RU2607499C2 - Устойчивая к разрушению лекарственная форма, которая содержит анионный полимер - Google Patents

Устойчивая к разрушению лекарственная форма, которая содержит анионный полимер Download PDF

Info

Publication number
RU2607499C2
RU2607499C2 RU2013114406A RU2013114406A RU2607499C2 RU 2607499 C2 RU2607499 C2 RU 2607499C2 RU 2013114406 A RU2013114406 A RU 2013114406A RU 2013114406 A RU2013114406 A RU 2013114406A RU 2607499 C2 RU2607499 C2 RU 2607499C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dosage form
pharmaceutical dosage
accordance
active component
pharmacologically active
Prior art date
Application number
RU2013114406A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013114406A (ru
Inventor
Лутц Др. БАРНШАЙД
Зебастиан Др. ШВИР
Иоганнес Др. БАРТОЛОМОЙС
Original Assignee
Грюненталь Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43719420&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2607499(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Грюненталь Гмбх filed Critical Грюненталь Гмбх
Publication of RU2013114406A publication Critical patent/RU2013114406A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2607499C2 publication Critical patent/RU2607499C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Abstract

Изобретение относится к фармацевтике, а именно к лекарственной форме в виде таблетки с прочностью на разрыв, по меньшей мере, 500 Н, содержащей фармакологически активный компонент (А), выбранный из гидрокодона, гидроморфона, морфина, оксикодона, оксиморфона, трамадола и их физиологически приемлемых солей; полимер (В), выбранный из (i) гомополимера акриловой кислоты, перекрестно сшитого аллил сахарозой или аллил пентаэритритолом, или (ii) сополимера акриловой кислоты и C10-C30-алкилакрилата, перекрестно сшитого аллил пентаэритритолом, или (iii) интерполимера, выбранного из гомополимеров акриловой кислоты, перекрестно сшитых аллил сахарозой или аллил пентаэритритолом, и сополимеров акриловой кислоты и C10-C30-алкилакрилата, перекрестно сшитых аллил пентаэритритолом, которые содержат блок-сополимер полиэтиленгликоля и сложного эфира C8-C30-алкильной кислоты; и от 30 до 90 мас.% полиэтиленоксида (С) со средневесовой молекулярной массой от 2500000 до 15000000 г/моль, при этом компонент (А) присутствует в матриксе с контролируемым высвобождением, содержащем полимер (В) и полиэтиленоксид (С). Изобретение обеспечивает получение устойчивых к разрушению лекарственных форм с замедленным высвобождением активного компонента. 1 н. и 4 з.п. ф-лы, 8 пр., 19 табл., 16 фиг.

Description

Изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме, проявляющей прочность на разрыв по меньшей мере 500 H, указанная лекарственная форма содержит фармакологически активный компонент (А); физиологически приемлемый полимер (В), получаемый путем полимеризации мономерной композиции, содержащей этиленненасыщенный мономер, несущий анионную функциональную группу, в протонированной форме или его физиологически приемлемой соли; и полиалкилен оксид (С), имеющий средневесовую молекулярную массу по меньшей мере 200,000 г/моль, где содержание полиалкилен оксида (С) составляет по меньшей мере 20 мас.%, исходя из общей массы лекарственной формы; где компонент (А) присутствует в матриксе с контролируемым высвобождением, содержащем полимер (В) и полиалкилен оксид (С).
Многие фармакологически активные соединения потенциально могут подвергаться злоупотреблению и, следовательно, благоприятным является обеспечение в форме устойчивых к разрушению фармацевтических лекарственных форм. Известными примерами таких фармакологически активных соединений являются опиоиды.
Известно, что лица, злоупотребляющие наркотиками, дробят общепринятые таблетки, которые содержат опиоиды, для разрушения замедленного высвобождения “микро-инкапсулирования” и после этого принимают полученный порошок орально, интраназально, ректально, или путем инъекции.
Были разработаны различные концепции для избежания злоупотребления лекарственными средствами. Одна концепция основывается на механических свойствах фармацевтических лекарственных форм, в особенности повышенная прочность на разрыв (сопротивление раздавливанию). Основным преимуществом таких фармацевтических лекарственных форм является то, что измельчение, в особенности пульверизация, с помощью общепринятых средств, таких как перетирание в ступке или раздробление с помощью молотка, невозможно или по меньшей мере существенно затруднено.
Такие фармацевтические лекарственные формы пригодны для избегания злоупотребления лекарственными средствами фармакологически активного соединения, которое в них содержится, так как они не могут быть превращены в порошок с помощью общепринятых средств и, следовательно, не могут вводиться в порошкообразной форме, например, назально. Механические свойства, в особенности высокая прочность на разрыв этих фармацевтических лекарственных форм придает им устойчивость к разрушению. В контексте таких устойчивых к разрушению фармацевтических лекарственных форм можно привести ссылки, например, на WO 2005/016313, WO 2005/016314, WO 2005/ 063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, WO 2006/082099, WO 2008/107149, и WO 2009/092601.
Тем не менее, механические свойства таких общепринятых устойчивых к разрушению лекарственных форм, не являются удовлетворительными во всех отношениях. В частности, при воздействии силы 500 H или больше на эти общепринятые лекарственные формы, они обычно проявляют тенденцию избегать силы путем деформации, таким образом они могут быть сплющены до определенной степени. Несмотря на то, что такое сплющивание обычно не придает лекарственным формам пригодности к злоупотреблению, будет являться желательным уменьшать способность к деформации и повышать прочность при ударной нагрузке, соответственно, без повышения в то же время ломкости.
Кроме того, кинетики высвобождения фармакологически активных компонентов из таких устойчивых к разрушению лекарственных форм являются важным фактором. Хорошо известно, что в зависимости от того, каким образом фармацевтически активный компонент приготовлен в лекарственном препарате в таблетке, характер его высвобождения может быть модифицирован. В этом отношении, таблетки, обеспечивающие профиль замедленного высвобождения, имеют первостепенное значение. Для таблеток с замедленным высвобождением следует учитывать, что ни при каких обстоятельствах фармацевтически активный компонент не будет высвобождаться полностью и мгновенно неконтролируемым образом (“сброс дозы”), поскольку регулярно дозировка, используемая для таблеток с замедленным высвобождением, является намного выше, чем для таблеток с не-замедленным высвобождением. Это может вызывать тяжелые побочные действия или даже летальный исход, в зависимости от активного компонента и его эффективности.
В US 2007/190142 описана лекарственная форма и способ доставки лекарственных средств, в особенности лекарств, вызывающих болезненное пристрастие, которая характеризуется устойчивостью к экстракции растворителем, повреждению, разрушению, или измельчению, и обеспечивающая исходный выброс высвобождения лекарственного средства с последующим пролонгированным периодом контролируемого высвобождения лекарственного средства
В WO 2008/148798 описана многослойная фармацевтическая композиция, пригодная для перорального применения, для лечения заболеваний, где абсорбция происходит в большой части желудочно-кишечного тракта.
WO 2006/058249 относится к препарату, препятствующему злоупотреблению, пероральной лекарственной формы терапевтически эффективного количества любого активного вещества лекарственного средства, которое может подвергаться злоупотреблению, в комбинации с гелеобразующим полимером, поверхностно-активным веществом, раздражающим слизистую оболочку носа и промывочным средствам. Такая лекарственная форма предназначена для сдерживания злоупотребления активным веществом лекарственного средства путем инъекции, назальной ингаляции или потребления количеств дозируемых единиц, превышающих обычную терапевтически эффективную дозу.
В WO 03/024426 описана фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением для перорального применения, которая содержит твердую дисперсию: i) по меньшей мере одного терапевтически, профилактически и/или диагностически активного вещества, которое по меньшей мере частично представлено в аморфной форме, ii) фармацевтически приемлемого полимера, который имеет пластифицирующие свойства, и iii) необязательно, стабилизирующего средства, по меньшей мере одно активное вещество имеет ограниченную растворимость в воде, и композиция создана для высвобождения активного вещества с по существу высвобождением нулевого порядка.
Контролируемое высвобождение (например, замедленное высвобождение, пролонгированное высвобождение, длительное высвобождение, и другие) могут основываться на различных концепциях, таких как покрытие оболочкой фармацевтической лекарственной формы с мембраной с контролируемым высвобождением, заделывание фармакологически активного соединения в матрикс, связывание фармакологически активного соединения с ионообменной смолой, образование комплекса фармакологически активного соединения, и другие. В этом контексте можно привести ссылки, например, на W.A. Ritschel, Die Tablette, 2. Auflage, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 2002.
Хорошо известно, что фармацевтический препарат или способ его приготовления, например, для пероральной лекарственной формы, могут подвергаться модификациям в процессе клинических тестирований, например, относительно используемых компонентов или относительных количеств наполнителей, или относительно условий реакций и реагентов, используемых в процессе приготовления. Часто, такие модификации по меньшей мере в некоторой степени оказывают влияние на профиль высвобождения фармацевтически активных компонентов. Это является чрезвычайно нежелательным, если для специфического препарата уже был обнаружен утвержденный оптимизированный профиль высвобождения, который не может быть воспроизведен с модифицированным препаратом. В таком случае, клинические исследования либо могут быть прерваны или должны начинаться с начальной стадии. Учитывая огромные затраты, необходимые для доведения нового лекарственного препарата вплоть до и через клинические исследования, вышеописанный сценарий следует рассматривать как по меньшей мере неудовлетворительный.
Возникают особые проблемы, если доза фармакологически активного соединения и, следовательно, также общий вес фармацевтической лекарственной формы являются сравнительно высокими. В зависимости от содержания и природы фармакологически активного соединения и фармацевтических наполнителей, замедленный эффект полимера может быть слишком слабым для того, чтобы фармацевтическая лекарственная форма могла адаптироваться к специфической схеме дозирования, например, два раза в сутки, в особенности, если должна поддерживаться высокая прочность на разрыв.
Повышение содержания замедленного полимера для замедления высвобождения лекарственного средства будет существенно повышать общий вес фармацевтической лекарственной формы и в самом худшем случае, будет приводить к размеру, который не может быть проглочен субъектом.
Таким образом, существует потребность в устойчивых к разрушению фармацевтических лекарственных формах, профили высвобождения которых могут изменяться в определенных пределах без уменьшения устойчивости к разрушению и без ухудшения соблюдения схемы приема фармацевтической лекарственной формы. Кроме того, существует потребность в устойчивых к разрушению фармацевтических лекарственных формах, проявляющих механические свойства, которые даже еще лучше по сравнению с устойчивыми к разламыванию лекарственными формами из уровня техники.
Т. Ozeki и др., International Journal of Pharmaceutics, 165 (1998) 239-244 описали твердые дисперсии поли(этилен оксид)-карбоксивинилполимера, приготовленные из смеси вода/этанол в качестве растворителя. Аналогично, Т. Ozeki и др., Journal of Controlled Release, 63 (2000) 287-295 относится к контролируемому высвобождению из твердой дисперсии, состоящей из интерполимерного комплекса поли(этилен оксид)-Карбопол® с различными степенями сшивки Карбопол®. Тем не менее, эти твердые дисперсии, приготовленные из воды/этанолы, не являются пригодными для избегания злоупотребления лекарственными средствами. Кроме того, полиэтилен оксид, применяемый в этих исследованиях, имеет среднюю молекулярную массу только ниже 150,000 г/моль.
Hong и др., Int. J. Pharm. 356 (2008) 121-129 описали таблетки поил (этилен оксид), которые имеют трехслойную структуру, приготовленные путем прямого прессования. Карбопол покрыт с обеих сторон центрального РЕО матрикса, которые содержит твердо-диспергированный нифедипин в PEG4000.
Задачей изобретения является обеспечение фармацевтических лекарственных форм, которые имеют преимущества по сравнению с фармацевтическими лекарственными формами из уровня техники.
Эта задача решается с помощью объектов пунктов формулы изобретения.
Неожиданно было обнаружено, что относительно низкие количества матричных полимеров, несущих анионные функциональные группы, обеспечивают дополнительную задержку высвобождения фармакологически активных компонентов из устойчивых к разрушению лекарственных форм без уменьшения специфических механических свойств и не приводя к существенному повышению общего веса.
Неожиданно было обнаружено, что посредством отбора соответствующего количества соответствующего матричного полимера, несущего анионные функциональные группы, профиль высвобождения фармацевтической лекарственной формы может изменяться в широком диапазоне и что высвобождение фармакологически активного компонента может быть частично ретардированно по сравнению с фармацевтической лекарственной формой, которая на содержит указанного количества указанного матричного полимера, несущего анионные функциональные группы,.
Это еще более неожиданно, принимая во внимание, что эти полимеры являются очень гидрофильными и, следовательно, должны иметь склонность быстро набухать при контактировании с водной средой, ускоряя таким образом гидратацию матрикса, в который они заделаны. Следовательно, средний специалист в данной области техники обычно будет ожидать, что при более быстром набухании и разведении матрикса, будет более быстрое высвобождение. Тем не менее, неожиданно было обнаружено, что высвобождение замедляется путем добавления гидрофильных полимеров.
Кроме того, неожиданно было обнаружено, что указанные матричные полимеры, несущие анионные функциональные группы, даже улучшают механические свойства лекарственных форм. В частности, непредсказуемо было обнаружено, что деформируемость лекарственных форм может быть снижена при наличии матричных полимеров, несущих анионные функциональные группы, таких образом приводя к лекарственным формам, имеющим улучшенную механическую прочность и твердость, соответственно, не становясь ломкими. Непредсказуемо было обнаружено, что матричные полимеры, несущие анионные функциональные группы, устойчивость к разрезанию ударопрочных лекарственных форм, которые основаны на высокомолекулярных полиалкилен оксидам. Это является чрезвычайно важным, поскольку известно, что повреждение общеизвестных лекарственных форм часто осуществляют с помощью ножей и других режущих инструментов.
Таким образом, лекарственные формы в соответствии с изобретением обеспечивают специфическую устойчивость по отношению к такому типу повреждений.
На фигуре 1 представлены диаграммы сила-расстояние измерений прочности на разрыв (120 мм/мин) лекарственной формы согласно примеру в соответствии с изобретением 1-1, содержащей 10 мас.% Карбопол® 971Р в качестве физиологически приемлемого полимера (В) и гидрохлорид трамадола в качестве компонента (А).
На фигуре 2 представлены диаграммы сила-расстояние измерений прочности на разрыв (120 мм/мин) лекарственной формы согласно примеру в соответствии с изобретением I-2, содержащей 20 мас.% Карбопол® 971Р в качестве физиологически приемлемого полимера (В) и гидрохлорид трамадола в качестве компонента (А).
На фигуре 3 представлены диаграммы сила-расстояние измерений прочности на разрыв (120 мм/мин) лекарственной формы согласно примеру в соответствии с изобретением I-3, содержащей 10 мас.% Карбопол® 971Р в качестве физиологически приемлемого полимера (В), 10 мас.% НРМС 100000 и гидрохлорид трамадола в качестве компонента (А).
На фигуре 4 представлены диаграммы сила-расстояние измерений прочности на разрыв (120 мм/мин) лекарственной формы согласно сравнительному примеру С-1.
На фигуре 5 представлены диаграммы сила-расстояние измерений прочности на разрыв лекарственной формы согласно примеру в соответствии с изобретением I-4, содержащей 10 мас.% Карбопол® 971Р в качестве физиологически приемлемого полимера (В) и гидрохлорид оксиморфона в качестве компонента (А).
На фигуре 6 представлен профиль высвобождения in vitro фармацевтических лекарственных форм согласно сравнительному примеру С-1 и примерам в соответствии с изобретением I-5 и I-6, содержащих различные количества Луквасорб® В1110 (0 мас.%, 10 мас.%, 20 мас.%) в качестве физиологически приемлемого полимера (В).
На фигуре 7 представлены соотношения площади ядра/площади геля и диаметра ядра/диаметра геля для экспериментов набухания лекарственной формы согласно сравнительному примеру С-1 и примеру в соответствии с изобретением I-5 и I-6.
На фигуре 8 представлен профиль высвобождения in vitro фармацевтических лекарственных форм согласно сравнительному примеру С-1 и примерам в соответствии с изобретением I-7, I-8 и I-9, содержащих различные количества Карбопол® 971Р (0 мас.%, 10 мас.%, 20 мас.%, 10 мас.%) в качестве физиологически приемлемого полимера (В).
На фигуре 9 представлен профиль высвобождения in vitro фармацевтических лекарственных форм согласно сравнительному примеру С-1 и примерам в соответствии с изобретением I-7, I-8 и I-9 в зависимости от значения рН (для рН 1,2 и рН 6,8).
На фигуре 10 представлен профиль высвобождения in vitro фармацевтических лекарственных форм согласно сравнительным примерам С-1, С-2 и С-3, содержащих различные количества дезинтегратора Коллидон® (0 мас.%, 10 мас.%, 20 мас.%).
На фигуре 11 представлен профиль высвобождения in vitro фармацевтической лекарственной формы согласно сравнительным примерам С-1, С-4 и С-5, содержащим различные количества дезинтегратора дигидрат дикальций фосфат (0 мас.%, 10 мас.%, 20 мас.%).
На фигуре 12 представлен профиль высвобождения in vitro фармацевтических лекарственных форм согласно сравнительному примеру С-1 и примерам в соответствии с изобретением I-10 - I-15, содержащих различные типы полимеров Карбопола.
На фигуре 13 (A-E) представлены диаграммы сила-расстояние, когда лекарственные формы согласно примерам в соответствии с изобретением I-10 - I-17 и сравнительному примеру С-6 подвергали тесту устойчивости к разрезанию.
Первый аспект изобретения относится к фармацевтической лекарственной форме, проявляющей прочность на разрыв по меньшей мере 500 H, указанная лекарственная форма содержит
- фармакологически активный компонент (А);
- физиологически приемлемый полимер (В), получаемый путем полимеризации мономерной композиции, содержащей этиленненасыщенный мономер, несущий анионную функциональную группу, в протонированной форме или его физиологически приемлемой соли; и
- полиалкилен оксид (С), имеющий средневесовую молекулярную массу по меньшей мере 200,000 г/моль, где содержание полиалкилен оксида (С) составляет по меньшей мере 20 мас.%, исходя из общей массы лекарственной формы;
где фармакологически активный компонент (А) присутствует в матриксе с контролируемым высвобождением, содержащем полимер (В) и полиалкилен оксид (С).
Лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит один или несколько фармакологически активных компонентов (А).
В целом отсутствуют ограничения относительно использования в качестве фармакологически активного компонента (А) (фармакологически активного соединения), которое может быть включено в таблетку согласно изобретению.
В предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма содержит только один фармакологически активный компонент (А). В другом предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма содержит комбинацию двух или более фармакологически активных компонентов (А).
Предпочтительно, фармакологически активный компонент (А) представляет собой активный компонент, которым потенциально можно злоупотребить. Активные компоненты, которыми потенциально можно злоупотребить, известны специалисту в данной области техники и включают, например, транквилизаторы, стимуляторы, барбитураты, наркотические средства, опиоиды или производные опиоидов.
Предпочтительно, фармакологически активный компонент (А) проявляет психотропное действие.
Предпочтительно, фармакологически активный компонент (А) выбирают из группы, включающей опиаты, опиоиды, стимуляторы, транквилизаторы, и другие наркотические средства.
Особенно предпочтительно, фармакологически активный компонент (А) представляет собой опиоид. В соответствии с индексом АТС, опиоиды подразделяются на натуральные алкалоиды опия, производные фенилпиперидина, производные дифенилпропиламина, производные бензоморфана, производные орипавина, производные морфинана и другие.
Следующие опиаты, опиоиды, транквилизаторы или другие наркотические средства являются веществами с психотропным действием, то есть потенциально могут разрушаться, и, следовательно, предпочтительно содержатся в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением: альфентанил, аллобарбитал, аллилпродин, альфапродин, алпразолам, амфепрамон, амфетамин, амфетаминил, амобарбитал, анилеридин, апокодеин, аксомадол, барбитал, бемидон, бензилморфин, безитрамид, бромазепам, бротизолам, бупренорфин, бутобарбитал, буторфанол, камазепам, карфентанил, катин/D-норпсевдоэфедрин, хлордиазепоксид, клобазам клофеданол, клоназепам, клонитазен, клоразепат, клотиазепам, клоксазолам, кокаин, кодеин, циклобарбитал, циклорфан, ципренорфин, делоразепам, дезоморфин, декстроморамид, декстропропоксифен, дезоцин, диампромид, диаморфон, диазепам, дигидрокодеин, дигидроморфин, дигидроксиморфон, дименоксадол, димефетамол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, дронабинол, эптазоцин, эстазолам, этогептазин, этилметилтиамбутен, этил лофлазепат, этилморфин, этонитазен, эторфин, факселадол, фенкамфамин, фенетилин, фенпипрамид, фенпропорекс, фентанил, флудиазепам, флунитразепам, флуразепам, галазепам, галоксазолам, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, гидроксиметилморфинан, кетазолам, кетобемидон, левацетилметадол (LAAM), левометадон, леворфанол, левофенацилморфан, левоксемацин, лиздексамфетамин димезилат, лофентанил, лопразолам, лоразепам, лорметазепам, мазиндол, медазепам, мефенорекс, мепиридин, мепробамат, метапон, мептазинол, метазоцин, метилморфин, метамфетамин, метадон, метаквалон, 3-метилфентанил, 4-метилфентанил, метилргенидат, метилфенобарбитал, метиприлон, метопон, мидазолам, модафинил, морфин, мирофин, набилон, налбуфен, налорфин, нарцеин, никоморфин, ниметазепам, нитразепам, нордамепам, норлеворфанол, норметадон, норморфин, норпипанон, опий, оксазепам, оксазолам, оксикодон, оксиморфон, Мак опийный, пантопон, пернолин, пентазоцин, пентобарбитал, петидин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, фолькодеин, фенметразин, фенобарбитал, фентермин, пиназепам, пипрадрол, пиритрамид, празепам, профадол, прогептазин, промедол, проперидин, пропоксифен, ремифентанил, секбутабарбитал, секобарбитал, суфентанил, тапентадол, темазепам, тетразепам, тилидин (цис и транс), трамадол, триазолам, винилбитал, N-(1-метил-2-пиперидиноэтил)-N-(2-пиридил)пропионамид, (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)фенол, (1R,2R,4S)-2-(диметиламино)метил-4-(п-фторбензилокси)-1-(м-метоксифенил)циклогексанол, (1R,2R)-3-(2-диметиламинометил-циклогексил)фенол, (1S,2S)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)фенол, (2R,3R)-1-диметиламино-3(3-метоксифенил)-2-метил-пентан-3-ол, (1RS,3RS,6RS)-6-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-циклогексан-1,3-диол, предпочтительно в виде рацемата, 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)фенил 2-(4-изобутил-фенил)пропионат, 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)фенил 2-(6-метокси-нафталин-2-ил)пропионат, 3-(2-диметиламинометил-циклогекс-1-енил)-фенил 2-(4-изобутил-фенил)пропионат, 3-(2-диметиламинометил-циклогекс-1-енил)-фенил 2-(6-метокси-нафталин-2-ил)пропионат, 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)-фениловый эфир (RR-SS)-2-ацетокси-4-трифторметил-бензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)-фениловый эфир (RR-SS)-2-гидрокси-4-трифторметил-бензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)-фениловый эфир (RR-SS)-4-хлор-2-гидрокси-бензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)-фениловый эфир (RR-SS)-2-гидрокси-4-метил-бензойной кислоты, 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)-фениловый эфир (RR-SS)-2-гидрокси-4-метокси-бензойной кислоты, (RR-SS)-2-гидрокси-5-нитро-бензойной кислоты 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)-фениловый эфир, 3-(2-диметиламинометил-1-гидрокси-циклогексил)-фениловый эфир (RR-SS)-2',4'-дифтор-3-гидрокси-бифенил-4-карбоновой кислоты, и соответствующие стереоизомеры, в каждом случае их соответствующие производные, физиологически приемлемые энантиомеры, стереоизомеры, диастереомеры и рацематы и их физиологически приемлемые производные, например, простые эфиры, сложные эфиры или амиды, и в каждом случае их физиологически приемлемые соединения, в частности их соли присоединения кислот и оснований и сольваты, например, дигидрохлориды.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит опиоид, выбранный из группы, включающей DPI-125, M6G (СЕ-04-410), ADL-5859, CR-665, NRP290 и себакоил диналбуфиновый эфир.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит одно фармакологически активное соединение (А) или несколько фармакологически активных соединений (А), выбранных из группы, включающей оксиморфон, гидроксиморфон и морфин.
В другом предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активное соединение (А) выбирают из группы, включающей тапентадол, факселадол и аксомадол.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активное соединение (А) выбирают из группы, включающей 1,1-(3-диметиламино-3-фенилпентаметилен)-6-фтор-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]индол, в особенности его гемицитрат; 1,1-[3-диметиламино-3-(2-тиенил)пентаметилен]-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]индол, в особенности его цитрат; и 1,1-[3-диметиламино-3-(2-тиенил)пентаметилен]-1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]-6-фториндол, в особенности его гемицитрат. Эти соединения известны, например, из WO 2004/043967, WO 2005/066183.
Фармакологически активный компонент (А) может присутствовать в форме физиологически приемлемой соли, например, физиологически приемлемой соли присоединения кислоты.
Физиологически приемлемые соли присоединения кислот включают солевые формы присоединения кислот, которые легко получают путем обработки формы основания активного компонента с подходящими органическими и неорганическими кислотами. Активные компоненты, содержащие кислотообразующий протон, могут быть превращены в их нетоксичные солевые формы присоединения металла или амина путем обработки с подходящими органическими и неорганическими основаниями. Термин соль присоединения также включает гидраты и формы присоединения растворителей, которые способны образовывать активные компоненты. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и другие.
