須構成要素として活性成分（Ｉ）、水溶性高分子及び崩壊剤を使用し、必要に応じて顆粒に空隙を形成し、溶出液を顆粒内に浸透させる物質を加えて溶融押出を通じて組成物を製造した。該公報では工程温度を９０〜１６０℃に調節して、活性成分（Ｉ）の形態が結晶形に維持できるようにした。すなわち、製造された顆粒内に無定形の活性成分（Ｉ）が全くないように製造したものであって、無定形及び／または熱力学的に準安定型の活性成分（Ｉ）を含む薬剤学的剤形を提供しようとする本発明とは明らかに異なる。さらに、崩壊剤のように溶融されない物質を溶融押出法に一緒に使用する場合、特に量産の際、混合不均一が引き起こされる危険性が非常に高い。

また、国際特許公開第ＷＯ２００７／０３９１２２号公報には、無定形及び／または熱力学的に準安定結晶形の活性成分（Ｉ）について開示されている。特に、該公報では溶融法及び溶融押出法による無定形の製造において、溶融法ではポリエチレングリコール（ＰＥＧ６０００）を使用した結果を提示し、溶融押出法による製造時にはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を使用して生体利用率の改善を確認した。特に、該公報の場合、本発明と類似の溶融法及び溶融押出法を用いたが、活性成分（Ｉ）の無定形化のため必須な特定の工程温度範囲についての説明がない。また、詳細な説明において、活性成分（Ｉ）と水溶性高分子との使用量が１：９の比率であって、これを錠剤などの剤形にするためには高用量の追加的な賦形剤を添加しなければならず、それによって錠剤が大きくなるため、患者の服用便宜性を低減させることになる。

本発明は、上記問題点に鑑みてなされたものであり、生体利用率が確保され、患者の食事如何による吸収のバラツキが改善され、製造過程における安定性が確保されるなど非常に多様な長所を有するリバーロキサバン含有組成物及びその製造方法を提供することを目的とする。

上記の課題を達成するため、本発明は、リバーロキサバン及び薬剤学的に許容可能な１つ以上の高分子を使用して溶融押出法で製造される組成物において、前記リバーロキサバンは無定形及び／または熱力学的に準安定の結晶形（ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃａｌｌｙｍｅｔａｓｔａｂｌｅｃｒｙｓｔａｌ）であり、前記薬剤学的に許容可能な高分子はビニルピロリドン‐ビニルアセテート共重合体、ポリエチレングリコール‐ポリビニルカプロラクタム‐ポリビニルアセテート共重合体、またはこれらの混合物であることを特徴とするリバーロキサバン含有組成物を提供する。

本発明は、前記組成物において、リバーロキサバンと薬剤学的に許容可能な１つ以上の高分子とは均一に混合された固体分散体（ｓｏｌｉｄｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）の形態で存在し、リバーロキサバンは薬剤学的製剤内に無定形及び／または熱力学的に準安定性結晶変性の形態で存在し、このような固体分散体内には後述する界面活性剤などのその他の添加剤を本発明の目的を阻害しない範囲内でさらに含むことができる。

前記リバーロキサバンは、リバーロキサバンの総重量に対して約８０重量％以上が無定形で存在することが望ましく、約９０重量％以上が無定形で存在することがより望ましく、約９５％以上が無定形で存在することがさらに望ましく、約９９％以上が無定形で存在することが最も望ましい。

本発明の固体分散体を製造するための高分子としては、ビニルピロリドン‐ビニルアセテート共重合体（例えば、ＰＶＰＶＡ６４）、ポリエチレングリコール‐ポリビニルカプロラクタム‐ポリビニルアセテート共重合体（例えば、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）またはこれらの混合物が使用され、このような高分子のみにより本発明が目的とする溶出率の向上、含量均一性、製造容易性及び製造中薬物安定性の確保などの目的を効率的に達成することができた。

