JP2013536810A - アニオン性ポリマーを含む不正使用抵抗性剤形 - Google Patents

Abstract

本発明は、少なくとも５００Ｎの破壊強度を示す医薬剤形であって、薬理活性成分（Ａ）と；プロトン化された形態又はその生理学的に許容される塩のアニオン性官能基を有するエチレン性不飽和モノマーを含むモノマー組成物の重合によって得られる生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）と；少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシド（Ｃ）（ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の含有量は剤形の総重量に基づき少なくとも２０重量％である）とを含有し、薬理活性成分（Ａ）が、ポリマー（Ｂ）及びポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含む放出制御マトリックス中に存在する医薬剤形に関する。

Description

本発明は、少なくとも５００Ｎの破壊強度を示す医薬剤形であって、薬理活性成分（Ａ）と、プロトン化された形態の又はその生理学的に許容される塩のアニオン性官能基を有するエチレン性不飽和モノマーを含むモノマー組成物の重合によって得られる生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）と、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシド（Ｃ）（ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の含有量は、剤形の総重量に基づき少なくとも２０重量％である）とを含有し、成分（Ａ）が、ポリマー（Ｂ）及びポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含む放出制御マトリックス中に存在する医薬剤形に関する。

多くの薬理活性化合物は、乱用される可能性があり、したがって有利には、不正使用抵抗性医薬剤形の形態で提供される。このような薬理活性化合物の顕著な例は、オピオイドである。

乱用者は、オピオイドを含有する従来の錠剤を粉砕して徐放性（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）「マイクロカプセル封入」を壊した後に、得られた粉末を経口的に、鼻腔内に、直腸内に又は注射によって摂取することが知られている。

薬物乱用を回避するための種々の構想が練られてきた。１つの構想は、医薬剤形の機械的性質、特に破壊強度（耐粉砕性）の増加に依拠する。このような医薬剤形の主な利点は、通常の手段、例えば、乳鉢中での磨砕又はハンマーによる破砕によって微粉砕すること、特に粉状化することが不可能であるか、又は少なくとも実質的に妨げられることである。

このような医薬剤形は、通常の手段によって粉末化され得ないために、粉末の形態で、例えば、経鼻的に投与することができないので、それに含有される薬理活性化合物の薬物乱用の回避に有用である。これらの医薬剤形は、その機械的性質、特に高い破壊強度により、不正使用抵抗性となる。このような不正使用抵抗性医薬剤形との関連で、例えば、ＷＯ２００５／０１６３１３（特許文献１）、ＷＯ２００５／０１６３１４（特許文献２）、ＷＯ２００５／０６３２１４（特許文献３）、ＷＯ２００５／１０２２８６（特許文献４）、ＷＯ２００６／００２８８３（特許文献５）、ＷＯ２００６／００２８８４（特許文献６）、ＷＯ２００６／００２８８６（特許文献７）、ＷＯ２００６／０８２０９７（特許文献８）、ＷＯ２００６／０８２０９９（特許文献９）、ＷＯ２００８／１０７１４９（特許文献１０）及びＷＯ２００９／０９２６０１（特許文献１１）を参照できる。

しかし、このような従来の不正使用抵抗性剤形の機械的性質は、あらゆる点で満足とは限らない。特に、これらの従来の剤形に対して５００Ｎ以上の力を加える場合には、それらは典型的には、変形によって力を逃がす傾向があり、その結果としてある程度平坦化される可能性がある。このような平坦化によって典型的には剤形が乱用に適するようにならないとしても、変形性を低減させ、衝撃強さを増加させると同時に、脆性を増加させないことが望ましいであろう。

さらに、このような不正使用抵抗性剤形からの薬理活性成分の放出動態も重要な因子である。医薬活性成分を錠剤に製剤化する方法に応じて、その放出パターンを変更できることはよく知られている。この関連で、遅延放出（ｒｅｔａｒｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）プロフィールを示す錠剤が最も重要である。遅延放出錠剤に関しては、遅延放出錠剤に使用される投与量は、普通は非遅延放出錠剤よりもはるかに高いので、医薬活性成分が制御されない方法で完全に且つ即座に放出されること（用量ダンピング（ｄｏｓｅ−ｄｕｍｐｉｎｇ））が決してないように注意しなければならない。これは、活性成分及びその作用強度によっては、重篤な有害作用又はさらには死さえも引き起こすおそれがある。

ＵＳ２００７／１９０１４２（特許文献１２）は、耐溶媒抽出性、不正使用抵抗性、耐粉砕性又は耐磨砕性を特徴とし、薬物放出の初期バーストを提供後、長期間にわたって制御可能な薬物放出を提供することを特徴とする、薬物、特に乱用薬物を送達するための剤形及び方法を開示している。

ＷＯ２００８／１４８７９８（特許文献１３）は、胃腸管の大部分にわたって吸収される、疾患の治療のための経口的使用に好適な層状医薬組成物を開示している。

ＷＯ２００６／０５８２４９（特許文献１４）は、乱用されやすい任意の活性原薬の治療有効量がゲル形成性ポリマー、鼻粘膜刺激性界面活性剤及びフラッシング剤と組み合わされている、経口剤形の乱用抑止製剤に関する。このような剤形は、通常の治療有効量を超える量の投与単位を注射、鼻吸入又は摂取することによる活性原薬の乱用を抑止するよう意図されている。

ＷＯ０３／０２４４２６（特許文献１５）は、ｉ）少なくとも部分的に非晶質の形態である少なくとも１種の治療的、予防的及び／又は診断的に活性な物質と、ｉｉ）可塑化特性を有する、医薬として許容されるポリマーと、ｉｉｉ）任意選択で安定化剤との固体分散体を含む、経口的使用のための放出制御医薬組成物であって、前記少なくとも１種の活性物質が限られた水溶性を有し、前記組成物が実質的にゼロ次放出で活性物質を放出するように設計されている放出制御医薬組成物を開示している。

放出制御（例えば、遅延型放出（ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）、長期放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）、持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）など）は、放出制御膜での医薬剤形のコーティング、薬理活性化合物のマトリックスへの埋め込み、イオン交換樹脂への薬理活性化合物の結合、薬理活性化合物の複合体の形成などのような種々の構想に基づくことができる。これに関連して、例えば、Ｗ．Ａ． Ｒｉｔｓｃｈｅｌ、Ｄｉｅ Ｔａｂｌｅｔｔｅ、２． Ａｕｆｌａｇｅ、Ｅｄｉｔｉｏ Ｃａｎｔｏｒ Ｖｅｒｌａｇ Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、２００２年（非特許文献１）を参照できる。

例えば経口剤形のための、医薬製剤又はその製造方法は、例えば、使用成分若しくは添加剤の相対量又は製造中に使用される反応条件及び反応体に関して、臨床試験中に変更を受ける可能性があることはよく知られている。このような変更は、医薬活性成分の放出プロフィールに少なくともある程度は影響を及ぼすことが多い。特定の製剤に関して、変更された製剤では再現できない、よいと認められる最適化放出プロフィールが既に見つかっている場合には、これは特に好ましくない。このような場合、臨床試験は、中断するか、最初からやり直さなければならない。新しい製剤を臨床試験まで持って行き、臨床試験を通すには莫大な支出が必要なことを考えると、前記シナリオは、実際にはかなり不満足であることがわかっている。

薬理活性化合物の用量、したがってまた、医薬剤形の総重量が比較的高い場合には、特別な問題が起こる。薬理活性化合物及び医薬添加剤の含有量及び性質によっては、増加した破壊強度を維持しようとする場合には特に、ポリマーの遅延効果は弱すぎて、医薬剤形を特定の投与計画（例えば、１日２回）に適合させることができないことがある。

薬物放出を減速するために遅延性ポリマーの含有量を増加させると、医薬剤形の総重量がかなり増加し、最悪の場合、対象が嚥下できないサイズとなるであろう。

したがって、不正使用抵抗性を低下させることなく且つ医薬剤形のコンプライアンスを悪化させることなく、特定の限度内で放出プロフィールを変動させ得る不正使用抵抗性医薬剤形が必要とされている。さらにまた、先行技術の耐破断性剤形と比較してさらに改善された機械的性質を示す不正使用抵抗性医薬剤形が必要とされている。

Ｔ． Ｏｚｅｋｉら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、１６５（１９９８年）２３９〜２４４頁（非特許文献２）は、溶媒としての水／エタノール混合物から調製されたポリ（エチレンオキシド）−カルボキシビニルポリマー固体分散体を開示している。同様に、Ｔ． Ｏｚｅｋｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、６３（２０００年）２８７〜２９５頁（非特許文献３）は、種々の架橋度のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）を含むポリ（エチレンオキシド）−Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）インターポリマー複合体から構成された固形分散体からの放出制御に関する。しかし、水／エタノールから調製されたこれらの固形分散体は、薬物乱用の回避には好適でない。さらに、これらの研究で使用されたポリエチレンオキシドは、平均分子量がわずか１５０，０００ｇ／ｍｏｌ未満である。

Ｈｏｎｇら、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． ３５６ （２００８年） １２１〜１２９頁（非特許文献４）は、直接圧縮によって調製された３層構造を有するポリ（エチレンオキシド）錠剤を開示している。ＰＥＧ４０００中に固形分散ニフェジピンを含有する中心ＰＥＯマトリックスの両側に、Ｃａｒｂｏｐｏｌがコーティングされている。

ＷＯ２００５／０１６３１３ ＷＯ２００５／０１６３１４ ＷＯ２００５／０６３２１４ ＷＯ２００５／１０２２８６ ＷＯ２００６／００２８８３ ＷＯ２００６／００２８８４ ＷＯ２００６／００２８８６ ＷＯ２００６／０８２０９７ ＷＯ２００６／０８２０９９ ＷＯ２００８／１０７１４９ ＷＯ２００９／０９２６０１ ＵＳ２００７／１９０１４２ ＷＯ２００８／１４８７９８ ＷＯ２００６／０５８２４９ ＷＯ０３／０２４４２６ ＷＯ２００４／０４３９６７ ＷＯ２００５／０６６１８３ ＥＰ−Ａ−２４０ ９０６ ＵＳ２００３／００６４０９９Ａ１

Ｗ．Ａ． Ｒｉｔｓｃｈｅｌ、Ｄｉｅ Ｔａｂｌｅｔｔｅ、２． Ａｕｆｌａｇｅ、Ｅｄｉｔｉｏ Ｃａｎｔｏｒ Ｖｅｒｌａｇ Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、２００２年 Ｔ． Ｏｚｅｋｉら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、１６５（１９９８年）２３９〜２４４頁 Ｔ． Ｏｚｅｋｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、６３（２０００年）２８７〜２９５頁 Ｈｏｎｇら、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． ３５６ （２００８年） １２１〜１２９頁 「Ｃｏａｔｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ − Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ， Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ， Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ， Ｔｅｓｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｒａｗ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、Ｋｕｒｔ Ｈ． Ｂａｕｅｒ、 Ｋ． Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｈｅｒｍａｎｎ Ｐ． Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ、Ｒｏｔｈｇａｎｇ， Ｇｅｒｈａｒｔ、第１版、１９９８年、 Ｍｅｄｐｈａｒｍ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｋ．Ｈ． Ｂａｕｅｒ、Ｌｅｈｒｂｕｃｈ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、第６版、ＷＶＧ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９９９年 「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ − Ｄｒｏｇｅｎ ｕｎｄ ｉｈｒｅ Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、Ｐｒｏｆ． Ｄｒ． Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ Ｗａｇｎｅｒ著、改訂第２版、Ｇｕｓｔａｖ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８２年、８２頁以降 「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ − Ｄｒｏｇｅｎ ｕｎｄ ｉｈｒｅ Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、Ｐｒｏｆ． Ｄｒ． Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ Ｗａｇｎｅｒ著、改訂第２版、Ｇｕｓｔａｖ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８２年 Ｈ Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ： Ｔａｂｌｅｔｓ、第２巻、Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、第２版、１９９０年 Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、第１版 Ｐ．Ａ． Ｐｒｏｅｓｃｈｅｌら、Ｊ Ｄｅｎｔ Ｒｅｓ、２００２年、８１巻（７号）、４６４〜４６８頁 Ｅｕｒ．Ｐｈ．５．０，２．９．８ Ｅｕｒ．Ｐｈ．６．０，２．０９．０８ 「Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ Ｃｒｕｓｈｉｎｇ ｏｆ Ｔａｂｌｅｔｓ」

本発明の目的は、先行技術の医薬剤形と比較して有利な医薬剤形を提供することである。

この目的は、特許請求の範囲の主題によって達成された。

驚くべきことに、比較的少量の、アニオン性官能基を有するマトリックスポリマーが、特定の機械的性質を低下させることなく且つ全体重量を実質的に増加させることなく、不正使用抵抗性剤形からの薬理活性成分の放出をさらに遅延させることが判明した。

驚くべきことに、アニオン性官能基を有する適切なマトリックスポリマーの適切な量を選択することによって、広範囲にわたって医薬剤形の放出プロフィールを変動させることができること、及びアニオン性官能基を有する前記マトリックスポリマーの前記量を含有していない医薬剤形と比較して、薬理活性成分の放出を特に遅延させることができることが判明した。

これらのポリマーは、高親水性であるために水性媒体との接触時に急速に膨潤する傾向があり、その結果、それらが埋め込まれているマトリックスの水和を加速するはずであることを考慮すると、これはさらに驚くべきことである。したがって、典型的には、マトリックスの膨潤及び希釈が速いほど、放出が速いことが予想されるであろう。しかし、驚くべきことに、親水性ポリマーの添加によって放出が遅延されることが判明した。

さらに、驚くべきことに、アニオン性官能基を有する前記マトリックスポリマーは、剤形の機械的性質さえも改善することが判明した。特に、意外なことに、アニオン性官能基を有するマトリックスポリマーの存在によって剤形の変形性を低下させることができ、その結果、脆くなることなく、機械的強度及び硬度がそれぞれ改善された剤形を得ることができることが判明した。意外なことに、アニオン性官能基を有するマトリックスポリマーは、高分子量ポリアルキレンオキシドを基材とする耐破断性剤形の切断抵抗を改善することが判明した。従来の剤形の不正使用は、しばしばナイフ及び他の刃物によって行われることが知られているので、このことは特に重要である。このように、本発明による剤形は、この種の不正使用に対して特に抵抗性を示す。