Фармакологически активный компонент (А) присутствует в лекарственной форме в терапевтически эффективном количестве. Количество, которое составляет терапевтически эффективное количество, изменяется в соответствии с используемыми активными компонентами, условием, подвергаемым лечению, тяжестью указанного условия, пациентом, подвергаемым лечению, и создана ли лекарственная форма для быстрого или замедленного высвобождения.
Содержание фармакологически активного компонента (А) в фармацевтической лекарственной форме не ограничено. Доза фармакологически активного компонента (А) которая приспособлена для введения, предпочтительно находится в диапазоне от 0,1 мг до 500 мг, более предпочтительно в диапазоне от 1,0 мг до 400 мг, еще более предпочтительно в диапазоне от 5,0 мг до 300 мг, и наиболее предпочтительно в диапазоне от 10 мг до 250 мг. В предпочтительном варианте осуществления, общее количество фармакологически активного компонента (А), которое содержится в фармацевтической лекарственной форме, находится в диапазоне от 0,01 до 200 мг, более предпочтительно 0,1 до 190 мг, еще более предпочтительно 1,0 до 180 мг, также более предпочтительно 1,5 до 160 мг, наиболее предпочтительно 2,0 до 100 мг и в частности 2,5 до 80 мг.
Предпочтительно, содержание фармакологически активного компонента (А) находится в диапазоне от 0,01 до 80 мас.%, более предпочтительно 0,1 до 50 мас.%, еще более предпочтительно 1 до 25 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы. В предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного компонента (А) находится в диапазоне 7±6 мас.%, более предпочтительно 7±5 мас.%, еще более предпочтительно 5±4 мас.%, 7±4 мас.% или 9±4 мас.%, наиболее предпочтительно 5±3 мас.%, 7±3 мас.% или 9±3 мас.%, и в частности 5±2 мас.%, 7±2 мас.% или 9±2 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы. В другом предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного компонента (А) находится в диапазоне 11±10 мас.%, более предпочтительно 11±9 мас.%, еще более предпочтительно 9±6 мас.%, 11±6 мас.%, 13+6 мас.% или 15±6 мас.%, наиболее предпочтительно 11±4 мас.%, 13±4 мас.% или 15±4 мас.%, и в частности 11±2 мас.%, 13±2 мас.% или 15±2 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы. В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления, содержание фармакологически активного компонента (А) находится в диапазоне 20±6 мас.%, более предпочтительно 20±5 мас.%, еще более предпочтительно 20±4 мас.%, наиболее предпочтительно 20±3 мас.%, и в частности 20±2 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве 7,5±5 мг, 10±5 мг, 20±5 мг, 30±5 мг, 40±5 мг, 50±5 мг, 60±5 мг, 70±5 мг, 80±5 мг, 90±5 мг, 100±5 мг, 110±5 мг, 120±5 мг, 130±5, 140±5 мг, 150±5 мг, или 160±5 мг. В другом предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве 5±2,5 мг, 7,5±2,5 мг, 10±2,5 мг, 15±2,5 мг, 20±2,5 мг, 25±2,5 мг, 30±2,5 мг, 35±2,5 мг, 40±2,5 мг, 45±2,5 мг, 50±2,5 мг, 55±2,5 мг, 60±2,5 мг, 65±2,5 мг, 70±2,5 мг, 75±2,5 мг, 80±2,5 мг, 85±2,5 мг, 90±2,5 мг, 95±2,5 мг, 100±2,5 мг, 105±2,5 мг, 110±2,5 мг, 115±2,5 мг, 120±2,5 мг, 125±2,5 мг, 130±2,5 мг, 135±2,5 мг, 140±2,5 мг, 145±2,5 мг, 150±2,5 мг, 155±2,5 мг, или 160±2,5 мг.
В особенно предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) представляет собой тапентадол, предпочтительно его HCl соль, и фармацевтическая лекарственная форма адаптирована для введения один раз в сутки или два раза в сутки. В этом варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве от 25 до 250 мг.
В особенно предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) представляет собой оксиморфон, предпочтительно его HCl соль, и фармацевтическая лекарственная форма адаптирована для введения два раза в сутки. В этом варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве от 5 до 40 мг. В другом особенно предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) представляет собой оксиморфон, предпочтительно его HCl соль, и фармацевтическая лекарственная форма адаптирована для введения один раз в сутки. В этом варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве от 10 до 80 мг.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) представляет собой оксикодон, предпочтительно его HCl соль, и фармацевтическая лекарственная форма адаптирована для введения два раза в сутки. В этом варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве от 5 до 80 мг. В другом особенно предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) представляет собой оксикодон, предпочтительно его HCl, и фармацевтическая лекарственная форма адаптирована для введения один раз в сутки. В этом варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве от 10 до 320 мг.
В еще другом особенно предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) представляет собой гидроксиморфон, предпочтительно его HCl, и фармацевтическая лекарственная форма адаптирована для введения два раза в сутки. В этом варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве от 2 до 52 мг. В другом особенно предпочтительном варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) представляет собой гидроксиморфон, предпочтительно его HCl, и фармацевтическая лекарственная форма адаптирована для введения один раз в сутки. В этом варианте осуществления, фармакологически активный компонент (А) предпочтительно содержится в фармацевтической лекарственной форме в количестве от 4 до 104 мг.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением характеризуется очень хорошей стабильностью при хранении. Предпочтительно, после хранения в течение 4 недель при 40°C и 75% отн. влажн., содержание фармакологически активного компонента (А) составляет по меньшей мере 98,0%, более предпочтительно по меньшей мере 98,5%, еще более предпочтительно по меньшей мере 99,0%, также более предпочтительно по меньшей мере 99,2%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 99,4% и в частности по меньшей мере 99,6%, его исходного содержания перед хранением. Подходящие методы измерения содержания фармакологически активного компонента (А) в фармацевтической лекарственной форме известны специалистам в данной области техники. В этом отношении можно привести ссылку на Европейскую фармакопею или фармакопею США, в особенности на ВЭЖХ анализ с обращенной фазой. Предпочтительно, фармацевтическую лекарственную форму хранят в закрытых, предпочтительно запечатанных контейнерах.
Лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит физиологически приемлемый полимер (В), получаемый путем полимеризации мономерной композиции, содержащей этиленненасыщенный мономер, несущий анионную функциональную группу, в протонированной форме или его физиологически приемлемой соли. Активный компонент (А) заделан в матрикс с контролируемым высвобождением, содержащий указанный физиологически приемлемый полимер (В).
Предпочтительно, анионную функциональную группу выбирают из карбоксильных групп, сульфонильных групп, сульфатных групп, и фосфорильных групп.
Предпочтительно, мономерная композиция содержит этиленненасыщенный мономер, выбранный из этиленненасыщенных карбоновых кислот, ангидридов этиленненасыщенных карбоновых кислот, этиленненасыщенных сульфоновых кислот и их смесей.
Предпочтительные мономеры этиленненасыщенных карбоновых кислот и ангидридов этиленненасыщенных карбоновых кислот включают акриловые кислоты, типичными примерами являются сама акриловая кислота, метакриловая кислота, этакриловая кислота, альфа-хлоракриловая кислота, альфа-циано акриловая кислота, бета-метил-акриловая кислота (кротоновая кислота), альфа-фенил акриловая кислота, бета-акрилокси пропионовая кислота, сорбиновая кислота, альфа-хлор сорбиновая кислота, ангеликовая кислота, коричная кислота, п-хлор коричная кислота, бета-стирил акриловая кислота (1-карбокси-4-фенил бутадиен-1,3), итаконовая кислота, цитраконовая кислота, мезаконовая кислота, глутаконовая кислота, аконитовая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, трикарбокси этилен и ангидрид малеиновой кислоты.
Предпочтительные этиленненасыщенные сульфоновые кислоты включают алифатические или ароматические винил сульфоновые кислоты, такие как винилсульфоновая кислота, аллил сульфоновая кислота, винилтолуолсульфоновая кислота и стирол сульфоновая кислота; акриловая и метакриловая сульфоновая кислота, такая как сульфоэтил акрилат, сульфоэтил метакрилат, сульфопропил акрилат, сульфопропил метакрилат, 2-гидрокси-3-акрилокси пропил сульфоновая кислота, 2-гидрокси-3-метакрилокси пропил сульфоновая кислота и 2-акриламидо-2-метил пропан сульфоновая кислота.
Предпочтительно, мономерная композиция содержит акриловую кислоту, метакриловую кислота, и/или 2-акриламидо-2-метил пропан сульфоновую кислоту. Особенно предпочтительной является акриловая кислота.
Физиологически приемлемый полимер (В) получают путем полимеризации такой мономерная композиция. Это не является обязательно необходимым, чтобы он действительно был получен из такой мономерной композиции. Другими словами, физиологически приемлемый полимер (В) представляет собой полимер, содержащий по меньшей мере одно повторяющееся звено, которое получается в результате полимеризации этиленненасыщенного мономера, несущего анионную функциональную группу, в протонированной форме или его физиологически приемлемой соли.
Физиологически приемлемый полимер (В) может быть линейным или разветвленным или поперечно связанным.
Предпочтительно, физиологически приемлемый полимер (В) является гидрофильным, более предпочтительно водорастворимым или набухающим в воде.
Физиологически приемлемый полимер (В) может представлять собой гомополимер или сополимер. Если полимер (В) представляет собой гомополимер, то он содержит повторяющееся звено одного типа, то есть представляет собой продукт полимеризации мономерной композиции, содержащей мономер одного типа. Если полимер (В) представляет собой сополимер, то он может включать два, три или больше различных повторяющихся звеньев, то есть может представлять продукт полимеризации мономерной композиции, содержащей два, три или больше различных мономеров.
В предпочтительном варианте осуществления, физиологически приемлемый полимер (В) представляет собой сополимер, содержащий от приблизительно 50 моль.% до 99,999 моль.%, и более предпочтительно от приблизительно 75 моль. % до 99,99 моль.% повторяющихся звеньев, несущих анионные функциональные группы, предпочтительно кислотные группы, более предпочтительно карбоксильные группы.
Предпочтительно, физиологически приемлемый полимер (В) имеет средний эквивалентный вес 76±50 г/моль, более предпочтительно 76±30 г/моль, еще более предпочтительно 76±20 г/моль и наиболее предпочтительно 76±10 г/моль на карбоксильную группу.
В предпочтительном варианте осуществления, мономерная композиция, из которой получают физиологически приемлемый полимер (В), дополнительно содержит перекрестносшивающий агент, то есть в этом варианте осуществления физиологически приемлемый полимер (В) является поперечно связанным.
Указанные перекрестносшивающие агенты включают
- соединения, которые имеют по меньшей мере две полимеризируемые двойные связи, например, этиленненасыщенные функциональные группы; соединения, которые имеют по меньшей мере одну полимеризируемую двойную связь, например, этиленненасыщенную функциональную группу, и по меньшей мере одну функциональную группу, которая способна взаимодействовать с другой функциональной группой одного или нескольких повторяющихся звеньев полимера (В);
- соединения, которые имеют по меньшей мере две функциональные группы, которые способны взаимодействовать с другими функциональными группами одного или нескольких повторяющихся звеньев полимера (В); и
- поливалентные соединения металлов, которые могут образовывать ионныепоперечные сшивки, например, посредством анионных функциональных групп.
Перекрестносшивающие агенты, имеющие по меньшей мере две полимеризируемые двойные связи, предпочтительно аллильные группы, являются особенно предпочтительными.
Перекрестносшивающие агенты, имеющие по меньшей мере две полимеризируемые двойные связи включают (i) ди- или поливинильные соединения, такие как дивинилбензол и дивинилтолуол; (ii) ди- или полисложные эфиры ненасыщенных моно- или поли-карбоновых кислот с полиолами, включая, например, сложные эфиры полиолов и ди- или триакриловой кислоты, такие как этилен гликоль, триметилол пропан, глицерин, или полиоксиэтилен гликоли; (iii) бисакриламиды, такие как N,N-метиленбисакриламид; (iv) карбамил сложные эфиры, которые могут быть получены путем взаимодействия полиизоцианатов с мономерами, содержащими гидроксильную группу; (v) ди- или поли-аллиловые простые эфиры полиолов; (vi) ди- или поли-аллиловые сложные эфиры поликарбоновых кислот, такие как диаллил фталат, диаллил адипат, и другие; (vii) сложные эфиры ненасыщенных моно- или поли-карбоновых кислот с моно-аллиловыми сложными эфирами полиолов, такие как сложный эфир полиэтилен гликоль моноаллиловый простой эфир и акриловой кислоты; и (viii) ди- или триаллил амин.
В предпочтительном варианте осуществления, дивинил гликоль (1,5-гексадиен-3,4-диол) содержится в качестве перекрестносшивающего агента, тогда как аллил или винил производные полиолов, такие как аллилсахароза или аллил пентаэритритол, являются менее предпочтительными. Этот вариант осуществления предпочтительно реализуется посредством полимеров полиакриловой кислоты поликарбофильного типа в соответствии с фармакопеей США.
В другом предпочтительном варианте осуществления, аллил производные полиолов, такие как аллилсахароза или аллил пентаэритритол, содержатся в качестве перекрестносшивающего агента, тогда как дивинил гликоль (1,5-гексадиен-3,4-диол) является менее предпочтительным. Этот вариант осуществления предпочтительно реализуется посредством полимеров полиакриловой кислоты карбомерного типа в соответствии с фармакопеей США или Европейской фармакопеей.
Перекрестносшивающие агенты, имеющие по меньшей мере одну полимеризируемую двойную связь и по меньшей мере одну функциональную группу, способную взаимодействовать с другими функциональными группами одного или нескольких повторяющихся звеньев полимера (В) включают N-метилол акриламид, глицидил акрилат, и другие.
Подходящие перекрестносшивающие агенты, имеющие по меньшей мере две функциональные группы, способные взаимодействовать с другими функциональными группами одного или нескольких повторяющихся звеньев полимера (В) включают глиоксаль; полиолы, такие как этилен гликоль; полиамины, такие как алкилен диамины (например, этилен диамин), полиалкилен полиамины, полиэпоксиды, ди- или полиглицидил простые эфиры и другие.
Подходящие поливалентные перекрестносшивающие агенты металлов, которые могут образовывать ионные поперечные сшивки, включают оксиды, гидроксиды и соли слабых кислот (например, карбонат, ацетат и другие) щелочно-земельных металлов (например, кальция магния) и цинка, включая, например, оксид кальция и диацетат цинка.
Из всех этих типов перекрестносшивающих агентов, наиболее предпочтительными для применения в настоящей заявке являются диол производные и полиол производные, более специфично те, которые выбраны из группы, включающей аллил сахарозу, аллил пентаэритритол, дивинил гликоль, дивинил полиэтилен гликоль и сложные эфиры диолов и (мет)акриловой кислоты.
В предпочтительном варианте осуществления, мономерная композиция, из которой получают физиологически приемлемый полимер (В), содержит перекрестносшивающий агент в количестве самое большее 1,0 моль.%, более предпочтительно самое большее 0,1 моль.%, еще более предпочтительно самое большее приблизительно 0,01 моль.%, и наиболее предпочтительно самое большее 0,005 моль.% на основе всех мономеров, образующих полимер (В).
В предпочтительном варианте осуществления, физиологически приемлемый полимер (В) представляет собой гомополимер акриловой кислоты, необязательно поперечно связанный, предпочтительно с аллил сахарозой или аллил пентаэритритолом, в частности с аллил пентаэритритолом. В другом предпочтительном варианте осуществления, физиологически приемлемый полимер (В) представляет собой сополимер акриловой кислоты и C10-C30-алкил акрилат, необязательно поперечно связанным, предпочтительно с аллил пентаэритритолом. В другом предпочтительном варианте осуществления, физиологически приемлемый полимер (В) представляет собой так называемый интерполимер, а именно гомополимер акриловой кислоты, необязательно поперечно связанный, предпочтительно с аллил сахарозой или аллил пентаэритритолом; или сополимер акриловой кислоты и C10-C30-алкил акрилата, необязательно поперечно связанный, предпочтительно с аллил пентаэритритолом; которые содержат блок сополимер полиэтилен гликоля и длинноцепочечной алкильной кислоты, предпочтительно C8-C30-алкильной кислоты. Полимеры этого типа являются коммерчески доступными, например, под торговым наименованием Карбопол®.
В другом предпочтительном варианте осуществления, полимер (В), предпочтительно лекарственная форма в соответствии с изобретением не содержит блок сополимера полиэтилен гликоля и сложного эфира алкильной кислоты.
Если полимер (В) представляет собой интерполимер, то он предпочтительно имеет вязкость в 1,0 мас.% растворе при рН 7,5 в диапазоне от 47,000 до 77,000 мПа⋅с, более предпочтительно 52,000 до 72,000 мПа⋅с, еще более предпочтительно 57,000 до 67,000 мПа⋅с.
Предпочтительно, по меньшей мере некоторые из анионных функциональных групп, которые содержатся в физиологически приемлемом полимере (В), присутствуют в нейтрализованной форме, то есть они не присутствуют в их протонированных формах, но вместо этого представляют собой соли с солеобразующими катионами. Подходящие солеобразующие катионы включают щелочной металл, аммоний, замещенный аммоний и амины. Более предпочтительно, по меньшей мере некоторые из анионных функциональных групп, например, карбоксилатные и/или сульфонатные анионны, представляют собой соли катионов натрия или калия.
Это процентное содержание нейтрализованных анионных функциональных групп, исходя из общего количества анионных функциональных групп, обозначается в настоящей заявке как “степень нейтрализации.” В предпочтительном варианте осуществления, степень нейтрализации находится в диапазоне 2,5±2,4%, более предпочтительно 2,5±2,0%, еще более предпочтительно 2,5±1,5%, также более предпочтительно 2,5±1,0%, и наиболее предпочтительно 2,5±0,5%. В другом предпочтительном варианте осуществления, степень нейтрализации находится в диапазоне 35±30%, более предпочтительно 35±25%, еще более предпочтительно 35±20%, также более предпочтительно 35±15%, наиболее предпочтительно 35±10%, и в частности 35±5%. В еще другом предпочтительном варианте осуществления, степень нейтрализации находится в диапазоне 65±30%, более предпочтительно 65±25%, еще более предпочтительно 65±20%, также более предпочтительно 65±15%, наиболее предпочтительно 65±10%, и в частности 65±5%.
Предпочтительно, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит физиологически приемлемый полимер (В), который - при содержании по меньшей мере 10 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы - вызывает замедление профиля высвобождения in vitro. Специалист в данной области техники легко может определить с помощью общепринятых экспериментов, какие физиологически приемлемые полимеры (В) соответствуют этому требованию.
В предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит физиологически приемлемый полимер (В), который - при содержании по меньшей мере 10 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы - вызывает замедление профиля высвобождения in vitro по сравнению с фармацевтической лекарственной формой, которая не содержит указанного количества указанного физиологически приемлемого полимера (В), таким образом, что через 360 минут высвобождение in vitro относительно замедляется на по меньшей мере 2%, более предпочтительно по меньшей мере 4%, еще более предпочтительно по меньшей мере 6%, также более предпочтительно по меньшей мере 8%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 10% и в частности по меньшей мере 12%.
Предпочтительно, высвобождение in vitro измеряют в соответствии с условиями, указанными в экспериментальном разделе. Например, если сравнительная лекарственная форма, которая не содержит указанного количества указанного физиологически приемлемого полимера (В), высвобождает in vitro через 360 минут, например, 34,7% фармакологически активного компонента, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно высвобождает в аналогичных условиях самое большее 32,7% фармакологически активного компонента (Δ2%).
В другом предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит физиологически приемлемый полимер (В), который - при содержании по меньшей мере 10 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы - вызывает замедление профиля высвобождения in vitro по сравнению с фармацевтической лекарственной формой, которая не содержит указанного количества указанного физиологически приемлемого полимера (В), таким образом, что через 720 минут высвобождение in vitro относительно замедляется на по меньшей мере 2%, более предпочтительно по меньшей мере 4%, еще более предпочтительно по меньшей мере 6%, также более предпочтительно по меньшей мере 8%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 10% и в частности по меньшей мере 12%.
Содержание физиологически приемлемого полимера (В) находится в диапазоне предпочтительно от 0,1 мас.% до 95 мас.%, более предпочтительно от 1,0 мас.% до 80 мас.%, еще более предпочтительно от 2,0 мас.% до 50 мас.%, и наиболее предпочтительно от 5 мас.% до 30% мас.%, и в частности 9 мас.% до 21 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В предпочтительном варианте осуществления, содержание физиологически приемлемого полимера (В) составляет 0,5 до 25 мас.%, более предпочтительно от 1,0 до 20 мас.%, еще более предпочтительно 2,0 до 22,5 мас.%, также более предпочтительно 3,0 до 20 мас.% и наиболее предпочтительно 4,0 до 17,5 мас.% и в частности 5,0 до 15 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В предпочтительном варианте осуществления, содержание физиологически приемлемого полимера (В) находится в диапазоне 10±9 мас.%, более предпочтительно 10±8 мас.%, еще более предпочтительно 10±7 мас.%, также более предпочтительно 10±6 мас.%, наиболее предпочтительно 10±5 мас.%, и в частности 10±2,5 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления, содержание физиологически приемлемого полимера (В) находится в диапазоне 15±14 мас.%, более предпочтительно 15±12,5 мас.%, еще более предпочтительно 15±10 мас.%, также более предпочтительно 15±7,5 мас.%, наиболее предпочтительно 15±5 мас.%, и в частности 15±2,5 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления, содержание физиологически приемлемого полимера (В) находится в диапазоне 20±15 мас.%, более предпочтительно 20±12,5 мас.%, еще более предпочтительно 20±10 мас.%, также более предпочтительно 20±7,5 мас.%, наиболее предпочтительно 20±5 мас.%, и в частности 20±2,5 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В предпочтительном варианте осуществления, физиологически приемлемый полимер (В) имеет средневесовую молекулярную массу (MW) по меньшей мере 100,000 г/моль, предпочтительно по меньшей мере 200,000 г/моль или по меньшей мере 400,000 г/моль, более предпочтительно в диапазоне от приблизительно 500,000 г/моль до приблизительно 5,000,000 г/моль, и наиболее предпочтительно в диапазоне от приблизительно 600,000 г/моль до приблизительно 2,000,000 г/моль. Подходящие методы определения MW известны специалисту в данной области техники. Например, MW можно определить с помощью гель-проникающей хроматографии (GPC).
В предпочтительном варианте осуществления, рКА физиологически приемлемого полимера (В) составляет 6,0±2,0, более предпочтительно 6,0±1,5, еще более предпочтительно 6,0±1,0, и наиболее предпочтительно 6,0±0,5. В другом предпочтительном варианте осуществления, рКА физиологически приемлемого полимера (В) составляет 7,0±2,0, более предпочтительно 7,0±1,5, еще более предпочтительно 7,0±1,0, и наиболее предпочтительно 7,0±0,5. В еще другом предпочтительном варианте осуществления, рКА физиологически приемлемого полимера (В) составляет 8,0±2,0, более предпочтительно 8,0±1,5, еще более предпочтительно 8,0±1,0, и наиболее предпочтительно 8,0±0,5.
В предпочтительном варианте осуществления, рН (в 1 мас.% водной дисперсии) физиологически приемлемого полимера (В) составляет 3,0±3,0, более предпочтительно 3,0±2,0, еще более предпочтительно 3,0±1,5, и наиболее предпочтительно 3,0±1,0.
В другом предпочтительном варианте осуществления, рН (в 1 мас.% водной дисперсии) физиологически приемлемого полимера (В) составляет 6,0±3,0, более предпочтительно 6,0±2,0, еще более предпочтительно 6,0±1,5, и наиболее предпочтительно 6,0±1,0.
Физиологически приемлемый полимер (В) предпочтительно проявляет вязкость от 2,000 до 100,000 мПа⋅с (ср), более предпочтительно 3,000 до 80,000 мПа⋅с, еще более предпочтительно 4,000 до 60,000 мПа⋅с, измеренную с помощью вискозиметра Брукфильда (RVF, 20 об./мин.) в 0,5 мас.% водном растворе при рН 7,5 и 25°C.
В предпочтительном варианте осуществления, физиологически приемлемый полимер (В) проявляет вязкость, больше, чем 10,000 мПа⋅с (ср), предпочтительно по меньшей мере 11,000 мПа⋅с, более предпочтительно по меньшей мере 15,000 мПа⋅с, еще более предпочтительно по меньшей мере 20,000 мПа⋅с или по меньшей мере 30,000 мПа⋅с, измеренную с помощью вискозиметра Брукфильда (RVF, 20 об./мин.) в 0,5 мас.% водном растворе при рН 7,5 и 25°C.
В предпочтительном варианте осуществления, физиологически приемлемый полимер (В) гомогенно распределен в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением. Предпочтительно, фармакологически активный компонент (А) и физиологически приемлемый полимер (В) чрезвычайно гомогенно распределен в фармацевтической лекарственной форме таким образом, что фармацевтическая лекарственная форма не содержит каких-либо сегментов, где либо фармакологически активный компонент (А) присутствует при отсутствии физиологически приемлемого полимера (В) или где физиологически приемлемый полимер (В) присутствует при отсутствии фармакологически активного компонента (А).
Если фармацевтическая лекарственная форма покрыта оболочкой, то физиологически приемлемый полимер (В) предпочтительно гомогенно распределен в ядре фармацевтической лекарственной формы, то есть пленочная оболочка предпочтительно не содержит физиологически приемлемого полимера (В). Тем не менее, пленочная оболочка сама по себе может содержать, конечно, один или несколько полимеров, которые тем не менее, предпочтительно отличаются от физиологически приемлемого полимера (В), содержащегося в ядре.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит полиалкилен оксид (С). Активный компонент (А) заделан в матрикс с контролируемым высвобождением, содержащий указанный полиалкилен оксид (С) и физиологически приемлемый полимер (В).
Предпочтительно, полиалкилен оксид (С) выбирают из полиметилен оксида, полиэтилен оксида и полипропилен оксида, или их сополимеров.