本発明は、食事と関係なく薬物を服用できる組成物を提供する。本発明によるリバーロキサバン含有組成物は、多様なインビトロ実験、特に界面活性剤が添加されていない溶出液、代表的に蒸留水で２時間以内に８０％（望ましくは８５％、より望ましくは９０％）以上の活性成分（Ｉ）の放出を達成することができる。また、インビボ実験の結果に基づけば、可溶化が生体利用率を向上させて食事と関係なく薬物を服用できるようになり、患者によってもたらされる多様な影響を除去することができた。さらに、混合物に対する完全な溶融により均一な混合物を製造できる溶融押出法を使用する場合、活性成分（Ｉ）の初期粒子径の影響を排除して組成物を製造でき、活性成分（Ｉ）が均一に分布した組成物を製造でき、溶媒を使用しないため乾燥工程が別に要らず、最少量の水溶性高分子を使用して錠剤及びカプセルを製造できるため、患者に負担をかけない大きさの剤形を設計でき患者の服薬順応度を高め、単純カプセル充填及び単純混合を通じた直打によって剤形を製造できるため、工程上の便利性も大きく増大することができる。また、本発明による組成物を溶融押出法を用いて製造するとき、リバーロキサバンの安定性を確保できるという大きい長所がある。

望ましくは、本発明による組成物内に含まれたリバーロキサバンは、３７℃の蒸留水を基準に１８μｇ／ｍｌ以上の溶解度を示す。

本発明によるリバーロキサバン含有組成物において、前記高分子は、ビニルピロリドン‐ビニルアセテート共重合体を含むことが望ましい。前記ビニルピロリドン‐ビニルアセテート共重合体において、ビニルピロリドンとビニルアセテートとの比率は６０：４０（ビニルピロリドン：ビニルアセテート）であることが望ましいが、これに限定されない。高分子がビニルピロリドン‐ビニルアセテート共重合体である場合、溶出性、安定性など本発明の目的により適する。

本発明による溶融押出物で高分子の比率は、溶融押出物の総重量の少なくとも３０重量％以上であることが望ましい。さらに使用される高分子は、その量が多くなるほど高い溶解度を示すため、所望の溶解度水準の混合物を得るまで比率を調節することができる。望ましくは、本発明による組成物においてリバーロキサバンと高分子との含量（重量）比は、１：０．５〜１：５（リバーロキサバン：高分子総含量）である。

望ましくは、本発明による目的を達成するため、前記溶融押出は１６０〜２３０℃で行われなければならず、より望ましくは１８０〜２１０℃で行われる。このような温度で行う場合、組成物内に含有されたリバーロキサバンが無定形または熱力学的に準安定の結晶形になるとともに、リバーロキサバンの安定性を確保することができる。

本発明において、前記溶融押出温度とはリバーロキサバンと高分子との混合物が工程上接触する溶融押出機器の表面の最高温度を意味する。

上述したように、本発明による組成物は、本発明の目的を阻害しない範囲内で、溶融押出物内にリバーロキサバンと高分子以外の他の追加的な成分を含むことができる。例えば、活性成分（Ｉ）の溶解度をさらに増加させるため、界面活性剤を混合して溶融押出物を製造する。

このような界面活性剤は、リバーロキサバンと高分子との総重量に対して３０重量％以下、望ましくは２０％以下、より望ましくは１０％以下、最も望ましくは５％以下で含まれる。

このような界面活性剤としては、例えば、非イオン性界面活性剤であるポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、ポリエトキシル化ヒマシ油類（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、ビタミンＥ‐ＴＰＧＳ、ラウロイルポリオキシルグリセリド類（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）、陰イオン性界面活性剤であるドデシル硫酸ナトリウムなどが使用できるが、本発明がこのような界面活性剤の種類に限定されることはない。

本発明による組成物内のリバーロキサバンは、溶出媒質として水（望ましくは、蒸留水）９００ｍｌを用いて、パドルを７５ｒｐｍで回転させる条件（その他の条件は米国薬局方、溶出２法に従う）で、２時間以内に６０％以上、７０％以上、望ましくは８０％以上、より望ましくは８５％以上が放出され、一層望ましくは、このような活性成分（Ｉ）は２時間〜４時間の溶出が終了する時点まで析出されずに溶出率を維持する。

本発明によって活性成分（Ｉ）を含み、且つ、溶融押出法によって得られる押出物は、選択的に切断し、必要に応じて丸くするか及び／又はコーティングし、例えば、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）製剤に加工するか又はカプセル剤に充填することができる。カプセル剤として製造する場合、カプセルへの充填の前、カプセル剤の製造時に通常混合されるその他の添加剤と混合することができる。また、溶融押出物は、ジェットミル（ａｉｒｊｅｔｍｉｌｌ）、ボールミル（ｂａｌｌｍｉｌｌ）または高圧ホモジナイザー（ｈｉｇｈｐｒｅｓｓｕｒｅｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）を用いて微細化した後、錠剤の製造に使用される通常の添加剤（例えば、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤など）と混合して錠剤に圧縮することができる。