生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）としての１０重量％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ及び成分（Ａ）としての塩酸トラマドールを含有する、本発明例Ｉ−１による剤形の破壊強度測定値（１２０ｍｍ／分）の力対距離の図である。 生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）としての２０重量％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ及び成分（Ａ）としての塩酸トラマドールを含有する、本発明例Ｉ−２による剤形の破壊強度測定値（１２０ｍｍ／分）の力対距離の図である。 生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）としての１０重量％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ、１０重量％のＨＰＭＣ １０００００及び成分（Ａ）としての塩酸トラマドールを含有する、本発明例Ｉ−３による剤形の破壊強度測定値（１２０ｍｍ／分）の力対距離の図である。 比較例Ｃ−１による剤形の破壊強度測定値（１２０ｍｍ／分）の力対距離の図である。 生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）としての１０重量％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ及び成分（Ａ）としての塩酸オキシモルフォンを含有する、本発明例Ｉ−４による剤形の破壊強度測定値の力対距離の図である。 生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）として種々の量のＬｕｑｕａｓｏｒｂ（登録商標）Ｂ１１１０（０重量％、１０重量％、２０重量％）を含有する、比較例Ｃ−１並びに本発明例Ｉ−５及びＩ−６による医薬剤形のインビトロ放出プロフィールを示すグラフである。 比較例Ｃ−１並びに本発明例Ｉ−５及びＩ−６による剤形の膨潤実験に関するコア面積／ゲル面積比及びコア直径／ゲル直径比を示すグラフである。 生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）として種々の量のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ（０重量％、１０重量％、２０重量％、１０重量％）を含有する、比較例Ｃ−１並びに本発明例Ｉ−７、Ｉ−８及びＩ−９による医薬剤形のインビトロ放出プロフィールを示すグラフである。 ｐＨ値による（ｐＨ１．２及びｐＨ６．８に関する）、比較例Ｃ−１並びに本発明例Ｉ−７、Ｉ−８及びＩ−９による医薬剤形のインビトロ放出プロフィールを示すグラフである。 種々の量の崩壊剤、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）（０重量％、１０重量％、２０重量％）を含有する、比較例Ｃ−１、Ｃ−２及びＣ−３による医薬剤形のインビトロ放出プロフィールを示すグラフである。 種々の量の崩壊剤、リン酸水素カルシウム二水和物（０重量％、１０重量％、２０重量％）を含有する、比較例Ｃ−１、Ｃ−４及びＣ−５による医薬剤形のインビトロ放出プロフィールを示すグラフである。 異なる種類のＣａｒｂｏｐｏｌポリマーを含有する、比較例Ｃ−１及び本発明例Ｉ−１０〜Ｉ−１５による医薬剤形のインビトロの放出プロフィールを示すグラフである。 本発明例Ｉ−１０〜Ｉ−１７及び比較例Ｃ−６による剤形を切断抵抗試験に供した場合の力対距離の図である。 本発明例Ｉ−１０〜Ｉ−１７及び比較例Ｃ−６による剤形を切断抵抗試験に供した場合の力対距離の図である。 本発明例Ｉ−１０〜Ｉ−１７及び比較例Ｃ−６による剤形を切断抵抗試験に供した場合の力対距離の図である。 本発明例Ｉ−１０〜Ｉ−１７及び比較例Ｃ−６による剤形を切断抵抗試験に供した場合の力対距離の図である。 本発明例Ｉ−１０〜Ｉ−１７及び比較例Ｃ−６による剤形を切断抵抗試験に供した場合の力対距離の図である。

本発明の第１の態様は、少なくとも５００Ｎの破壊強度を示す医薬剤形であって、
− 薬理活性成分（Ａ）と、
− プロトン化された形態又はその生理学的に許容される塩のアニオン性官能基を有するエチレン性不飽和モノマーを含むモノマー組成物の重合によって得られる生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）と、
− 少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシド（Ｃ）（ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の含有量は、剤形の総重量に基づき少なくとも２０重量％である）と
を含有し、薬理活性成分（Ａ）が、ポリマー（Ｂ）及びポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含む放出制御マトリックス中に存在する医薬剤形に関する。

本発明による剤形は、１種又は複数の薬理活性成分（Ａ）を含有する。

一般に、本発明の錠剤に組み込むことができる薬理活性成分（Ａ）（薬理活性化合物）に関しては制限がない。

好ましい一実施形態において、医薬剤形は、単一の薬理活性成分（Ａ）のみを含有する。別の好ましい実施形態において、医薬剤形は、２種以上の薬理活性成分（Ａ）の組み合わせを含有する。

好ましくは、薬理活性成分（Ａ）は、乱用される可能性がある活性成分である。乱用される可能性がある活性成分は、当業者にはよく知られており、例えば、精神安定薬、刺激薬、バルビツール系薬剤、麻薬、オピオイド又はオピオイド誘導体を含む。

好ましくは、薬理活性成分（Ａ）は向精神作用を示す。

好ましくは、薬理活性成分（Ａ）は、オピエート、オピオイド、刺激薬、精神安定薬及び他の麻薬からなる群から選択される。

特に好ましくは、薬理活性成分（Ａ）はオピオイドである。ＡＴＣ分類（ＡＴＣ ｉｎｄｅｘ）によれば、オピオイドは、天然アヘンアルカロイド、フェニルピペリジン誘導体、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン（ｏｒｉｐａｖｉｎｅ）誘導体、モルフィナン誘導体などに分類される。

以下のオピエート、オピオイド、精神安定薬又は他の麻薬は、向精神作用を有する物質であり、即ち、乱用の可能性があり、したがって、本発明による医薬剤形に含有させるのが好ましい：アルフェンタニル、アロバルビタール、アリルプロジン、アルファプロジン、アルプラゾラム、アンフェプラモン、アンフェタミン、アンフェタミニル、アモバルビタール、アニレリジン、アポコデイン、アキソマドール、バルビタール、ベミドン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブプレノルフィン、ブトバルビタール、ブトルファノール、カマゼパム、カルフェンタニル、カチン／Ｄ−ノルプソイドエフェドリン、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロフェダノール、クロナゼパム、クロニタゼン、クロラゼペート、クロチアゼパム、クロキサゾラム、コカイン、コデイン、シクロバルビタール、シクロルファン（ｃｙｃｌｏｒｐｈａｎ）、シプレノルフィン、デロラゼパム、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジアゼパム、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロモルフォン（ｄｉｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジメノキサドール、ジメフェタモール（ｄｉｍｅｐｈｅｔａｍｏｌ）、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート（ｄｉｏｘａｐｈｅｔｙｌｂｕｔｙｒａｔｅ）、ジピパノン、ドロナビノール、エプタゾシン、エスタゾラム、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、ロフラゼプ酸エチル、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ファキセラドール、フェンカンファミン、フェネチリン、フェンピプラミド、フェンプロポレクス、フェンタニル、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ハロキサゾラム、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ヒドロキシメチルモルフィナン、ケタゾラム、ケトベミドン、レバセチルメサドール（ＬＡＡＭ）、レボメサドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン（ｌｅｖｏｐｈｅｎａｃｙｌｍｏｒｐｈａｎｅ）、レボキセマシン（ｌｅｖｏｘｅｍａｃｉｎ）、メシル酸リスデキサンフェタミン（ｌｉｓｄｅｘａｍｆｅｔａｍｉｎｅ ｄｉｍｅｓｙｌａｔｅ）、ロフェンタニル、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マジンドール、メダゼパム、メフェノレクス、メペリジン、メプロバメート、メタポン（ｍｅｔａｐｏｎ）、メプタジノール、メタゾシン、メチルモルヒネ、メタンフェタミン、メタドン、メタクアロン、３−メチルフェンタニル、４−メチルフェンタニル、メチルフェニデート、メチルフェノバルビタール、メチプリロン、メトポン、ミダゾラム、モダフィニル、モルヒネ、ミロフィン、ナビロン、ナルブフェン（ｎａｌｂｕｐｈｅｎｅ）、ナロルフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキサゼパム、オキサゾラム、オキシコドン、オキシモルフォン、ケシ（パパベル・ソムニフェルム（Ｐａｐａｖｅｒ ｓｏｍｎｉｆｅｒｕｍ））、パパベレタム、ペルノリン（ｐｅｒｎｏｌｉｎｅ）、ペンタゾシン、ペントバルビタール、ペチジン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、フォルコデイン（ｐｈｏｌｃｏｄｅｉｎｅ）、フェンメトラジン、フェノバルビタール、フェンテルミン、ピナゼパム、ピプラドロール、ピリトラミド、プラゼパム、プロファドール、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、セクブタバルビタール、セコバルビタール、スフェンタニル、タペンタドール、テマゼパム、テトラゼパム、チリジン（シス及びトランス）、トラマドール、トリアゾラム、ビニルビタール、Ｎ−（１−メチル−２−ピペリジノエチル）−Ｎ−（２−ピリジル）プロピオンアミド、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）メチル−４−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−１−（ｍ−メトキシフェニル）シクロヘキサノール、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）フェノール、（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（２Ｒ，３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール（好ましくはラセミ体として）、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオネート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオネート、（ＲＲ−ＳＳ）−２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２’，４’−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、及び対応する立体異性体、いずれの場合にもそれらの対応する誘導体、それらの生理学的に許容されるエナンチオマー、立体異性体、ジアステレオマー及びラセミ体並びに生理学的に許容される誘導体、例えば、エーテル、エステル又はアミド及びいずれの場合にもそれらの生理学的に許容される化合物、特にそれらの酸付加塩又は塩基付加塩及び溶媒和物、例えば、塩酸塩。

好ましい一実施形態において、本発明による医薬剤形は、ＤＰＩ−１２５、Ｍ６Ｇ（ＣＥ−０４−４１０）、ＡＤＬ−５８５９、ＣＲ−６６５、ＮＲＰ２９０及びセバシン酸ジナルブフィンエステル（ｓｅｂａｃｏｙｌ ｄｉｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ ｅｓｔｅｒ）からなる群から選択されるオピオイドを含有する。

好ましい一実施形態において、本発明による医薬剤形は、オキシモルフォン、ヒドロモルフォン及びモルヒネからなる群から選択される１種の薬理活性化合物（Ａ）又は複数の薬理活性化合物（Ａ）を含有する。

別の好ましい実施形態において、薬理活性化合物（Ａ）は、タペンタドール、ファキセラドール及びアキソマドールからなる群から選択される。

さらに別の好ましい実施形態において、薬理活性化合物（Ａ）は、１，１−（３−ジメチルアミノ−３−フェニルペンタメチレン）−６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール、特にそのヘミシトレート；１，１−［３−ジメチルアミノ−３−（２−チエニル）ペンタメチレン］−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール、特にそのシトレート；及び１，１−［３−ジメチルアミノ−３−（２−チエニル）ペンタメチレン］−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］−６−フルオロインドール、特にそのヘミシトレートからなる群から選択される。これらの化合物は、例えば、ＷＯ２００４／０４３９６７（特許文献１６）、ＷＯ２００５／０６６１８３（特許文献１７）からよく知られている。

薬理活性成分（Ａ）は、生理学的に許容される塩、例えば、生理学的に許容される酸付加塩の形態に存在していてもよい。

生理学的に許容される酸付加塩は、塩基の形態の活性成分を適切な有機酸及び無機酸で処理することによって簡便に得ることができる酸付加塩の形態を含む。酸性プロトンを含有する活性成分は、適切な有機塩基及び無機塩基による処理によって、それらの無毒性の金属又はアミン付加塩に変換してもよい。また、付加塩という用語は、活性成分が形成できる水和物及び溶媒付加形態を含む。このような形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。

薬理活性成分（Ａ）は、剤形中に治療有効量で存在する。治療有効量となる量は、使用される活性成分、治療される状態、前記状態の重症度、治療される患者、及び剤形が即時放出又は遅延放出のいずれのために設計されるか、によって異なる。

医薬剤形の薬理活性成分（Ａ）の含有量は制限されない。投与に適している薬理活性成分（Ａ）の用量は、好ましくは０．１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲、より好ましくは１．０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲、さらに好ましくは５．０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲、最も好ましくは１０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲である。好ましい一実施形態において、医薬剤形に含有される薬理活性成分（Ａ）の総量は、０．０１〜２００ｍｇ、より好ましくは０．１〜１９０ｍｇ、さらに好ましくは１．０〜１８０ｍｇ、さらに好ましくは１．５〜１６０ｍｇ、最も好ましくは２．０〜１００ｍｇ、特に２．５〜８０ｍｇの範囲内である。

好ましくは、薬理活性成分（Ａ）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、０．０１〜８０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは１〜２５重量％の範囲内である。好ましい一実施形態において、薬理活性成分（Ａ）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、７±６重量％、より好ましくは７±５重量％、さらに好ましくは５±４重量％、７±４重量％又は９±４重量％、最も好ましくは５±３重量％、７±３重量％又は９±３重量％、特に５±２重量％、７±２重量％又は９±２重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、薬理活性成分（Ａ）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、１１±１０重量％、より好ましくは１１±９重量％、さらにより好ましくは９±６重量％、１１±６重量％、１３±６重量％又は１５±６重量％、最も好ましくは１１±４重量％、１３±４重量％又は１５±４重量％、特に１１±２重量％、１３±２重量％又は１５±２重量％の範囲内である。さらに好ましい一実施形態において、薬理活性成分（Ａ）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、２０±６重量％、より好ましくは２０±５重量％、さらに好ましくは２０±４重量％、最も好ましくは２０±３重量％、特に２０±２重量％の範囲内である。

好ましい一実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は、医薬剤形中に、７．５±５ｍｇ、１０±５ｍｇ、２０±５ｍｇ、３０±５ｍｇ、４０±５ｍｇ、５０±５ｍｇ、６０±５ｍｇ、７０±５ｍｇ、８０±５ｍｇ、９０±５ｍｇ、１００±５ｍｇ、１１０±５ｍｇ、１２０±５ｍｇ、１３０±５、１４０±５ｍｇ、１５０±５ｍｇ又は１６０±５ｍｇの量で含有される。別の好ましい実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は、医薬剤形中に、５±２．５ｍｇ、７．５±２．５ｍｇ、１０±２．５ｍｇ、１５±２．５ｍｇ、２０±２．５ｍｇ、２５±２．５ｍｇ、３０±２．５ｍｇ、３５±２．５ｍｇ、４０±２．５ｍｇ、４５±２．５ｍｇ、５０±２．５ｍｇ、５５±２．５ｍｇ、６０±２．５ｍｇ、６５±２．５ｍｇ、７０±２．５ｍｇ、７５±２．５ｍｇ、８０±２．５ｍｇ、８５±２．５ｍｇ、９０±２．５ｍｇ、９５±２．５ｍｇ、１００±２．５ｍｇ、１０５±２．５ｍｇ、１１０±２．５ｍｇ、１１５±２．５ｍｇ、１２０±２．５ｍｇ、１２５±２．５ｍｇ、１３０±２．５ｍｇ、１３５±２．５ｍｇ、１４０±２．５ｍｇ、１４５±２．５ｍｇ、１５０±２．５ｍｇ、１５５±２．５ｍｇ又は１６０±２．５ｍｇの量で含有される。

特に好ましい実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は、タペンタドール、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は１日１回又は１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は好ましくは、医薬剤形中に２５〜２５０ｍｇの量で含有される。

特に好ましい一実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は、オキシモルフォン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は好ましくは、医薬剤形中に５〜４０ｍｇの量で含有される。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分（Ａ）はオキシモルフォン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は好ましくは、医薬剤形中に１０〜８０ｍｇの量で含有される。

別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分（Ａ）はオキシコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、医薬剤形は１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は好ましくは、医薬剤形中に５〜８０ｍｇの量で含有される。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分（Ａ）はオキシコドン、好ましくはそのＨＣｌであり、医薬剤形は１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は好ましくは、医薬剤形中に１０〜３２０ｍｇの量で含有される。

さらに別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分（Ａ）はヒドロモルフォン、好ましくはそのＨＣｌであり、医薬剤形は１日２回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は好ましくは、医薬剤形中に２〜５２ｍｇの量で含有される。別の特に好ましい実施形態において、薬理活性成分（Ａ）はヒドロモルフォン、好ましくはそのＨＣｌであり、医薬剤形は１日１回の投与に適合されている。この実施形態において、薬理活性成分（Ａ）は好ましくは、医薬剤形中に４〜１０４ｍｇの量で含有される。