Полиалкилен оксид (С) имеет средневесовую молекулярную массу (MW) и предпочтительно, также средневязкостную молекулярную массу (Мη) по меньшей мере 200,000 или предпочтительно по меньшей мере 500,000 г/моль, предпочтительно по меньшей мере 1,000,000 г/моль или по меньшей мере 2,500,000 г/моль, более предпочтительно в диапазоне от приблизительно 1,000,000 г/моль до приблизительно 15,000,000 г/моль, и наиболее предпочтительно в диапазоне от приблизительно 5,000,000 г/моль до приблизительно 10,000,000 г/моль. Подходящие методы определения MW и Mη известны специалисту в данной области техники. Мη предпочтительно определяют с помощью реологических измерений, тогда как MW можно определить с помощью гель-проникающей хроматографии (GPC).
Предпочтительно, содержание полиалкилен оксида (С) находится в диапазоне от 20 до 99 мас.%, более предпочтительно 25 до 95 мас.%, еще более предпочтительно 30 до 90 мас.%, также более предпочтительно 30 до 85 мас.%, наиболее предпочтительно 30 до 80 мас.% и в частности 30 до 75 мас.% или 45 до 70 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы. Содержание полиалкилен оксида составляет по меньшей мере 20 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 25 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 30 мас.%, также более предпочтительно по меньшей мере 35 мас.% и в частности по меньшей мере 40 мас.%.
В предпочтительном варианте осуществления, общее содержание полиалкилен оксида (С) находится в диапазоне 25±20 мас.%, более предпочтительно 25±15 мас.%, наиболее предпочтительно 25±10 мас.%, и в частности 25±5 мас.%. В другом предпочтительном варианте осуществления, общее содержание полиалкилен оксида (С) находится в диапазоне 35±20 мас.%, более предпочтительно 35±15 мас.%, наиболее предпочтительно 35±10 мас.%, и в частности 35±5 мас.%. В еще другом предпочтительном варианте осуществления, общее содержание полиалкилен оксида (С) находится в диапазоне 45±20 мас.%, более предпочтительно 45±15 мас.%, наиболее предпочтительно 45±10 мас.%, и в частности 45±5 мас.%. В еще другом предпочтительном варианте осуществления, общее содержание полиалкилен оксида (С) находится в диапазоне 55±20 мас.%, более предпочтительно 55±15 мас.%, наиболее предпочтительно 55±10 мас.%, и в частности 55±5 мас.%. В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления, общее содержание полиалкилен оксида (С) находится в диапазоне 65±20 мас.%, более предпочтительно 65±15 мас.%, наиболее предпочтительно 65±10 мас.%, и в частности 65±5 мас.%. В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления, общее содержание полиалкилен оксида (С) находится в диапазоне 75±20 мас.%, более предпочтительно 75±15 мас.%, наиболее предпочтительно 75±10 мас.%, и в частности 75±5 мас.%. В другом предпочтительном варианте осуществления, общее содержание полиалкилен оксида (С) находится в диапазоне 80±15 мас.%, более предпочтительно 80±10 мас.%, и наиболее предпочтительно 80±5 мас.%.
Полиалкилен оксид (С) может включать простой полиалкилен оксид, имеющий частную среднюю молекулярную массу, или смесь (композицию) различных полимеров, таких как два, три, четрые или пять полимеров, например, полимеров с одинаковой химической природой, но с разной средней молекулярной массой, полимеров с разной химической природой, но с аналогичной средней молекулярной массой, или полимеров с разной химической природой, а также с разной молекулярной массой.
Для целей настоящей заявки, полиалкилен гликоль имеет молекулярную массу вплоть до 20,000 г/моль, тогда как полиалкилен оксид имеет молекулярную массу больше, чем 20,000 г/моль. В предпочтительном варианте осуществления, средневесовые суммарные молекулярные массы всех полиалкилен оксидов, которые содержатся в фармацевтической лекарственной форме, составляют по меньшей мере 200,000 г/моль. Таким образом, полиалкилен гликоли, если таковые имеются, предпочтительно не принимают во внимание при определении средневесовой молекулярной массы полиалкилен оксида (С).
В предпочтительном варианте осуществления, полиалкилен оксид (С) гомогенно распределен в фармацевтической лекарственной форме в соответствии с изобретением. Предпочтительно, фармакологически активный компонент (А) и полиалкилен оксид (С) чрезвычайно гомогенно распределены в фармацевтической лекарственной форме таким образом, что фармацевтическая лекарственная форма не содержит каких-либо сегментов, где либо фармакологически активный компонент (А) присутствует при отсутствии полиалкилен оксида (С) или где полиалкилен оксид (С) присутствует при отсутствии фармакологически активного компонента (А).
Если фармацевтическая лекарственная форма покрыта оболочкой, то полиалкилен оксид (С) предпочтительно гомогенно распределен в ядре фармацевтической лекарственной формы, то есть пленочная оболочка предпочтительно не содержит полиалкилен оксида (С). Тем не менее, пленочная оболочка сама по себе может содержать, конечно, один или несколько полимеров, которые, однако, предпочтительно отличаются от полиалкилен оксида (С), содержащегося в ядре.
Полиалкилен оксид (С) можно комбинировать с одним или несколькими различными полимерами, выбранными из группы, включающей полиалкилен оксид, предпочтительно полиметилен оксид, полиэтилен оксид, полипропилен оксид; полиэтилен, полипропилен, поливинил хлорид, поликарбонат, полистирол, поливинилпирролидон, поли(алк)акрилат, поли(гидрокси жирные кислоты), такие как, например, поли(3-гидроксибутират-со-3-гидроксивалерат) (Биопол®), поли(гидроксивалериановая кислота); поликапролактон, поливиниловый спирт, полиэстерамид, полиэтилен сукцинат, полилактон, полигликолид, полиуретан, полиамид, полилактид, полиацеталь (например, полисахариды необязательно с модифицированными боковыми цепями), полилактид/гликолид, полилактон, полигликолид, полиортоэфир, полиангидрид, блок полимеры полиэтилен гликоля и полибутилен терефталата (Полиактив®), полиангидрид (Полифепросан), их сополимеры, их блок-сополимеры, и смеси по меньшей мере двух указанных полимеров, или другие полимеры с вышеприведенными характеристиками.
Предпочтительно, дисперсность молекулярной массы Mw/Mn полиалкилен оксида (С) находится в диапазоне 2,5±2,0, более предпочтительно 2,5±1,5, еще более предпочтительно 2,5±1,0, также более предпочтительно 2,5±0,8, наиболее предпочтительно 2,5±0,6, и в частности 2,5±0,4.
Полиалкилен оксид (С) предпочтительно имеет вязкость при 25°C от 30 до 17,600 сП, более предпочтительно от 55 до 17,600 сП, еще более предпочтительно от 600 до 17,600 сП и наиболее предпочтительно от 4,500 до 17,600 сП, измеренную в 5 мас.% водной растворе, используя модель вискозиметра RVF Brookfield (№ веретена 2/ частота вращения 2 об./мин.); от 400 до 4,000 сП, более предпочтительно 400 до 800 сП или 2,000 до 4,000 сП, измеренную в 2 мас.% водном растворе, используя указанный вискозиметр (№ веретена 1 или 3/ частота вращения 10 об./мин.); или от 1,650 до 10,000 сП, более предпочтительно 1,650 до 5,500 сП, 5,500 до 7,500 сП или 7,500 до 10,000 сП, измеренную в 1 мас.% водном растворе, используя указанный вискозиметр (№ веретена 2/ частота вращения 2 об./мин.).
В предпочтительном варианте осуществления, относительное весовое соотношение полимера (С) к полимеру (В) находится в диапазоне от 10:1 до 1:1, более предпочтительно 9:1 до 1,25:1, еще более предпочтительно 8:1 до 1,5:1, также более предпочтительно 7:1 до 1,75:1, наиболее предпочтительно 6,5:1 до 2:1 и в частности 6:1 до 2,5:1.
В другом предпочтительном варианте осуществления относительное весовое соотношение полиалкилен оксида (С) к полимеру (В) находится в диапазоне от 20:1 до 1:20, более предпочтительно 10:1 до 1:10, еще более предпочтительно 7:1 до 1:5, также более предпочтительно 5:1 до 1:1, наиболее предпочтительно 4:1 до 1,5:1 и в частности 3:1 до 2:1. В предпочтительном варианте осуществления, относительное весовое соотношение полиалкилен оксида (С) и полимер (В) находится в диапазоне от 10:1 до 5:1, более предпочтительно 8:1 до 5:1, наиболее предпочтительно 7:1 до 5:1.
Предпочтительно, относительное весовое соотношение полиалкилен оксида (С) к фармакологически активному компоненту (А) составляет по меньшей мере 0,5:1, более предпочтительно по меньшей мере 1:1, по меньшей мере 2:1, по меньшей мере 3:1, по меньшей мере 4:1, по меньшей мере 5:1, по меньшей мере 6:1, по меньшей мере 7:1, по меньшей мере 8:1 или по меньшей мере 9:1; еще более предпочтительно по меньшей мере 10:1 или по меньшей мере 15:1, также более предпочтительно по меньшей мере 20:1, наиболее предпочтительно по меньшей мере 30:1 ив частности по меньшей мере 40:1. В предпочтительном варианте осуществления, относительное весовое соотношение полиалкилен оксида (С) к фармакологически активному компоненту (А) находится в диапазоне от 3:1 до 50:1, более предпочтительно 3:1 до 40:1 ив частности 3:1 до 30:1.
Кроме фармакологически активного компонента (А), физиологически приемлемого полимерп (В) и полиалкилен оксида (С), фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением может содержать дополнительные компоненты, например, один или несколько общепринятых фармакологических наполнителей, например, заполнители, вещества, способствующие скольжению, связующие вещества, гранулирующие вещества, агенты, предотвращающие слипание, смазывающие вещества, ароматизаторы, красители, и/или консерванты.
Предпочтительно, фармацевтическая лекарственная форма содержит по меньшей мере одно смазывающее вещество.
Особенно предпочтительные смазывающие вещества выбирают из
- стеарата магния и стеариновой кислоты;
- глицеридов жирных кислот, включая моноглицериды, диглицериды, триглицериды, и их смеси; предпочтительно C6-C22 жирных кислот; особенно предпочтительными являются неполные глицериды C16-C22 жирных кислот, такие как глицерин бегенат, глицерин пальмитостеарат и глицерин моностеарат;
- сложные эфиры полиоксиэтилен глицерина и жирной кислоты, такие как смеси моно-, ди- и трисложных эфиров глицерина и ди- и моносложные эфиры макроголей, имеющие молекулярные массы в диапазоне от 200 до 4000 г/моль, например, макроголглицеринкаприлокапрат, макроголглицеринлаурат, макроголглицеринококоат, макроголглицеринлинолеат, макрогол-20-глицеринмоностеарат, макрогол-6-глицеринкаприлокапрат, макроголглицеринолеат; макроголглицеринстеарат, макроголглицерингидроксистеарат, и макроголглицеринризинолеат;
- полигликолизированные глицериды, такие как известные и коммерчески доступные под торговым названием “Лабрасол”;
- жирные спирты, которые могут быть линейными или разветвленными, такие как цетиловый спирт, стеариловые спирт, цетилстеариловый спирт, 2-октилдодекан-1-ол и 2-гексилдекан-1-ол;
- полиэтилен гликоли, имеющие молекулярную массу в диапазоне от 10,000 до 60,000 г/моль; и
- природные полусинтетические или синтетические воски, предпочтительно воски с температурой размягчения по меньшей мере 50°C, более предпочтительно 60°C, и в частности карнаубский воск и пчелиный воск.
Предпочтительно, количество смазывающего вещества находится в диапазоне от 0,1 мас.% до приблизительно 30 мас.%, более предпочтительно в диапазоне от 1,0 мас.% до приблизительно 25 мас.%, наиболее предпочтительно в диапазоне от 2,0 мас.% до приблизительно 20 мас.%, и в частности в диапазоне от 5 мас.% до приблизительно 15 мас.%.
В предпочтительном варианте осуществления, относительное весовое соотношение полиалкилен оксида (С) к смазывающему веществу находится в диапазоне 4,5±2:1, более предпочтительно 4,5±1,5:1, еще более предпочтительно 4,5±1:1, также более предпочтительно 4,5±0,5:1, наиболее предпочтительно 4,5±0,2:1, и в частности 4,5±0,1:1.
Предпочтительно, фармацевтическая лекарственная форма дополнительно содержит пластификатор. Пластификатор улучшает способность к обработке полиалкилен оксида (С) и необязательно, также физиологически приемлемого полимера (В). Предпочтительный пластификатор представляет собой полиалкилен гликоль, также полиэтилен гликоль, триацетин, жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, воски и/или микрокристаллические воски. Особенно предпочтительные пластификаторы представляют собой полиэтилен гликоли, такие как PEG 6000.
Предпочтительно, содержание пластификатора находится в диапазоне от 0,5 до 30 мас.%, более предпочтительно 1,0 до 25 мас.%, еще более предпочтительно 2,5 мас.% до 22,5 мас.%, также более предпочтительно 5,0 мас.% до 20 мас.%, наиболее предпочтительно 7,5 до 20 мас.% и в частности 10 мас.% до 17,5 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В предпочтительном варианте осуществления, пластификатор представляет собой полиалкилен гликоль, имеющий содержание в диапазоне 10±8 мас.%, более предпочтительно 10±6 мас.%, еще более предпочтительно 10±5 мас.%, также более предпочтительно 10±4 мас.%, наиболее предпочтительно 10±3 мас.%, и в частности 10±2 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В другом предпочтительном варианте осуществления, пластификатор представляет собой полиалкилен гликоль, имеющий содержание в диапазоне 15±8 мас.%, более предпочтительно 15±6 мас.%, еще более предпочтительно 15±5 мас.%, также более предпочтительно 15±4 мас.%, наиболее предпочтительно 15±3 мас.%, и в частности 15±2 мас.%, исходя из общей массы фармацевтической лекарственной формы.
В предпочтительном варианте осуществления, относительное весовое соотношение полиалкилен оксида (С) к полиалкилен гликолю находится в диапазоне 4,2±2:1, более предпочтительно 4,2±1,5:1, еще более предпочтительно 4,2±1:1, также более предпочтительно 4,2±0,5:1, наиболее предпочтительно 4,2±0,2:1, и в частности 4,2±0,1:1. Это соотношение соответствует требованиям относительно высокого содержания полиалкилен оксида (С) и хорошей экструдируемости.
При приготовлении лекарственных форм со срезов, которые получают путем нарезания экструдируемой ленты, вес срезов определяет вес полученной лекарственной формы. Явно выраженное колебание веса этих срезов приводит к соответствующим отклонениям веса лекарственных форм от целевого веса. Колебание веса срезов существенным образом зависит поверхностных свойств экструдируемой ленты. Лента с совершенно гладкой поверхностью предоставляет возможность получить срезы, характеризующиеся незначительным колебанием веса. В отличие от этого, волнистая лента или лента типа «акульей кожи» приводит к срезам, проявляющим более значительные колебания веса, таким образом повышая количество брака. Неожиданно было обнаружено, что поверхностные свойства экструдируемой ленты можно управлять с помощью весового соотношения полиалкилен оксид: полиалкилен гликоль.
Предпочтительно, фармацевтическая лекарственная форма дополнительно содержит антиоксидант. Подходящие оксиданты включают аскорбиновую кислоту, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), соли аскорбиновой кислоты, монотиоглицерин, фосфористая кислота, витамин С, витамин Е и их производные, кониферил бензоат, нордигидрогваяретовую кислоту, сложные эфиры галлюсовой кислоты, бисульфит натрия, особенно предпочтительно бутилгидрокситолуол или бутилгидроксианизол и α-токоферол. Антиоксидант предпочтительно используют в количествах от 0,01 мас.% до 10 мас.%, более предпочтительно от 0,03 мас.% до 5 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,05 мас.% до 2,5 мас.% относительно общего веса фармацевтической лекарственной формы.
В предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма дополнительно содержит кислоту, предпочтительно лимонную кислоту. Количество кислоты предпочтительно находится в диапазоне от 0,01 мас.% до приблизительно 20 мас.%, более предпочтительно в диапазоне от 0,02 мас.% до приблизительно 10 мас.%, и еще более предпочтительно в диапазоне от 0,05 мас.% до приблизительно 5 мас.%, и наиболее предпочтительно в диапазоне от 0,1 мас.% до приблизительно 1,0 мас.%.
В предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма дополнительно содержит другой полимер, который предпочтительно выбирают из сложных эфиров целлюлозы и простых эфиров целлюлозы, в частности гидроксипропил метил целлюлозы (НРМС).
Другими предпочтительными полимерами являются поливинил капролактам-поливинил ацетат-полиэтилен гликоль привитые сополимеры, такие как доступны под коммерческим названием Солюплюс®.
Количество дополнительного полимера, предпочтительно гидроксипропил метилцеллюлозы, предпочтительно находится в диапазоне от 0,1 мас.% до приблизительно 30 мас.%, более предпочтительно в диапазоне от 1,0 мас.% до приблизительно 20 мас.%, наиболее предпочтительно в диапазоне от 2,0 мас.% до приблизительно 15 мас.%, и в частности в диапазоне от 7,5 мас.% до приблизительно 12,5 мас.%.
В предпочтительном варианте осуществления, относительное весовое соотношение полиалкилен оксида (С) к дополнительному полимеру находится в диапазоне 4,5±2:1, более предпочтительно 4,5±1,5:1, еще более предпочтительно 4,5±1:1, также более предпочтительно 4,5±0,5:1, наиболее предпочтительно 4,5±0,2:1, и в частности 4,5±0,1:1.
В другом предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением не содержит какого-либо дополнительного полимера, кроме физиологически приемлемого полимера (В), полиалкилен оксида (С) и необязательно, полиэтилен гликоля.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно представляет собой пероральную лекарственную форму, в особенности таблетку. Тем не менее, также представляется возможным, вводить фармацевтическую лекарственную форму различными путями и таким образом, фармацевтическая лекарственная форма альтернативно может быть приспособлена для буккального, лингвального, ректального или вагинального введения. Также возможны импланты. Предпочтительно, фармацевтическая лекарственная форма является монолитной. Предпочтительно, фармацевтическая лекарственная форма не представлена в пленочной форме, а также в виде множества частиц.
В предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением представляет собой круглую таблетку. Таблетки согласно этому варианту осуществления предпочтительно имеют диаметр в диапазоне от приблизительно 1 мм до приблизительно 30 мм, в частности в диапазоне от приблизительно 2 мм до приблизительно 25 мм, более предпочтительно от приблизительно 5 мм до приблизительно 23 мм, также в частности от приблизительно 7 мм до приблизительно 13 мм; и толщину в диапазоне от приблизительно 1,0 мм до приблизительно 12 мм, в частности в диапазоне от приблизительно 2,0 мм до приблизительно 10 мм, еще более предпочтительно от 3,0 мм до приблизительно 9,0 мм, также предпочтительно от приблизительно 4,0 мм до приблизительно 8,0 мм.
В другом предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением представляет собой продолговатую таблетку. Таблетки согласно этому варианту осуществления предпочтительно имеют удлинение в длину (продольное удлинение) от приблизительно 1 мм до приблизительно 30 мм, в частности в диапазоне от приблизительно 2 мм до приблизительно 25 мм, более предпочтительно от приблизительно 5 мм до приблизительно 23 мм, также в частности от приблизительно 7 мм до приблизительно 20 мм; ширину в диапазоне от приблизительно 1 мм до приблизительно 30 мм, в частности в диапазоне от приблизительно 2 мм до приблизительно 25 мм, более предпочтительно от приблизительно 5 мм до приблизительно 23 мм, также в частности от приблизительно 7 мм до приблизительно 13 мм; и толщину в диапазоне от приблизительно 1,0 мм до приблизительно 12 мм, в частности в диапазоне от приблизительно 2,0 мм до приблизительно 10 мм, еще более предпочтительно от 3,0 мм до приблизительно 9,0 мм, также предпочтительно от приблизительно 4,0 мм до приблизительно 8,0 мм.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно имеют вес в диапазоне от 0,01 до 1,5 г, более предпочтительно в диапазоне от 0,05 до 1,2 г, еще более предпочтительно в диапазоне от 0,1 г до 1,0 г, также более предпочтительно в диапазоне от 0,2 г до 0,9 г, и наиболее предпочтительно в диапазоне от 0,25 г до 0,8 г.
Фармацевтическую лекарственную форму в соответствии с изобретением предпочтительно приготавливают путем экструзии расплава, хотя также можно использовать другие методы высокотемпературного формообразования для приготовления фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением, такие как прессование при повышенной температуре или нагревание таблеток, которые были приготовлены путем общепринятого сжатия, на первой стадии и затем нагревания выше температуры размягчения полимера в таблетке на второй стадии с образованием твердых таблеток. В этом отношении, высокотемпературное формообразование обозначает формирование, или отливку в форме массы после применения тепла. В предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма термоформируема путем экструзии горячего расплава.
В предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма приготовлена путем экструзии горячего расплава, предпочтительно с помощью двухшнекового экструдера. Экструзия расплава предпочтительно обеспечивает экструдированную расплавом ленту, которую предпочтительно разрезают на монолиты, которые после этого спрессовывают и формирируют в таблетки. В этом отношении, термин “таблетки” предпочтительно не понимается как лекарственные формы, полученные путем прессования порошка или гранул (compressi), а как формированные экструдаты. Предпочтительно, сжатие осуществляют с помощью штампа и пуансона, предпочтительно монолитной массы, полученной путем экструзии расплава. Если получение осуществляют путем экструзии расплава, стадию сжатия предпочтительно осуществляют с монолитной массой, имеющей повышенную температуру, то есть температуру в диапазоне от 20 до 25°C. Ленты, полученные путем экструзии, могут быть либо подвергнуты стадии сжатия сами по себе или могут быть разрезаны перед стадией сжатия. Это разрезание может быть осуществлено с помощью общепринятых технологий, например, используя вращающиеся ножи или сжатый воздух. Альтернативно, можно формировать, как описано в ЕР-А 240 906, путем пропускания экструдата между двумя вращающимися в противоположных направлениях плющильных валиках и формируя непосредственно таблетки. Также, разумеется, можно подвергать эктрудированные ленты стадии сжатия или стадии нарезания, пока они еще теплые, то есть сразу или практически сразу после стадии экструзии. Экструзию предпочтительно осуществляют с помощью двухшнекового экструдера.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением необязательно может быть обеспечена, частично или полностью, общепринятой оболочкой. Лекарственные формы согласно настоящему изобретению предпочтительно покрыты оболочкой с помощью общепринятых композиций для пленочных оболочек.
Подходящие материалы оболочек являются коммерчески доступными, например, под торговыми марками Opadry® и Eudragit®.
Примеры подходящих материалов включают сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы, такие как метилцеллюлоза (МС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), натрий карбоксиметилцеллюлоза (Na-CMC), этилцеллюлоза (ЕС), целлюлоза ацетат фталат (САР), гидроксипропилметилцеллюлоза фталат (НРМСР); поли(мет)акрилаты, такие как аминоалкилметакрилатные сополимеры, этилакрилат метилметакрилатные сополимеры, метилметакрилатные сополимеры метакриловой кислоты, метилметакрилатные сополимеры метакриловой кислоты; виниловые полимеры, такие как поливинилпирролидон, поливинилацетатфталат, поливиниловый спирт, поливинилацетат; и природные пленкообразователи, такие как шеллак.
В особенно предпочтительном варианте осуществления, оболочка является водорастворимой. В предпочтительном варианте осуществления, оболочка основана на поливиниловом спирте, таком как поливиниловый спирт-част, гидролизованный, и может дополнительно содержать полиэтилен гликоль, такой как макрогол 3350, и/или пигменты. В другом предпочтительном варианте осуществления, оболочка основана на гидроксипропилметилцеллюлозе, предпочтительно гипромеллозе типа 2910, имеющей вязкость от 3 до 15 мПаскаль.
Оболочка может быть устойчива к желудочному соку и растворяться в зависимости от значения рН среды высвобождения. С помощью этой оболочки, представляется возможным обеспечить, чтобы фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением проходила через желудок нерастворенной и активное соединение высвобождается только в кишечнике. Оболочка, которая устойчива к желудочному соку, предпочтительно растворяется при значении рН в диапазоне от 5 до 7,5. Соответствующие материалы и методы для замедленного высвобождения активных соединений и для применения оболочек, которые устойчивы к желудочному соку, известны специалисту в данной области техники, например, из «Coated Pharmaceutical dosage forms - Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials" под ред. Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, 1-ое изд., 1998, Medpharm Scientific Publishers.
Оболочка также может применяться, например, для улучшения эстетического впечатления и/или вкуса лекарственных форм и легкости, с которой они могут проглатываться. Оболочка лекарственных форм согласно настоящему изобретению также может служить для других целей, например, улучшить стабильность и срок годности. Подходящие составы для нанесения оболочек включают пленкообразующий полимер, такой как, например, поливиниловый спирт или гидроксипропил метилцеллюлозу, например, гипромеллозу, пластификатор, такой как, например, гликоль, например, пропилен гликоль или полиэтилен гликоль, замутнитель, такой как, например, диоксид титана, и разглаживатель пленки, такой как, например, тальк. Подходящие растворители оболочек представляют собой воду, а также органические растворители. Примерами органических растворителей являются спирты, например, этанол или изопропанол, кетоны, например, ацетон, или галогенированные углеводороды, например, метилен хлорид. Необязательно, оболочка может содержать терапевтически эффективное количество одного или нескольких активных компонентов для обеспечения быстрого высвобождения указанного активного компонента (A) и, следовательно, для быстрого облегчения симптомов, леченных с помощью указанного активного компонента (А). Покрытие оболочкой лекарственные формы согласно настоящему изобретению предпочтительно приготавливают сначала путем получения ядер и после этого указанные ядра покрывают оболочкой, используя общепринятые техники, такие как нанесение оболочки в установке для нанесения оболочки.