また、本発明は、（Ｓ１）（ａ）リバーロキサバンと、（ｂ）ビニルピロリドン‐ビニルアセテート共重合体、ポリエチレングリコール‐ポリビニルカプロラクタム‐ポリビニルアセテート共重合体、またはこれらの混合物のうち選択された高分子（望ましくは、ビニルピロリドン‐ビニルアセテート共重合体）とを混合する段階、及び（Ｓ２）前記混合物を溶融押出する段階を含むことを特徴とする、リバーロキサバンを無定形及び／または熱力学的に準安定の結晶形で含む組成物の製造方法を提供する。

本発明による前記製造方法において、リバーロキサバンと高分子との含量（重量）比は、１：０．５〜１：５（リバーロキサバン：高分子総含量）であることが望ましい。

本発明による前記製造方法において、溶融押出は１６０〜２３０℃、より望ましくは１８０〜２１０℃で行われることが望ましい。

本発明による製造方法において、本発明の目的を阻害しない範囲内で選択的に、前記（Ｓ１）段階の混合物にリバーロキサバンと高分子以外のその他の添加剤（例えば、界面活性剤）が添加でき、前記溶融押出物は溶融押出後に切断、コーティングなどの追加的な加工段階を経ることができる。また、溶融押出物は、カプセル剤、錠剤などに製造するため、このような剤形に通常添加されるその他の添加剤（例えば、賦形剤、滑沢剤、充填剤、崩壊剤）と混合することができる。

本発明は、溶出率及び生体利用率が確保され、患者の食事如何による吸収のバラツキが改善され、製造過程における安定性が確保されるなど非常に多様な長所を有するリバーロキサバン含有組成物及びその製造方法を提供する。

本明細書に添付される次の図面は、本発明の望ましい実施例を例示するものであり、発明の詳細な説明とともに本発明の技術的な思想をさらに理解させる役割をするため、本発明は図面に記載された事項だけに限定されて解釈されてはならない。

本発明による一実施例と比較例２（イグザレルト（Ｘａｒｅｌｔｏ）２０ｍｇ錠剤）を用いて評価した、蒸留水における溶出（３７℃、９００ｍｌ、７５ｒｐｍ）比較評価の結果である。比較例１の微粉化された活性成分（Ｉ）のＰＸＲＤ結果である。実施例１２のＰＸＲＤ結果である。実施例１６のＰＸＲＤ結果である。実施例２２のＰＸＲＤ結果である。比較例２及び本発明による一実施例である実施例１６の服用後の血中濃度変化を示したグラフである。

以下、本発明の理解を助けるために実施例を挙げて詳細に説明する。しかし、本発明による実施例は多くの他の形態で変形でき、本発明の範囲が後述される実施例に限定されると解釈されてはならない。本発明の実施例は当業界で平均的な知識を持つ者に本発明をより完全に説明するために提供されるものである。

比較例１：活性成分（Ｉ）（リバーロキサバン）微細化粒子原料（粒度累積分布において最大粒度に対して９０％に該当する粒度（ｄ９０）が１５μｍ以下である）

比較例２：イグザレルト^ＴＭ２０ｍｇ錠剤

比較例３：国際特許公開第ＷＯ２００７／０３９１２２号公報の製剤２（活性成分（Ｉ）＋ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）＋キシリトール）

比較例４：国際特許公開第ＷＯ２００７／０３９１２２号公報の製剤３（活性成分（Ｉ）＋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）＋キシリトール）

実験例１：溶解度実験（蒸留水、３７℃、２４時間）
−実験方法：活性成分（Ｉ）として約２０ｍｇに該当する固体分散体を２００ｍｌの蒸留水に入れ、２４時間、３７℃で１００ｒｐｍで保管した後、薬物の溶解度を観察した。活性成分（Ｉ）として５ｍｇに該当する固体分散体には多量の共重合体と少量の界面活性剤が存在するが、これは薬物の溶解度に影響を与える程度ではないことを実験を通じて確認した。下記実施例において、特定の工程温度とは、混合物が工程上接触する溶融押出機表面の最高温度を意味する。

実験例２：溶出実験（蒸留水９００ｍｌ）
−実験方法：溶融押出法で製造された固体分散体（リバーロキサバンとして２０ｍｇ）を溶出液（３７℃の蒸留水９００ｍｌ）に入れ、７５ｒｐｍ（パドル）で回転させながら薬物放出程度を評価した（その他の条件は米国薬局方の溶出２法に従う）。

