ES2628303T3 - Formas de dosis sólidas de liberación controlada - Google Patents

Abstract

Una forma de dosis sólida que comprende una composición de recubrimiento de película que encapsula un núcleo, en el que: (i) dicho núcleo comprende un ingrediente activo que comprende al menos uno de un ingrediente activo farmacéutico, veterinario o nutracéutico; (ii) dicha composición de recubrimiento de película comprende etilcelulosa y goma guar, (iii) dicha goma guar está presente en una cantidad mayor que 5% en peso con base en el peso de la goma guar y etilcelulosa; caracterizada porque (iv) dicha goma guar tiene una viscosidad aparente >= 151,0 cps a una velocidad de cizallamiento de 50 s-1 en una solución acuosa de goma guar al 1% medida rotacionalmente a 20 °C después de equilibrar durante 1 minuto usando un cono acrílico de 6 cm (1°) en un viscosímetro de placa cónica en el que el cizallamiento se incrementa linealmente de 1 a 50 s-1 en 25 pasos durante 29 segundos; (v) dicha forma de dosis proporciona una liberación sostenida de dicho ingrediente activo; y (vi) dicha forma de dosis es resistente al etanol porque la cinética de liberación de dicho ingrediente activo no se ve afectada significativamente por la presencia de alcohol, como se determina midiendo un perfil de disolución de dicho ingrediente activo en un aparato de paletas USP 32 operado con 900 ml a 37 ºC y 100 rpm.

Description

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DESCRIPCIÓN

Formas de dosis sólidas de liberación controlada

Campo de la invención

La presente invención se refiere a formas de dosificación sólidas de liberación controlada, composiciones de 5 recubrimiento de película de liberación controlada, y métodos para reducir la sensibilidad al etanol de formas de dosificación sólidas.

Antecedentes de la invención

Las formas de dosificación de liberación controlada están diseñadas para proporcionar una liberación prolongada y/o retardada de un ingrediente activo después de la administración de la forma de dosificación, en comparación con la

10 administración de una forma de dosificación de liberación inmediata. Dicha respuesta sostenida ofrece muchos beneficios terapéuticos inherentes que no pueden obtenerse con formas de dosis de liberación inmediata y de acción corta.

Las formas de dosificación de liberación controlada conocidas en la técnica incluyen perlas, pellas, esferoides, cápsulas recubiertas, comprimidos recubiertos y resinas de intercambio iónico, en donde la liberación sostenida del

15 fármaco activo se realiza por permeación del fármaco activo a través de una capa de recubrimiento o una formulación de matriz para retardar la liberación del fármaco.

Una característica esencial de todas las formas de dosificación de liberación controlada es la estabilidad y consistencia del perfil de liberación, que debe documentarse en solicitudes reguladoras. El diseño de formas de dosificación de liberación controlada debe mitigar el riesgo de liberación prematura ("vertido de dosis") que conduce

20 a una sobredosis. La coadministración de la forma de dosificación con etanol puede acelerar la liberación, por lo que es esencial reducir la sensibilidad de la forma de dosificación al efecto del etanol.

La sensibilidad al etanol de las formas de dosificación de liberación controlada es crítica, por ejemplo, si el fármaco incorporado es altamente potente, está presente a dosis más altas (que se encontraría en formas de dosis de liberación inmediata) y/o los efectos secundarios no deseados son potencialmente graves. La coingestión de

25 bebidas alcohólicas con formas de dosificación sólidas puede conducir a altas tasas de liberación involuntarias y efectos secundarios potencialmente mortales. Como resultado, la sensibilidad al etanol ha llevado a retirar productos del mercado.

La base de datos MEDLINE, junio de 2007, Ji, Chong-Min et al., "Guar gum/ethycellulose coated pellets for colonspecific drug delivery," número de acceso de la base de datos NLM17702405; XP002732032 y Ji Chong-Min et

30 al., "Guar gum/ethylcellulose coated pellets for colon-specific drug delivery.", Yao Xue Xue Bao=ACTA Pharmaceutica Sinica, Vol. 42, no. 6, junio de 2007, pág. 656-662 describe pellas recubiertas para liberación específica en el colon. Se estudiaron las proporciones variables de etilcelulosa a goma guar para determinar: el tiempo de retraso de la liberación del fármaco y el índice de liberación. Se determinó que ciertas proporciones óptimas de etilcelulosa y goma guar permitían la liberación específica en el colon.

35 Cavalcanti: “Caracterización de películas de etilcelulosa que contienen polisacáridos naturales mediante análisis térmico y espectroscopía FTIR”, Acta Farm Bonaerense, 2004-01-01, XP55148776 caracteriza películas libres de etilcelulosa adscritas a inulina y goma de guar o levan usando análisis térmico y espectroscopía FTIR. El análisis térmico mostró dislocaciones de temperatura de algunos parámetros.