В соответствии с изобретением, активный компонент (А) заделан в матрикс с контролируемым высвобождением, содержащем физиологически приемлемый полимер (В) и полиалкилен оксид (С).
Контролируемое высвобождение активного компонента из пероральной лекарственной формы известно специалисту в данной области техники. Для целей настоящей заявки, контролируемое высвобождение охватывает замедленное высвобождение, ретардированное высвобождение, длительное высвобождение, пролонгированное высвобождение, и другие.
Контролированное или пролонгированное высвобождение в соответствии с изобретением предпочтительно обозначает профиль высвобождения, с которым фармакологически активный компонент (А) освобождается в течение относительно долгого периода с уменьшенной частотой введения для удлиненного терапевтического действия. Предпочтительно, значение термина “пролонгированное высвобождение” соответствует Европейским требованиям относительно номенклатуры профиля высвобождения фармацевтических лекарственных форм (СНМР). Это достигается, в частности, при пероральном введении. Выражение “по меньшей мере частично замедленное или пролонгированное высвобождение” охватывает в соответствии с изобретением любые фармацевтические лекарственные формы, которые обеспечивают модифицированное высвобождение опиоидов (А), которые в них содержатся. Фармацевтические лекарственные формы предпочтительно включают покрытые оболочкой или непокрытые оболочкой фармацевтические лекарственные формы, которые изготавливаются со специфическими вспомогательными веществами, с помощью специальных процессов или путем комбинации двух возможных опций для преднамеренного изменения скорости высвобождения или локализации высвобождения.
В случае фармацевтических лекарственных форм в соответствии с изобретением, временная зависимость высвобождения формы с контролируемым высвобождением может быть модифицирована, например, следующим образом: продленное высвобождение, поэтапное высвобождение, пролонгированное высвобождение и длительное высвобождение.
Для целей настоящей заявки “контролируемое высвобождение” предпочтительно обозначает продукт, в котором высвобождение активного соединения в зависимости от времени контролируется типом и составом препарата. Для целей настоящей заявки “продленное высвобождение” предпочтительно обозначает продукт, в котором высвобождение активного соединения замедлено на время с конечным лагом, после чего высвобождение осуществляется беспрепятственно. Для целей настоящей заявки “поэтапное высвобождение” предпочтительно обозначает продукт, в котором первая порция активного соединения высвобождается сначала, после чего происходит дальнейшее высвобождение по меньшей мере одной последующей порции активного соединения. Для целей настоящей заявки “пролонгированное высвобождение” предпочтительно обозначает продукт, в котором скорость высвобождения активного соединения из препарата после введения уменьшена в зависимости от времени, для поддержания терапевтической активности, для уменьшения токсических эффектов, или для других терапевтических целей. Для целей настоящей заявки “длительное высвобождение” предпочтительно обозначает путь приготовления лекарственного средства таким образом, что его высвобождение в организме стабильно, в течение продолжительного периода времени, таким образом уменьшая частоту дозирования. Для более подробного описания, можно привести ссылку, например, на K.Н. Bauer, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6ое издание, WVG Stuttgart, 1999; и Европейскую фармакопею
Предпочтительно, при физиологических условиях фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением высвобождает через 30 минут от 0,1 до 75%, через 240 минут от 0,5 до 95%, через 480 минут от 1,0 до 100% и через 720 минут от 2,5 до 100% фармакологически активного компонента (А). Другие предпочтительные профили высвобождения R1-R6 обобщены в таблице, представленной ниже [все данные в мас.% высвобожденного фармакологически активного компонента (А)]:
время R1 R2 R3 R4 R5 R6
60 мин 0-30 0-50 0-50 15-25 20-30 20-50
120 мин 0-40 0-75 0-75 25-40 35-50 40-75
240 мин 3-55 3-95 10-95 40-70 55-75 60-95
480 мин 10-65 10-100 35-100 60-90 80-95 80-100
720 мин 20-75 20-100 55-100 70-100 90-100 90-100
960 мин 30-88 30-100 70-100 >80 95-100
1440 мин 50-100 50-100 >90
2160 мин >80 >80
Другие предпочтительные профили высвобождения R7-R12 обобщены в таблице, представленной ниже [все данные в мас.% высвобожденного фармакологически активного компонента (А)]:
время R7 R8 R9 R10 R11 R12
30 мин 17,5±7,5 17,5±6,5 17,5±5,5 17,5±4,5 17,5±3,5 17,5±2,5
60 мин 27,0±8,0 27,0±7,0 27,0±6,0 27,0±5,0 27,0±4,0 27,0±3,0
120 мин 41,5±9,5 41,5±8,5 41,5±7,5 41,5±6,5 41,5±5,5 41,5±4,5
240 мин 64,5±12,5 64,5±11,5 64,5±10,5 64,5±9,5 64,5±8,5 64,5±7,5
480 мин 88,0±12,0 88,0±11,0 88,0±10,0 88,0±9,0 88,0±8,0 88,0±7,0
720 мин 96,0±9,0 96,0±8,0 96,0±7,0 96,0±6,0 96,0±5,0 96,0±4,0
840 мин 97,5±7,5 97,5±6,5 97,5±5,5 97,5±4,5 97,5±3,5 97,5±2,5
Предпочтительно, профиль высвобождения фармацевтической лекарственной формы в соответствии с настоящим изобретением стабильный при хранении, предпочтительно при хранении при повышенной температуре, например, 40°C, в течение 3 месяцев в запечатанных контейнерах. В этом отношении “стабильный” обозначает, что при сравнении профиля исходного высвобождения с профилем высвобождения после хранения, в любую заданную временную точку профили высвобождения отличаются друг от друга не более, чем на 20%, более предпочтительно не более, чем на 15%, еще более предпочтительно не более, чем на 10%, также более предпочтительно не более, чем на 7,5%, наиболее предпочтительно не более, чем на 5,0% и в частности не более, чем на 2,5%.
Предпочтительно, в условиях in vitro фармацевтическая лекарственная форма высвобождает через 0,5 ч. от 1,0 до 35 мас.%, через 1 ч. от 5,0 до 45 мас.%, через 2 ч. от 10 до 60 мас.%, через 4 ч. по меньшей мере 15 мас.%, через 6 ч. по меньшей мере 20 мас.%, через 8 ч. по меньшей мере 25 мас.% и через 12 ч. по меньшей мере 30 мас.% фармакологически активного компонента (А), который изначально присутствует в фармацевтической лекарственной форме.
Подходящие условия in vitro известны специалистам в данной области техники. В этом отношении можно привести ссылки, например, на Европейскую фармакопею. Предпочтительно, профиль высвобождения определяют в следующих условиях: Прибор с лопастью, оборудованный грузом, 50 об./мин., 37±5°C, 900 мл искусственного кишечного сока рН 6,8 (фосфатный буфер) или рН 4,5. В предпочтительном варианте осуществления, частоту вращения лопасти повышают до 100 об./мин.
В предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением адаптирована для введения один раз в сутки. В другом предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением адаптирована для введения два раза в сутки. В еще другом предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением адаптирована для введения три раза в сутки.
Для целей настоящей заявки, “два раза в сутки” обозначает равные или практически равные временные интервалы, то есть, приблизительно каждые 12 часов, или различные временные интервалы, например, 8 и 16 часов или 10 и 14 часов, между индивидуальными введениями.
Для целей настоящей заявки, “три раза в сутки” обозначает равные или практически равные временные интервалы, то есть, приблизительно каждые 8 часов, или различные временные интервалы, например, 6, 6 и 12 часов; или 7, 7 и 10 часов, между индивидуальными введениями.
Предпочтительно фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением высвобождает через 5 ч. самое большее 99%, более предпочтительно самое большее 90%, еще более предпочтительно самое большее 75%, и наиболее предпочтительно самое большее 60% активного компонента (А).
Физиологически приемлемый полимер (В) предпочтительно является гидрофильным, обозначая, что матрикс, содержащий полимер (В) и полиалкилен оксид (С), имеет склонность к набуханию при контактировании с водными жидкостями после введения, и предпочтительно приводит к образованию вязкого, гелевого слоя, регулирующего высвобождение лекарственного средства.
В предпочтительном варианте осуществления, матрикс, содержащий физиологически приемлемый полимер полимер (В) и полиалкилен оксид (С), содержит полимер (В) в таком количестве, что:
a) в условиях in vitro высвобождение активного компонента (А) дополнительно замедлена; и/или
b) при воздействии воды процесс гидратации фармацевтической лекарственной формы ускоряется; при этом процессе фармацевтическая лекарственная форма образует водо-содержащую оболочку (гель) вокруг безводного ядра таким образом, что предпочтительно в течение первых 270 минут соотношение ядро/гель снижается, в то время как объем указанной лекарственной формы повышается не более, чем на 20%, в частности не более, чем на 10% исходного объема лекарственной формы;
в каждом случае сравнивают с идентичной, сравнительной фармацевтической лекарственной формой, где физиологически приемлемый полимер (В) заменен соответствующим количеством гидроксилпропил метил целлюлозы (НРМС).
В особенно предпочтительном варианте осуществления,
- фармацевтическая лекарственная форма термоформирована, предпочтительно путем экструзии горячего расплава; и/или
- фармацевтическая лекарственная форма проявляет прочность на разрыв по меньшей мере 1500 H; и/или
- фармацевтическая лекарственная форма адаптирована для введения один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки; и/или
- фармакологически активные компоненты (А) выбирают из группы опиоидов и опиатов; и или
- полимер (В), получают путем полимеризации мономерной композиции, содержащей перекрестносшивающий агент и мономер, выбранный из этиленненасыщенных карбоновых кислот и ангидридов кислот, этиленненасыщенных сульфоновых кислот и их смесей; и/или
- содержание полимера (В) находится в диапазоне от 2,0 мас.% до 50 мас.%; и/или
- полиалкилен оксид (С) выбирают из полиметилен оксида, полиэтилен оксида и полипропилен оксида, или их сополимеров; который имеет средневесовую молекулярную массу (MW) по меньшей мере 500,000 г/моль, более предпочтительно в диапазоне от 1,000,000 г/моль до 10,000,000 г/моль; и/или
- содержание полиалкилен оксида (С) составляет по меньшей мере 30 мас.%, исходя из общей массы лекарственной формы.
В предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением не содержит веществ, которые раздражают носовые ходы и/или глотку, то есть веществ, которые, при введении через носовые ходы и/или глотку, обуславливают физическую реакцию, которая либо настолько неприятна для пациента, что он/она не желает или не может продолжить введение, например, жжение, или физиологически препятствует приему соответствующего активного соединения, например, следствие повышенной носовой секреции или чиханья. Другими примерами веществ, которые раздражают носовые ходы и/или глотку, являются те, которые вызывают жжение, зуд, позыв к чиханию, повышенное образовании секрета или комбинацию по меньшей мере двух из этих воздействий. Соответствующие вещества и их количества, которые обычно используются, известны специалисту в данной области техники. Некоторые вещества, которые раздражают носовые ходы и/или глотку, соответственно, основаны на одном или нескольких составляющих или одной или нескольких частях растений горячего компонента лекарственного средства. Соответствующие горячие компоненты лекарственного средства известны per se специалисту в данной области техники и описаны, например, в “Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe” ред. Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2oe, пересмотренное издание, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-New York, 1982, стр.82 и далее. Соответствующее описание таким образом включено в качестве ссылки и является частью описания.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением, кроме того, предпочтительно не содержит антагонистов для фармакологически активного компонента (А), предпочтительно не содержит антагонистов к психотропным веществам, в частности не содержит антагонистов к опиоидам (А). Антагонисты, пригодные для данного фармакологически активного компонента (А), известны специалисту в данной области техники и могут быть представлены как таковые или в форме соответствующих производных, в частности сложные эфиры или простые эфиры, или в каждом случае в форме соответствующих физиологически приемлемых соединений, в частности в форме их солей или сольватов. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно не содержит антагонистов, выбранных, в частности, из группы, включающей налоксон, налтрексон, намелфен, налид, налмексон, налорфин или налуфин, в каждом случае необязательно в форме соответствующего физиологически приемлемого соединения, в частности в форме основания, соли или сольвата; и не содержит нейролептиков, например, соединения, выбранного, в частности, из группы, включающей галоперидол, прометацин, флуфеназин, перфеназин, левомепромазин, тиоридазин, перазин, хлорпромазин, хлорпротиксин, зуклопентиксол, флупентиксол, протипендил, зотепин, бенперидол, пипамперон, мелперон и бромперидол.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением, кроме того, предпочтительно не содержит средства, вызывающего рвоту. Средство, вызывающие рвоту, известны специалисту в данной области техники и могут быть представлены как таковые или в форме соответствующих производных, в частности сложные эфиры или простые эфиры, или в каждом случае в форме соответствующих физиологически приемлемых соединений, в частности в форме их солей или сольватов. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно не содержит средства, вызывающего рвоту, на основе на одного или нескольких составляющих рвотного корня (ипекуана), например, на основе составляющего эметин, как, например, описано в “Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe” ред. Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2oe пересмотренное издание, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1982. Соответствующее описание в литературе таким образом включено в качестве ссылки и является частью описания. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно также не содержит апоморфина в качестве средства, вызывающего рвоту.
В завершение, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно также не содержит горького вещества. Горькие вещества и количества, эффективные для применения, могут быть обнаружены в US-2003/0064099 А1, соответствующее раскрытие которого следует рассматривать как описание настоящей заявки и таким образом включено в качестве ссылки. Примерами горьких веществ являются ароматические масла, такие как мятное масло, эвкалиптовое масло, масло горького миндаля, ментол, ароматические фруктовые вещества, ароматические вещества из лимонов, апельсинов, лаймов, грейпфрутов или их смеси, и/или денатониум бензоат.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением таким образом предпочтительно не содержит ни веществ, которые раздражают носовые ходы и/или глотку, ни антагонистов для фармакологически активного компонента (А), ни средства, вызывающего рвоту, ни горьких веществ.
Фармацевтическая дозированная форма в соответствии с изобретением имеет прочность на разрыв по меньшей мере 500 H.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно устойчива к разрушению. Предпочтительно, устойчивость к разрушению достигается на основе механические свойства фармацевтической лекарственной формы таким образом, что раздробления избегается или по меньшей мере существенно затруднено. В соответствии с изобретением, термин раздробление обозначает пульверизацию фармацевтической лекарственной формы, используя общепринятые средства, обычно доступные для злоумышленника, например, пестик и ступка, молоток, деревянный молоток или другие общепринятые средства для пульверизации под воздействием силы. Таким образом, устойчивая к разрушению предпочтительно обозначает, что пульверизация фармацевтической лекарственной формы с использованием общепринятых средств исключена или по меньшей мере существенно затруднена.
Предпочтительно, механические свойства фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением, в особенности ее прочность на разрыв, существенным образом основано на присутствии и пространственном распределении полимера (B) и полиалкилен оксида (C), хотя их простого присутствия типично недостаточно для достижения указанных свойств. Благоприятные механические свойства фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением автоматически не могут быть достигнуты путем простой обработки фармакологически активный компонента (A), полимера (B), полиалкилен оксида (C), и необязательно дополнительных наполнителей с помощью общепринятых методов для приготовления фармацевтических лекарственных форм. В действительности, обычно пригодные инструменты приборы быть отобраны для приготовления и основные параметры обработки должны быть подогнаны, в особенности давление/сила, температура и время. Таким образом, даже если используются общепринятые приборы, то протоколы процесса обычно должны быть адаптированы для соответствия необходимым критериям.
В целом, лекарственные формы, проявляющие желательные свойства, могут быть получены, только если, при приготовлении лекарственной формы,
- подходящие компоненты
- в подходящих количествах подвергаются воздействию
- достаточного давления
- при достаточной температуре
- в течение достаточного периода времени.
Таким образом, независимо от используемого прибора, протоколы процесса должны быть адаптированы для соответствия необходимым критериям. Следовательно, прочность на разрыв отделима от композиции.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением имеет прочность на разрыв по меньшей мере 500 H, предпочтительно по меньшей мере 600 H, более предпочтительно по меньшей мере 700 H, еще более предпочтительно по меньшей мере 800 H, также более предпочтительно по меньшей мере 1000 H, наиболее предпочтительно по меньшей мере 1250 N и в частности по меньшей мере 1500 H.
«Прочность на разрыв" (сопротивление раздавливанию) фармацевтической лекарственной формы известно специалисту в данной области. В этом отношении можно привести ссылки, например, на W.A. Ritschel, Die Tablette, 2. Auflage, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 2002; H Liebermann и др., Pharmaceutical dosage forms: Tablets, Том 2, Informa Healthcare; 2 издание, 1990; и Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Informa Healthcare; 1 издание.
Для целей настоящей заявки, прочность на разрыв предпочтительно определяется как количество силы, которое необходимо для разрушения фармацевтической лекарственной формы (= разрывное усилие). Следовательно, для целей настоящей заявки фармацевтическая лекарственная форма предпочтительно не проявляет желательной прочности на разрыв, когда она распадается, то есть, разламывается на по меньшей мере две независимые части, которые отделены друг от друга. В другом предпочтительном варианте осуществления, тем не менее, фармацевтическая лекарственная форма считается разрушенной, если сила снижается на 25% (пороговое значение) наибольшей силы, измеренной в процессе измерения (см. ниже).
Фармацевтические лекарственные формы в соответствии с изобретением отличаются от общепринятых фармацевтических лекарственных форм тем, что благодаря их прочности на разрыв, они не могут пульверизоваться путем применения силы с помощью общепринятых средств, таких как, например, пестик и ступка, молоток, деревянный молоток или других обычных средств для пульверизации, в частности устройств, разработанных для этой цели (дробилки таблеток). В этом отношении "пульверизация» означает дробление на мелкие частицы, которые сразу будут высвобождать фармакологически активное соединение (A) в подходящую среду. Устранение пульверизации фактически исключает оральное или парентеральное, в частности внутривенное или назальное злоупотребление.
Общепринятые таблетки обычно имеют прочность на разрыв значительно ниже 200 H в любом направлении растяжения. Прочность на разрыв общепринятых круглых таблеток может быть оценена в соответствии со следующей эмпирической формулой: Прочность на разрыв [в H]=10 × Диаметр таблетки [в мм]. Таким образом, в соответствии с указанной эмпирической формулой, круглая таблетка, имеющая прочность на разрыв по меньшей мере 300 H должна иметь диаметр по меньшей мере 30 мм). Тем не менее такая таблетка не может быть проглочена. Вышеописанная эмпирическая формула предпочтительно не применяется к фармацевтическим лекарственным формам в соответствии с изобретением, которые не являются общепринятыми, а скорее специальными.
Кроме того, действительная средняя сила разжевывания составляет приблизительно 220 H (ср., например, Р.А. Proeschel и др., J Dent Res, 2002, 81(7), 464-468). Это обозначает, что общепринятые таблетки, имеющие прочность на разрыв значительно ниже 200 H, могут быть разрушены при самопроизвольном жевании, тогда как фармацевтические лекарственные формы в соответствии с изобретением не могут быть разрушены.
Кроме того, при применении гравитационного ускорения приблизительно 9,81 м/с2, 500 H соответствует силы тяжести больше, чем 50 кг, то есть фармацевтические лекарственные формы в соответствии с изобретением предпочтительно могут выдержать вес больше, чем 50 кг без пульверизации.
Способы измерения прочности на разрыв фармацевтической лекарственной формы известны специалистам в данной области техники. Подходящие устройства являются коммерчески доступными.
Например, прочность на разрыв (сопротивление раздавливанию) может быть определена в соответствии с Европейской фармакопеей 5.0, 2.9.8 или 6.0, 2.09.08 “Сопротивление раздавливанию таблеток”. Тест предназначен для определения, в указанных условиях, Сопротивление раздавливанию таблеток измеряется с помощью силы, необходимой для деструкции их путем разрушения. Аппарат состоит из 2 зажимов лицом друг к другу, которые движутся навстречу друг другу. Плоские поверхности зажимов перпендикулярны направлению движения. Разрушающие поверхности зажимов являются плоскими и больше, чем зона контакта с таблеткой. Аппарат откалиброван с использованием системы с погрешностью 1 Ньютон. Таблетку помещали между зажимами, принимая во внимание, в соответствующих случаях, форму, метку для разрыва и надпись; для каждого измерения таблетку ориентировали аналогично по отношению к направлению применения силы (и направление растяжения, в котором измеряют прочность на разрыв). Измерения осуществляли на 10 таблетках, обращая внимания на то, чтобы все фрагменты таблеток были удалены перед каждым определением. Результат представляли в виде среднего, минимального и максимального значений измеренной силы, все выражали в Ньютонах.
Аналогичное описание прочности на разрыв (разрывное усилие) можно найти в Фармакопее США. Прочность на разрыв альтернативно может быть измерена в соответствии с методом, описанном там, где указано, что прочность на разрыв представляет собой силу, необходимую для вызывания повреждения таблетки (то есть, треснуть) в специфической плоскости. Таблетки обычно помещают между двумя плитами, одна из которых движется для приложения достаточной силы на таблетку для вызывания трещины. Для обычных, круглых (круглое поперечное сечение) таблеток, нагрузка оказывается вдоль их диаметра (в некоторых случаях обозначается как диаметральная нагрузка), и излом наступает в плоскости. Разрывное усилие таблеток обычно называется твердость в фармацевтической литературе; тем не менее, использование этого термина вводит в заблуждение. В научных материалах, термин твердость относится к устойчивости поверхности к проникновению или вдавливанию небольшим зондом. Термин прочность при раздавливании также часто используется для описания устойчивости таблеток к применению нагрузки при сжатии. Хотя этот термин описывает истинную природу теста более точно, чем твердость, он подразумевает, что таблетки в действительности разрушаются при проведении теста, хотя часто этого не происходит.
Альтернативно, прочность на разрыв (сопротивление раздавливанию) может быть определена в соответствии с WO 2005/016313, WO 2005/016314, и WO 2006/082099, который может быть обозначен как модификация метода, описанного в Европейской фармакопее. Аппарат, используемый для измерения, предпочтительно представляет собой “Zwick Z 2.5” установку для испытания материалов, Fmax=2,5 кН с максимальным вытяжением 1150 мм, который должен быть установлен с одной колонной и одним веретеном, клиренсом за 100 мм и тестовой скоростью, регулируемой в диапазоне от 0,1 до 800 мм/мин совместно с программным обеспечением testControl. Измерение осуществляли, используя нагнетательный поршень с ввинченными вкладками и цилиндр (диаметр 10 мм), датчик силы, Fmax=1 кН, диаметр = 8 мм, класс 0,5 от 10 H, класс 1 от 2 Н до ISO 7500-1, со свидетельством об испытании производителя М в соответствии с DIN 55350-18 (Zwick главная сила Fmax=1,45 кН) (все аппараты от Zwick GmbH & Co. KG, Ulm, Germany) с Номером заказа BTC-FR 2,5 TH. D09 для тестера, Номером заказа BTC-LC 0050N. Р01 для датчика силы, Номером заказа BO 70000 S06 для центрирующего приспособления.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, прочность на разрыв оценивают с помощью тестера прочности, например, Sotax®, тип НТ100 или тип НТ1 (Allschwil, Switzerland). Оба Sotax® НТ100 и Sotax® НТ1 могут измерять прочность на разрыв в соответствии с двумя различными принципами измерения: постоянная скорость (где контрольный зажим движется с постоянной скоростью, регулируемой в пределах 5-200 мм/мин) или постоянная сила (где контрольный зажим повышает силу линейно, регулируемой в пределах 5-100 Н/с). В принципе, оба принципа измерения пригодны для измерения прочности на разрыв фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением. Предпочтительно, прочность на разрыв измеряют при постоянной скорости, предпочтительно при постоянной скорости 120 мм/мин.
В предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая лекарственная форма считается разрушенной, если она треснула по меньшей мере на два отдельных куска.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно проявляет механическую прочность в широком температурном диапазоне, дополнительно к прочности на разрыв (сопротивление раздавливанию) необязательно также достаточную твердость, сопротивление удару, ударную упругость, прочность при растяжении и/или модуль упругости, необязательно также при низких температурах (например, ниже -24°C, ниже -40°C или в жидком азоте), для ее фактически невозможной пульверизации путем спонтанного жевания, измельчения в ступке, дробления и т.д.. Таким образом, предпочтительно, в направлении растяжения E1 сравнительно высокая прочность на разрыв фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением поддерживается даже при низких или очень низких температурах, например, если фармацевтическую лекарственную форму изначально вымораживают для повышения ее ломкости, например, до температур ниже -25°C, ниже -40°C или даже в жидком азоте.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением характеризуется определенной степенью прочности на разрыв. Это не обозначает, что фармацевтическая лекарственная форма также должна проявлять определенную степень твердости. Твердость и прочность на разрыв являются различными физическими свойствами. Следовательно, устойчивость к разрушению фармацевтической лекарственной формы не обязательно зависит от твердости фармацевтической лекарственной формы. Например, благодаря ее прочности на разрыв, прочности при ударной нагрузке, модулю упругости и прочности при растяжении, соответственно, фармацевтическая лекарственная форма предпочтительно может быть деформирована, например, пластично, при приложении внешней силы, например, используя молоток, но не может быть пульвелизирована, то есть раскрошена на большое число фрагментов. Другими словами, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением характеризуется определенной степенью прочности на разрыв, но необязательно также определенной степенью стабильности формы.
Следовательно, в контексте настоящей заявки, фармацевтическая лекарственная форма, которая деформирована при воздействии силы в конкретном направлении растяжения, но которая не разламывается (пластическая деформация или пластическая текучесть) предпочтительно обозначается как имеющая желательную прочность на разрыв в указанном направлении растяжения.