その結果を図１に示した。図１に示されたように、可溶化された固体分散体は蒸留水９００ｍｌで初期は溶解速度の差があるものの、３０分後には全て８５％以上の溶出率を示すことが確認できる。

実験例３：結晶形の評価
本発明による一実施例に対する結晶形分析を通じて無定形及び／または熱力学的に準安定結晶形の形態で存在することを確認した。その結果を図２〜図５に示した。

図３〜図５に示されたように、多様な工程条件及び組成で活性成分（Ｉ）が無定形及び／または熱力学的に準安定結晶形の形態で存在することを確認した。

実験例４：柔軟物質の生成量比較を通じた安定性の比較
本発明による溶融押出法を用いてリバーロキサバン含有組成物を製造するとき２つの柔軟物質が生成されることが確認できる。相対保持時間（ＲｅｌａｔｉｖｅＲｅｔｅｎｔｉｏｎＴｉｍｅ；ＲＲＴ）によって０．５０（ＩｍｐｕｒｉｔｙＡ）及び１．２９（ＩｍｐｕｒｉｔｙＢ）に区分できる。同じ工程及び条件で製造したとき、比較例３及び４は実施例１１に比べて高い水準の柔軟物質が生成されることが確認できた。その結果を下記表９に示した。

表９の結果から、同じ溶融押出工程の条件で、ＰＶＰＶＡ６４はＨＰＣとＰＶＰより柔軟物質の生成量が少なく、溶融押出工程により望ましい高分子であることが分かる。特に、１％以上と柔軟物質の発生量が多い場合は、ＩＣＨガイドラインに基づいて該当柔軟物質に対する安全性評価（ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）を行って安全性を立証しなければならず、さらに商業的な医薬品としての使用に適しない可能性が非常に高い。

実験例５：薬物動態学的評価
比較例２及び実施例１６によって製造した剤形に対して薬物動態学的評価を行った。１群当り３人ずつ２群に分け、比較例２は食間に、実施例１６は空腹に薬物を投薬して、所定時間間隔で採血し、それぞれの薬物動態学的プロファイルを確認して、その結果を図６及び表１０に示した。参考までに、活性成分（Ｉ）の含量が２０ｍｇである比較例２は空腹に投与したとき、６６％の低い生体利用率を示すため、食事とともに投薬することが強く勧められている（ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４６、５４９〜５５８、２００６）。

図６及び表１０の結果から、可溶化された活性成分（Ｉ）の実施例１６は、空腹に投薬したにもかかわらず、食事とともに投薬した比較例２と同等な水準のＣｍａｘとＡＵＣを示すことが確認された。

Claims

リバーロキサバン及び薬剤学的に許容可能な１つ以上の高分子を使用して溶融押出法で製造される組成物において、
前記リバーロキサバンは、無定形または熱力学的に準安定の結晶形であり、
前記薬剤学的に許容可能な高分子は、ビニルピロリドン‐ビニルアセテート共重合体、ポリエチレングリコール‐ポリビニルカプロラクタム‐ポリビニルアセテート共重合体、またはこれらの混合物であることを特徴とするリバーロキサバン含有組成物。
前記高分子が、ビニルピロリドン‐ビニルアセテート共重合体を含むことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
前記リバーロキサバンと高分子との含量（重量）比が、１：０．５〜１：５（リバーロキサバン：高分子総含量）であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
前記溶融押出が１６０〜２３０℃で行われることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
前記溶融押出が１８０〜２１０℃で行われることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
前記組成物が、リバーロキサバンと高分子との総重量に対して３０重量％以下の界面活性剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
前記リバーロキサバンは、溶出媒質として水９００ｍｌを用いて、パドルを７５ｒｐｍで回転させた溶出試験条件で、２時間以内に７０％以上が放出されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
前記組成物内に含まれたリバーロキサバンは、３７℃の蒸留水を基準に１８μｇ／ｍｌ以上の溶解度を示すことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
（Ｓ１）（ａ）リバーロキサバンと、（ｂ）ビニルピロリドン‐ビニルアセテート共重合体、ポリエチレングリコール‐ポリビニルカプロラクタム‐ポリビニルアセテート共重合体、またはこれらの混合物のうち選択された高分子とを混合する段階、及び
（Ｓ２）前記混合物を溶融押出する段階を含むことを特徴とする、リバーロキサバンを無定形または熱力学的に準安定結晶形の形態で含む組成物の製造方法。