本発明による医薬剤形は、優れた貯蔵安定性を特徴とする。好ましくは、４０℃及び相対湿度７５％で４週間の貯蔵後に、薬理活性成分（Ａ）の含有量は、貯蔵前のその最初含有量の少なくとも９８．０％、より好ましくは少なくとも９８．５％、さらに好ましくは少なくとも９９．０％、さらに好ましくは少なくとも９９．２％、最も好ましくは少なくとも９９．４％、特に少なくとも９９．６％に相当する。医薬剤形中の薬理活性成分（Ａ）の含有量を測定するための好適な方法は、当業者にはよく知られている。この関連で、Ｅｕｒ．ｐｈ．（ヨーロッパ薬局方）又はＵＳＰ（米国薬局方）、特に逆相ＨＰＬＣ分析を参照する。好ましくは、医薬剤形は、密閉容器、好ましくはシール容器に貯蔵される。

本発明による剤形は、プロトン化された形態又はその生理学的に許容される塩のアニオン性官能基を有するエチレン性不飽和モノマーを含むモノマー組成物の重合によって得られる生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）を含有する。活性成分（Ａ）は、前記の生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）を含む放出制御マトリックス中に埋め込まれる。

好ましくは、アニオン性官能基は、カルボキシル基、スルホニル基、硫酸基及びホスホリル基から選択される。

好ましくは、モノマー組成物は、エチレン性不飽和カルボン酸、エチレン性不飽和カルボン酸無水物、エチレン性不飽和スルホン酸及びそれらの混合物から選択されるエチレン性不飽和モノマーを含む。

好ましいエチレン性不飽和カルボン酸及びエチレン性不飽和カルボン酸無水物モノマーには、アクリル酸類、代表的にはアクリル酸自体、メタクリル酸、エタクリル酸、α−クロルアクリル酸、α−シアノアクリル酸、β−メチル−アクリル酸（クロトン酸）、α−フェニルアクリル酸、β−アクリルオキシプロピオン酸、ソルビン酸、α−クロロソルビン酸、アンゲリカ酸、桂皮酸、ｐ−クロロ桂皮酸、β−スチリルアクリル酸（１−カルボキシ−４−フェニルブタジエン−１，３）、イタコン酸、シトラコン酸、メサコン酸、グルタコン酸、アコニット酸、マレイン酸、フマル酸、トリカルボキシエチレン及び無水マレイン酸が含まれる。

好ましいエチレン性不飽和スルホン酸としては、脂肪族又は芳香族ビニルスルホン酸、例えば、ビニルスルホン酸、アリルスルホン酸、ビニルトルエンスルホン酸及びスチレンスルホン酸；アクリル及びメタクリルスルホン酸、例えば、スルホエチルアクリレート、スルホエチルメタクリレート、スルホプロピルアクリレート、スルホプロピルメタクリレート、２−ヒドロキシ−３−アクリルオキシプロピルスルホン酸、２−ヒドロキシ−３−メタクリルオキシプロピルスルホン酸及び２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸が挙げられる。

好ましくは、モノマー組成物は、アクリル酸、メタクリル酸及び／又は２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸を含む。アクリル酸が特に好ましい。

生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）は、このようなモノマー組成物の重合によって得られる。これには、このようなモノマー組成物から実際に得られたことは必ずしも必要ではない。換言すれば、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）は、プロトン化された形態又はその生理学的に許容される塩のアニオン性官能基を有するエチレン性不飽和モノマーの重合によって生じる少なくとも１つの反復単位を含むポリマーである。

生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）は、線状であっても、分岐していても、架橋されていてもよい。

好ましくは、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）は親水性であり、より好ましくは水溶性又は水膨潤性である。

生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）は、ホモポリマーであってもコポリマーであってもよい。ポリマー（Ｂ）は、ホモポリマーである場合には、単一の種類の反復単位を含む、即ち、単一の種類のモノマーを含むモノマー組成物の重合生成物である。ポリマー（Ｂ）は、コポリマーである場合には、２種、３種又はそれ以上の異なる反復単位を含んでいてもよい、即ち、２種、３種又はそれ以上の異なるモノマーを含むモノマー組成物の重合生成物であってもよい。

好ましい一実施形態において、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）は、アニオン性官能基、好ましくは酸基、より好ましくはカルボン酸基を有する反復単位を約５０ｍｏｌ％〜９９．９９９ｍｏｌ％、より好ましくは約７５ｍｏｌ％〜９９．９９ｍｏｌ％含むコポリマーである。

好ましくは、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）は、カルボキシル基当たり、７６±５０ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは７６±３０ｇ／ｍｏｌ、さらに好ましくは７６±２０ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは７６±１０ｇ／ｍｏｌの平均当量を有する。

好ましい一実施形態において、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）を得るのに使用できるモノマー組成物はさらに架橋剤を含む、即ち、この実施形態において、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）は架橋されている。

好適な架橋剤としては、
− 少なくとも２つの重合可能な二重結合、例えば、エチレン性不飽和官能基を有する化合物；
− 少なくとも１つの重合可能な二重結合、例えば、エチレン性不飽和官能基と、ポリマー（Ｂ）の１種又は複数の反復単位の別の官能基と反応し得る少なくとも１つの官能基とを有する化合物；
− ポリマー（Ｂ）の１種又は複数の反復単位の他の官能基と反応し得る少なくとも２つの官能基を有する化合物；及び
− イオン性架橋結合を、例えばアニオン性官能基によって形成できる多価金属化合物
が挙げられる。

少なくとも２つの重合可能な二重結合、好ましくはアリル基を有する架橋剤が、特に好ましい。

少なくとも２つの重合可能な二重結合を有する架橋剤としては、（ｉ）ジビニル又はポリビニル化合物、例えば、ジビニルベンゼン及びジビニルトルエン；（ｉｉ）不飽和モノ又はポリカルボン酸とポリオールとのジエステル又はポリエステル、例えば、ポリオール（例えば、エチレングリコール、トリメチロールプロパン、グリセリン又はポリオキシエチレングリコール）のジアクリル酸エステル又はトリアクリル酸エステル；（ｉｉｉ）ビスアクリルアミド、例えば、Ｎ，Ｎ−メチレンビスアクリルアミド；（ｉｖ）ポリイソシアネートとヒドロキシ基含有モノマーとを反応させることによって得られるカルバミルエステル；（ｖ）ポリオールのジアリルエーテル又はポリアリルエーテル；（ｖｉ）ポリカルボン酸のジアリルエステル又はポリアリルエステル、例えば、フタル酸ジアリル、アジピン酸ジアリルなど；（ｖｉｉ）不飽和モノ又はポリカルボン酸とポリオールのモノアリルエステルとのエステル、例えば、ポリエチレングリコールモノアリルエーテルのアクリル酸エステル；及び（ｖｉｉｉ）ジアリルアミン又はトリアリルアミンが挙げられる。

好ましい一実施形態において、ジビニルグリコール（１，５−ヘキサジエン−３，４−ジオール）が架橋剤として含有されるが、ポリオールのアリル又はビニル誘導体、例えば、アリルスクロース又はアリルペンタエリスリトールはあまり好ましくない。この実施形態は好ましくは、ポリカルボフィル型のポリアクリル酸ポリマーによってＵＳＰに従って実現する。

別の好ましい実施形態において、ポリオールのアリル誘導体、例えば、アリルスクロース又はアリルペンタエリスリトールが架橋剤として含有されるが、ジビニルグリコール（１，５−ヘキサジエン−３，４−ジオール）はあまり好ましくない。この実施形態は好ましくは、カルボマー型のポリアクリル酸ポリマーによってＵＳＰ又はＰｈ．Ｅｕｒ．に従って実現する。

少なくとも１つの重合可能な二重結合と、ポリマー（Ｂ）の１種又は複数の反復単位の他の官能基と反応し得る少なくとも１つの官能基とを有する架橋剤としては、Ｎ−メチロールアクリルアミド、アクリル酸グリシジルなどが挙げられる。

ポリマー（Ｂ）の１種又は複数の反復単位の他の官能基と反応し得る少なくとも２つの官能基を有する好適な架橋剤としては、グリオキサール；ポリオール、例えば、エチレングリコール；ポリアミン、例えば、アルキレンジアミン（例えば、エチレンジアミン）、ポリアルキレンポリアミン、ポリエポキシド、ジグリシジルエーテル又はポリグリシジルエーテルなどが挙げられる。

イオン架橋結合を形成できる好適な多価金属架橋剤としては、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）及び亜鉛の酸化物、水酸化物及び弱酸塩（例えば、炭酸塩、酢酸塩など）、例えば、酸化カルシウム及び二酢酸亜鉛が挙げられる。

全てのこの種の架橋剤のうち、本発明において使用するのに最も好ましいのは、ジオール誘導体及びポリオール誘導体、より具体的には、アリルスクロース、アリルペンタエリスリトール、ジビニルグリコール、ジビニルポリエチレングリコール及びジオールの（メタ）アクリル酸エステルからなる群から選択されるものである。

好ましい一実施形態において、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）を得るのに使用するモノマー組成物は、架橋剤を、ポリマー（Ｂ）を形成する全モノマーに基づき、最大で１．０ｍｏｌ％、より好ましくは最大で０．１ｍｏｌ％、さらに好ましくは最大で約０．０１ｍｏｌ％、最も好ましくは最大で０．００５ｍｏｌ％の量で含む。

好ましい一実施形態において、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）は、アクリル酸のホモポリマー（任意選択で架橋されている、好ましくはアリルスクロース又はアリルペンタエリスリトールで架橋されている、特にアリルペンタエリスリトールで架橋されている）である。別の好ましい実施形態において、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）は、アクリル酸とＣ_１０〜Ｃ_３０アルキルアクリレートとのコポリマー（任意選択で架橋されている、好ましくはアリルペンタエリスリトールで架橋されている）である。別の好ましい実施形態において、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）は、いわゆるインターポリマー、即ち、アクリル酸のホモポリマー（任意選択で架橋されている、好ましくはアリルスクロース又はアリルペンタエリスリトールで架橋されている）、又はアクリル酸とＣ_１０〜Ｃ_３０アルキルアクリレートとのコポリマー（任意選択で架橋されている、好ましくはアリルペンタエリスリトールで架橋されている）であって、ポリエチレングリコールと長鎖アルキル酸（好ましくはＣ_８〜Ｃ_３０アルキル酸）のブロックコポリマーを含有するものである。この種のポリマーは、例えば、商標Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）で市販されている。

別の好ましい実施形態において、ポリマー（Ｂ）、好ましくは、本発明による剤形は、ポリエチレングリコールとアルキル酸エステルのブロックコポリマーを含有しない。

ポリマー（Ｂ）は、インターポリマーである場合には、１．０重量％溶液でｐＨ７．５において、好ましくは４７，０００〜７７，０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは５２，０００〜７２，０００ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは５７，０００〜６７，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する。

好ましくは、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）に含有されるアニオン性官能基の少なくとも一部は、中和された形態で存在し、即ち、プロトン化された形態では存在せず、代わりに塩形成性カチオンとの塩である。好適な塩形成性カチオンとしては、アルカリ金属、アンモニウム、置換アンモニウム及びアミンが挙げられる。より好ましくは、アニオン性官能基の少なくとも一部、例えば、カルボン酸アニオン及び／又はスルホン酸アニオンは、ナトリウムカチオン又はカリウムカチオンの塩である。

アニオン性官能基の総量に基づく、中和されたアニオン性官能基のこの百分率を、本明細書書中では、「中和度」と称する。好ましい一実施形態において、中和度は、２．５±２．４％、より好ましくは２．５±２．０％、さらに好ましくは２．５±１．５％、さらに好ましくは２．５±１．０％、最も好ましくは２．５±０．５％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、中和度は、３５±３０％、より好ましくは３５±２５％、さらに好ましくは３５±２０％、さらに好ましくは３５±１５％、最も好ましくは３５±１０％、特に３５±５％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態において、中和度は、６５±３０％、より好ましくは６５±２５％、さらに好ましくは６５±２０％、さらに好ましくは６５±１５％、最も好ましくは６５±１０％、特に６５±５％の範囲である。

好ましくは、本発明による医薬剤形は、医薬剤形の総重量に基づき少なくとも１０重量％の含有量でインビトロ放出プロフィールの遅延を引き起こす、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）を含有する。当業者ならば、どの生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）がこの要件を満たすかを、ルーチン実験によって容易に決定できる。

好ましい一実施形態において、本発明による医薬剤形は、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）を医薬剤形の総重量に基づき少なくとも１０重量％の含有量で含有していない医薬剤形と比較して、医薬剤形の総重量に基づき少なくとも１０重量％の含有量でインビトロ放出プロフィールの遅延を引き起こす生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）を含有し、その結果として、３６０分後に、インビトロ放出が相対的に少なくとも２％、より好ましくは少なくとも４％、さらに好ましくは少なくとも６％、さらに好ましくは少なくとも８％、最も好ましくは少なくとも１０％、特に少なくとも１２％遅延される。

好ましくは、インビトロ放出は、実験のセクションで指定する条件に従って測定する。例えば、前記量の前記の生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）を含有していない比較剤形がインビトロで３６０分後に、例えば、薬理活性成分の３４．７％を放出する場合には、本発明による医薬剤形は好ましくは、同一条件下で薬理活性成分の最大で３２．７％を放出する（Δ２％）。

別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）を医薬剤形の総重量に基づき少なくとも１０重量％の含有量で含有していない医薬剤形と比較して、医薬剤形の総重量に基づき少なくとも１０重量％の含有量でインビトロ放出プロフィールの遅延を引き起こす生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）を含有し、その結果として、７２０分後に、インビトロ放出が相対的に少なくとも２％、より好ましくは少なくとも４％、さらに好ましくは少なくとも６％、さらに好ましくは少なくとも８％、最も好ましくは少なくとも１０％、特に少なくとも１２％遅延される。

生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、好ましくは０．１重量％〜９５重量％、より好ましくは１．０重量％〜８０重量％、さらに好ましくは２．０重量％〜５０重量％、最も好ましくは５重量％〜３０％重量％、特に９重量％〜２１重量％の範囲である。

好ましい一実施形態において、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）量の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、０．５〜２５重量％、より好ましくは１．０〜２０重量％、さらに好ましくは２．０〜２２．５重量％、さらに好ましくは３．０〜２０重量％、最も好ましくは４．０〜１７．５重量％、特に５．０〜１５重量％に相当する。

好ましい一実施形態において、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、１０±９重量％、より好ましくは１０±８重量％、さらに好ましくは１０±７重量％、さらに好ましくは１０±６重量％、最も好ましくは１０±５重量％、特に１０±２．５重量％の範囲内である。

さらに別の好ましい実施形態において、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、１５±１４重量％、より好ましくは１５±１２．５重量％、さらに好ましくは１５±１０重量％、さらに好ましくは１５±７．５重量％、最も好ましくは１５±５重量％、特に１５±２．５重量％の範囲内である。

さらに別の好ましい実施形態において、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、２０±１５重量％、より好ましくは２０±１２．５重量％、さらに好ましくは２０±１０重量％、さらに好ましくは２０±７．５重量％、最も好ましくは２０±５重量％、特に２０±２．５重量％の範囲内である。

好ましい一実施形態において、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）は、少なくとも１００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌ又は少なくとも４００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは約５００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約５，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、最も好ましくは約６００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約２，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量（Ｍ_ｗ）を有する。Ｍ_ｗを決定するための好適な方法は、当業者にはよく知られている。例えば、Ｍ_ｗは、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって決定できる。

好ましい一実施形態において、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）のｐＫ_Ａは、６．０±２．０、より好ましくは６．０±１．５、さらに好ましくは６．０±１．０、最も好ましくは６．０±０．５である。別の好ましい実施形態において、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）のｐＫ_Ａは、７．０±２．０、より好ましくは７．０±１．５、さらに好ましくは７．０±１．０、最も好ましくは７．０±０．５である。さらに別の好ましい実施形態において、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）のｐＫ_Ａは、８．０±２．０、より好ましくは８．０±１．５、さらに好ましくは８．０±１．０、最も好ましくは８．０±０．５である。