Тем не менее, неожиданно было обнаружено, что фармацевтические лекарственные формы в соответствии с изобретением, благодаря присутствию физиологически приемлемого полимера (В), проявляют механические свойства, которые даже выше механических свойств общепринятых устойчивых к разрушению лекарственных форм, проявляющих повышенную прочность на разрыв, таких как описанные в WO 2005/016313, WO 2005/016314, WO 2005/063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, WO 2006/082099, WO 2008/107149, и WO 2009/092601. Неожиданно было обнаружено, что механическая прочность фармацевтических лекарственных форм повышается по сравнению со сравнительными фармацевтическими лекарственными формами, которые имеют такой же состав, но где физиологически приемлемый полимер (В) не включает анионные функциональные группы, такие как гидроксипропилметил целлюлозу.
Указанные улучшенные механические свойства, предположительно, по существу приводит к повышенной твердости и/или сниженной деформируемости при воздействии внешней силы. В частности, при измерении прочности на разрыв фармацевтических лекарственных форм в соответствии с изобретением с помощь, тестера прочности на разрыв, оборудованного плоскими зажимами, фармацевтические лекарственные формы в соответствии с изобретением предпочтительно не разламываются, даже если приложенная сила составляет 1500 H, то есть фармацевтические лекарственные формы предпочтительно проявляют прочность на разрыв по меньшей мере 1500 H.
Кроме того, при таких обстоятельствах, то есть когда фармацевтические лекарственные формы подвергаются воздействию силы 1500 H в тестере прочности на разрыв (Zwick), оборудованном плоскими зажимами, размеры фармацевтических лекарственных форм в направлении силы предпочтительно снижаются не более, чем на 75% или не более, чем на 70% исходных измерений, более предпочтительно не более, чем на 65% или не более, чем на 60%, еще более предпочтительно не более, чем на 55% или не более, чем на 50%, также более предпочтительно не более, чем на 45% или не более, чем на 40%, еще более предпочтительно не более, чем на 35% или не более, чем на 30%, наиболее предпочтительно не более, чем на 25% или не более, чем на 20%, и в частности не более, чем на 15% или не более, чем на 10% исходных измерений. Например, фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением, имеющая высоту, например, 5 мм и подвергнута воздействию силы 1500 H в тестере прочности на разрыв, оборудованном плоскими зажимами сжимается и деформируется до образца при осуществлении измерения, высота этого образца предпочтительно все еще составляет по меньшей мере 65% 5 мм, то есть 3,25 мм.
Когда фармацевтические лекарственные формы подвергаются воздействию силы 1000 Н в тестере прочности на разрыв, оборудованном плоскими зажимами, размеры фармацевтических лекарственных форм в направлении силы предпочтительно снижаются не более, чем на 60% исходных измерений, более предпочтительно не более, чем на 55%, еще более предпочтительно не более, чем на 50%, также более предпочтительно не более, чем на 45%, еще более предпочтительно не более, чем на 40%, наиболее предпочтительно не более, чем на 35%, и в частности не более, чем на 30%, не более, чем на 25%, не более, чем на 20%, не более, чем на 15% или не более, чем на 10% исходных измерений.
Когда фармацевтические лекарственные формы подвергаются воздействию силы 800 H в тестере прочности на разрыв, оборудованном плоскими зажимами, размеры фармацевтических лекарственных форм в направлении силы предпочтительно снижаются не более, чем на 40% исходных измерений, более предпочтительно не более, чем на 35%, еще более предпочтительно не более, чем на 30%, и наиболее предпочтительно не более, чем на 25%, не более, чем на 20%, не более, чем на 15% или не более, чем на 10% исходных измерений.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением содержит физиологически приемлемый полимер (В), который благодаря его анионным функциональным группам, предпочтительно представляет собой гидрофильный полимер. Гидрофильные полимеры имеют склонность быстро набухать при контактировании с водной средой, таким образом ускоряя гидратацию матрикса, в который они заделаны. Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением характеризуется таким ускоренным процессом гидратации. Неожиданно, тем не менее, высвобождение фармакологически активного компонента (A) не ускоряется посредством это процесса, а вместо этого дополнительно замедлено.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением также характеризуется процессом гидратации, в течение которого фармацевтическая лекарственная форма образует водо-содержащую оболочку (гель) вокруг безводного ядра таким образом, что соотношение ядро/гель снижается, в то время как объем указанной лекарственной формы не повышается явно.
Это включает незначительные степени изменения объема, но по сравнению с общепринятыми процессами гидратации гидрофильных полимеров, которые набухают при контактировании с водной средой, объем фармацевтической лекарственной формы существенно не изменяется в процессе гидратации.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к устойчивой к разрушению фармацевтической лекарственной форме, имеющей профиль замедленного высвобождения, в особенности устойчивой к разрушению пероральной лекарственной форме, имеющей профиль замедленного высвобождения, в особенности устойчивой к разрушению таблетке, имеющей профиль замедленного высвобождения, содержащей по меньшей мере один фармацевтически активный компонент (A) (фармакологически активное соединение) с возможностью злоупотребления.
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением может быть получена с помощью различных процессов, особенно предпочтительные из которых более подробно представлены ниже. Некоторые подходящие процессы уже были описаны в уровне техники. В этом отношении можно привести ссылки, например, на WO 2005/016313, WO 2005/016314, WO 2005/063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, и WO 2006/082099.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим лекарственным формам, которые получены с помощью любого из процессов, описанных ниже.
В целом, процесс получения фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением предпочтительно включает следующие стадии:
(a) смешивание всех компонентов;
(b) необязательно предварительное формирование смеси, полученной на стадии (a), предпочтительно путем применения тепла и/или силы к смеси, полученной на стадии (a), количества подаваемого тепла предпочтительно не достаточно для нагревания полиалкилен оксида (C) вплоть до его температуры размягчения;
(c) закаливание смеси путем применения тепла и силы, возможно подводить тепло в процессе и/или перед применением силы и количества подаваемого тепла достаточно для нагревания полиалкилен оксида (C) по меньшей мере вплоть до его температуры размягчения; и после этого предоставление возможности материалу охладиться и удаление силы
(d) необязательно разделение отвердевшей смеси;
(e) необязательно придание формы фармацевтической лекарственной формы; и
(f) необязательно обеспечение пленочной оболочкой.
Нагревание может быть осуществлено непосредственно, например, путем контакта или с помощью горячего газа, такого как горячий воздух, или с помощью ультразвука; или непосредственно осуществлять путем трения и/или сдвига. Можно применять силу и/или фармацевтической лекарственной форме можно придавать форму, например, путем прямого таблетирования или с помощью подходящего экструдера, в особенности с помощью шнекового экструдера, оборудованного двумя шнеками (двухшнековый экструдер) или с помощью планетарного зубчатого экструдера.
Конечное формирование фармацевтической лекарственной формы можно либо осуществлять в процессе закаливания смеси путем применения тепла и силы (стадия (c)) или на последующей стадии (стадия (e)). В обоих случаях, смесь всех компонентов предпочтительно находится в пластифицированном состоянии, то есть предпочтительно, формировку осуществляют при температуре по меньшей мере выше температуры размягчения полиалкилен оксида (C). Тем не менее, также возможна экструзия при более низких температурах, например, температуре окружающей среды и может быть предпочтительной.
Формировку можно осуществлять, например, с помощью таблеточного пресса, содержащего штамп и пуансоны подходящей формы.
Особенно предпочтительный процесс приготовления фармацевтической лекарственной формы изобретения включает экструзию горячего расплава. В этом процессе, фармацевтическую лекарственную форму в соответствии с изобретением получают путем высокотемпературного формообразования с помощью экструдера, предпочтительно без какого-либо наблюдаемого последующего обесцвечивания экструдата.
Этот процесс характеризуется тем, что
a) все компоненты смешивают,
b) полученную смесь нагревают в экструдере по меньшей мере вплоть до температуры размягчения полиалкилен оксида (C) и экструдируют через выпускное отверстие экструдера путем применения силы,
c) еще пластический экструдат разделывают и формируют в фармацевтическую лекарственную форму или
d) охлажденный и необязательно повторно нагретый разделанный экструдат формируют в фармацевтическую лекарственную форму.
Смешивание компонентов в соответствии с процессом на стадии а) также может осуществляться в экструдере.
Компоненты также могут быть смешаны в миксере, известном специалисту в данной области техники. Миксер может представлять собой, например, ротационный миксер, встряхивающий миксер, миксер, обеспечивающий высокие напряжения сдвига, или смеситель принудительного действия.
Предпочтительно расплавленную смесь, которую нагрели в экструдере по меньшей мере вплоть до температуры размягчения полиалкилен оксида (C) экструдировали из экструдера через штамп с по меньшей мере одним отверстием.
Для процесса в соответствии с изобретением требуется применение подходящих экструдеров, предпочтительно шнековых экструдеров. Шнековые экструдеры, которые оборудованы двумя шнеками (двухшнековые экструдеры) являются особенно предпочтительными.
Экструзию предпочтительно осуществляют таким образом, что расширение ленты вследствие экструзии составляет не более, чем на 30%, то есть, если используют штамп с отверстием, имеющим диаметр, например, 6 мм, то экструдируемая лента должна иметь диаметр не более, чем 8 мм. Более предпочтительно, расширение ленты происходит не более, чем на 25%, еще более предпочтительно не более, чем на 20%, наиболее предпочтительно не более, чем на 15% и в частности не более, чем на 10%.
Предпочтительно, экструзию осуществляют при отсутствии воды, то есть воду не добавляют. Тем не менее, следы воды (например, вызванные атмосферной влажностью) могут присутствовать.
Экструдер предпочтительно содержит по меньшей мере две температурные зоны, с нагреванием смеси по меньшей мере вплоть до температуры размягчения полиалкилен оксида (C), осуществляемом в первой зоне, которая расположена ниже от питающей зоны и необязательно зону смешивания. Производительность смеси составляет предпочтительно от 1,0 кг до 15 кг/ч. В предпочтительном варианте осуществления, производительность составляет от 1 до 3,5 кг/ч. В другом предпочтительном варианте осуществления, производительность составляет от 4 до 15 кг/ч.
В предпочтительном варианте осуществления, давление экструзионной головки находится в диапазоне от 25 до 100 бар. Давление экструзионной головки можно регулировать, в частности, с помощью геометрии штампа, температурного режима и скорости экструзии.
Геометрия штампа или геометрия отверстий выбирается произвольно. Штамп или отверстия может, следовательно, проявлять круглое, удлиненное или овальное поперечное сечение, где круглое поперечное сечение предпочтительно имеет диаметр от 0,1 мм до 15 мм и удлиненное поперечное сечение предпочтительно имеет максимальную протяженность в продольном направлении 21 мм и протяженность в поперечном направлении 10 мм. Предпочтительно, штамп или отверстия имеют круглое поперечное сечение. Корпус используемого экструдера в соответствии с изобретением может быть нагретым или охлажденным. Соответствующий температурный контроль, то есть нагревание или охлаждение, регулируют таким образом, что экструдируемая смесь проявляет по меньшей мере среднюю температуру (температуру продукта), которая соответствует температуре размягчения полиалкилен оксида (C) и не повышается выше температуры, при которой фармакологически активный компонент (A), подлежащей обработке, может быть поврежден. Предпочтительно, температуру экструдируемой смеси регулируют ниже 180°C, предпочтительно ниже 150°C, но по меньшей мере до температуры размягчения полиалкилен оксида (C). Типичные температуры экструзии составляют 120°C и 130°C.
В предпочтительном варианте осуществления, крутящийся момент экструдера находится в диапазоне от 30 до 95%. Крутящийся момент экструдера можно регулировать, в частности, с помощью геометрии штампа, температурного режима и скорости экструзии.
После экструзии расплавленной смеси и необязательного охлаждения экструдированной ленты или экструдированных лент, экструдаты предпочтительно разделяют. Это разделение предпочтительно можно осуществить путем разрезания экструдатов с помощью поворотных или вращающихся ножей, станков гидроабразивной резки, проволоки, лезвий или с помощью лазерных резаков.
Предпочтительно, промежуточное или конечное хранение необязательно разделенного экструдата или конечное формирование фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением осуществляют в бескислородной атмосфере, которую можно получить, например, с помощью поглотителей кислорода.
Разделенный экструдат может быть пресс-формирирован в таблетки для придания конечной формы фармацевтической лекарственной форме.
Применение силы в экструдере на по меньшей мере пластифицированную смесь регулируют путем контролирования частоты вращения транспортного приспособления в экструдере и его геометрии и задания размеров выпускного отверстия таким образом, что давление, необходимое для экструдирования пластифицированной смеси, создается в экструдере, предпочтительно непосредственно перед экструзией. Параметры экструзии, которые, для каждой конкретной композиции, необходимы для получения фармацевтической лекарственной формы с желательными механическими свойствами, могут быть установлены путем простого предварительного тестирования.
Например, но не ограничиваясь, экструзию можно осуществить с помощью двухшнекового экструдера типа ZSE 18 или ZSE27 (Leistritz, Nürnberg, Germany), диаметры шнеков 18 или 27 мм. Можно использовать шнеки, имеющие эксцентричные концы. Можно использовать нагреваемый штамп с круглым отверстием, имеющим диаметр 7, 8 или 9 мм. Параметры экструзию можно доводить, например, до следующих значений: частота вращения шнеков: 120 Upm; скорость доставки 2 кг/ч для ZSE 18 или 8 кг/ч для ZSE27; температура продукта: на передней части штампа 125°C и на задней части штампа 135°C; и температура оболочки: 110°C.
Предпочтительно, экструзию осуществляют с помощью двухшнековых экструдеров или планетарных зубчатых экструдеров, особенно предпочтительными являются двухшнековые экструдеры (вращающиеся в одном или в противоположных направлениях).
Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно получена путем высокотемпературного формообразования с помощью экструдера без какого-либо наблюдаемого последующего обесцвечивания экструдатов.
Для получения композиции фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением термо-формируемый, предпочтительно путем экструзии расплава, полиалкилен оксид (C) предпочтительно содержится в избытке относительно физиологически приемлемого полимера (B). Более предпочтительно, весовое соотношение полиалкилен оксида (C) к физиологически приемлемому полимеру (B) находится в диапазоне от 10:1 до 1,1:1, еще более предпочтительно в диапазоне от 8:1 до 1,5:1 также более предпочтительно в диапазоне от 7:1 до 2:1, и наиболее предпочтительно в диапазоне от 6:1 до 2,5:1.
Способ приготовления фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением предпочтительно осуществляют непрерывно. Предпочтительно, способ включает экструзию гомогенной смеси всех компонентов. Это является особенно благоприятным, если таким образом полученная промежуточная, например, лента, полученная путем экструзии, проявляет однородные свойства. Особенно предпочтительными являются однородная плотность, однородное распределение активного соединения, однородные механические свойства, однородная пористость, однородный внешний вид поверхности, и др. Только при таких обстоятельствах можно обеспечить однородность фармацевтических свойств, таких как стабильность профиля высвобождения, и количество брака можно поддерживать на низком уровне.
Дальнейший аспект изобретения относится к применению фармакологически активного компонента (A) для приготовления фармацевтической лекарственной формы, как описано выше, для лечения боли.
Дальнейший аспект изобретения относится к применению фармацевтической лекарственной формы, как описано выше, для избегания или затруднений злоупотребления фармакологически активного компонента (A), который в ней содержатся.
Дальнейший аспект изобретения относится к применению фармацевтической лекарственной формы, как описано выше, для избегания или препятствования непреднамеренной передозировке фармакологически активного компонента (A), который в ней содержатся.
В этом отношении, изобретение также относится к применению фармакологически активного компонента (A), как описано выше, и/или полиалкилен оксида (C), как описано выше, для приготовления фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением для профилактики и/или лечения нарушения, таким образом предотвращая передозировку фармакологически активного компонента (A), в частности благодаря раздроблению фармацевтической лекарственной формы путем механического воздействия.
Кроме того, изобретение относится к способу профилактики и/или лечения нарушения, который включает введение фармацевтической лекарственной формы в соответствии с изобретением, таким образом предотвращая передозировку фармакологически активного компонента (A), в частности благодаря раздроблению фармацевтической лекарственной формы путем механического воздействия. Предпочтительно, механическое воздействие выбирают из группы, включающей жевание, измельчение в ступке, дробление, и используя приборы для пульверизации общепринятых фармацевтических лекарственных форм.
Последующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение, но не должны рассматриваться как ограничивающие его объем:
Пример 1:
Фармацевтические лекарственные формы приготавливали из следующих составов (на таблетку):
Состав I-1 [мг] [мас.%] I-2 [мг] [мас.%] I-3 [мг] [мас.%] С-1 [мг] [мас.%]
Трамадол HCl 80,0 13,3% 80,0 13,3% 80,0 13,3% 80,0 13,3%
Полиэтилен
оксид 365,8 61,0% 305,8 51,0% 305,8 51,0% 365,8 61,0%
7000000
Карбопол 971Р 60,0 10,0% 120,0 20,0% 60,0 10,0% - -
Гипромеллоза 100000 - - - - 60,0 10,0% 60,0 10,0%
Макрогол 6000 90,0 15,0% 90,0 15,0% 90,0 15,0% 90,0 15,0%
α-Токоферол 1,2 0,2% 1,2 0,2% 1,2 0,2% 1,2 0,2%
Лимонная
кислота 3,0 0,5% 3,0 0,5% 3,0 0,5% 3,0 0,5%
(безводная)
Общий вес 600,0 600,0 600,0 -
Общая процедура:
Полиэтилен оксид, α-токоферол, гидрохлорид трамадола, Карбопол 971Р, Макрогол 6000 и Гипромеллозу (для примера в соответствии с изобретением I-3) взвешивали и просеивали. Порошок смешивали и дозировали гравиметрически на экструдер. Экструзию горячего расплава осуществляли с помощью двушнекового экструдера типа Micro 27 GL 40 D (Leistritz, Nürnberg, Germany), который оборудован способным к нагреванию круглым штампом, имеющим диаметр 10 мм.
Следующие дополнительные условия экструзии зависят от соответствующего состава экструдата:
I-1 I-2 I-3
Температура расплава 118°C 117°C 114°C
Потребляемая мощность (%) 69% 80% 79%
Сила (бар) 43 бар 56 бар 47 бар
Диаметр ленты 11,1 мм 12,08 мм 11,2 мм
Длина ленты 5,3 мм н.о. 6,2 мм
Горячий экструдат охлаждали на ленте транспортера и охлажденную экструзионную ленту размельчали, нарезая на куски весом 600 мг каждый. Нарезанным кускам придавали форму с помощью эксцентричного пресса. Таблетки в соответствии с примерами согласно изобретению I-1, I-2 и I-3 формировали с помощью таблетирующего инструмента с верхним пуансоном, нижним пуансоном и штампом для таблеток с диаметром 12 мм и радиусом кривизны 9 мм.
Таблетки в соответствии с примерами согласно изобретению I-1, I-2 и I-3 имеют следующие размеры (средние значения n=10):
I-1 I-2 I-3
Диаметр [мм] n=10 Мин 11,48 11,16 11,64
Мах 12,01 11,83 11,85
∅ 11,80 11,49 11,74
Ширина [мм] n=10 Мин 5,43 5,79 6,24
Мах 6,21 6,21 6,34
∅ 5,77 5,96 6,30
Прочность на разрыв фармацевтических лекарственных форм измеряли с помощью Zwick Z 2.5 при постоянной скорости 10 мм/мин. Таблетку обозначали как такую, которая не прошла тест прочности на разрыв, если при измерении сила падала ниже пороговое значение 25% максимальной силы, которую наблюдали при осуществлении измерения, независимо от того, распадалась ли лекарственная форма на отдельные куски или нет.
Все значения представлены в виде среднего 3 измерений (n=3).
Результаты измерений прочности на разрыв представлены для примера в соответствии с изобретением I-1 на Фигуре 1, для примера в соответствии с изобретением I-2 на Фигуре 2, для примера в соответствии с изобретением I-3 на Фигуре 3 и для сравнительного примера С-1 на Фигуре 4, соответственно. Дополнительно, результаты обобщены в таблице, представленной ниже:
Прочность на разрыв
I-1 >800 H
I-2 >1500 H
I-3 >1500 H
C-1 >1500 H
Неожиданно было обнаружено, что присутствие полимера (B) существенно улучшает механическую прочность лекарственных форм в соответствии с изобретением. В частности, становится очевидным при сравнении диаграмм сила-расстояние (Фигуры 1 до 4), что лекарственные формы в соответствии с изобретением (I-1, I-2 и I-3) меньше деформируются, когда подергаются действию внешних сил при осуществлении измерения прочности на разрыв относительно сравнительного примера C-1. Например, при приложении внешней силы 800 H (при постоянной скорости 120 мм/мин в направлении диаметра) лекарственная форма согласно примеру в соответствии с изобретением I-3 сжимается приблизительно на 14%, тогда как лекарственная форма согласно сравнительному примеру C-1 сжимается приблизительно на 39%.
Пример 2:
В соответствии с примером 1, фармацевтические лекарственные формы приготавливали из следующего состава (на таблетку):
Состав I-4
Оксиморфон HCl 11,1%
(безводный) 80,0 мг
Полиэтилен оксид 7000000 395,4 мг 54,9%
Карбопол 971Р 144,0 мг 20,0%
Макрогол 6000 95,6 мг 13,3%
α-Токоферол 1,4 мг 0,2%
Лимонная кислота 0,5%
(безводная) 3,6 мг
Общий вес 720,0 мг
В отличие от примера 1, экструзию осуществляли с помощью двушнекового экструдера типа Micro 27 GL 40 D (Leistritz, Nümberg, Germany), который оборудован способным к нагреванию круглым штампом, имеющим диаметр 8 мм.
Следующие условия экструзии зависят от соответствующего состава экструдата:
I-4
Температура расплава 121°C
Потребляемая мощность (%) 79%
Сила (бар) 64 бар
Диаметр ленты 9,0 мм
Длина ленты 9,5 мм
Горячий экструдат охлаждали на ленте транспортера и охлажденную экструзионную ленту размельчали, нарезая на куски весом 720 мг каждый. Нарезанным кускам придавали форму с помощью эксцентричного пресса. Таблетки в соответствии с примерами согласно изобретению I-4 формировали с помощью общепринятого продолговатого плунжера (9×21 мм).
Таблетки согласно примеру в соответствии с изобретением I-4 имеют следующие размеры (средние значения n=10):
I-4
Длина [мм] n=10 Мин 15,06
Мах 15,65
∅ 15,35
Высота [мм] n=10 Мин 8,97
Мах 9,11
∅ 9,04
Ширина [мм] n=10 Мин 6,37
Мах 6,97
∅ 6,70
Прочность на разрыв фармацевтических лекарственных форм измеряли в соответствии с примером 1. Результаты измерений прочности на разрыв представлены на Фигуре 5. Неожиданно, фармацевтическая лекарственная форма согласно примеру в соответствии с изобретением I-4 способны выдержать силу 1500 Н (n=3) без разрушения или без существенной деформации. Например, при приложении внешней силы 800 Н (при постоянной скорости 10 мм/мин в продольном направлении) лекарственная форма сжимается только приблизительно на 5%; и при повышении этой внешней силы до 1500 Н, лекарственная форма сжимается приблизительно на 15%.
Пример 3:
В соответствии с примером 1, фармацевтические лекарственные формы приготавливали из следующих составов (на таблетку):
Состав [мг] С-1 I-5 I-6
Трамадол HCl 80,0 80,0 80,0
Полиэтилен оксид 7000000 365,8 365,8 305,8
Полиэтилен гликоль 90,0 90,0 90,0
Состав [мг] С-1 I-5 I-6
6000
α-Токоферол 1,2 1,2 1,2
Лимонная кислота (безводная) 3,0 3,0 3,0
НРМС 100000 60,0 - -
Луквасорб В1110 - 60,0 120,0
Общий вес 600,0 600,0 600,0
Профиль растворения таблеток исследовали в следующих условиях: Прибор с лопастью, оборудованный грузом, 75 об./мин., 37±5°C, 600 мл искусственного кишечного сока рН 6,8 (фосфатный буфер). Профиль высвобождения трамадола обнаруживали спектрометрично при 271 нм.
Результаты представлены на Фигуре 6. Данные нормализовали к 100% высвобождению через 24 ч.
На фигуре 6 показано, что высвобождение трамадола из таблетки согласно примеру в соответствии с изобретением I-5 (10% Луквасорб) существенно уменьшено по сравнению с высвобождением трамадола из таблетки согласно сравнительному примеру С-1. Оно дополнительно уменьшается, если применять таблетку согласно примеру в соответствии с изобретением I-6 (20% Луквасорб), указывая на зависимость профиля высвобождения от содержания суперабсорбента Луквасорб.
Далее исследовали характер набухания примеров согласно изобретению I-5, I-6 и сравнительному примеру С-1 в следующих условиях: Лабораторный стакан (100 мл) помещали на мм-градуированную шкалу и добавляли таблетку каждой партии при комнатной температуре. Фотографировали таблетку каждые 45 мин.
Результаты эксперимента характера набухания перечислены в таблице ниже и представлены на Фигуре 7:
Диаметр [мм] С-1 I-5 I-6
Ядро Гель Ядро/Гель Ядро Гель Ядро/Гель Ядро Гель Ядро/Гель
45,0 мин 4,5 5,4 0,8 5,2 6,7 0,8 5,2 7,2 0,7
90,0 мин 5,7 7,5 0,8 5,0 7,5 0,7 4,5 7,5 0,6
135,0 мин 5,2 8,3 0,6 5,1 8,3 0,6 4,5 8,3 0,5
180,0 мин 5,1 8,3 0,6 4,6 8,2 0,6 4,2 8,2 0,5
225,0 мин 5,5 9,6 0,6 4,5 8,5 0,5 4,9 10,5 0,5
Диаметр [мм] С-1 I-5 I-6
Ядро Гель Ядро/Гель Ядро Гель Ядро/Гель Ядро Гель Ядро/Гель
270,0 мин 5,7 10,7 0,5 4,7 10,3 0,5 4,0 11,0 0,4
Эти результаты свидетельствуют о том, что соотношение между диаметром ядра и геля согласно примерам в соответствии с изобретением I-5 и I-6 снижалось быстрее по сравнению с соотношением между диаметром ядра и геля в соответствии с примером С-1, указывая на более быструю гидратацию таблетки в присутствии Луквасорба. В то же время, объем таблетки согласно примерам в соответствии с изобретением I-5 и I-6 не повышался по сравнению с объемом таблетки согласно сравнительному примеру С-1.
Пример 4:
В соответствии с примером 1, фармацевтические лекарственные формы приготавливали из следующих составов (на таблетку):
Состав [мг] С-1 I-7 I-8 I-9
Трамадол HCl 80,0 80,0 80,0 80,0
Полиэтилен оксид 7000000 365,8 365,8 305,8 305,8
Полиэтилен гликоль 6000 90,0 90,0 90,0 90,0
α-Токоферол 1,2 1,2 1,2 1,2
Лимонная кислота (безводная) 3,0 3,0 3,0 3,0
НРМС 100000 60,0 - - 60,0
Карбопол 971Р - 60,0 120,0 60,0
Общий вес 600,0 600,0 600,0 600,0
Профиль растворения таблеток исследовали в соответствии с примером 3 (при рН 6,8). Дополнительно, профиль растворения таблеток исследовали при рН 1,2.
Результаты представлены на Фигурах 8 и 9.
На фигуре 8 показано, что высвобождение трамадола из таблетки согласно примерам в соответствии с изобретением I-7 (10% Карбопол 971) уменьшено по сравнению с профилем высвобождения таблетки согласно сравнительному примеру С-1. Оно дополнительно уменьшается, если применяли таблетку согласно примеру в соответствии с изобретением I-8 (20% Карбопол 971), указывая на зависимость профиля высвобождения от содержания Карбопол. На Фигуре 8 также показано, что профиль высвобождения таблетки согласно примеру в соответствии с изобретением I-9 (10% Карбопол 971, 10% НРМС 10000) сравним с профилем высвобождения таблетки согласно примеру в соответствии с изобретением I-7 (10% Карбопол 971).
На фигуре 9 показано, что профиль высвобождения таблетки каждого примера в соответствии с изобретением при рН 6,8 сравним с профилем высвобождения таблетки того же примера в соответствии с изобретением при рН 1,2, то есть, что профиль высвобождения не зависит от рН среды высвобождения.
Пример 5:
В соответствии с примером 1, фармацевтические лекарственные формы приготавливали из следующих составов (на таблетку):
Состав [мг] С-1 C-2 C-3
Трамадол HCl 80,0 80,0 80,0
Полиэтилен оксид 7000000 365,8 365,8 305,8
Полиэтилен гликоль 6000 90,0 90,0 90,0
α-Токоферол 1,2 1,2 1,2
Лимонная кислота (безводная) 3,0 3,0 3,0
НРМС 100000 60,0 - -
Povidon (Коллидон 90F, BASF) - 60,0 120,0
Общий вес 600,0 600,0 600,0
Профиль растворения таблеток исследовали в соответствии с примером 3. Результаты представлены на Фигуре 10.
На фигуре 10 показано, что профили высвобождения таблеток согласно сравнительным примерам С-2 (10% Коллидон 90F) и С-3 (20% Коллидон 90F) сравнимы с профилем высвобождения таблетки согласно сравнительному примеру С-1, то есть что присутствие дезинтегратора Коллидон не оказывает влияние на профиль высвобождения.
Пример 6:
В соответствии с примером 1, фармацевтические лекарственные формы приготавливали из следующих составов (на таблетку):
Состав [мг] С-1 C-2 C-5
Трамадол HCl 80,0 80,0 80,0
Полиэтилен оксид 7000000 365,8 365,8 305,8
Полиэтилен гликоль 6000 90,0 90,0 90,0
α-Токоферол 1,2 1,2 1,2
Лимонная кислота (безводная) 3,0 3,0 3,0
HPMC 100000 60,0 - -
Дигидрат дикальций фосфат - 60,0 120,0
Общий вес 600,0 600,0 600,0
Профиль растворения таблеток исследовали в соответствии с примером 3. Результаты представлены на Фигурах 11.
На фигуре 11 показано, что профили высвобождения таблеток согласно сравнительным примерам С-4 (10% Дикальцийфосфат) и С-5 (20% Дикальцийфосфат) сравнимы с профилем высвобождения таблетки согласно сравнительному примеру С-1, то есть что присутствие дезинтегратора дикальцийфосфат не оказывает влияние на профиль высвобождения.
Пример 7:
В соответствии с примером 1, фармацевтические лекарственные формы приготавливали из следующих составов (на таблетку):
Состав [%] I-10 I-11 I-12 I-13 I-14 I-15 I-16 I-17 С-6
Трамадол HCl 13,3 13,3 13,3 13,3 13,3 13,3 13,3 13,3 13,3
Полиэтилен оксид 7⋅106 44,8 44,8 44,8 44,8 44,8 44,8 44,8 44,8 61,7
Макрогол 6000 11,2 11,2 11,2 11,2 11,2 11,2 11,2 11,2 15,0
α-Токоферол 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 -
Лимонная кислота(безводная) 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 -
НРМС 100000 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0
Карбопол 934 NF 20,0 - - - - - - - -
Карбопол 974Р NF - 20,0 - - - - - - -
Состав [%] I-10 I-11 I-12 I-13 I-14 I-15 I-16 I-17 C-6
Карбопол 980 NF - - 20,0 - - - - - -
Карбопол 981 NF - - - 20,0 - - - - -
Карбопол ETD 2020 NF - - - - 20,0 - - - -
Карбопол 71G NF - - - - - 20,0 - - -
Карбопол Ultrez 10 - - - - - - 20,0 - -
Поликарбофил Noveon® - - - - - - - 20,0 -
Карбопол 934 NF, Карбопол 974Р NF, Карбопол 980 NF, Карбопол 981 NF, и Карбопол 71G NF представляют собой гомополимеры, а именно полимеры акриловой кислоты, поперчено сшитые с аллил сахарозой или аллил пентаэритритолом. Карбопол ETD 2020 NF и Карбопол Ultrez 10 представляют собой интерполимеры, а именно карбомер гомполимер или сополимер, который содержит блок сополимер полиэтилен гликоля и сложного эфира длинноцепочечной алкильной кислоты. Поликарбофил представляет собой высокомолекулярный полимер акриловой кислоты, поперечно сшитый с дивинил гликолем.
Таблетки в соответствии с примерами согласно изобретению I-10 до I-15 имеют следующие размеры (средние значения n=10):
I-10 I-11 I-12 I-13 I-14 I-15 I-16 I-17 C-6
Вес [мг] n=10 Мин 608 581 582 586 583 590 583 582 595
Макс 619 611 609 609 606 623 611 594 610
∅ 613 596 596 595 598 603 592 586 603
Диаметр [мм] n=10 Мин 10,92 11,29 11,56 11,06 10,88 11,49 11,55 11,74 11,63
Макс 11,08 11,61 11,93 11,28 11,36 11,67 11,86 12,15 11,79
∅ 10,99 11,45 11,74 11,18 11,18 11,55 11,67 11,89 11,69
Ширина [мм] n=10 Мин 5,58 5,04 4,97 5,36 5,64 5,81 5,59 5,36 6,43
Макс 5,77 5,29 5,26 5,55 5,93 6,20 6,20 5,72 6,58
∅ 5,69 5,17 5,13 5,47 5,82 5,98 5,76 5,53 6,53
Прочность на разрыв фармацевтических лекарственных форм измеряли с помощью Sotax® НТ100 при постоянной скорости 120 мм/мин. Таблетку обозначали как такую, которая не прошла тест прочности на разрыв, если при измерении сила падала ниже пороговое значение 25% максимальной силы, которую наблюдали при осуществлении измерения, независимо от того, распадалась ли лекарственная форма на отдельные куски или нет.
Все значения представлены в виде среднего 10 измерений (n=10).
Все таблетки примеров согласно изобретению I-10 до I-I-17 были способны выдержать силу 1000 Н без разрушения или без существенной деформации.
Профиль растворения таблеток исследовали в соответствии с примером 3 (при pH 6,8, n=3).
Результаты представлены на Фигуре 12 и обобщены в таблице, представленной ниже.
Растворение [%] I-10 I-11 I-12 I-13 I-14 I-15 I-16 I-17 С-6
через 60 мин 18 18 17 23 19 18 18 17 24
120 мин 27 29 26 35 29 28 26 25 38
480 мин 57 66 57 74 67 64 59 59 89
720 мин 70 81 73 89 84 81 74 74 102
1440 мин 90 106 90 105 105 115 96 94 105
На фигуре 12 показано, что высвобождение трамадола из таблеток согласно примерам в соответствии с изобретением I-10, I-11, I-12, I-14 и I-15 (содержащие различные типы полимеров Карбопола) уменьшено по сравнению с профилем высвобождения таблетки согласно сравнительному примеру C-1 и C-6.
Таблетки нарезали на установке для испытания материалов (Zwick Roell), оборудованной режущим ножом №106 SICURI (Martor). Режущий нож монтировали на индивидуально созданном адаптере для обеспечения оптимального прохождения режущего ножа через таблетку (центральное) и оптимального мониторинга измерения. Для защиты датчика силы, процесс нарезания и измерения прерывали, как только сила падала на 200 Н относительно измеренной максимальной силы.
Результаты представлены на Фигурах 13А-13Е.
Пример 8:
В соответствии с примером 1, фармацевтические лекарственные формы приготавливали из следующих составов (на таблетку):
Состав [%] I-15 I-18 I-19 I-20 I-21 I-22
Трамадол HCl 13,3 13,3 13,3 13,3 13,3 13,3
Полиэтилен оксид 7000000 44,8 44,8 44,8 44,8 44,8 44,8
Макрогол 6000 11,2 11,2 11,2 11,2 11,2 11,2
α-Токоферол 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Лимонная кислота (безводная) 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Карбопол 71G 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0
НРМС 100000 10,0 - - - - -
Солюплюс - 10,0 - - - -
Стеарат магния - - 10,0 - - -
Глицеринмоностеарат - - - 10,0 - -
Глицеринбегенат (Compritol 888) - - - - 10,0 -
Полиэтиленоксид 600000 - - - - - 10,0
Таблетки в соответствии с примерами согласно изобретению I-15 и I-18 - I-22 имеют следующие размеры (средние значения n=10):
I-15 I-18 I-19 I-20 I-21 I-22
Вес [мг] Мин 590 575 584 577 579 577
n=10 Макс 623 634 616 616 627 629
∅ 603 599 602 599 599 598
Диаметр [мм] Мин 11,49 11,79 11,88 12,00 12,02 12,00
n=10 Макс 11,67 11,99 11,95 12,50 12,19 12,08
∅ 11,55 11,90 11,91 12,22 12,08 12,04
Ширина [мм] Мин 5,81 5,83 6,28 4,95 4,93 5,32
n=10 Макс 6,20 6,15 6,43 5,51 5,29 6,21
∅ 5,98 5,99 6,34 5,24 5,15 5,73
Прочность на разрыв фармацевтических лекарственных форм измеряли в соответствии с примером 7. Результаты обобщены в таблице, представленной ниже:
Прочность на разрыв
I-15 ≥1000 Н
I-18 ≥1000 Н
I-19 ≥1000 Н
I-20 ≥1000 Н
I-21 ≥1000 Н
I-22 прибл. 988 N
Профиль растворения таблеток исследовали в соответствии с примером 3 (при pH 6,8, n=3).
Результаты обобщены в таблице, представленной ниже.
Растворение [%] I-15 I-18 I-19 I-20 I-21 I-22
через 60 мин 18 17 15 18 15 19
120 мин 28 27 22 27 23 29
480 мин 64 61 49 62 55 72
720 мин 81 75 63 81 67 89
1440 мин 115 90 88 103 79 104

Claims (12)

1. Фармацевтическая лекарственная форма, которая представляет собой таблетку, проявляющая прочность на разрыв по меньшей мере 500 Н, где указанная лекарственная форма содержит
- фармакологически активный компонент (А), где фармакологически активный компонент (А) представляет собой опиоид, выбранный из группы, состоящей из гидрокодона, гидроморфона, морфина, оксикодона, оксиморфона, трамадола и их физиологически приемлемых солей;
- физиологически приемлемый полимер (В), который представляет собой
- гомополимер акриловой кислоты, перекрестно сшитый аллил сахарозой или аллил пентаэритритолом; или
- сополимер акриловой кислоты и C10-C30-алкилакрилата, перекрестно сшитый аллил пентаэритритолом; или
- интерполимер, выбранный из гомополимеров акриловой кислоты, перекрестно сшитых аллил сахарозой или аллил пентаэритритолом; и сополимеров акриловой кислоты и C10-C30-алкилакрилата, перекрестно сшитых аллил пентаэритритолом; которые содержат блок-сополимер полиэтиленгликоля и сложный эфир C8-C30-алкильной кислоты;
- полиэтиленоксид (С), имеющий средневесовую молекулярную массу в диапазоне от 2500000 г/моль до 15000000 г/моль, где содержание полиэтиленоксида (С) составляет от 30 до 90 мас. %, исходя из общей массы лекарственной формы;
где фармакологически активный компонент (А) присутствует в матриксе с контролируемым высвобождением, содержащем полимер (В) и полиэтиленоксид (С).
2. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, где относительное весовое соотношение полиэтиленоксида (С) к физиологически приемлемому полимеру (В) находится в диапазоне от 8:1 до 1,5:1.
3. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, которая приготовлена путем экструзии расплава.
4. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, которая дополнительно содержит полиэтиленгликоль.
5. Фармацевтическая лекарственная форма по п.1, которая приспособлена для введения один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки.
RU2013114406A 2010-09-02 2011-09-01 Устойчивая к разрушению лекарственная форма, которая содержит анионный полимер RU2607499C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10009125.5 2010-09-02
EP10009125 2010-09-02
PCT/EP2011/004405 WO2012028318A1 (en) 2010-09-02 2011-09-01 Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013114406A RU2013114406A (ru) 2014-10-10
RU2607499C2 true RU2607499C2 (ru) 2017-01-10

Family

ID=43719420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013114406A RU2607499C2 (ru) 2010-09-02 2011-09-01 Устойчивая к разрушению лекарственная форма, которая содержит анионный полимер

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9636303B2 (ru)
EP (1) EP2611425B1 (ru)
JP (1) JP5933553B2 (ru)
KR (1) KR20130137627A (ru)
CN (1) CN103179954A (ru)
AR (1) AR082862A1 (ru)
AU (1) AU2011297892B2 (ru)
BR (1) BR112013005234A2 (ru)
CA (1) CA2808541C (ru)
CL (1) CL2013000424A1 (ru)
CO (1) CO6670590A2 (ru)
EC (1) ECSP13012472A (ru)
ES (1) ES2487244T3 (ru)
HK (1) HK1184390A1 (ru)
MX (1) MX2013002293A (ru)
NZ (1) NZ608865A (ru)
PE (1) PE20131126A1 (ru)
PL (1) PL2611425T3 (ru)
RU (1) RU2607499C2 (ru)
TW (1) TWI516286B (ru)
WO (1) WO2012028318A1 (ru)
ZA (1) ZA201301181B (ru)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
EP2957281A1 (en) 2001-09-21 2015-12-23 Egalet Ltd. Polymer release system
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
ES2360102T3 (es) 2003-03-26 2011-05-31 Egalet A/S Sistema para la liberación controlada de morfina.
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
NZ580972A (en) 2007-06-04 2012-02-24 Egalet Ltd Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
JP5774853B2 (ja) 2008-01-25 2015-09-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 医薬投薬形
EP2273983B1 (en) 2008-05-09 2016-07-20 Grünenthal GmbH Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
CA2751667C (en) 2009-02-06 2016-12-13 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
NZ597283A (en) 2009-06-24 2013-07-26 Egalet Ltd Controlled release formulations
ES2560210T3 (es) 2009-07-22 2016-02-17 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación para opiádes sensibles a la oxidación
JP5667183B2 (ja) 2009-07-22 2015-02-12 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 加熱溶融押出成型した制御放出性投与剤型
ES2606227T3 (es) * 2010-02-03 2017-03-23 Grünenthal GmbH Preparación de una composición farmacéutica en polvo mediante una extrusora
RU2604676C2 (ru) 2010-09-02 2016-12-10 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению лекарственная форма, содержащая неорганическую соль
KR20130137627A (ko) 2010-09-02 2013-12-17 그뤼넨탈 게엠베하 음이온성 중합체를 포함하는 내변조성 투여형
WO2013017234A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
AR087359A1 (es) 2011-07-29 2014-03-19 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de alteracion que proporciona liberacion inmediata del farmaco
BR112014011504A2 (pt) * 2011-11-17 2017-05-09 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica oral inviolável compreendendo ingrediente farmacologicamente ativo, antagonista opioide e/ou agente aversivo, óxido de polialquileno e polímero aniônico
MX356421B (es) 2012-02-28 2018-05-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico.
ES2692944T3 (es) 2012-04-18 2018-12-05 Grünenthal GmbH Forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación y resistente a la descarga rápida de la dosis
MX356111B (es) 2012-04-18 2018-05-15 SpecGx LLC Composiciones farmaceuticas disuasorias de abuso, de liberacion inmediata.
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
WO2014006004A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Egalet Ltd. Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
PL2872121T3 (pl) * 2012-07-12 2019-02-28 SpecGx LLC Kompozycje farmaceutyczne o przedłużonym uwalnianiu, zniechęcające do nadużywania
EP3003283A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
AU2014273227B2 (en) 2013-05-29 2019-08-15 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
WO2015003059A1 (en) * 2013-07-03 2015-01-08 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
EA032465B1 (ru) 2013-07-12 2019-05-31 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая этиленвинилацетатный полимер, и способ ее изготовления
WO2015023704A1 (en) * 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
JP6539274B2 (ja) 2013-08-12 2019-07-03 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 押出成形された即放性乱用抑止性丸剤
ES2774304T3 (es) * 2013-08-12 2020-07-20 Pharmaceutical Manufacturing Res Services Inc Píldora extruida disuasoria de abuso, de liberación inmediata
WO2015078891A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Farmaceutici Formenti S.P.A. Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
KR101499867B1 (ko) * 2014-04-22 2015-03-06 에스케이케미칼주식회사 활성 성분 (i) 함유 조성물 및 이의 제조 방법
CN106572980A (zh) 2014-05-12 2017-04-19 格吕伦塔尔有限公司 包含他喷他多的防篡改即释胶囊制剂
EP3148512A1 (en) 2014-05-26 2017-04-05 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
JP6371463B2 (ja) 2014-07-17 2018-08-08 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 即時放出性乱用抑止性液体充填剤形
AU2015336065A1 (en) 2014-10-20 2017-05-04 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
KR20170139158A (ko) 2015-04-24 2017-12-18 그뤼넨탈 게엠베하 즉시 방출되고 용매 추출 방지된 변조 방지된 투여 형태
AU2016251853A1 (en) 2015-04-24 2017-11-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from different particles
EP3285744A1 (en) 2015-04-24 2018-02-28 Grünenthal GmbH Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from particles and a matrix
WO2016170094A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from particles
US10183018B2 (en) 2015-05-28 2019-01-22 Lumosa Therapeutics Co., Ltd. Pharmaceutical formulations for sustained release of sebacoyl dinalbuphine ester
US11234974B2 (en) 2015-05-28 2022-02-01 Lumosa Therapeutics Co., Ltd. Pharmaceutical formulations for sustained release of sebacoyl dinalbuphine ester
CA2998259A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grunenthal Gmbh Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
WO2019032975A1 (en) * 2017-08-10 2019-02-14 Mec Device Pharma International Llc ANTI-ABUSE MEDICINAL FORMULATIONS
BR112021004458A2 (pt) * 2018-09-10 2021-05-25 Argenta Innovation Limited formulações de liberação controlada em dispositivos de distribuição
WO2020068510A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 SpecGx LLC Abuse deterrent immediate release capsule dosage forms

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1759445A1 (ru) * 1990-06-15 1992-09-07 Ленинградский Технологический Институт Им.Ленсовета Способ получени капсулированных гидрофобных веществ
WO2003024426A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Controlled release solid dispersions
US20070190142A1 (en) * 2006-01-21 2007-08-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Dosage forms for the delivery of drugs of abuse and related methods
WO2008148798A2 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect

Family Cites Families (500)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA722109A (en) 1965-11-23 W. Mock Henry Extrusion of ethylene oxide polymers
US2524855A (en) 1950-10-10 Process for the manufacture of
US2806033A (en) 1955-08-03 1957-09-10 Lewenstein Morphine derivative
US2987445A (en) 1958-10-10 1961-06-06 Rohm & Haas Drug composition
US3370035A (en) 1961-06-23 1968-02-20 Takeda Chemical Industries Ltd Stabilization of polyalkylene oxide
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
GB1147210A (en) 1965-06-30 1969-04-02 Eastman Kodak Co Improvements in or relating to vitamins
US3652589A (en) 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
US3806603A (en) 1969-10-13 1974-04-23 W Gaunt Pharmaceutical carriers of plasticized dried milled particles of hydrated cooked rice endosperm
DE2210071A1 (de) 1971-03-09 1972-09-14 PPG Industries Inc., Pittsburgh, Pa. (V.StA.) Verfahren zum Auftragen und Härten einer Vielzahl von Überzügen
US3865108A (en) 1971-05-17 1975-02-11 Ortho Pharma Corp Expandable drug delivery device
US3966747A (en) 1972-10-26 1976-06-29 Bristol-Myers Company 9-Hydroxy-6,7-benzomorphans
US4014965A (en) 1972-11-24 1977-03-29 The Dow Chemical Company Process for scrapless forming of plastic articles
US3980766A (en) 1973-08-13 1976-09-14 West Laboratories, Inc. Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US3941865A (en) 1973-12-10 1976-03-02 Union Carbide Corporation Extrusion of ethylene oxide resins
US4002173A (en) 1974-07-23 1977-01-11 International Paper Company Diester crosslinked polyglucan hydrogels and reticulated sponges thereof
DE2530563C2 (de) 1975-07-09 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential
JPS603286B2 (ja) 1977-03-03 1985-01-26 日本化薬株式会社 定速溶出性製剤
US4207893A (en) 1977-08-29 1980-06-17 Alza Corporation Device using hydrophilic polymer for delivering drug to biological environment
US4175119A (en) 1978-01-11 1979-11-20 Porter Garry L Composition and method to prevent accidental and intentional overdosage with psychoactive drugs
DE2822324C3 (de) 1978-05-22 1981-02-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Herstellung von Vitamin-E-Trockenpulver
US4211681A (en) 1978-08-16 1980-07-08 Union Carbide Corporation Poly(ethylene oxide) compositions
US4200704A (en) 1978-09-28 1980-04-29 Union Carbide Corporation Controlled degradation of poly(ethylene oxide)
NO793297L (no) 1978-10-19 1980-04-22 Mallinckrodt Inc Fremgangsmaate til fremstilling av oksymorfon
US4258027A (en) 1979-03-26 1981-03-24 Mead Johnson & Company Multi-fractionable tablet structure
US4215104A (en) 1979-03-26 1980-07-29 Mead Johnson & Company Multi-fractionable tablet structure
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
CH648754A5 (en) 1979-08-16 1985-04-15 Ciba Geigy Ag Pharmaceutical slow release tablet
US4353887A (en) 1979-08-16 1982-10-12 Ciba-Geigy Corporation Divisible tablet having controlled and delayed release of the active substance
US4457933A (en) 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
JPS56169622A (en) 1980-06-03 1981-12-26 Kissei Pharmaceut Co Ltd Method of making solid preparation from oily substance
DE3024416C2 (de) 1980-06-28 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung
US4473640A (en) 1982-06-03 1984-09-25 Combie Joan D Detection of morphine and its analogues using enzymatic hydrolysis
US4462941A (en) 1982-06-10 1984-07-31 The Regents Of The University Of California Dynorphin amide analogs
US4427778A (en) 1982-06-29 1984-01-24 Biochem Technology, Inc. Enzymatic preparation of particulate cellulose for tablet making
US4485211A (en) 1982-09-15 1984-11-27 The B. F. Goodrich Company Poly(glycidyl ether)block copolymers and process for their preparation
US4427681A (en) 1982-09-16 1984-01-24 Richardson-Vicks, Inc. Thixotropic compositions easily convertible to pourable liquids
US4529583A (en) 1983-03-07 1985-07-16 Clear Lake Development Group Composition and method of immobilizing emetics and method of treating human beings with emetics
US4603143A (en) 1983-05-02 1986-07-29 Basf Corporation Free-flowing, high density, fat soluble vitamin powders with improved stability
US4612008A (en) 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US5082668A (en) 1983-05-11 1992-01-21 Alza Corporation Controlled-release system with constant pushing source
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
US4783337A (en) 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
US4599342A (en) 1984-01-16 1986-07-08 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
US4629621A (en) 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
AU592065B2 (en) 1984-10-09 1990-01-04 Dow Chemical Company, The Sustained release dosage form based on highly plasticized cellulose ether gels
GB8507779D0 (en) 1985-03-26 1985-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Drug carrier
DE3673789D1 (de) 1985-06-24 1990-10-04 Ici Australia Ltd Einnehmbare kapseln.