好ましい一実施形態において、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）のｐＨ（１重量％水性分散液中）は、３．０±３．０、より好ましくは３．０±２．０、さらに好ましくは３．０±１．５、最も好ましくは３．０±１．０である。

別の好ましい実施形態において、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）のｐＨ（１重量％水性分散液中）は、６．０±３．０、より好ましくは６．０±２．０、さらに好ましくは６．０±１．５、最も好ましくは６．０±１．０である。

生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）は、０．５重量％水溶液中でｐＨ７．５及び２５℃においてブルックフィールド（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）粘度計（ＲＶＦ、２０ｒｐｍ）によって測定された場合、好ましくは２，０００〜１００，０００ｍＰａ・ｓ（ｃｐ）、より好ましくは３，０００〜８０，０００ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは４，０００〜６０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を示す。

好ましい一実施形態において、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）は、０．５重量％水溶液中でｐＨ７．５及び２５℃においてブルックフィールド粘度計（ＲＶＦ、２０ｒｐｍ）によって測定された場合、１０，０００ｍＰａ・ｓ（ｃｐ）超、好ましくは少なくとも１１，０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは少なくとも１５，０００ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは少なくとも２０，０００ｍＰａ・ｓ又は少なくとも３０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を示す。

好ましい一実施形態において、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）は、本発明による医薬剤形中に均一に分布させる。好ましくは、医薬剤形が、薬理活性成分（Ａ）が存在するが生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）が存在しないセグメント、又は生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）が存在するが薬理活性成分（Ａ）が存在しないセグメントをいずれも含有しないように、薬理活性成分（Ａ）及び生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）は医薬剤形中に十分に均一に分布させる。

医薬剤形をフィルムコーティングする場合には、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）は好ましくは、医薬剤形のコアに均一に分布させる、即ち、フィルムコーティングは好ましくは、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）を含有しない。それでも、フィルムコーティング自体が１種又は複数のポリマーを含有し得ることは言うまでもないが、このようなポリマーは、コア中に含有される生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）とは異なるのが好ましい。

本発明による医薬剤形は、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含有する。活性成分（Ａ）は、前記ポリアルキレンオキシド（Ｃ）及び生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）を含む放出制御マトリックス中に埋め込まれている。

好ましくは、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシド又はそれらのコポリマーから選択される。

ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は、少なくとも２００，０００又は好ましくは少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ又は少なくとも２，５００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは約１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１５，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲、最も好ましくは約５，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量（Ｍ_ｗ）、好ましくはまた、粘度平均分子量（Ｍ_η）を有する。Ｍ_ｗ及びＭ_ηを決定するための好適な方法は、当業者にはよく知られている。Ｍ_ηは好ましくは流動学的測定によって決定されるのに対して、Ｍ_ｗはゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって決定できる。

好ましくは、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、２０〜９９重量％、より好ましくは２５〜９５重量％、さらに好ましくは３０〜９０重量％、さらに好ましくは３０〜８５重量％、最も好ましくは３０〜８０重量％、特に３０〜７５重量％又は４５〜７０重量％の範囲内である。ポリアルキレンオキシドの含有量は、少なくとも２０重量％、好ましくは少なくとも２５重量％、より好ましくは少なくとも３０重量％、さらに好ましくは少なくとも３５重量％、特に少なくとも４０重量％である。

好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の全含有量は、２５±２０重量％、より好ましくは２５±１５重量％、最も好ましくは２５±１０重量％、特に２５±５重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の全含有量は、３５±２０重量％、より好ましくは３５±１５重量％、最も好ましくは３５±１０重量％、特に３５±５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の全含有量は、４５±２０重量％、より好ましくは４５±１５重量％、最も好ましくは４５±１０重量％、特に４５±５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の全含有量は、５５±２０重量％、より好ましくは５５±１５重量％、最も好ましくは５５±１０重量％、特に５５±５重量％の範囲内である。さらに好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の全含有量は、６５±２０重量％、より好ましくは６５±１５重量％、最も好ましくは６５±１０重量％、特に６５±５重量％の範囲内である。さらに好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の全含有量は、７５±２０重量％、より好ましくは７５±１５重量％、最も好ましくは７５±１０重量％、特に７５±５重量％の範囲内である。さらに好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の全含有量は、８０±１５重量％、より好ましくは８０±１０重量％、最も好ましくは８０±５重量％の範囲内である。

ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は、特定の平均分子量を有する単一のポリアルキレンオキシド、又は異なるポリマー、例えば、２、３、４又は５種のポリマー、例えば、化学的性質が同じであるが平均分子量が異なるポリマー、化学的性質が異なるが平均分子量が同じポリマー、又は化学的性質も分子量も異なるポリマーの混合物（ブレンド）を含むことができる。

本明細書においては、ポリアルキレングリコールが２０，０００ｇ／ｍｏｌ以下の分子量を有するのに対して、ポリアルキレンオキシドは２０，０００ｇ／ｍｏｌ超の分子量を有する。好ましい一実施形態において、医薬剤形中に含有される全ポリアルキレンオキシドの全分子量にわたる重量平均は、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌである。したがって、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の重量平均分子量を決定する場合には、ポリアルキレングリコールは、あるとしても、考慮に入れないのが好ましい。

好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は、本発明による医薬剤形中に均一に分布させる。好ましくは、医薬剤形が、薬理活性成分（Ａ）が存在するがポリアルキレンオキシド（Ｃ）が存在しないセグメント、又はポリアルキレンオキシド（Ｃ）が存在するが薬理活性成分（Ａ）が存在しないセグメントをいずれも含有しないように、薬理活性成分（Ａ）及びポリアルキレンオキシド（Ｃ）は医薬剤形中に十分に均一に分布させる。

医薬剤形をフィルムコーティングする場合には、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は好ましくは、医薬剤形のコアに均一に分布させる、即ち、フィルムコーティングは好ましくは、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含有しない。それでも、フィルムコーティング自体が１種又は複数のポリマーを含有し得ることは言うまでもないが、このようなポリマーは、コア中に含有されるポリアルキレンオキシド（Ｃ）とは異なるのが好ましい。

ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は、ポリアルキレンオキシド、好ましくはポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド；ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリビニルピロリドン、ポリ（アルカ）アクリレート、ポリ（ヒドロキシ脂肪酸）、例えば、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）（Ｂｉｏｐｏｌ（登録商標））、（ポリ（ヒドロキシ吉草酸）など；ポリカプロラクトン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、ポリエチレンスクシネート、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリウレタン、ポリアミド、ポリラクチド、ポリアセタール（例えば、任意選択で修飾側鎖を有する多糖）、ポリラクチド／グリコリド、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリエチレングリコールとポリブチレンテレフタレートのブロックポリマー（Ｐｏｌｙａｃｔｉｖｅ（登録商標））、ポリ無水物（Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ）、それらのコポリマー、それらのブロックコポリマー、及び少なくとも２種の前記ポリマーの混合物、又は前記特性を有する他のポリマーからなる群から選択される１種又は複数の異なるポリマーと組み合わせてもよい。

好ましくは、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の分子量分散度Ｍ_ｗ／Ｍ_ｎは、２．５±２．０、より好ましくは２．５±１．５、さらに好ましくは２．５±１．０、さらに好ましくは２．５±０．８、最も好ましくは２．５±０．６、特に２．５±０．４の範囲内である。

ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は好ましくは、２５℃において、５重量％水溶液でモデルＲＶＦブルックフィールド粘度計（スピンドルｎｏ．２／回転速度２ｒｐｍ）を用いて測定された場合に、３０〜１７，６００ｃＰ、より好ましくは５５〜１７，６００ｃＰ、さらに好ましくは６００〜１７，６００ｃＰ、最も好ましくは４，５００〜１７，６００ｃＰ；２重量％水溶液で前記粘度計（スピンドルｎｏ．１又は３／回転速度１０ｒｐｍ）を用いて測定された場合に、４００〜４，０００ｃＰ、より好ましくは４００〜８００ｃＰ若しくは２，０００〜４，０００ｃＰ；又は１重量％水溶液で前記粘度計（スピンドルｎｏ．２／回転速度２ｒｐｍ）を用いて測定された場合に、１，６５０〜１０，０００ｃＰ、より好ましくは１，６５０〜５，５００ｃＰ、５，５００〜７，５００ｃＰ若しくは７，５００〜１０，０００ｃＰの粘度を有する。

好ましい一実施形態において、ポリマー（Ｃ）対ポリマー（Ｂ）の相対重量比は、１０：１〜１：１、より好ましくは９：１〜１．２５：１、さらに好ましくは８：１〜１．５：１、さらに好ましくは７：１〜１．７５：１、最も好ましくは６．５：１〜２：１、特に６：１〜２．５：１の範囲内である。

別の好ましい実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）対ポリマー（Ｂ）の相対重量比は、２０：１〜１：２０、より好ましくは１０：１〜１：１０、さらに好ましくは７：１〜１：５、さらに好ましくは５：１〜１：１、最も好ましくは４：１〜１．５：１、特に３：１〜２：１の範囲内である。好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）対ポリマー（Ｂ）の相対重量比は、１０：１〜５：１、より好ましくは８：１〜５：１、最も好ましくは７：１〜５：１の範囲内である。

好ましくは、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）対薬理活性成分（Ａ）の相対重量比は、少なくとも０．５：１、より好ましくは少なくとも１：１、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも４：１、少なくとも５：１、少なくとも６：１、少なくとも７：１、少なくとも８：１又は少なくとも９：１；さらに好ましくは少なくとも１０：１又は少なくとも１５：１、さらに好ましくは少なくとも２０：１、最も好ましくは少なくとも３０：１、特に少なくとも４０：１である。好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）対薬理活性成分（Ａ）の相対重量比は、３：１〜５０：１、より好ましくは３：１〜４０：１、特に３：１〜３０：１の範囲内である。

薬理活性成分（Ａ）、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）及びポリアルキレンオキシド（Ｃ）の他に、本発明による医薬剤形は、さらなる成分、例えば、１種又は複数の従来の医薬添加剤、例えば、充填剤、流動促進剤、結合剤、造粒剤、凝結防止剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、染料及び／又は保存剤を含有していてもよい。

好ましくは、医薬剤形は、少なくとも１種の滑沢剤を含有する。

特に好ましい滑沢剤は、
− ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸；
− 脂肪酸のグリセリド、例えば、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド及びそれらの混合物；好ましくはＣ_６〜Ｃ_２２脂肪酸；特に好ましくは、Ｃ_１６〜Ｃ_２２脂肪酸の部分グリセリド、例えば、グリセロールベヘナート（ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｂｅｈｅｎａｔ）、グリセロールパルミトステアレート及びグリセロールモノステアレート；
− ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル、例えば、グリセロールのモノエステル、ジエステル及びトリエステル並びに２００〜４０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の分子量を有するマクロゴールのジエステル及びモノエステルの混合物、例えば、マクロゴールグリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールラウレート、マクロゴールグリセロロココエート、マクロゴールグリセロールリノレエート、マクロゴール−２０−グリセロールモノステアレート、マクロゴール−６−グリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールオレエート；マクロゴールグリセロールステアレート、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート及びマクゴロールグリセロールリジノレエート；
− ポリグリコール化（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｙｚｅｄ）グリセリド、例えば、商標名「Ｌａｂｒａｓｏｌ」として知られ、市販されているもの；
− 直鎖であっても分枝であってもよい脂肪アルコール、例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルステアリルアルコール、２−オクチルドデカン−１−オール及び２−ヘキシルデカン−１−オール；
− １０，０００〜６０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有するポリエチレングリコール；並びに
− 天然、半合成又は合成ワックス、好ましくは少なくとも５０℃、より好ましくは６０℃の軟化点を有するワックス、特にカルナウバワックス及びビーズワックス
から選択される。

滑沢剤の量は、好ましくは０．１重量％〜約３０重量％の範囲、より好ましくは１．０重量％〜約２５重量％の範囲、最も好ましくは２．０重量％〜約２０重量％の範囲、特に５重量％〜約１５重量％の範囲である。

好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）対滑沢剤の相対重量比は、４．５±２：１、より好ましくは４．５±１．５：１、さらに好ましくは４．５±１：１、さらに好ましくは４．５±０．５：１、最も好ましくは４．５±０．２：１、特に４．５±０．１：１の範囲内である。

好ましくは、医薬剤形は可塑剤をさらに含む。可塑剤は、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）及び任意選択でさらに、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）の加工性を改善する。好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、トリアセチン、脂肪酸、脂肪酸エステル、ワックス及び／又はミクロクリスタリンワックスである。特に好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ６０００である。

可塑剤の含有量は、医薬剤形の総重量に基づき、好ましくは０．５〜３０重量％、より好ましくは１．０〜２５重量％、さらに好ましくは２．５重量％〜２２．５重量％、さらに好ましくは５．０重量％〜２０重量％、最も好ましくは７．５〜２０重量％、特に１０重量％〜１７．５重量％の範囲内である。

好ましい一実施形態において、可塑剤は、医薬剤形の総重量に基づき、１０±８重量％、より好ましくは１０±６重量％、さらに好ましくは１０±５重量％、さらに好ましくは１０±４重量％、最も好ましくは１０±３重量％、特に１０±２重量％の範囲内の含有量を有するポリアルキレングリコールである。

別の好ましい実施形態において、可塑剤は、医薬剤形の総重量に基づき、１５±８重量％、より好ましくは１５±６重量％、さらに好ましくは１５±５重量％、さらに好ましくは１５±４重量％、最も好ましくは１５±３重量％、特に１５±２重量％の範囲内の含有量を有するポリアルキレングリコールである。

好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）対ポリアルキレングリコールの相対重量比は、４．２±２：１、より好ましくは４．２±１．５：１、さらに好ましくは４．２±１：１、さらに好ましくは４．２±０．５：１、最も好ましくは４．２±０．２：１、特に４．２±０．１：１の範囲内である。この比率は、相対的に高いポリアルキレンオキシド（Ｃ）含有量及び良好な押出適性の要件を満たす。

押出物ストランドの切断によって得られるスライスから剤形を製造する場合、スライスの重量が、結果として生じる剤形の重量を決定する。これらのスライスの重量の顕著な変動に一致して、目標重量からの剤形の重量偏差が生じる。スライスの重量変動は、押出物ストランドの表面特性に強く左右される。十分に滑らかな表面を有するストランドは、低い重量変動を示すスライスを生成可能である。これに対して、波状又はシャークスキン状のストランドは、より高い重量変動を示すスライスを生じ、結果として不合格品の数が増加する。驚くべきことに、押出物ストランドの表面特性は、ポリアルキレンオキシド：ポリアルキレングリコールの重量比によって誘発される可能性があることが判明した。

好ましくは、医薬剤形は、酸化防止剤をさらに含む。好適な酸化剤としては、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸の塩、モノチオグリセロール、亜リン酸、ビタミンＣ、ビタミンＥ及びその誘導体、安息香酸コニフェリル、ノルジヒドログアイヤレチン酸（ｎｏｒｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｊａｒｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、没食子酸（ｇａｌｌｕｓ ａｃｉｄ）エステル、亜硫酸水素ナトリウム、特に好ましくはブチルヒドロキシトルエン又はブチルヒドロキシアニソール及びα−トコフェロールが挙げられる。酸化防止剤は、医薬剤形の総重量を基準として、好ましくは０．０１重量％〜１０重量％、より好ましくは０．０３重量％〜５重量％、最も好ましくは０．０５重量％〜２．５重量％の量で使用される。