EP0328775B1 (en) 1985-06-28 1993-10-20 Carrington Laboratories, Inc. Processes for preparation of aloe products, products produced thereby and compositions thereof
US4992279A (en) 1985-07-03 1991-02-12 Kraft General Foods, Inc. Sweetness inhibitor
US4851521A (en) 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
EP0226061B1 (en) 1985-12-17 1994-02-16 United States Surgical Corporation High molecular weight bioresorbable polymers and implantation devices thereof
US4711894A (en) 1986-01-16 1987-12-08 Henkel Corporation Stabilized tocopherol in dry, particulate, free-flowing form
US4940556A (en) 1986-01-30 1990-07-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Method of preparing long acting formulation
US5198226A (en) 1986-01-30 1993-03-30 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting nicardipine hydrochloride formulation
US4764378A (en) 1986-02-10 1988-08-16 Zetachron, Inc. Buccal drug dosage form
AU7077287A (en) 1986-03-31 1987-10-08 Union Carbide Corporation Alkylene oxide polymerisation catalyst
DE3612211A1 (de) 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Kontinuierliches verfahren zum tablettieren
US4667013A (en) 1986-05-02 1987-05-19 Union Carbide Corporation Process for alkylene oxide polymerization
US4713243A (en) 1986-06-16 1987-12-15 Johnson & Johnson Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
USRE33093E (en) 1986-06-16 1989-10-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
USRE34990E (en) 1986-08-07 1995-07-04 Ciba-Geigy Corporation Oral therapeutic system having systemic action
CA1335748C (en) 1986-09-25 1995-05-30 Jeffrey Lawrence Finnan Crosslinked gelatins
US5227157A (en) 1986-10-14 1993-07-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Delivery of therapeutic agents
EP0277289B8 (en) 1986-11-10 2003-05-21 Biopure Corporation Extra pure semi-synthetic blood substitute
US4892889A (en) 1986-11-18 1990-01-09 Basf Corporation Process for making a spray-dried, directly-compressible vitamin powder comprising unhydrolyzed gelatin
JPH0831303B2 (ja) 1986-12-01 1996-03-27 オムロン株式会社 チツプ型ヒユ−ズ
DE3868077D1 (de) 1987-01-14 1992-03-12 Ciba Geigy Ag Therapeutisches system fuer schwerloesliche wirkstoffe.
US4892778A (en) 1987-05-27 1990-01-09 Alza Corporation Juxtaposed laminated arrangement
US5051261A (en) 1987-11-24 1991-09-24 Fmc Corporation Method for preparing a solid sustained release form of a functionally active composition
WO1989005624A1 (en) 1987-12-17 1989-06-29 The Upjohn Company Tri-scored drug tablet
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US4960814A (en) 1988-06-13 1990-10-02 Eastman Kodak Company Water-dispersible polymeric compositions
US5350741A (en) 1988-07-30 1994-09-27 Kanji Takada Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins
JPH0249719A (ja) 1988-08-11 1990-02-20 Dai Ichi Kogyo Seiyaku Co Ltd 易水分散・可溶性能を有する油溶性ビタミン粉末
GB8820327D0 (en) 1988-08-26 1988-09-28 May & Baker Ltd New compositions of matter
DE3830353A1 (de) 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
US5139790A (en) 1988-10-14 1992-08-18 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5004601A (en) 1988-10-14 1991-04-02 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US4957668A (en) 1988-12-07 1990-09-18 General Motors Corporation Ultrasonic compacting and bonding particles
US5190760A (en) 1989-07-08 1993-03-02 Coopers Animal Health Limited Solid pharmaceutical composition
US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
US5200197A (en) 1989-11-16 1993-04-06 Alza Corporation Contraceptive pill
GB8926612D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
EP0449775A3 (en) 1990-03-29 1992-09-02 Ciba-Geigy Ag Polyether-polyester block copolymers and their use as dispersing agents
FR2664851B1 (fr) 1990-07-20 1992-10-16 Oreal Procede de compactage d'un melange pulverulent permettant d'obtenir un produit compact absorbant ou partiellement delitable et produit obtenu par ce procede.
EP0477135A1 (en) 1990-09-07 1992-03-25 Warner-Lambert Company Chewable spheroidal coated microcapsules and methods for preparing same
US5126151A (en) 1991-01-24 1992-06-30 Warner-Lambert Company Encapsulation matrix
US5273758A (en) 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
JPH051737A (ja) 1991-06-20 1993-01-08 Toyota Motor Corp 回転式緩衝装置
JP3073054B2 (ja) 1991-07-11 2000-08-07 住友精化株式会社 アルキレンオキシド重合体の製造方法
EP0662320B1 (en) 1991-08-30 2001-05-30 Showa Yakuhin Kako Co., Ltd. Dry gel composition
WO1993006723A1 (en) 1991-10-04 1993-04-15 Olin Corporation Fungicide tablet
EP0664118B1 (en) 1991-10-04 1999-08-25 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Sustained-release tablet
DE4138513A1 (de) 1991-11-23 1993-05-27 Basf Ag Feste pharmazeutische retardform
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
AU3125193A (en) 1991-12-05 1993-06-28 Pitman-Moore, Inc. A carbohydrate glass matrix for the sustained release of a therapeutic agent
DK0617612T3 (da) 1991-12-18 1998-04-14 Warner Lambert Co Fremgangsmåde til fremstilling af en fast dispersion
US5225417A (en) 1992-01-21 1993-07-06 G. D. Searle & Co. Opioid agonist compounds
IL105553A (en) 1992-05-06 1998-01-04 Janssen Pharmaceutica Inc Solid dosage forms consisting of a porous network of matrix that releases a substance that dissipates rapidly in water
AU4316393A (en) 1992-05-22 1993-12-30 Godecke Aktiengesellschaft Process for preparing delayed-action medicinal compositions
GB9217295D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Wellcome Found Controlled released tablets
DE4227385A1 (de) 1992-08-19 1994-02-24 Kali Chemie Pharma Gmbh Pankreatinmikropellets
DE4229085C2 (de) 1992-09-01 1996-07-11 Boehringer Mannheim Gmbh Längliche, teilbare Tablette
US6436441B1 (en) 1992-09-18 2002-08-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrogel-forming sustained-release preparation
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
FI101039B (fi) 1992-10-09 1998-04-15 Eeva Kristoffersson Menetelmä lääkepellettien valmistamiseksi
AU679937B2 (en) 1992-11-18 1997-07-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Extrudable compositions for topical or transdermal drug delivery
WO1994014421A2 (en) 1992-12-23 1994-07-07 Saitec S.R.L. Process for preparing controlled release pharmaceutical forms and the forms thus obtained
GB2273874A (en) 1992-12-31 1994-07-06 Pertti Olavi Toermaelae Preparation of pharmaceuticals in a polymer matrix
US6071970A (en) 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
DE4309528C2 (de) 1993-03-24 1998-05-20 Doxa Gmbh Folie oder Folienschlauch aus Casein, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
NZ260408A (en) 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
IL109944A (en) 1993-07-01 1998-12-06 Euro Celtique Sa Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms
DE4329794C2 (de) 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
EP2036558A3 (en) 1993-10-07 2010-04-28 Euro-Celtique S.A. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
EP0654263B1 (en) 1993-11-23 2002-01-23 Euro-Celtique S.A. Method for preparing a sustained release composition
AU1266895A (en) 1993-12-20 1995-07-10 Procter & Gamble Company, The Process for making laxatives containing dioctyl sulfosuccinate
GB9401894D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
EP0744941B1 (en) 1994-02-16 2003-06-04 Abbott Laboratories Process for preparing fine particle pharmaceutical formulations
SE9503924D0 (sv) 1995-08-18 1995-11-07 Astra Ab Novel opioid peptides
US5458887A (en) 1994-03-02 1995-10-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tablet formulation
DE4413350A1 (de) 1994-04-18 1995-10-19 Basf Ag Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69524214T3 (de) 1994-05-06 2008-05-15 Pfizer Inc. Azithromycin enthaltende arzneiverabreichungsformen mit gesteuerter wirkstoffabgabe
DE19509807A1 (de) 1995-03-21 1996-09-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffzubereitungen in Form einer festen Lösung des Wirkstoffs in einer Polymermatrix sowie mit diesem Verfahren hergestellte Wirkstoffzubereitungen
AT403988B (de) 1994-05-18 1998-07-27 Lannacher Heilmittel Festes orales retardpräparat
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
IT1274879B (it) 1994-08-03 1997-07-25 Saitec Srl Apparecchio e metodo per preparare forme farmaceutiche solide a rilascio controllato del principio attivo.
JP3285452B2 (ja) 1994-08-11 2002-05-27 サンスター株式会社 歯磨組成物
US5837790A (en) 1994-10-24 1998-11-17 Amcol International Corporation Precipitation polymerization process for producing an oil adsorbent polymer capable of entrapping solid particles and liquids and the product thereof
AUPM897594A0 (en) 1994-10-25 1994-11-17 Daratech Pty Ltd Controlled release container
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DE4446470A1 (de) 1994-12-23 1996-06-27 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von teilbaren Tabletten
DE19504832A1 (de) 1995-02-14 1996-08-22 Basf Ag Feste Wirkstoff-Zubereitungen
US5945125A (en) 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
US6117453A (en) 1995-04-14 2000-09-12 Pharma Pass Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
US6348469B1 (en) 1995-04-14 2002-02-19 Pharma Pass Llc Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide
US5900425A (en) 1995-05-02 1999-05-04 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical preparations having controlled release of active compound and processes for their preparation
DE19522899C1 (de) 1995-06-23 1996-12-19 Hexal Pharmaforschung Gmbh Verfahren zum kontinuierlichen Ersintern eines Granulats
US5759583A (en) 1995-08-30 1998-06-02 Syntex (U.S.A.) Inc. Sustained release poly (lactic/glycolic) matrices
US6007843A (en) 1995-09-29 1999-12-28 Lam Pharmaceuticals Corp. Sustained release delivery system
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
DE19539361A1 (de) 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung
US5908850A (en) 1995-12-04 1999-06-01 Celgene Corporation Method of treating attention deficit disorders with d-threo methylphenidate
US6355656B1 (en) 1995-12-04 2002-03-12 Celgene Corporation Phenidate drug formulations having diminished abuse potential
DE19547766A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DK0914097T3 (da) 1996-03-12 2002-04-29 Alza Corp Sammensætning og doseringsform omfattende opioid antagonist
US6461644B1 (en) 1996-03-25 2002-10-08 Richard R. Jackson Anesthetizing plastics, drug delivery plastics, and related medical products, systems and methods
CN1215338A (zh) 1996-04-05 1999-04-28 武田药品工业株式会社 包含具有血管紧张素ⅱ拮抗活性的化合物的药物组合物
US6096339A (en) 1997-04-04 2000-08-01 Alza Corporation Dosage form, process of making and using same
US20020114838A1 (en) 1996-04-05 2002-08-22 Ayer Atul D. Uniform drug delivery therapy
US5817343A (en) 1996-05-14 1998-10-06 Alkermes, Inc. Method for fabricating polymer-based controlled-release devices
EP2272536B1 (en) 1996-06-26 2016-05-04 Board of Regents, The University of Texas System Hot-melt extrudable Pharmaceutical formulation
MX9801835A (es) 1996-07-08 1998-08-30 Mendell Co Inc Edward Matriz de liberacion sostenida para medicamentos insolubles de dosis altas.
DE19629753A1 (de) 1996-07-23 1998-01-29 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen
NL1003684C2 (nl) 1996-07-25 1998-01-28 Weterings B V H Inrichting voor het afgeven van een vloeistof.
DE19630236A1 (de) 1996-07-26 1998-01-29 Wolff Walsrode Ag Biaxial gereckte, biologisch abbaubare und kompostierbare Wursthülle
BE1010353A5 (fr) 1996-08-14 1998-06-02 Boss Pharmaceuticals Ag Procede pour la fabrication de produits pharmaceutiques, dispositif pour un tel procede et produits pharmaceutiques ainsi obtenus.
DE69730852T2 (de) 1996-11-05 2005-09-22 Novamont S.P.A. Biologisch abbaubare polymerzusammensetzungen, die stärke und ein thermoplastisches polymer enthalten
US5991799A (en) 1996-12-20 1999-11-23 Liberate Technologies Information retrieval system using an internet multiplexer to focus user selection
DE19705538C1 (de) 1997-02-14 1998-08-27 Goedecke Ag Verfahren zur Trennung von Wirkstoffen in festen pharmazeutischen Zubereitungen
US5948787A (en) 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
DE19710009A1 (de) 1997-03-12 1998-09-24 Knoll Ag Mehrphasige wirkstoffhaltige Zubereitungsformen
DE19710213A1 (de) 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Kombinationsarzneiformen
US6139770A (en) 1997-05-16 2000-10-31 Chevron Chemical Company Llc Photoinitiators and oxygen scavenging compositions
DE19721467A1 (de) 1997-05-22 1998-11-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung kleinteiliger Zubereitungen biologisch aktiver Stoffe
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
JP4083818B2 (ja) 1997-06-06 2008-04-30 ディポメド，インコーポレイティド 高度可溶性薬物の制御された放出のための胃滞留性の経口薬物投与形
WO1999001111A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Euro-Celtique, S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
IE970588A1 (en) 1997-08-01 2000-08-23 Elan Corp Plc Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine
EP1027305A1 (en) 1997-09-10 2000-08-16 AlliedSignal Inc. Injection molding of structural zirconia-based materials by an aqueous process
US6009390A (en) 1997-09-11 1999-12-28 Lucent Technologies Inc. Technique for selective use of Gaussian kernels and mixture component weights of tied-mixture hidden Markov models for speech recognition
US6547997B1 (en) 1997-11-28 2003-04-15 Abbot Laboratories Method for producing solvent-free noncrystalline biologically active substances
CA2312479A1 (en) 1997-12-03 1999-06-10 Bayer Aktiengesellschaft Polyether ester amides
DE19753534A1 (de) 1997-12-03 1999-06-10 Bayer Ag Schnell kristallisierende, biologisch abbaubare Polyesteramide
TR200001828T2 (tr) 1997-12-22 2000-11-21 Euro-Celtique, S.A. Opioid dozaj şekillerinin kötüye kullanımını önlemeye yönelik bir yöntem.
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
DE19800689C1 (de) 1998-01-10 1999-07-15 Deloro Stellite Gmbh Formkörper aus einem verschleißfesten Werkstoff
DE19800698A1 (de) 1998-01-10 1999-07-15 Bayer Ag Biologisch abbaubare Polyesteramide mit blockartig aufgebauten Polyester- und Polyamid-Segmenten
DE69918233T2 (de) 1998-03-05 2005-02-24 Mitsui Chemicals, Inc. Polymilchsäure zusammensetzung und daraus hergestellter film
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6090411A (en) 1998-03-09 2000-07-18 Temple University Monolithic tablet for controlled drug release
US6110500A (en) 1998-03-25 2000-08-29 Temple University Coated tablet with long term parabolic and zero-order release kinetics
EP1070346A1 (en) 1998-04-02 2001-01-24 Applied Materials, Inc. Method for etching low k dielectrics
CA2327685C (en) 1998-04-03 2008-11-18 Bm Research A/S Controlled release composition
US5962488A (en) 1998-04-08 1999-10-05 Roberts Laboratories, Inc. Stable pharmaceutical formulations for treating internal bowel syndrome containing isoxazole derivatives
DE19822979A1 (de) 1998-05-25 1999-12-02 Kalle Nalo Gmbh & Co Kg Folie mit Stärke oder Stärkederivaten und Polyesterurethanen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US6333087B1 (en) 1998-08-27 2001-12-25 Chevron Chemical Company Llc Oxygen scavenging packaging
DE19841244A1 (de) 1998-09-09 2000-03-16 Knoll Ag Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen von Tabletten
US6268177B1 (en) 1998-09-22 2001-07-31 Smithkline Beecham Corporation Isolated nucleic acid encoding nucleotide pyrophosphorylase
WO2000023073A1 (en) 1998-10-20 2000-04-27 Korea Institute Of Science And Technology Bioflavonoids as plasma high density lipoprotein level increasing agent
US20060240105A1 (en) 1998-11-02 2006-10-26 Elan Corporation, Plc Multiparticulate modified release composition
ES2141688B1 (es) 1998-11-06 2001-02-01 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos.
DE19855440A1 (de) 1998-12-01 2000-06-08 Basf Ag Verfahren zum Herstellen fester Darreichungsformen mittels Schmelzextrusion
EP1005863A1 (en) 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
DE19856147A1 (de) 1998-12-04 2000-06-08 Knoll Ag Teilbare feste Dosierungsformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6238697B1 (en) 1998-12-21 2001-05-29 Pharmalogix, Inc. Methods and formulations for making bupropion hydrochloride tablets using direct compression
AU3469100A (en) 1999-01-05 2000-07-24 Copley Pharmaceutical Inc. Sustained release formulation with reduced moisture sensitivity
CA2321107A1 (en) 1999-02-04 2000-08-10 Nichimo Co., Ltd. Materials for preventing arteriosclerosis, immunopotentiating materials, vertebrates fed with these materials and eggs thereof
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6375963B1 (en) 1999-06-16 2002-04-23 Michael A. Repka Bioadhesive hot-melt extruded film for topical and mucosal adhesion applications and drug delivery and process for preparation thereof
US20030118641A1 (en) 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
AU6381300A (en) 1999-07-29 2001-02-19 Roxane Laboratories, Inc. Opioid sustained-released formulation
US6562375B1 (en) 1999-08-04 2003-05-13 Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. Stable pharmaceutical composition for oral use
KR100345214B1 (ko) 1999-08-17 2002-07-25 이강춘 생체적합성 고분자가 수식된 펩타이드의 비점막 전달
DE19940740A1 (de) 1999-08-31 2001-03-01 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
CA2388560A1 (en) 1999-08-31 2001-03-08 Grunenthal Gmbh Sustained-release form of administration containing tramadol saccharinate
DE19940944B4 (de) 1999-08-31 2006-10-12 Grünenthal GmbH Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
DE19960494A1 (de) 1999-12-15 2001-06-21 Knoll Ag Vorrichtung und Verfahren zum Herstellen von festen wirkstoffhaltigen Formen
ES2160534B1 (es) 1999-12-30 2002-04-16 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de (rr,ss)-2-hidroxibenzoato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil) fenilo.
US6680070B1 (en) 2000-01-18 2004-01-20 Albemarle Corporation Particulate blends and compacted products formed therefrom, and the preparation thereof
CN101703777B (zh) 2000-02-08 2012-11-28 欧罗赛铁克股份有限公司 抗破坏口服阿片样激动剂
US20020015730A1 (en) 2000-03-09 2002-02-07 Torsten Hoffmann Pharmaceutical formulations and method for making
DE10015479A1 (de) 2000-03-29 2001-10-11 Basf Ag Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität
US8012504B2 (en) 2000-04-28 2011-09-06 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
US6572887B2 (en) 2000-05-01 2003-06-03 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Polysaccharide material for direct compression
US6419954B1 (en) 2000-05-19 2002-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
MXPA02011656A (es) 2000-05-23 2004-07-30 Cenes Pharmaceuticals Inc Moleculas de acido nucleico nrg-2, polipeptidos, y metodos de diagnostico y terapeuticos.
DE10029201A1 (de) 2000-06-19 2001-12-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
US6607748B1 (en) 2000-06-29 2003-08-19 Vincent Lenaerts Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture
DE10036400A1 (de) 2000-07-26 2002-06-06 Mitsubishi Polyester Film Gmbh Weiße, biaxial orientierte Polyesterfolie
WO2002026262A2 (en) 2000-09-25 2002-04-04 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions for reducing side effects in chemotherapeutic treatments
JP2004509634A (ja) 2000-09-27 2004-04-02 ダニスコ　エイ／エス 抗菌剤
AU2001294902A1 (en) 2000-09-28 2002-04-08 The Dow Chemical Company Polymer composite structures useful for controlled release systems
GB0026137D0 (en) 2000-10-25 2000-12-13 Euro Celtique Sa Transdermal dosage form
US6344215B1 (en) 2000-10-27 2002-02-05 Eurand America, Inc. Methylphenidate modified release formulations
JP2004512354A (ja) 2000-10-30 2004-04-22 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． ヒドロコドン放出制御製剤
WO2002035991A2 (en) 2000-10-30 2002-05-10 The Board Of Regents, The University Of Texas System Spherical particles produced by a hot-melt extrusion/spheronization process
DE10109763A1 (de) 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
JP2002265592A (ja) 2001-03-07 2002-09-18 Sumitomo Seika Chem Co Ltd アルキレンオキシド重合体の製造方法
WO2002071860A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 L.A. Dreyfus Co. Gum base and gum manufacturing using particulated gum base ingredients
JP3967554B2 (ja) 2001-03-15 2007-08-29 株式会社ポッカコーポレーション フラボノイド化合物及びその製造方法
EP1241110A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Dispensing unit for oxygen-sensitive drugs
US20020132395A1 (en) 2001-03-16 2002-09-19 International Business Machines Corporation Body contact in SOI devices by electrically weakening the oxide under the body
US20020187192A1 (en) 2001-04-30 2002-12-12 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which reduces or eliminates drug abuse potential
DK1385898T3 (da) 2001-05-01 2006-10-02 Union Carbide Chem Plastic Farmaceutisk sammensætning omfattende poly(alkylenoxider) med reducerede mængder af myresyreforbindelser
EP1387673B1 (en) 2001-05-11 2010-12-29 Endo Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
US6623754B2 (en) 2001-05-21 2003-09-23 Noveon Ip Holdings Corp. Dosage form of N-acetyl cysteine
AU2002339378A1 (en) 2001-05-22 2002-12-03 Euro-Celtique Compartmentalized dosage form
US20030064122A1 (en) 2001-05-23 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin
WO2003002100A1 (en) 2001-06-26 2003-01-09 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
US20030008409A1 (en) 2001-07-03 2003-01-09 Spearman Steven R. Method and apparatus for determining sunlight exposure
US20030129234A1 (en) 2001-07-06 2003-07-10 Penwest Pharmaceuticals Company Methods of making sustained release formulations of oxymorphone
US9820982B2 (en) 2001-07-06 2017-11-21 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
US8329216B2 (en) 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
JP2003020517A (ja) 2001-07-10 2003-01-24 Calp Corp 複合繊維用樹脂組成物
PT1416842E (pt) 2001-07-18 2009-03-31 Euro Celtique Sa Composições farmacêuticas de oxicodona e naloxona
US6883976B2 (en) 2001-07-30 2005-04-26 Seikoh Giken Co., Ltd. Optical fiber ferrule assembly and optical module and optical connector using the same
AU2002321879A1 (en) 2001-08-06 2003-03-03 Thomas Gruber Pharmaceutical formulation containing dye
BR0212020A (pt) 2001-08-06 2005-08-16 Euro Celtique Sa Formas de dosagem, métodos para impedir o abuso de uma forma de dosagem, métodos para impedir o desvio de uma forma de dosagem, métodos para o tratamento de dor e método de preparação de uma forma de dosagem
US7141250B2 (en) 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
EP1414418A1 (en) 2001-08-06 2004-05-06 Euro-Celtique S.A. Compositions and methods to prevent abuse of opioids
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US7144587B2 (en) 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
WO2003013433A2 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US7157103B2 (en) 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
JP3474870B2 (ja) 2001-08-08 2003-12-08 菱計装株式会社 昇降機
US20030049272A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which produces irritation
US20030059467A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Pawan Seth Pharmaceutical composition comprising doxasozin
US6691698B2 (en) 2001-09-14 2004-02-17 Fmc Technologies Inc. Cooking oven having curved heat exchanger
US20030068276A1 (en) 2001-09-17 2003-04-10 Lyn Hughes Dosage forms
US20030092724A1 (en) 2001-09-18 2003-05-15 Huaihung Kao Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
US20040253310A1 (en) 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system
US20030091635A1 (en) 2001-09-26 2003-05-15 Baichwal Anand R. Opioid formulations having reduced potential for abuse
AU2002342755A1 (en) 2001-09-26 2003-04-14 Klaus-Jurgen Steffens Method and device for producing granulates that comprise at least one pharmaceutical active substance
US6837696B2 (en) 2001-09-28 2005-01-04 Mcneil-Ppc, Inc. Apparatus for manufacturing dosage forms
ATE404179T1 (de) 2001-09-28 2008-08-15 Mcneil Ppc Inc Darreichungsformen mit kern und äusserer hülle
JP2005505657A (ja) 2001-10-09 2005-02-24 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 表面処理用水性組成物
US6592901B2 (en) 2001-10-15 2003-07-15 Hercules Incorporated Highly compressible ethylcellulose for tableting
JP2003125706A (ja) 2001-10-23 2003-05-07 Lion Corp 口中清涼製剤
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
US20030152622A1 (en) 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US20030091630A1 (en) 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US20030104052A1 (en) 2001-10-25 2003-06-05 Bret Berner Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
CA2464653C (en) 2001-10-29 2011-10-18 Therics, Inc. System for manufacturing controlled release dosage forms, such as a zero-order release profile dosage form manufactured by three-dimensional printing
US20030125347A1 (en) 2001-11-02 2003-07-03 Elan Corporation Plc Pharmaceutical composition
US20040126428A1 (en) 2001-11-02 2004-07-01 Lyn Hughes Pharmaceutical formulation including a resinate and an aversive agent
US20030175345A1 (en) 2001-12-06 2003-09-18 Hite Michael P. Isoflavone composition for oral delivery
FR2833838B1 (fr) 2001-12-21 2005-09-16 Ellipse Pharmaceuticals Procede de fabrication d'un comprime incluant un analgesique de type morphinique et comprime obtenu
AUPS044502A0 (en) 2002-02-11 2002-03-07 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Novel catalysts and processes for their preparation
US20040033253A1 (en) 2002-02-19 2004-02-19 Ihor Shevchuk Acyl opioid antagonists
US20030190343A1 (en) 2002-03-05 2003-10-09 Pfizer Inc. Palatable pharmaceutical compositions for companion animals
US6572889B1 (en) * 2002-03-07 2003-06-03 Noveon Ip Holdings Corp. Controlled release solid dosage carbamazepine formulations
US6753009B2 (en) 2002-03-13 2004-06-22 Mcneil-Ppc, Inc. Soft tablet containing high molecular weight polyethylene oxide
EP3241548A1 (en) 2002-04-05 2017-11-08 Euro-Celtique S.A. Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds
DE10217232B4 (de) 2002-04-18 2004-08-19 Ticona Gmbh Verfahren zur Herstellung gefüllter Granulate aus Polyethylenen hohen bzw. ultrahohen Molekulargewichts
AU2003234159A1 (en) 2002-04-22 2003-11-03 Purdue Research Foundation Hydrogels having enhanced elasticity and mechanical strength properties
AU2003234216A1 (en) 2002-04-29 2003-11-17 Alza Corporation Methods and dosage forms for controlled delivery of oxycodone
US20050106249A1 (en) 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
EP1515674A4 (en) 2002-05-13 2008-04-09 Endo Pharmaceuticals Inc AGAINST MISUSE PROTECTED SOLID OPIOID DOSAGE FORM
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10250083A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
EP1594467A4 (en) 2002-07-05 2008-10-22 Collegium Pharmaceutical Inc MISUSE OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF OPIOIDES AND OTHER MEDICAMENTS
US20040011806A1 (en) 2002-07-17 2004-01-22 Luciano Packaging Technologies, Inc. Tablet filler device with star wheel
AR040680A1 (es) 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Composicion de tabletas de liberacion sostenida
US7388068B2 (en) 2002-08-21 2008-06-17 Clariant Produkte (Deutschland) Gmbh Copolymers made of alkylene oxides and glycidyl ethers and use thereof as polymerizable emulsifiers
JP2006501234A (ja) 2002-08-21 2006-01-12 フォークス ファーマシューティカルズ リミテッド 錠剤製造における、クエン酸およびラクチトール等の水溶性糖水溶液の、造粒液としての使用
US20040052844A1 (en) 2002-09-16 2004-03-18 Fang-Hsiung Hsiao Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins
BR0314397A (pt) 2002-09-17 2005-08-09 Wyeth Corp Formulações orais
AU2003275145B2 (en) 2002-09-20 2008-07-24 Fmc Corporation Cosmetic composition containing microcrystalline cellulose
WO2004026308A1 (fr) 2002-09-21 2004-04-01 Shuyi Zhang Compose d'acetamidophenol et de tramadol a liberation prolongee
WO2004026262A2 (en) 2002-09-23 2004-04-01 Verion, Inc. Abuse-resistant pharmaceutical compositions
DE10250087A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20050191244A1 (en) 2002-10-25 2005-09-01 Gruenenthal Gmbh Abuse-resistant pharmaceutical dosage form
AR045972A1 (es) 2002-10-25 2005-11-23 Labopharm Inc Formulaciones de tramadol de liberacion sostenida con eficacia de 24 horas
US20050186139A1 (en) 2002-10-25 2005-08-25 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10250084A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10250088A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10252667A1 (de) 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
US20040091528A1 (en) 2002-11-12 2004-05-13 Yamanouchi Pharma Technologies, Inc. Soluble drug extended release system
US20040185097A1 (en) 2003-01-31 2004-09-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
US7442387B2 (en) 2003-03-06 2008-10-28 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof
JP2006520392A (ja) 2003-03-13 2006-09-07 コントロールド・ケミカルズ・インコーポレーテッド 薬物の乱用可能性を低下させ且つ作用持続時間を延長する化合物および方法
JP4989217B2 (ja) 2003-03-26 2012-08-01 エガレット エイ／エス 薬剤物質の送達制御用マトリックス組成物
ES2360102T3 (es) 2003-03-26 2011-05-31 Egalet A/S Sistema para la liberación controlada de morfina.