好ましい一実施形態において、医薬剤形は、酸、好ましくはクエン酸をさらに含む。酸の量は、好ましくは０．０１重量％〜約２０重量％、より好ましくは０．０２重量％〜約１０重量％、さらに好ましくは０．０５重量％〜約５重量％、最も好ましくは０．１重量％〜約１．０重量％の範囲である。

好ましい一実施形態において、医薬剤形は、別のポリマーをさらに含み、それは好ましくはセルロースエステル及びセルロースエーテル、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から選択される。

他の好ましいポリマーは、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、例えば、商標名Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）で市販されているものである。

さらなるポリマー、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、好ましくは０．１重量％〜約３０重量％、より好ましくは１．０重量％〜約２０重量％、最も好ましく２．０重量％〜約１５重量％、特に７．５重量％〜約１２．５重量％の範囲である。

好ましい一実施形態において、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）：さらなるポリマーの相対重量比は、４．５±２：１、より好ましくは４．５±１．５：１、さらに好ましくは４．５±１：１、さらに好ましくは４．５±０．５：１、最も好ましくは４．５±０．２：１、特に４．５±０．１：１の範囲内である。

別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）及び任意選択のポリエチレングリコールの他に、さらなるポリマーを含有しない。

本発明による医薬剤形は、好ましくは経口剤形、特に錠剤である。しかし、医薬剤形を別の経路によって投与することも可能であり、したがって、医薬剤形は、別法として、バッカル、舌下、直腸内、膣内投与に適合させることができる。植込錠も可能である。好ましくは、医薬剤形はモノリシックである。好ましくは、医薬剤形はフィルム形態でも多粒子でもない。

好ましい一実施形態において、本発明による医薬剤形は、円形錠剤である。この実施形態の錠剤は好ましくは、直径が約１ｍｍ〜約３０ｍｍ、特に約２ｍｍ〜約２５ｍｍ、より特定すれば約５ｍｍ〜約２３ｍｍ、さらに特定すれば約７ｍｍ〜約１３ｍｍの範囲であり、厚さが約１．０ｍｍ〜約１２ｍｍ、特に約２．０ｍｍ〜約１０ｍｍ、さらに特定すれば３．０ｍｍ〜約９．０ｍｍ、さらに特定すれば約４．０ｍｍ〜約８．０ｍｍの範囲である。

別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、長楕円形の錠剤である。この実施形態の錠剤は好ましくは、長手方向伸び（縦伸び）が約１ｍｍ〜約３０ｍｍ、特に約２ｍｍ〜約２５ｍｍ、より特定すれば約５ｍｍ〜約２３ｍｍ、さらに特定すれば約７ｍｍ〜約２０ｍｍの範囲であり、幅が約１ｍｍ〜約３０ｍｍ、特に約２ｍｍ〜約２５ｍｍ、より特定すれば約５ｍｍ〜約２３ｍｍ、さらに特定すれば約７ｍｍ〜約１３ｍｍの範囲であり、厚さが約１．０ｍｍ〜約１２ｍｍ、特に約２．０ｍｍ〜約１０ｍｍ、さらに特定すれば３．０ｍｍ〜約９．０ｍｍ、さらに特定すれば約４．０ｍｍ〜約８．０ｍｍの範囲である。

本発明による医薬剤形は、好ましくは０．０１〜１．５ｇ、より好ましくは０．０５〜１．２ｇ、さらに好ましくは０．１ｇ〜１．０ｇ、さらに好ましくは０．２ｇ〜０．９ｇ、最も好ましくは０．２５ｇ〜０．８ｇの範囲の重量を有する。

本発明による医薬剤形は好ましくは、溶融−押出によって調製するが、他の熱成形法を使用して、本発明による医薬剤形を製造することもでき、例えば、第１のステップで従来の圧縮によって製造された錠剤を高温でプレス成形するか又は加熱し、次いで第２のステップで錠剤をポリマーの軟化点より高温まで加熱して硬質錠剤を形成できる。この関連で、熱形成は、熱の適用後の塊を形づくる又は成形することを意味する。好ましい一実施形態において、医薬剤形は、ホットメルト押出によって熱成形する。

好ましい一実施形態において、医薬剤形は、ホットメルト押出によって、好ましくは二軸スクリュー押出機を用いて調製する。好ましくは、溶融押出によって溶融押出ストランドを生成し、それを好ましくはモノリスに切断し、次いで圧縮し、錠剤の形態にする。この関連では、用語「錠剤」は、好ましくは、粉末又は顆粒（コンプレッシ（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉ））の圧縮よって製造される剤形ではなく、成形された押出物と理解すべきである。好ましくは、圧縮は、好ましくは溶融押出によって得られたモノリス塊から、ダイ及びパンチを用いて達成する。溶融押出によって得る場合には、圧縮ステップは、周囲温度、即ち２０〜２５℃の範囲の温度を示すモノリス塊を用いて実施する。押出によって得られたストランドは、圧縮ステップ自体に供してもよいし、切断してから圧縮ステップに供してもよい。この切断は、通常の技術によって、例えば、回転ナイフ又は圧縮空気を用いて行うことができる。別法として、成形は、ＥＰ−Ａ−２４０ ９０６（特許文献１８）に記載されるようにして、２本の逆回転するカレンダーロール間に押出物を通して、錠剤に直接成形することによって、行うことができる。言うまでもなく、押出ストランドは、まだ温かいときに、即ち、程度の差はあるが押出ステップの直後に、圧縮ステップ又は切断ステップに供することも可能である。押出は好ましくは、二軸スクリュー押出機を用いて行う。

本発明の医薬剤形には任意選択で、部分的に又は完全に、従来のコーティングを施すことができる。本発明の剤形は好ましくは、従来のフィルムコーティング組成物でフィルムコーティングする。

好適なコーティング材料は、例えば、商標名Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で市販されている。

好適な材料の例としては、セルロースエステル及びセルロースエーテル、例えば、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ｎａ−ＣＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ポリ（メタ）アクリレート、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー；ビニルポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート；並びに天然フィルム形成剤、例えば、シェラックが挙げられる。

特に好ましい実施形態において、コーティングは水溶性である。好ましい一実施形態において、コーティングは、ポリビニルアルコール、例えば、部分加水分解ポリビニルアルコールを基材とし、ポリエチレングリコール、例えば、マクロゴール３３５０及び／又は顔料を追加的に含有できる。別の好ましい実施形態において、コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは、３〜１５ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒプロメロース２９１０型に基づく。

コーティングは、胃液抵抗性であり、放出環境のｐＨ値に応じて溶解することができる。このコーティングによって、本発明による医薬剤形が、溶解しないで胃を通過し、活性化合物が腸内でのみ放出されることを確実にできる。胃液抵抗性のコーティングは好ましくは、５〜７．５のｐＨ値で溶解する。活性化合物の遅延型放出のための及び胃液抵抗性コーティングの適用のための、該当する材料及び方法は、当業者には、例えば、「Ｃｏａｔｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ − Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ， Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ， Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ， Ｔｅｓｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｒａｗ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、Ｋｕｒｔ Ｈ． Ｂａｕｅｒ、 Ｋ． Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｈｅｒｍａｎｎ Ｐ． Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ、Ｒｏｔｈｇａｎｇ， Ｇｅｒｈａｒｔ、第１版、１９９８年、Ｍｅｄｐｈａｒｍ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（非特許文献５）からよく知られている。

コーティングは、例えば、剤形の美感及び／又は風味及び嚥下し易さを改善するためにも適用できる。本発明の剤形のコーティングは、また、他の目的、例えば、安定性及び有効期間の改善に役立つことができる。好適なコーティング配合物は、フィルム形成性ポリマー、例えば、ポリビニルアルコール又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒプロメロース）など、可塑剤、例えば、グリコール（例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール）など、不透明剤、例えば、二酸化チタンなど、及びフィルム滑剤（ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｒ）、例えば、タルクなどを含む。好適なコーティング溶媒は、水及び有機溶媒である。有機溶媒の例は、アルコール、例えば、エタノール若しくはイソプロパノール、ケトン、例えば、アセトン又はハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレンである。任意選択で、コーティングは、前記活性成分（Ａ）を即時放出でき、したがって前記活性成分（Ａ）によって治療される症状を即時軽減できる、１種又は複数の活性成分の治療有効量を含有することができる。本発明のコーティング剤形の調製は好ましくは、最初にコアを作成し、その後に通常の技術、例えば、コーティングパン中でのコーティングを用いて、前記コアにコーティングすることによって行う。

本発明によれば、活性成分（Ａ）は、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）及びポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含む放出制御マトリックス中に埋め込まれている。

経口剤形からの活性成分の放出制御は、当業者によく知られている。本明細書においては、放出制御は、遅延型放出、遅延放出、持続放出、長期放出などを包含する。

放出制御又は長期放出は、本発明によれば、薬理活性成分（Ａ）が、治療作用を延長する目的で摂取頻度を減らすことによって比較的長期間にわたって放出される放出プロフィールを意味するものと解する。好ましくは、用語「長期放出」の意味は、医薬剤形の放出プロフィールの命名法に関するヨーロッパのガイドライン（ＣＨＭＰ）による。これは、特に経口投与で達成される。「少なくとも部分的な遅延放出又は長期放出」という表現は、本発明によれば、医薬剤形中に含有されるオピオイドの放出調節（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）（Ａ）を確実にする任意の医薬剤形を網羅する。医薬剤形は好ましくは、放出速度又は放出の位置を意図的に変えるために、コーティングされている又はコーティングされていない医薬製剤を含み、それらは、特定の方法によって又は２つの可能な選択肢の組み合わせによって特異的な補助物質を用いて生成される。

本発明による医薬剤形の場合には、放出制御形態の放出時間プロフィールは、例えば以下のように変更できる：延長放出、反復作用放出、長期放出及び持続放出。

本明細書において、「放出制御」は好ましくは、活性化合物の経時的放出が製剤の型及び組成によって制御される製品を意味する。本明細書において、「延長放出」は好ましくは、活性化合物の放出が有限の遅延時間にわたって遅延させられ、その後は放出が妨げられない製品を意味する。本明細書において、「反復作用放出」は好ましくは、活性化合物の第１の部分が最初に放出され、その後に続いて、活性化合物の少なくとも１つのさらなる部分が放出される製品を意味する。本明細書において、「長期放出」は好ましくは、治療活性を維持するため、毒性作用を低減するため又は何らかの他の治療目的のために、投与後の製剤からの活性化合物の放出速度が経時的に減少される製品を意味する。本明細書において、「持続放出」は好ましくは、長期にわたって絶えず体内に放出され、したがって投薬頻度が減少されるように医薬品を製剤化する方法を意味する。さらなる詳細については、例えば、Ｋ．Ｈ． Ｂａｕｅｒ、Ｌｅｈｒｂｕｃｈ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、第６版、ＷＶＧ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９９９年（非特許文献６）、及びＥｕｒ．Ｐｈ．を参照できる。

好ましくは、生理的条件下では、本発明による医薬剤形は、３０分後に薬理活性成分（Ａ）の０．１〜７５％を、２４０分後に０．５〜９５％を、４８０分後に１．０〜１００％を放出した。さらなる好ましい放出プロフィールＲ_１〜Ｒ_６を、ここで以下の表に要約する［全てのデータは、放出された薬理活性成分（Ａ）の重量％である］。

さらなる好ましい放出プロフィールＲ_７〜Ｒ_１２を、ここで以下の表に要約する［全てのデータは、放出された薬理活性成分（Ａ）の重量％である］。

好ましくは、本発明による医薬剤形の放出プロフィールは、貯蔵時に安定である、好ましくは密封容器中で高温、例えば４０℃において３ヵ月間の貯蔵時に安定である。この関連で、「安定（である）」とは、初期放出プロフィールを、貯蔵後の任意の所与の時点における放出プロフィールと比較した場合に、放出プロフィールの互いの偏差が２０％以下、より好ましくは１５％以下、さらに好ましくは１０％以下、さらに好ましくは７．５％以下、最も好ましくは５．０％以下、特に２．５％以下であることを意味する。

好ましくは、インビトロ条件下で、医薬剤形は、０．５時間後に、医薬剤形に最初に含有されていた薬理活性成分（Ａ）の１．０〜３５重量％、１時間後に５．０〜４５重量％、２時間後に１０〜６０重量％、４時間後に少なくとも１５重量％、６時間後に少なくとも２０重量％、８時間後に少なくとも２５重量％及び１２時間後に少なくとも３０重量％を放出した。

好適なインビトロ条件は、当業者によく知られている。この関連で、例えば、Ｅｕｒ．Ｐｈ．を参照できる。好ましくは、放出プロフィールは、以下の条件下で測定する：シンカーを装着したパドル装置、５０ｒｐｍ、３７±５℃、９００ｍＬの人工腸液（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ）ｐＨ６．８（リン酸緩衝液）又はｐＨ４．５。好ましい一実施形態において、パドルの回転速度は、１００ｒｐｍまで増加させる。

好ましい一実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日１回の投与に適合されている。別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日２回の投与に適合されている。さらに別の好ましい実施形態において、本発明による医薬剤形は、１日３回の投与に適合されている。

本明細書において、「１日２回」とは、個々の投与間の時間間隔が等しいか又はほとんど等しい、即ち、約１２時間毎である、又は個々の投与間の時間間隔が異なる、例えば、８時間と１６時間若しくは１０時間と１４時間であることを意味する。

本明細書において、「１日３回」とは、個々の投与間の時間間隔が等しいか又はほとんど等しい、即ち、約８時間毎である、又は個々の投与間の時間間隔が異なる、例えば、６時間、６時間及び１２時間若しくは７時間、７時間及び１０時間であることを意味する。

好ましくは、本発明による医薬剤形は、５時間後に活性成分（Ａ）の最大で９９％、より好ましくは最大で９０％、さらに好ましくは最大で７５％、最も好ましくは最大で６０％を放出する。

生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）は好ましくは親水性であり、これは、ポリマー（Ｂ）及びポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含むマトリックスが、投与後に水性体液（ａｑｕｅｏｕｓ ｆｌｕｉｄ）との接触時に膨潤する傾向があり、好ましくは薬物放出を調節する粘稠なゲル層を生じることを意味する。

好ましい一実施形態において、生理学的に許容されるポリマーポリマー（Ｂ）及びポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含むマトリックスは、
ａ）インビトロ条件下で、活性成分（Ａ）の放出がさらに遅延され；且つ／又は
ｂ）水への曝露時に、医薬剤形の水和プロセスが加速され；このプロセスの間に医薬剤形が乾燥コアの周囲に含水シェル（ゲル）を形成し、それによって好ましくは、最初の２７０分の間にコア／ゲル比率が減少する一方で、前記剤形の体積の増加が、剤形の最初の体積の２０％以下、特に１０％以下である
量でポリマー（Ｂ）を含有する（いずれの場合にも、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）が相当する量のヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）で置換されている、このように同一の比較医薬剤形と比較する）。

特定の好ましい実施形態において、
− 医薬剤形は、好ましくはホットメルト押出によって熱形成し；及び／又は
− 医薬剤形は、少なくとも１５００Ｎの破壊強度を示し；且つ／又は
− 医薬剤形は、１日１回、１日２回又は１日３回の投与に適合されており；且つ／又は
− 薬理活性成分（Ａ）は、オピオイド及びオピエートの群から選択され；且つ／又は
− ポリマー（Ｂ）は、架橋剤と、エチレン性不飽和カルボン酸及び酸無水物、エチレン性不飽和スルホン酸類並びにそれらの混合物から選択されるモノマーとを含むモノマー組成物の重合によって得ることができ；且つ／又は
− ポリマー（Ｂ）の含有量は、２．０重量％〜５０重量％の範囲であり；且つ／又は
− ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシド又はそれらのコポリマーから選択され、少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ〜１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量（Ｍ_ｗ）を有し；且つ／又は
− ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の含有量は、剤形の総重量に基づき、少なくとも３０重量％である。

好ましい一実施形態において、本発明による医薬剤形は、鼻腔及び／若しくは咽頭を刺激する物質、即ち、鼻腔及び／若しくは咽頭を経て投与する場合に身体的な反応（患者にとって非常に不快であるために男性／女性患者が投与の継続を希望しないか又は投与を継続できないかのいずれかであるもの）、例えば、灼熱感（ｂｕｒｎｉｎｇ）を引き起こす物質、又は該当する活性化合物（例えば鼻水又はくしゃみの増加を引き起こす）の服用を生理的に相殺する物質を含有しない。鼻腔及び／又は咽頭を刺激する物質のさらなる例は、灼熱感、かゆみ、くしゃみの衝動、分泌物の形成増加、又はこれらの刺激の少なくとも２つの組み合わせを引き起こすものである。従来から使用できる該当する物質及びそれらの量は、当業者にはよく知られている。したがって、鼻腔及び／又は咽頭を刺激する物質のいくつかは、辛味物質薬物（ｈｏｔ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｄｒｕｇ）の１つ若しくは複数の構成要素又は１つ若しくは複数の植物部位による。該当する辛味物質薬物は、当業者にはそれ自体知られており、例えば、「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ − Ｄｒｏｇｅｎ ｕｎｄ ｉｈｒｅ Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、Ｐｒｏｆ． Ｄｒ． Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ Ｗａｇｎｅｒ著、改訂第２版、Ｇｕｓｔａｖ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８２年、８２頁以降（非特許文献７）に記載されている。該当する記載を、参照によって本明細書中に取り入れ、本開示の一部とみなす。

本発明による医薬剤形はさらに好ましくは、薬理活性成分（Ａ）の拮抗薬、好ましくは向精神薬物質の拮抗薬、特にオピオイド（Ａ）の拮抗薬を含有しない。所与の薬理活性成分（Ａ）に好適な拮抗薬は、当業者にはよく知られており、それ自体で又は対応する誘導体、特にエステル若しくはエーテルの形態で、又はいずれの場合にも対応する生理学的に許容される化合物の形態で、特にそれらの塩若しくは溶媒和物の形態で存在し得る。本発明による医薬剤形は好ましくは、いずれの場合も任意選択で対応する生理学的に許容される化合物の形態の、特に塩基、塩又は溶媒和物の形態の、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナリド（ｎａｌｉｄｅ）、ナルメキソン（ｎａｌｍｅｘｏｎｅ）、ナロルフィン又はナルフィン（ｎａｌｕｐｈｉｎｅ）を含む群の中から選択される拮抗薬を含有せず、また、神経遮断薬、例えば、ハロペリドール、プロメタシン（ｐｒｏｍｅｔｈａｃｉｎｅ）、フルフェナジン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、チオリダジン、ペラジン、クロルプロマジン、クロルプロチキシン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｉｎｅ）、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール、プロチペンジル、ゾテピン、ベンペリドール、ピパンペロン、メルペロン及びブロムペリドールを含む群の中から選択される化合物を含有しない。

本発明による医薬剤形はさらに好ましくは、催吐薬を含有しない。催吐薬は、当業者にはよく知られており、それ自体で又は対応する誘導体、特にエステル若しくはエーテルの形態で、又はいずれの場合にも対応する生理学的に許容される化合物の形態で、特にそれらの塩若しくは溶媒和物の形態で存在し得る。本発明による医薬剤形は好ましくは、例えば、「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ − Ｄｒｏｇｅｎ ｕｎｄ ｉｈｒｅ Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」、Ｐｒｏｆ． Ｄｒ． Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ Ｗａｇｎｅｒ著、改訂第２版、Ｇｕｓｔａｖ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８２年（非特許文献８）に記載されているような、イペカクアンハ（トコン）根の１つ又は複数の構成要素をベースとする催吐薬、例えば、構成要素エメチンをベースとする催吐薬を含有しない。該当する文献の記載を、本明細書に参照によって取り入れ、本開示の一部とみなす。また、本発明による医薬剤形は好ましくは、催吐薬としてのアポモルヒネを含有しない。

最後に、本発明による医薬剤形は好ましくは、苦味物質も含有しない。苦味物質及び使用に有効な量は、ＵＳ２００３／００６４０９９Ａ１（特許文献１９）に記載されており、その該当する開示は、本出願の開示とみなすべきであり、本明細書に参照によって取り入れる。苦味物質の例は、芳香油、例えば、ハッカ油、ユーカリ油、ビターアーモンド油、メントール、フルーツ芳香物質、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ由来の芳香物質若しくはそれらの混合物、及び／又は安息香酸デナトニウムである。

したがって、本発明による医薬剤形は好ましくは、鼻腔及び／又は咽頭を刺激する物質も、薬理活性成分（Ａ）の拮抗薬も、催吐薬も、苦味物質も含有しない。

本発明による医薬剤形は、少なくとも５００Ｎの破壊強度を有する。

本発明による医薬剤形は、好ましくは不正使用抵抗性である。好ましくは、不正使用抵抗性機能は、微粉砕が回避されるか又は少なくとも実質的に妨げられるような、医薬剤形の機械的性質に基づいて得られる。本発明によれば、用語微粉砕は、乱用者が通常利用できる通常の手段、例えば、乳棒と乳鉢、ハンマー、木槌又は力の作用下で粉状化する他の通常の手段を用いる医薬剤形の粉状化を意味する。したがって、不正使用抵抗性は好ましくは、従来の方法を用いた医薬剤形の粉状化が回避されるか、少なくとも実質的に妨げられることを意味する。

好ましくは、本発明による医薬剤形の機械的性質、特にその破壊強度は、ポリマー（Ｂ）及びポリアルキレンオキシド（Ｃ）の存在及び空間分布に実質的に依拠するが、典型的には、前記性質を達成するには、それらが存在するだけでは十分でない。本発明による医薬剤形の有利な機械的性質は、薬理活性成分（Ａ）、ポリマー（Ｂ）、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）及び任意選択でさらなる添加剤を、医薬剤形の調製のための従来の方法によって単に加工することによっては自動的に実現できないと考えられる。実際に、一般的に好適な装置を、調製のために選択しなければならず、決定的な加工パラメーター、特に圧力／力、温度及び時間を調整しなければならない。したがって、従来の装置を使用するとしても、必要な基準を満たすようにプロセスプロトコールを通常適合させなければならない。

一般に、所望の性質を示す剤形は、剤形の調製中に、
− 好適な構成成分を、
− 好適な量で、
− 十分な温度で、
− 十分な期間、
− 十分な圧力に
曝露する場合にのみ、得ることができる。

したがって、使用する装置に関係なく、必要な基準を満たすように、プロセスプロトコールを適合させなければならない。したがって、破壊強度は、組成と分離可能である。

本発明による医薬剤形は、少なくとも５００Ｎ、好ましくは少なくとも６００Ｎ、より好ましくは少なくとも７００Ｎ、さらに好ましくは少なくとも８００Ｎ、さらに好ましくは少なくとも１０００Ｎ、最も好ましくは少なくとも１２５０Ｎ、特に少なくとも１５００Ｎの破壊強度を有する。

医薬剤形の「破壊強度」（耐粉砕性）は、当業者にはよく知られている。この関連で、例えば、Ｗ．Ａ． Ｒｉｔｓｃｈｅｌ、Ｄｉｅ Ｔａｂｌｅｔｔｅ， ２． Ａｕｆｌａｇｅ、Ｅｄｉｔｉｏ Ｃａｎｔｏｒ Ｖｅｒｌａｇ Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ、２００２年（非特許文献１）、Ｈ Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ： Ｔａｂｌｅｔｓ、第２巻、Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、第２版、１９９０年（非特許文献９）、及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、第１版（非特許文献１０）を参照できる。

本明細書において、破壊強度は好ましくは、医薬剤形を破砕するのに必要な力（＝破壊力）の量と定義する。したがって、本明細書において、医薬剤形は好ましくは、破壊されていると、即ち、相互に分離される少なくとも２つの独立した部分に破砕されていると、所望の破壊強度を示さない。しかし、別の好ましい実施形態において、医薬剤形は、力が、測定中に測定される最大の力の２５％（閾値）減少している場合に破壊されているとみなす（下記参照）。

本発明による医薬剤形は、破壊強度のため、通常の手段、例えば、乳棒と乳鉢、ハンマー、木槌又は粉状化のための他の一般的な手段、特にこの目的で開発された装置（錠剤クラッシャー）を用いて力を加えることによって粉状化できない点で、従来の医薬剤形と区別される。この関連で、「粉状化」とは、粉々に砕けて、薬理活性化合物（Ａ）を適当な媒体中で即時放出するであろう小粒子となることを意味する。粉状化の回避は、経口的又は非経口的、特に静脈内又は経鼻の乱用を実質的に排除する。

従来の錠剤は典型的には、いかなる伸長方向においても、２００Ｎをはるかに下回る破壊強度を有する。従来の円形錠剤の破壊強度は、破壊強度［Ｎ］＝１０×錠剤の直径［ｍｍ］の実験式に従って推定できる。したがって、前記実験式によれば、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有する円形錠剤は、少なくとも３０ｍｍの直径を必要とするであろう）。しかし、このような錠剤は、嚥下不能であろう。前記実験式は好ましくは、従来の医薬剤形でない、かなり特殊な本発明の医薬剤形には当てはまらない。

さらに、実際の平均咀嚼力は、約２２０Ｎである（例えば、Ｐ．Ａ． Ｐｒｏｅｓｃｈｅｌら、Ｊ Ｄｅｎｔ Ｒｅｓ、２００２年、８１巻（７号）、４６４〜４６８頁（非特許文献１１）を参照のこと）。これは、２００Ｎをはるかに下回る破壊強度を有する従来の錠剤が、自発的な咀嚼時に粉砕され得るのに対して、本発明による医薬剤形は粉砕され得ないことを意味する。

またさらに、約９．８１ｍ／ｓ^２の重力加速度を適用する場合、５００Ｎは、５０ｋｇを超える重力に相当する、即ち、本発明による医薬剤形は好ましくは、５０ｋｇを超える重量に、粉状化されずに耐えることができる。

医薬剤形の破壊強度を測定するための方法は、当業者にはよく知られている。好適な装置が市販されている。

例えば、破壊強度（耐粉砕性）は、Ｅｕｒ．Ｐｈ．５．０，２．９．８（非特許文献１２）又はＥｕｒ．Ｐｈ．６．０，２．０９．０８「Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ Ｃｒｕｓｈｉｎｇ ｏｆ Ｔａｂｌｅｔｓ」（非特許文献１３）に従って測定できる。試験は、規定された条件下で、粉砕によって錠剤をバラバラにするのに必要な力によって測定して、錠剤の耐粉砕性を決定することを意図するものである。装置は、一方が他方に向かって移動する、互いに向かい合った２つのジョーからなる。ジョーの平面は、移動方向に対して垂直である。ジョーの粉砕面は、平らであり、錠剤との接触帯域よりも大きい。装置は、１ニュートンの精度を有するシステムを使用して較正する。該当する場合は形状、割線（ｂｒｅａｋ−ｍａｒｋ）及び刻印を考慮に入れて、ジョーの間に錠剤を配置する。錠剤は、測定毎に、力を加える方向（及び破壊強度を測定しようとする伸長方向）に対して同じように配向させる。各判定前に錠剤の断片が全て除去されているよう注意して、１０個の錠剤について測定を実施する。結果は、測定した力の平均値、最小値及び最大値として、全てニュートンで表す。

破壊強度（破壊力）についての同様な記載は、ＵＳＰにも見ることができる。別法として、破壊強度が、特定の面で錠剤を破損させる（即ち、破壊する）のに必要な力であると述べられている、そこに記載された方法に従っても破壊強度を測定できる。錠剤は一般に、２つのプラテンの間に配置し、一方のプラテンが、錠剤の破砕を引き起こすのに十分な力を加えるように移動する。従来の、円形（横断面が円形の）錠剤の場合には、荷重はそれらの直径全体に発生し（直径荷重と称されることもある）、破砕は面で発生する。錠剤の破壊力は、医薬文献では一般に硬度と称されているが、この用語の使用は誤解をまねく。材料科学において、用語硬度は、小さいプローブによる貫入又は圧入に対する表面の抵抗性を指す。用語粉砕強度もまた、圧縮荷重の適用に対する錠剤の抵抗性を表すのにしばしば使用される。この用語は、硬度よりも正確に試験の真の性質を表すが、錠剤が、試験中に実際に粉砕される（当てはまらないことが多い）ことを意味する。

別法として、破壊強度（耐粉砕性）は、ＷＯ２００５／０１６３１３（特許文献１）、ＷＯ２００５／０１６３１４（特許文献２）及びＷＯ２００６／０８２０９９（特許文献９）に従っても測定できる。これらは、Ｅｕｒ．Ｐｈ．に記載された方法の変法とみなすことができる。測定に使用する装置は好ましくは、最大ドローが１１５０ｍｍの「Ｚｗｉｃｋ Ｚ２．５」材料試験機（Ｆ_ｍａｘ＝２．５ｋＮ）であり、これは、ｔｅｓｔＣｏｔｒｏｌソフトウェアと共に、１つのカラム及び１つのスピンドル、クリアランスビハインド１００ｍ並びに０．１〜８００ｍｍ／分に調節可能な試験速度を用いて設定すべきである。測定は、以下を用いて行う：ねじ込み式インサート付き圧力ピストン及びシリンダー（直径１０ｍｍ）、力変換器、Ｆ_ｍａｘ．１ｋＮ、直径＝８ｍｍ、１０Ｎからはクラス０．５、２Ｎからはクラス１（ＩＳＯ７５００−１に準拠）、ＤＩＮ５５３５０−１８による製造業者試験証明書Ｍ（Ｚｗｉｃｋ総力Ｆ_ｍａｘ＝１．４５ｋＮ）（装置は全て、Ｚｗｉｃｋ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ， Ｕｌｍ（ドイツ）製）。試験機の注文番号はＢＴＣ−ＦＲ２．５ＴＨ、力変換器の注文番号はＢＴＣ−ＬＣ ００５０Ｎ．Ｐ０１、センタリング装置の注文番号はＢＯ ７００００ Ｓ０６である。

本発明の好ましい実施形態において、破壊強度は、破壊強度試験機、例えば、Ｓｏｔａｘ（登録商標）、ＨＴ１００型又はＨＴ１型（Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ、スイス）を用いて測定する。Ｓｏｔａｘ（登録商標）ＨＴ１００及びＳｏｔａｘ（登録商標）ＨＴ１はいずれも、一定の速度（試験ジョーが、５〜２００ｍｍ／分の調節可能な一定速度で移動する）又は一定の力（試験ジョーが、５〜１００Ｎ／秒の直線的に調節可能な力を増加させる）の２つの異なる測定原理に従って破壊強度を測定できる。基本的には、いずれの測定原理も、本発明による医薬剤形の破壊強度の測定に好適である。好ましくは、破壊強度は一定速度で、好ましくは１２０ｍｍ／分の一定速度で測定する。