MXPA05011071A (es) 2003-04-21 2005-12-12 Euro Celtique Sa Forma de dosificacion resistente a la alteracion que comprende particulas co-extrusionadas de agente adverso y proceso de fabricacion de las misma.
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
EP2316440A1 (en) 2003-04-30 2011-05-04 Purdue Pharma L.P. Transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer and one fluid communication between the surface of the active agent and the adverse agent
US8906413B2 (en) 2003-05-12 2014-12-09 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Drug formulations having reduced abuse potential
CN1473562A (zh) 2003-06-27 2004-02-11 辉 刘 儿用口腔速溶、速崩冻干片及其制备方法
US20050015730A1 (en) 2003-07-14 2005-01-20 Srimanth Gunturi Systems, methods and computer program products for identifying tab order sequence of graphically represented elements
PL1842533T3 (pl) 2003-08-06 2013-08-30 Gruenenthal Gmbh Postać aplikacyjna zabezpieczona przed nadużyciem
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102004020220A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
CL2004002016A1 (es) 2003-08-06 2005-05-20 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion termoformada a prueba de abuso que contiene (a) uno o mas principios activos susceptibles de abuso, (b) opcionalmente sustancias auxiliares, (c) al menos un polimero sintetico o natural definido y (d) opcionalmente al menos una
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
RU2339365C2 (ru) 2003-08-06 2008-11-27 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма
US20050063214A1 (en) 2003-09-22 2005-03-24 Daisaburo Takashima Semiconductor integrated circuit device
PT1663229E (pt) 2003-09-25 2010-07-13 Euro Celtique Sa CombinaãŽes farmac—uticas de hidrocodona e naltrexona
WO2005032524A2 (en) 2003-09-30 2005-04-14 Alza Corporation Osmotically driven active agent delivery device providing an ascending release profile
US20060172006A1 (en) 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
US20060009478A1 (en) 2003-10-15 2006-01-12 Nadav Friedmann Methods for the treatment of back pain
AU2004285547A1 (en) 2003-10-29 2005-05-12 Alza Corporation Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
ES2600577T3 (es) 2003-12-04 2017-02-09 Bend Research, Inc. Procedimiento de pulverización-solidificación que usa un extrusor para preparar composiciones en multipartículas de fármacos cristalinos
PT1691892E (pt) 2003-12-09 2007-05-31 Euro Celtique Sa Forma posológica co-extrusada inviolável que contém um componente activo e um componente de acção contrária e um processo para a sua fabricação
WO2005060942A1 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Aurobindo Pharma Ltd Extended release pharmaceutical composition of metformin
DE10360792A1 (de) 2003-12-23 2005-07-28 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
EP1701706A2 (en) 2003-12-29 2006-09-20 Alza Corporation Novel drug compositions and dosage forms
WO2005079752A2 (en) 2004-02-11 2005-09-01 Rubicon Research Private Limited Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
GB0403100D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Particulates
TW201509943A (zh) 2004-03-30 2015-03-16 Euro Celtique Sa 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽之組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝
US20050220877A1 (en) 2004-03-31 2005-10-06 Patel Ashish A Bilayer tablet comprising an antihistamine and a decongestant
DE102004019916A1 (de) 2004-04-21 2005-11-17 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesichertes wirkstoffhaltiges Pflaster
WO2005102286A1 (de) 2004-04-22 2005-11-03 Grünenthal GmbH Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreinchungsform
WO2005105036A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Natco Pharma Limited Controlled release mucoadhesive matrix formulation containing tolterodine and a process for its preparation
TWI356036B (en) 2004-06-09 2012-01-11 Smithkline Beecham Corp Apparatus and method for pharmaceutical production
ES2291780T3 (es) 2004-06-28 2008-03-01 Grunenthal Gmbh Formas cristalinas del clorhidrato de (-)-(1r,2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol.
ITMI20041317A1 (it) 2004-06-30 2004-09-30 Ibsa Inst Biochimique Sa Formulazioni farmaceutiche per la somministrazione sicura di farmaci utilizzati nel trattamento della tossicodipendenza e procedimento per il loro ottenimento
AR049839A1 (es) 2004-07-01 2006-09-06 Gruenenthal Gmbh Procedimiento para la produccion deuna forma farmaceutica solida, protegida frente al abuso
CA2572352A1 (en) 2004-07-01 2006-01-12 Gruenenthal Gmbh Oral dosage form safeguarded against abuse containing (1r,2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol
FI1765303T4 (fi) 2004-07-01 2023-01-31 Väärinkäytöltä suojattu oraalinen tabletti
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032103A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
KR20060007225A (ko) 2004-07-19 2006-01-24 삼성전자주식회사 촬상소자 구동제어와 메모리 읽기제어를 이용한 손떨림보정방법 및 이를 적용한 촬영장치
EP1771152B1 (en) 2004-07-27 2008-05-28 Unilever Plc Hair care compositions
US20070077297A1 (en) 2004-09-30 2007-04-05 Scolr Pharma, Inc. Modified release ibuprofen dosage form
US20060068009A1 (en) 2004-09-30 2006-03-30 Scolr Pharma, Inc. Modified release ibuprofen dosage form
US20080152595A1 (en) 2004-11-24 2008-06-26 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20060177380A1 (en) * 2004-11-24 2006-08-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20070231268A1 (en) 2004-11-24 2007-10-04 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
CA2594713A1 (en) 2005-01-26 2006-08-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer drug containing .alpha.,.alpha.,.alpha.-trifluorothymidine and thymidine phosphorylase inhibitor
CN101132772B (zh) 2005-01-28 2012-05-09 欧洲凯尔特公司 耐醇剂型
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US7292616B2 (en) 2005-02-09 2007-11-06 Ultratech, Inc. CO2 laser stabilization systems and methods
US20060194759A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Eidelson Stewart G Topical compositions and methods for treating pain and inflammation
EP1695700A1 (en) 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
PT1861405E (pt) 2005-03-04 2009-07-27 Euro Celtique Sa Método de diminuír a quantidade de cetonas insaturadas em alfa-beta numa composição de opiáceos
US7732427B2 (en) 2005-03-31 2010-06-08 University Of Delaware Multifunctional and biologically active matrices from multicomponent polymeric solutions
CN101227892B (zh) 2005-04-08 2013-06-05 舌交付有限公司 口腔给药系统
CA2607624A1 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Novartis Ag Extrusion process for making compositions with poorly compressible therapeutic compounds
CA2611081C (en) 2005-06-03 2016-05-31 Egalet A/S A drug delivery system for delivering active substances dispersed in a dispersion medium
WO2007005716A2 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Cinergen, Llc Methods of treatment and compositions for use thereof
AU2006269225B2 (en) 2005-07-07 2011-10-06 Farnam Companies, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
US8858993B2 (en) 2005-07-25 2014-10-14 Metrics, Inc. Coated tablet with zero-order or near zero-order release kinetics
CN101232871A (zh) 2005-08-03 2008-07-30 伊士曼化工公司 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯粉末及其制备方法
ZA200803414B (en) 2005-10-14 2009-09-30 Kitasato Inst Novel dihydropseudoerythromycin derivatives
US20070092573A1 (en) 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
PL116330U1 (en) 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
US8329744B2 (en) 2005-11-02 2012-12-11 Relmada Therapeutics, Inc. Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof
WO2008134071A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Theraquest Biosciences, Inc. Multimodal abuse resistant extended release formulations
US8652529B2 (en) * 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
FR2892937B1 (fr) 2005-11-10 2013-04-05 Flamel Tech Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesusage
US20100172989A1 (en) 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20090022798A1 (en) 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
US20090317355A1 (en) 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
EP1813276A1 (en) 2006-01-27 2007-08-01 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage forms
ZA200807571B (en) 2006-03-01 2009-08-26 Ethypharm Sa Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion
WO2007103286A2 (en) 2006-03-02 2007-09-13 Spherics, Inc. Rate-controlled bioadhesive oral dosage formulations
DE602007003197D1 (de) 2006-03-02 2009-12-24 Mallinckrodt Inc Verfahren zur herstellung von morphinan-6-on-produkten mit geringen konzentrationen von alpha-, beta-ungesättigten ketonverbindungen
US20070224637A1 (en) 2006-03-24 2007-09-27 Mcauliffe Joseph C Oxidative protection of lipid layer biosensors
US8173152B2 (en) * 2006-03-24 2012-05-08 Auxilium Us Holdings, Llc Stabilized compositions containing alkaline labile drugs
EP2010366B1 (en) 2006-03-24 2017-03-22 Auxilium International Holdings, Inc. Process for the preparation of a hot-melt extruded laminate
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US9023400B2 (en) 2006-05-24 2015-05-05 Flamel Technologies Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form
US20070292508A1 (en) 2006-06-05 2007-12-20 Balchem Corporation Orally disintegrating dosage forms
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
CN101091721A (zh) 2006-06-22 2007-12-26 孙明 阿胶新剂型的制备方法
JP4029109B1 (ja) 2006-07-18 2008-01-09 タマ生化学株式会社 ビタミンｅとプロリンの複合体粉末及びその製造方法
US20080075771A1 (en) 2006-07-21 2008-03-27 Vaughn Jason M Hydrophilic opioid abuse deterrent delivery system using opioid antagonists
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US8187636B2 (en) 2006-09-25 2012-05-29 Atlantic Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms for tamper prone therapeutic agents
KR101400824B1 (ko) 2006-09-25 2014-05-29 후지필름 가부시키가이샤 레지스트 조성물, 이 레지스트 조성물에 사용되는 수지, 이수지의 합성에 사용되는 화합물, 및 상기 레지스트조성물을 사용한 패턴형성방법
US20080085304A1 (en) 2006-10-10 2008-04-10 Penwest Pharmaceuticals Co. Robust sustained release formulations
GB0624880D0 (en) 2006-12-14 2007-01-24 Johnson Matthey Plc Improved method for making analgesics
AU2008207200B2 (en) 2007-01-16 2011-02-17 Egalet Ltd Use of i) a polyglycol and ii) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i) mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse
WO2008094877A2 (en) 2007-01-30 2008-08-07 Drugtech Corporation Compositions for oral delivery of pharmaceuticals
CN100579525C (zh) 2007-02-02 2010-01-13 东南大学 盐酸尼卡地平缓释制剂及其制备方法
CN101057849A (zh) 2007-02-27 2007-10-24 齐齐哈尔医学院 含有盐酸二甲双胍和格列吡嗪的缓释制剂及其制备方法
JP5452236B2 (ja) 2007-03-02 2014-03-26 ファーナム・カンパニーズ・インコーポレーテッド ロウ様物質を用いた徐放性組成物
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
EP1980245A1 (en) 2007-04-11 2008-10-15 Cephalon France Bilayer lyophilized pharmaceutical compositions and methods of making and using same
CA2685118C (en) 2007-04-26 2016-11-01 Sigmoid Pharma Limited Manufacture of multiple minicapsules
US20110020408A1 (en) 2007-05-17 2011-01-27 Ranbaxy Laboratories Limited multilayered modified release formulation comprising amoxicillin and clavulanate
US8202542B1 (en) 2007-05-31 2012-06-19 Tris Pharma Abuse resistant opioid drug-ion exchange resin complexes having hybrid coatings
US20100035886A1 (en) 2007-06-21 2010-02-11 Veroscience, Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
DE102007030308A1 (de) 2007-06-29 2009-01-02 Printed Systems Gmbh Verfahren zum Herstellen einer Speicherstruktur
EP2170051A1 (en) 2007-07-01 2010-04-07 Joseph Peter Habboushe Combination tablet with chewable outer layer
CN101917977B (zh) 2007-07-20 2013-05-29 艾博特股份有限两合公司 非阿片样物质和限制的阿片样物质止痛药的制剂
EP2200591A2 (en) 2007-09-11 2010-06-30 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine
CA2699142C (en) 2007-09-13 2016-05-17 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US20100303883A1 (en) 2007-10-17 2010-12-02 Axxia Pharmaceuticals, Llc Polymeric drug delivery systems and thermoplastic extrusion processes for producing such systems
WO2009067703A2 (en) 2007-11-23 2009-05-28 Nectid, Inc. Tapentadol compositions
JP2011506318A (ja) 2007-12-06 2011-03-03 デュレクト コーポレーション 経口医薬製剤
CA2707282A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Basf Se Salts of active ingredients with polymeric counterions
BRPI0821732A2 (pt) 2007-12-17 2015-06-16 Labopharm Inc Formulações de liberação controlada , forma de dosagem sólida, e, uso da formulação de liberação controlada
JP5774853B2 (ja) 2008-01-25 2015-09-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 医薬投薬形
KR100970665B1 (ko) 2008-02-04 2010-07-15 삼일제약주식회사 알푸조신 또는 그의 염을 함유하는 서방성 정제
CN101969931A (zh) 2008-03-05 2011-02-09 万能药生物有限公司 包含霉酚酸的调节释放药物组合物及其方法
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2273983B1 (en) 2008-05-09 2016-07-20 Grünenthal GmbH Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
EP2309987B1 (en) 2008-07-03 2012-08-29 Novartis AG Melt granulation process
US9192578B2 (en) 2008-08-20 2015-11-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Hot-melt extrusion of modified release multi-particulates
US20100099696A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Anthony Edward Soscia Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent
NZ592325A (en) 2008-10-27 2012-09-28 Alza Corp Extended release oral acetaminophen/tramadol dosage form
RU2011123377A (ru) 2008-11-14 2012-12-20 Портола Фармасьютиклз, Инк. ТВЕРДАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ КОНТРОЛИРУЕМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ АКТИВНЫХ ИОНИЗИРУЕМЫХ АГЕНТОВ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИХСЯ НИЗКОЙ РАСТВОРИМОСТЬЮ В ВОДЕ ПРИ НИЗКИХ ЗНАЧЕНИЯХ pН, И СПОСОБЫ ЕЕ ПРИМЕНЕНИЯ
ES2414856T3 (es) 2008-12-12 2013-07-23 Paladin Labs Inc. Formulaciones de fármaco narcótico con potencial de adicción disminuido
EP2367541B1 (en) 2008-12-16 2014-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
EP2700400A1 (en) 2009-01-26 2014-02-26 Egalet Ltd. Controlled release formulation with continuous efficacy
ES2607209T3 (es) 2009-02-06 2017-03-29 Egalet Ltd. Composiciones farmacéuticas resistentes al abuso
WO2010105672A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Evonik Röhm Gmbh Controlled release pharmaceutical composition with resistance against the influence of ethanol employing a coating comprising neutral vinyl polymers and excipients
EP2246063A1 (en) 2009-04-29 2010-11-03 Ipsen Pharma S.A.S. Sustained release formulations comprising GnRH analogues
GB0909680D0 (en) 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
NZ597283A (en) 2009-06-24 2013-07-26 Egalet Ltd Controlled release formulations
WO2011008298A2 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Nectid, Inc. Novel axomadol dosage forms
ES2560210T3 (es) 2009-07-22 2016-02-17 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación para opiádes sensibles a la oxidación
JP5667183B2 (ja) 2009-07-22 2015-02-12 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 加熱溶融押出成型した制御放出性投与剤型
ES2606227T3 (es) 2010-02-03 2017-03-23 Grünenthal GmbH Preparación de una composición farmacéutica en polvo mediante una extrusora
CA2795158C (en) 2010-04-02 2019-10-22 Alltranz Inc. Abuse-deterrent transdermal formulations of opiate agonists and agonist-antagonists
GB201006200D0 (en) 2010-04-14 2010-06-02 Ayanda As Composition
ES2689520T3 (es) 2010-04-23 2018-11-14 Kempharm, Inc. Formulación terapéutica para reducir los efectos secundarios de fármacos
FR2960775A1 (fr) 2010-06-07 2011-12-09 Ethypharm Sa Microgranules resistants au detournement
RU2604676C2 (ru) 2010-09-02 2016-12-10 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению лекарственная форма, содержащая неорганическую соль
AU2011297954B2 (en) 2010-09-02 2014-05-15 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
KR20130137627A (ko) 2010-09-02 2013-12-17 그뤼넨탈 게엠베하 음이온성 중합체를 포함하는 내변조성 투여형
US20120202838A1 (en) 2010-11-04 2012-08-09 Abbott Laboratories Drug formulations
US20120231083A1 (en) 2010-11-18 2012-09-13 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Sustained release cannabinoid medicaments
GB201020895D0 (en) 2010-12-09 2011-01-26 Euro Celtique Sa Dosage form
CN103327969A (zh) 2010-12-23 2013-09-25 普渡制药公司 抗篡改固体口服剂型
BR112013021026A2 (pt) 2011-02-17 2016-10-11 Qrxpharma Ltd tecnologia para prevenção de abuso de formas de dosagem sólidas
KR102051800B1 (ko) 2011-03-04 2019-12-04 그뤼넨탈 게엠베하 경구 투여를 위한 타펜타돌의 수성 약제학적 제형
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
ES2628303T3 (es) 2011-06-01 2017-08-02 Fmc Corporation Formas de dosis sólidas de liberación controlada
WO2013003845A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Neos Therapeutics, Lp Abuse resistant drug forms
WO2013017234A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
AR087359A1 (es) 2011-07-29 2014-03-19 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de alteracion que proporciona liberacion inmediata del farmaco
FR2979242A1 (fr) 2011-08-29 2013-03-01 Sanofi Sa Comprime contre l'usage abusif, a base de paracetamol et d'oxycodone
EA029508B1 (ru) 2011-10-06 2018-04-30 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая опиоидный агонист и опиоидный антагонист
BR112014011504A2 (pt) 2011-11-17 2017-05-09 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica oral inviolável compreendendo ingrediente farmacologicamente ativo, antagonista opioide e/ou agente aversivo, óxido de polialquileno e polímero aniônico
US20150265536A1 (en) 2011-12-09 2015-09-24 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical dosage forms comprising poly(epsilon-caprolactone) and polyethylene oxide
WO2013127830A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grünenthal GmbH Tamper-resistant pharmaceutical dosage form comprising nonionic surfactant
MX356421B (es) 2012-02-28 2018-05-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico.
SG11201405011PA (en) 2012-03-02 2014-09-26 Rhodes Pharmaceuticals Lp Tamper resistant immediate release formulations
ES2692944T3 (es) 2012-04-18 2018-12-05 Grünenthal GmbH Forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación y resistente a la descarga rápida de la dosis
EA029171B1 (ru) 2012-05-11 2018-02-28 Грюненталь Гмбх Термоформованная устойчивая к разрушению фармацевтическая лекарственная форма, содержащая цинк, и способ ее получения
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
WO2014059512A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Isa Odidi Oral drug delivery formulations
EP3003283A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
AU2014273227B2 (en) 2013-05-29 2019-08-15 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
CA2817728A1 (en) 2013-05-31 2014-11-30 Pharmascience Inc. Abuse deterrent immediate release formulation
EA032465B1 (ru) 2013-07-12 2019-05-31 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая этиленвинилацетатный полимер, и способ ее изготовления
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
US20150118300A1 (en) 2013-10-31 2015-04-30 Cima Labs Inc. Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms
US10744131B2 (en) 2013-12-31 2020-08-18 Kashiv Biosciences, Llc Abuse-resistant drug formulations

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1759445A1 (ru) * 1990-06-15 1992-09-07 Ленинградский Технологический Институт Им.Ленсовета Способ получени капсулированных гидрофобных веществ
WO2003024426A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Controlled release solid dispersions
US20070190142A1 (en) * 2006-01-21 2007-08-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Dosage forms for the delivery of drugs of abuse and related methods
WO2008148798A2 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Saleem M.A. et al. Formulation and Evaluation of Tramadol hydrochloride Rectal Suppositories / Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2008, Vol.70, N5, P.640-644. *
Sofia Mattsson. Pharmaceutical Binders and Their Function in Directly Compressed Tablets / Dissertation for the Degree of Doctor of Philosophy, 2000, 63 с. *
Tetsuya Ozeki et al. Controlled release from solid dispersion composed of poly(ethylene oxide): Carbopol interpolymercomplex with various cross-linking degrees of Carbopol / Journal of Controlled Release, 2000, Vol.63, pages 287-295. *
Алексеева И.В. и др. Биофармацевтические исследования биорастворимых лекарственных пленок с анилокаином / Химико-фармацевтический журнал, 2007, Т.41, N9, С.49-52. *
В.И. Чуешов / Промышленная технология лекарств. В 2-х томах. Том 2. - 1999. - Харьков, с.352. *
В.И. Чуешов / Промышленная технология лекарств. В 2-х томах. Том 2. - 1999. - Харьков, с.352. Tetsuya Ozeki et al. Controlled release from solid dispersion composed of poly(ethylene oxide): Carbopol interpolymercomplex with various cross-linking degrees of Carbopol / Journal of Controlled Release, 2000, Vol.63, pages 287-295. Алексеева И.В. и др. Биофармацевтические исследования биорастворимых лекарственных пленок с анилокаином / Химико-фармацевтический журнал, 2007, Т.41, N9, С.49-52. Saleem M.A. et al. Formulation and Evaluation of Tramadol hydrochloride Rectal Suppositories / Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2008, Vol.70, N5, P.640-644. *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2013114406A (ru) 2014-10-10
BR112013005234A2 (pt) 2016-05-03
HK1184390A1 (en) 2014-01-24
JP5933553B2 (ja) 2016-06-15
ES2487244T3 (es) 2014-08-20
CO6670590A2 (es) 2013-05-15
PE20131126A1 (es) 2013-10-21
AR082862A1 (es) 2013-01-16
TWI516286B (zh) 2016-01-11
US9636303B2 (en) 2017-05-02
US20120065220A1 (en) 2012-03-15
ECSP13012472A (es) 2013-04-30
WO2012028318A1 (en) 2012-03-08
ZA201301181B (en) 2013-10-30
CL2013000424A1 (es) 2013-04-12
TW201217002A (en) 2012-05-01
AU2011297892A1 (en) 2013-04-18
CA2808541C (en) 2019-01-08
JP2013536810A (ja) 2013-09-26
PL2611425T3 (pl) 2014-09-30
MX2013002293A (es) 2013-05-09
CA2808541A1 (en) 2012-03-08
CN103179954A (zh) 2013-06-26
KR20130137627A (ko) 2013-12-17
NZ608865A (en) 2015-03-27
AU2011297892B2 (en) 2014-05-29
EP2611425A1 (en) 2013-07-10
EP2611425B1 (en) 2014-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2607499C2 (ru) Устойчивая к разрушению лекарственная форма, которая содержит анионный полимер
RU2604676C2 (ru) Устойчивая к разрушению лекарственная форма, содержащая неорганическую соль
JP6541748B2 (ja) 亜鉛を含む熱成形された不正使用防止医薬製剤
EP2611428B1 (en) Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
US10064945B2 (en) Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
KR20160031526A (ko) 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형
MX2014010065A (es) Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200902