好ましい一実施形態において、医薬剤形は、少なくとも２つの別々の破片に破砕された場合に破壊されたとみなす。

本発明による医薬剤形は好ましくは、破壊強度（耐粉砕性）に加えて、広い温度範囲にわたって機械的強度、任意選択でさらに、十分な硬度、耐衝撃性、衝撃弾性、引張強さ及び／又は弾性率を示す（自発的に咀嚼する、乳鉢中で磨砕する、たたいて粉末するなどの手段によって粉状化が本質的に不可能である場合には、任意選択でさらに低温（例えば、−２４℃未満、−４０℃未満又は液体窒素中）で）。したがって、好ましくは伸長方向Ｅ１において、本発明による医薬剤形の比較的高い破壊強度は、低温又は超低温であっても、例えば、医薬剤形を最初に、例えば−２５℃未満、−４０℃未満の温度に又はさらには液体窒素中で冷却してその脆さを増加させた場合であっても、保持される。

本発明による医薬剤形は、特定の程度の破壊強度を特徴とする。これは、医薬剤形が必ず特定の程度の硬度も示すことを意味しない。硬度と破壊強度とは、異なる物理的性質である。したがって、医薬剤形の不正使用抵抗性は、必ずしも医薬剤形の硬度によって決まるとは限らない。例えば、それぞれその破壊強度、衝撃強さ、弾性率及び引張強さのため、医薬剤形は好ましくは、例えば、物理的に、外力を例えばハンマーを用いて及ぼす場合に、変形し得るが、粉状化され得ない。即ち、砕いて多数の断片にされ得ない。換言すれば、本発明による医薬剤形は、特定の程度の破壊強度を特徴とするが、必ずしも特定の程度の形態安定性も特徴とするとは限らない。

したがって、明細書の意味において、特定の伸張方向の力に曝露された場合に変形するが破壊されない（塑性変形又は塑性流動しない）医薬剤形を好ましくは、当該伸張方向で望ましい破壊強度を有するとみなすものとする。

しかし、驚くべきことに、本発明による医薬剤形は、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）の存在のために、ＷＯ２００５／０１６３１３（特許文献１）、ＷＯ２００５／０１６３１４（特許文献２）、ＷＯ２００５／０６３２１４（特許文献３）、ＷＯ２００５／１０２２８６（特許文献４）、ＷＯ２００６／００２８８３（特許文献５）、ＷＯ２００６／００２８８４（特許文献６）、ＷＯ２００６／００２８８６（特許文献７）、ＷＯ２００６／０８２０９７（特許文献８）、ＷＯ２００６／０８２０９９（特許文献９）、ＷＯ２００８／１０７１４９（特許文献１０）及びＷＯ２００９／０９２６０１（特許文献１１）に開示されているような、増加した破壊強度を示す従来の不正使用抵抗性剤形の機械的性質よりも、さらに優れた機械的性質を示す。驚くべきことに、医薬剤形の機械的強度は、同じ組成を有するが生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）がヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのアニオン性官能基を含まない比較医薬剤形と比較して、増加していることが判明した。

前記の優れた機械的性質は、基本的に硬度を増加させ且つ／又は外力への曝露の変形性を低下させるように思われる。特に、平らなジョーを装着した破壊強度試験機によって本発明による医薬剤形の破壊強度を測定する場合には、本発明による医薬剤形は好ましくは、外力が１５００Ｎに達したとしても、医薬剤形は好ましくは少なくとも１５００Ｎの破壊強度を示す。

さらに、これらの状況下で、即ち、平らなジョーを装着した破壊強度試験機（Ｚｗｉｃｋ）中で医薬剤形を１５００Ｎの力に供した場合、力の方向の医薬剤形の寸法の減少は、好ましくは元の寸法の７５％以下又は７０％以下、より好ましくは６５％以下又は６０％以下、さらに好ましくは５５％以下又は５０％以下、さらに好ましくは４５％以下又は４０％以下、さらに好ましくは３５％以下又は３０％以下、最も好ましくは２５％以下又は２０％以下、特に１５％以下又は１０％以下である。例えば平らなジョーを装着した破壊強度試験機中で１５００Ｎの力に曝露された、例えば５ｍｍの高さを有する本発明による医薬剤形は、測定の過程で圧縮され且つ変形されて試料となる。その試料の高さは好ましくは依然として５ｍｍの少なくとも６５％、即ち、３．２５ｍｍである。

平らなジョーを装着した破壊強度試験機中で医薬剤形を１０００Ｎの力に供した場合、力の方向の医薬剤形の寸法の減少は、好ましくは元の寸法の６０％以下、より好ましくは５５％以下、さらに好ましくは５０％以下、さらに好ましくは４５％以下、さらに好ましくは４０％以下、最も好ましくは３５％以下、特に３０％以下、２５％以下、２０％以下、１５％以下又は１０％以下である。

平らなジョーを装着した破壊強度試験機中で医薬剤形を８００Ｎの力に供した場合、力の方向の医薬剤形の寸法の減少は、好ましくは元の寸法の４０％以下、より好ましくは３５％以下、さらに好ましくは３０％以下、最も好ましくは２５％以下、２０％以下、１５％以下又は１０％以下である。

本発明による医薬剤形は、アニオン性官能基のために好ましくは親水性ポリマーである、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）を含有する。親水性ポリマーは、水性媒体との接触時に急速に膨潤する傾向があり、その結果、それらが埋め込まれているマトリックスの水和を促進する。本発明による医薬剤形は、このような促進水和プロセスを特徴とする。しかし、驚くべきことに、このプロセスによって、薬理活性成分（Ａ）の放出は加速されるのではなく、さらに遅延される。

本発明による医薬剤形は、医薬剤形が乾性コアの周囲に含水シェル（ゲル）を形成する水和プロセスを特徴とし、その結果、コア／ゲル比は低下するが、前記剤形の体積は視覚的には増加しない。

これはわずかな体積変化を含むが、水性媒体との接触時に膨潤する親水性ポリマーの従来の水和プロセスと比較して、水和プロセスの間に医薬剤形の体積は実質的に変化しない。

好ましい一実施形態において、本発明は、遅延放出プロフィールを有する不正使用抵抗性医薬剤形、特に、遅延放出プロフィールを有する不正使用抵抗性経口剤形、特定すれば、乱用の可能性がある少なくとも１種の医薬活性成分（Ａ）（薬理活性化合物）を含む、遅延放出プロフィールを有する不正使用抵抗性錠剤に関する。

本発明による医薬剤形は、種々の方法によって製造でき、特に好ましい方法については、以下により詳細に説明する。いくつかの好適な方法は、先行技術で既に記載されている。この関連で、例えば、ＷＯ２００５／０１６３１３（特許文献１）、ＷＯ２００５／０１６３１４（特許文献２）、ＷＯ２００５／０６３２１４（特許文献３）、ＷＯ２００５／１０２２８６（特許文献４）、ＷＯ２００６／００２８８３（特許文献５）、ＷＯ２００６／００２８８４（特許文献６）、ＷＯ２００６／００２８８６（特許文献７）、ＷＯ２００６／０８２０９７（特許文献８）及びＷＯ２００６／０８２０９９（特許文献９）を参照できる。

本発明はまた、本明細書で以下に記載する方法のいずれかによって得られる医薬剤形に関する。

一般に、本発明による医薬剤形の製造方法は好ましくは、
（ａ）全ての成分を混合するステップと、
（ｂ）任意選択で、ステップ（ａ）から得られた混合物に好ましくは熱及び／又は力を加えることによって、ステップ（ａ）から得られる混合物を予備成形するステップであって、熱の供給量が好ましくは、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）をその軟化点まで加熱するのに十分でないステップと、
（ｃ）熱及び力を加えることによって混合物を硬化させるステップであって、力を加える間及び／又は力を加える前に熱を供給することが可能であり且つ熱の供給量がポリアルキレンオキシド（Ｃ）を少なくともその軟化点まで加熱するのに十分なものであり、その後に、材料を冷却させ、力を除去するステップと、
（ｄ）任意選択で、硬化した混合物を単体化するステップと、
（ｅ）任意選択で、医薬剤形を成形するステップと、
（ｆ）任意選択で、フィルムコーティングを施すステップと
を含む。

熱は、熱風などの高温気体の接触によって若しくはそれを用いて又は超音波の助けを借りて直接的に供給してもよく、あるいは摩擦及び／又は剪断力によって間接的に供給する。力を加えてもよく、且つ／あるいは医薬剤形を、例えば直接錠剤化によって又は好適な押出機の助けを借りて、特に、２つのスクリューを装着したスクリュー押出機（二軸スクリュー押出機）を用いて若しくは遊星歯車押出機を用いて、成形してもよい。

医薬剤形の最終形状は、混合物を硬化中に熱及び力を加えるステップ（ステップ（ｃ））によって与えてもよいし、その後のステップ（ステップ（ｅ））で与えてもよい。いずれの場合にも、全成分の混合物を好ましくは、可塑化された状態であり、即ち、好ましくは、成形は、少なくともポリアルキレンオキシド（Ｃ）の軟化点より高い温度で実施する。しかし、これより低温、例えば周囲温度での押出も可能であり、好ましい場合がある。

成形は、例えば、適切な形状のダイ及びパンチを含む打錠機を用いて実施できる。

本発明の医薬剤形の、特に好ましい製造方法は、ホットメルト押出を伴う。この方法において、本発明による医薬剤形は、押出機の助けを借りて、好ましくは押出物の観察可能な変色を生じずに、熱成形によって製造する。

この方法は、
ａ）全成分を混合すること、
ｂ）得られた混合物を押出機中で、少なくともポリアルキレンオキシド（Ｃ）の軟化点まで加熱し、適当な力を加えることによって押出機の出口オリフィスから押出すること、
ｃ）依然として可塑性の押出物を単体化し、医薬剤形の形態にすること、又は
ｄ）冷却され且つ任意選択で再加熱された単一化押出物を医薬剤形の形態にすること
を特徴とする。

また、プロセスステップａ）による構成成分の混合は、押出機中で進行してもよい。

また、構成成分は、当業者によく知られているミキサー中で混合してもよい。ミキサーは、例えば、ロールミキサー、シェーキングミキサー、剪断ミキサー又は強制的なミキサーであることができる。

押出機中で少なくともポリアルキレンオキシド（Ｃ）の軟化点まで加熱された、好ましくは溶融された混合物を、押出機から、少なくとも１つのボアを有するダイに通して押出する。

本発明による方法は、好適な押出機、好ましくはスクリュー押出機の使用を必要とする。２つのスクリューを装着したスクリュー押出機（二軸スクリュー押出機）が特に好ましい。

押出によるストランドの膨張が３０％以下となるように（即ち、例えば直径６ｍｍのボアを有するダイを使用した場合に、押出ストランドが８ｍｍ以下の直径を有するように）、押出を実施するのが好ましい。ストランドの膨張は、より好ましくは２５％以下、さらにより好ましくは２０％以下、最も好ましくは１５％以下、特に１０％以下である。

好ましくは、押出は、水の不存在下で実施する、即ち、水は添加しない。しかし、極微量の水（例えば、大気湿度によるもの）は存在してもよい。

押出機は好ましくは、少なくとも２つの温度帯域を有し、少なくともポリアルキレンオキシド（Ｃ）の軟化点までの混合物の加熱は第１の帯域で行われ、第１の帯域は供給帯域及び任意選択で混合帯域より下流に位置する。混合物の押出量は、好ましくは１．０ｋｇ〜１５ｇ／時間である。好ましい一実施形態において、押出量は、１〜３．５ｋｇ／時間である。別の好ましい実施形態において、押出量は４〜１５ｋｇ／時間である。

好ましい一実施形態において、ダイヘッド圧は、２５〜１００ｂａｒの範囲内である。ダイヘッド圧は、とりわけ、ダイ形状、温度プロフィール及び押出速度によって調整できる。

ダイ形状又はボア形状は、自由に選択可能である。したがって、ダイ又はボアは、円形、長方形又は楕円形の横断面を示すことができ、円形横断面は好ましくは直径が０．１ｍｍ〜１５ｍｍであり、長方形横断面は好ましくは縦の最大伸長が２１ｍｍ及び横の伸長が１０ｍｍである。好ましくは、ダイ又はボアは円形断面を有する。本発明によって使用する押出機のケーシングは加熱することも冷却することもできる。該当する温度制御、即ち、加熱又は冷却は、押出される混合物がポリアルキレンオキシド（Ｃ）の軟化点に相当する少なくとも平均温度（生成物の温度）を示し且つ加工する薬理活性成分（Ａ）が損傷を受ける可能性がある温度より高い温度までは上昇しないように、アレンジする。好ましくは、押出する混合物の温度は、１８０℃未満、好ましくは１５０℃未満であって少なくともポリアルキレンオキシド（Ｃ）の軟化温度に調整する。典型的な押出温度は、１２０℃及び１３０℃である。

好ましい一実施形態において、押出機のトルクは３０〜９５％の範囲内である。押出機のトルクは、とりわけ、ダイ形状、温度プロフィール及び押出速度によって調整することができる。

溶融混合物の押出及び任意選択の、１つ又は複数の押出ストランドの冷却後に、押出物は好ましくは単体化する。この単体化は好ましくは、レボルビングナイフ若しくは回転ナイフ、ウォータージェットカッター、ワイヤー、ブレードを用いて又はレーザーカッターの助けを借りて、押出物を切り分けることによって実施できる。

好ましくは、任意選択で単体化された押出物又は本発明による医薬剤形の最終形状の中間又は最終貯蔵は、無酸素雰囲気下で実施する。無酸素雰囲気は、例えば酸素捕捉剤を用いて達成できる。

単体化押出物は、医薬剤形に最終形状を与えるために、錠剤にプレス成形してもよい。

押出機中における、少なくとも可塑化されている混合物への力の適用は、押出機中の運搬装置の回転速度及びその形状を制御することによって、及び放出口オリフィスを必要な大きさにして、可塑化混合物の押出に必要な圧力が押出機中で、好ましくは押出直前に増大されるようにすることによって、調整する。個々の組成物毎に、所望の機械的性質を有する医薬剤形を生じさせるのに必要な押出パラメーターは、簡単な予備試験によって確定できる。

例えば、限定するものではないが、押出は、スクリュー直径１８又は２７ｍｍのＺＳＥ１８又はＺＳＥ２７型（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ、ニュンベルグ（ドイツ））二軸スクリュー押出機を用いて実施できる。偏心端部を有するスクリューを使用してもよい。直径７、８又は９ｍｍの円形ボアを有する加熱可能なダイを使用してもよい。押出パラメーターは、例えば、以下の値に調整できる：スクリューの回転速度：１２０Ｕｐｍ；排出速度：ＺＳＥ１８の場合は２ｋｇ／ｈ又はＺＳＥ２７の場合は８ｋｇ／ｈ；生成物温度：ダイ直前で１２５℃及びダイの後で１３５℃；ジャケット温度：１１０℃。

好ましくは、押出は二軸スクリュー押出機又は遊星歯車押出機を用いて実施し、二軸スクリュー押出機（共回転又は反転）が特に好ましい。

本発明による医薬剤形は好ましくは、押出機の助けを借りて、押出物の観察可能な変色を生じずに、熱成形によって製造する。

本発明による医薬剤形の組成物を、好ましくは溶融押出によって、熱成形可能にするために、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は好ましくは、生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）に対して過剰量で含有させる。より好ましくは、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）対生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）の重量比は、１０：１〜１．１：１の範囲内、さらに好ましくは８：１〜１．５：１の範囲内、さらに好ましくは７：１〜２：１の範囲内、最も好ましくは６：１〜２．５：１の範囲内である。

本発明による医薬剤形の調製方法は、好ましくは連続的に実施する。好ましくは、この方法は、全構成成分の均一混合物の押出を伴う。こうして得られた中間体、例えば、押出によって得られたストランドが一様な性質を示すならば、特に有利である。特に望ましいのは、一様な密度、活性化合物の一様な分布、一様な機械的性質、一様な多孔度、一様な表面外観などである。これらの状況下でのみ、薬理学的性質、例えば、放出プロフィールの安定性の一様性を確実にすることができ、不合格品の量を少なく保つことができる。

本発明のさらなる態様は、疼痛治療のための前記医薬剤形の製造への、薬理活性成分（Ａ）の使用に関する。

本発明のさらなる態様は、医薬剤形中に含有される薬理活性成分（Ａ）の乱用を回避するか又は妨げるための、前記医薬剤形の使用に関する。

本発明のさらなる態様は、医薬剤形に含有される薬理活性成分（Ａ）の偶発的過量服用を回避するか又は妨げるための、前記医薬剤形の使用に関する。

この関連で、本発明はまた、障害の予防及び／又は治療のための本発明による医薬剤形の製造のために前記薬理活性成分（Ａ）及び／又は前記ポリアルキレンオキシド（Ｃ）を使用し、それによって、特に機械的作用による医薬剤形の微粉砕による、薬理活性成分（Ａ）の過量服用を防止することに関する。

さらに、本発明は、障害を予防及び／又は治療するための方法であって、本発明による医薬剤形を投与するステップを含み、それによって、特に機械的作用による医薬剤形の微粉砕による、薬理活性成分（Ａ）の過量服用を防止する方法に関する。好ましくは、機械的作用は、咀嚼する、乳鉢中で磨砕する、たたいて粉末にする、従来の医薬剤形の粉状化のための装置を使用することからなる群から選択される。

以下の例は、本発明をさらに例証するが、本発明の範囲を制限するものとして解してはならない。

例１
医薬剤形を以下の組成（錠剤１つ当たり）で製造した。

一般的手順
ポリエチレンオキシド、α−トコフェロール、塩酸トラマドール、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７１ Ｐ、マクロゴール６０００及びヒプロメロース（本発明例Ｉ−３の場合）を秤量し、篩にかけた。粉末を混合し、重量測定によって押出機に計量供給した。直径１０ｍｍの加熱可能な円形ダイを装着したＭｉｃｒｏ ２７ ＧＬ ４０ Ｄ型の二軸スクリュー押出機（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ、ニュンベルグ（ドイツ））を用いて、ホットメルト押出を実施した。

以下の追加の押出条件は、該当する押出物組成によって異なる。

熱押出物をコンベヤーベルト上で冷却し、冷却された押出ストランドをそれぞれ重量６００ｍｇの切断片に微粉砕した。切断片を、エクスセンタープレス（ｅｘｃｅｎｔｅｒ ｐｒｅｓｓ）によって成形した。本発明例Ｉ−１、Ｉ−２及びＩ−３の錠剤を、上パンチ、下パンチ並びに直径１２ｍｍ及び曲率半径９ｍｍの錠剤用のダイを備える錠剤化ツールを用いて成形した。

本発明例Ｉ−１、Ｉ−２及びＩ−３の錠剤は以下の寸法を有していた（平均値ｎ＝１０）。

医薬剤形の破壊強度を、Ｚｗｉｃｋ Ｚ ２．５を用いて１０ｍｍ／分の一定速度で測定した。測定の間に、剤形が破砕されてバラバラになったか否かに関わらず、測定中に観察される最大の力の２５％の閾値未満に減少した場合に、錠剤は破壊強度に不合格であるとみなした。

全ての値は、３つの測定値の平均（ｎ＝３）として示す。

破壊強度測定の結果を、本発明例Ｉ−１については図１に、本発明例Ｉ−２については図２に、本発明例Ｉ−３については図３に、比較例Ｃ−１については図４にそれぞれ図示した。加えて、結果をここで下記表に要約する。

驚くべきことに、ポリマー（Ｂ）の存在が、本発明による剤形の機械的強度を大幅に改善することが判明した。特に、力対距離の図（図１〜４）の比較から、本発明（Ｉ−１、Ｉ−２及びＩ−３）による剤形は、破壊強度の測定過程において外力に供された場合、比較例Ｃ−１よりも変形が少ないことが明らかになる。例えば、８００Ｎ（直径方向に１２０ｍｍ／分の一定速度で）の外力を及ぼす場合、本発明例Ｉ−３による剤形の圧縮は約１４％であるのに対して、比較例Ｃ−１による剤形の圧縮は約３９％である。

例２
例１に従って、医薬剤形を以下の組成（錠剤１つ当たり）で製造した。

例１から逸脱して、押出は、直径８ｍｍの加熱可能な円形ダイを装着したＭｉｃｒｏ ２７ ＧＬ ４０Ｄ型の二軸スクリュー押出機（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ、ニュンベルグ（ドイツ））を用いて実施した。

以下の押出条件は、該当する押出物組成によって異なった。

熱押出物をコンベヤーベルト上で冷却し、冷却された押出ストランドをそれぞれ重量７２０ｍｇの切断片に微粉砕した。切断片を、傍心プレスによって成形した。本発明例Ｉ−４の錠剤を、従来の長方形のプランジャー（９×２１ｍｍ）を用いて成形した。

本発明例Ｉ−４の錠剤には、以下の寸法を有していた（平均値ｎ＝１０）。

医薬剤形の破壊強度を、例１に従って測定した。破壊強度測定の結果を、図５に図示する。驚くべきことに、本発明例Ｉ−４の医薬剤形は、１５００Ｎ（ｎ＝３）の力に耐えることでき、破壊も変形もそれほど認められなかった。例えば、８００Ｎの外力（縦方向に１０ｍｍ／分の一定速度で）を及ぼす場合、剤形の圧縮はわずか約５％であり、この外力を１５００Ｎまで増加する場合、剤形は約１５％まで圧縮される。

例３
例１に従って、医薬剤形を以下の組成（錠剤１つ当たり）で製造した。

錠剤の溶出プロフィールを、以下の条件下で検討した：シンカーを装着したパドル装置、７５ｒｐｍ、３７±５℃、６００ｍＬの人工腸液ｐＨ６．８（リン酸緩衝液）。トラマドールの放出プロフィールを、分光測定によって２７１ｎｍで検出した。

結果を、図６に示す。データは、２４時間後の放出を１００％に正規化した。

図６は、本発明例Ｉ−５による錠剤（Ｌｕｑｕａｓｏｒｂ １０％）からのトラマドールの放出が、比較例Ｃ−１による錠剤からのトラマドールの放出と比較して、著しく減少することを示している。本発明例Ｉ−６による錠剤（Ｌｕｑｕａｓｏｒｂ ２０％）を使用する場合には、これがさらに減少し、このことは、放出プロフィールが高吸収性のＬｕｑｕａｓｏｒｂの含有量に依存していることを示している。

次に、本発明例Ｉ−５、Ｉ−６及び比較例Ｃ−１の膨潤挙動を、以下の条件下で検討した。ビーカー（１００ｍＬ）を、ｍｍ目盛りを刻んだスケール上に載せ、各バッチの錠剤を室温で加えた。錠剤の写真を４５分毎に撮った。

膨潤挙動実験の結果を、下記表に記載し、図７に図示する。

これらの結果は、本発明例Ｉ−５及びＩ−６によるコアとゲルとの直径比が、例Ｃ−１によるコアとゲルとの直径比と比較して急速に低下することを示し、このことは、Ｌｕｑｕａｓｏｒｂの存在下では錠剤の水和がより速いことを示している。同時に、本発明例Ｉ−５及びＩ−６による錠剤の体積は、比較例Ｃ−１による錠剤の体積と比較して増加していない。

例４
例１に従って、医薬剤形を以下の組成（錠剤１つ当たり）で製造した。

錠剤の溶出プロフィールを、例３（ｐＨ６．８で）に従って検討した。加えて、錠剤の溶出プロフィールをｐＨ１．２で検討した。

結果を、図８及び９に示す。

図８は、本発明例Ｉ−７による錠剤（Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７１ １０％）からのトラマドールの放出が、比較例Ｃ−１による錠剤の放出プロフィールと比較して減少していることを示す。本発明例Ｉ−８による錠剤（Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７１ ２０％）を使用する場合、これがさらに減少し、このことは、放出プロフィールがＣａｒｂｏｐｏｌの含有量に依存することを示している。図８はまた、本発明例Ｉ−９による錠剤（Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７１ １０％、ＨＰＭＣ １００００ １０％）の放出プロフィールが、本発明の例Ｉ−７による錠剤（Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７１ １０％）の放出プロフィールに匹敵することを示している。

図９は、ｐＨ６．８における各本発明例の錠剤の放出プロフィールが、ｐＨ１．２における同じ本発明例の錠剤の放出プロフィールに匹敵すること、即ち、放出プロフィールが放出媒体のｐＨに依存しないことを示している。

例５
例１に従って、医薬剤形を以下の組成（錠剤１つ当たり）で製造した。

錠剤の溶出プロフィールを、例３に従って検討した。

結果を、図１０に示す。

図１０は、比較例Ｃ−２による錠剤（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ９０Ｆ １０％）及び比較例Ｃ−３（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ９０Ｆ ２０％）の放出プロフィールが、比較例Ｃ−１による錠剤の放出プロフィールに匹敵すること、即ち、崩壊剤Ｋｏｌｌｉｄｏｎの存在が放出プロフィールに影響を与えないことを示している。

例６
例１に従って、医薬剤形を以下の組成（錠剤１つ当たり）で製造した。

錠剤の溶出プロフィールを、例３に従って検討した。

結果を、図１１に示す。

図１１は、比較例Ｃ−４による錠剤（リン酸水素カルシウム１０％）及び比較例Ｃ−５による錠剤（リン酸水素カルシウム２０％）の放出プロフィールが、比較例Ｃ−１による錠剤の放出プロフィールに匹敵すること、即ち、崩壊剤であるリン酸水素カルシウムの存在が放出プロフィールに影響を与えないことを示している。

例７
例１に従って、医薬剤形を以下の組成（錠剤１つ当たり）で製造した。

Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４ ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７４ Ｐ ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９８０ ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９８１ ＮＦ及びＣａｒｂｏｐｏｌ ７１ Ｇ ＮＦは、ホモポリマー、即ち、アリルスクロース又はアリルペンタエリスリトールで架橋されたアクリル酸のポリマーである。Ｃａｒｂｏｐｏｌ ＥＴＤ ２０２０ ＮＦ及びＣａｒｂｏｐｏｌ Ｕｌｔｒｅｚ １０は、インターポリマー、即ち、カルボマーホモポリマー又はコポリマーであって、ポリエチレングリコールと長鎖アルキル酸エステルとのブロックコポリマーを含有しているものである。ポリカルボフィルは、ジビニルグリコールで架橋された高分子量アクリル酸ポリマーである。

本発明例Ｉ−１０〜Ｉ−１５の錠剤は、以下の寸法を有していた（平均値ｎ＝１０）。

医薬剤形の破壊強度を、Ｓｏｔａｘ（登録商標）ＨＴ１００を用いて１２０ｍｍ／分の一定速度で測定した。測定の間に、剤形が破砕されてバラバラになったか否かに関わらず、測定中に観察される最大の力の２５％の閾値未満に減少した場合に、錠剤は破壊強度試験に不合格であるとみなした。

全ての値は、１０個の測定値の平均（ｎ＝１０）として示す。

本発明例Ｉ−１０〜Ｉ−１７の全ての錠剤は、１０００Ｎの力に耐えることができ、破壊も変形もそれほど認められなかった。

錠剤の溶出プロフィールを、例３（ｐＨ６．８、ｎ＝３）に従って検討した。

結果を図１２に示し、ここで下記表に要約する。

図１２は、本発明例Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１４及びＩ−１５による錠剤（異なる型のＣａｒｂｏｐｏｌポリマーを含有する）からのトラマドールの放出が、比較例Ｃ−１及びＣ−６による錠剤の放出プロフィールと比較して減少していることを示している。

錠剤を、切刃ＳＩＣＵＲＩ ｎｏ．１０６（Ｍａｒｔｏｒ）を装着した材料試験機（Ｚｗｉｃｋ Ｒｏｅｌｌ）上で切断した。切刃は、錠剤（中心）を通る切刃の最適誘導及び測定の最適監視を実現するように個別に設計されたアダプター中に取り付けた。力センサーを保護するために、測定された最大の力と比較して力が２００Ｎ低下した時点で、切断プロセス及び測定を中断した。

結果を、図１３Ａ〜１３Ｅに示す。

例８
例１に従って、医薬剤形を以下の組成（錠剤１つ当たり）で製造した。

本発明例Ｉ−１５及びＩ−１８〜Ｉ−２２の錠剤は以下の寸法を有していた（平均値ｎ＝１０）。

医薬剤形の破壊強度を、例７に従って測定した。結果を、ここで下記表に要約する。

錠剤の溶出プロフィールを、例３（ｐＨ６．８、ｎ＝３）に従って検討した。

結果を、ここで下記表に要約する。

Claims (13)

1. 少なくとも５００Ｎの破壊強度を示す医薬剤形であって、
   − 薬理活性成分（Ａ）と、
   − プロトン化された形態又はその生理学的に許容される塩のアニオン性官能基を有するエチレン性不飽和モノマーを含むモノマー組成物の重合によって得られる生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）と、
   − 少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシド（Ｃ）（ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の含有量は、剤形の総重量に基づき少なくとも２０重量％である）と
   を含有し、薬理活性成分（Ａ）が、ポリマー（Ｂ）及びポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含む放出制御マトリックス中に存在する医薬剤形。
2. 薬理活性成分（Ａ）がオピオイドである、請求項１に記載の医薬剤形。
3. アニオン性官能基が、カルボキシル基、スルホニル基、硫酸基及びホスホリル基から選択される、請求項１又は２に記載の医薬剤形。
4. モノマー組成物が、アクリル酸、アクリル酸アルキル及びアルキルアルカクリレート又はそれらの組み合わせから選択されるモノマーを含む、請求項１〜３のいずれか一つに記載の医薬剤形。
5. モノマー組成物が架橋剤をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一つに記載の医薬剤形。
6. 架橋剤が、アリルスクロース、アリルペンタエリスリトール、ジビニルグリコール、ジビニルポリエチレングリコール及びジオールの（メタ）アクリル酸エステルからなる群から選択される、請求項５に記載の医薬剤形。
7. ポリアルキレンオキシド（Ｃ）対生理学的に許容されるポリマー（Ｂ）の相対重量比が、８：１〜１．５：１の範囲内である、請求項１〜６のいずれか一つに記載の医薬剤形。
8. ポリアルキレンオキシド（Ｃ）がポリエチレンオキシドである、請求項１〜７のいずれか一つに記載の医薬剤形。
9. ポリエチレンオキシド（Ｃ）が、約５００，０００ｇ／ｍｏｌ〜約１５，０００，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する、請求項８に記載の医薬剤形。
10. 溶融押出によって調製された、請求項１〜９のいずれか一つに記載の医薬剤形。
11. ポリエチレングリコールをさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の医薬剤形。
12. １日１回、１日２回又は１日３回の投与に適合されている、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の医薬剤形。
13. 錠剤である、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の医薬剤形。

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