La solicitud de patente americana US 2007/212414 A1 describe formulaciones de liberación sostenida resistentes al

40 etanol que resisten el vertido de dosis en presencia de etanol. Las formulaciones incluyen al menos una goma heteropolisacárida, al menos una goma homopolisacárida y al menos un diluyente farmacéutico o incluye al menos una goma heteropolisacárida, al menos un compuesto de entrecruzamiento catiónico seleccionado de cationes metálicos monovalentes, cationes y sales metálicas multivalentes y al menos un diluyente farmacéutico.

El objeto de esta invención era identificar un nuevo recubrimiento de película polimérica, que tenga una sensibilidad 45 reducida a altas concentraciones de etanol en el fluido a granel circundante.

Los inventores han encontrado sorprendentemente que la adición de pequeñas cantidades de las gomas guar específicas de la presente invención a recubrimientos de película a base de etilcelulosa suprime eficazmente la aceleración no deseada de la liberación rápida del fármaco debido a altas concentraciones de etanol. Por ejemplo, la liberación de teofilina de pellas de matriz recubiertas con la dispersión acuosa de etilcelulosa Aquacoat® ECD que 50 contiene 10 y 15% de goma guar de la invención no se vio afectada en presencia de etanol al 40% en el medio de

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liberación. Además, se ha encontrado que la liberación del fármaco de los recubrimientos de la presente invención es estable en el almacenamiento a largo plazo y bajo estrés.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a una forma de dosis sólida que comprende una composición de recubrimiento de película que encapsula un núcleo, en el que: (i) el núcleo comprende un ingrediente activo que comprende al menos uno de un ingrediente activo farmacéutico, veterinario o nutracéutico; (ii) la composición de recubrimiento de película comprende etilcelulosa y goma guar, en la que la goma guar tiene una viscosidad aparente ≥ 151,0 cps a un índice de cizallamiento de 50 s-1 en una solución acuosa de goma guar al 1% medida rotacionalmente a 20 ºC después de equilibrar durante 1 minuto utilizando un cono acrílico de 6 cm (1◦) sobre un viscosímetro de placa cónica en el que el cizallamiento se incrementa linealmente de 1 a 50 s-1 en 25 pasos durante 29 segundos; (iii) la forma de dosis proporciona una liberación sostenida del ingrediente activo; (iv) la goma guar está presente en una cantidad superior al 5% en peso con base en el peso de la goma guar y etilcelulosa; y (v) la forma de dosis es resistente al etanol en que la cinética de liberación de dicho ingrediente activo no se ve afectada significativamente por la presencia de alcohol, como se determina midiendo un perfil de disolución de dicho ingrediente activo en un aparato de paleta USP 32 operado con 900 ml a 37 °C y 100 rpm.

La presente invención también se refiere a composiciones de recubrimiento de película de liberación sostenida para formas de dosis sólidas. Las composiciones de recubrimiento de película de la invención comprenden etilcelulosa y goma guar, donde la goma guar tiene una viscosidad aparente ≥ 151,0 cps a una velocidad de cizallamiento de 50 s 1 en una solución acuosa de goma guar al 1% medida rotacionalmente a 20 ºC después de equilibrar durante 1 minuto utilizando un cono acrílico de 6 cm (1◦) sobre un viscosímetro de placa cónica en el que el cizallamiento se incrementa linealmente de 1 a 50 s-1 en 25 pasos durante 29 segundos. La composición de recubrimiento de película de la invención proporciona una liberación sostenida y una resistencia al etanol a un ingrediente activo farmacéutico, veterinario o nutracéutico contenido dentro de una forma de dosis sólida que contiene la composición de recubrimiento de película.

En otra realización, la presente invención se refiere a un método para reducir la sensibilidad al etanol de un ingrediente activo farmacéutico, nutracéutico o veterinario en el núcleo de una forma de dosificación sólida que comprende recubrir el núcleo con una composición de recubrimiento de película que comprende etilcelulosa y goma guar, donde la goma guar tiene una viscosidad aparente ≥ 151,0 cps a una velocidad de cizallamiento de 50 s-1 en una solución acuosa de goma de guar al 1% medida rotacionalmente a 20 °C después de equilibrar durante 1 minuto usando un cono acrílico de 6 cm (1◦) sobre un viscosímetro de placa cónica en el que el cizallamiento se incrementa linealmente de 1 a 50 s-1 en 25 pasos durante 29 segundos. La composición de recubrimiento de película de la invención proporciona una liberación sostenida de y una resistencia al etanol al ingrediente activo en la forma de dosis sólida.

Breve descripción de los dibujos

Las figuras 1A-1C muestran la liberación de teofilina de las pellas recubiertas (20%) con lo siguiente: (a) etilcelulosa: goma guar muy baja η (que tiene una viscosidad aparente de 15 cps cuando se mide usando el procedimiento de flujo escalonado descrito aquí) 90:10, (b) etilcelulosa: goma guar baja η (que tiene una viscosidad aparente de 52 cps cuando se mide usando el procedimiento de flujo escalonado descrito aquí) 90:10, o (c) etilcelulosa:goma guar alta η (se estima que tiene una viscosidad aparente de 575-625 cps cuando se mide usando el procedimiento de flujo escalonado descrito aquí) 90:10 tras exposición a HCl 0,1 M durante 2 horas y un regulador de fosfato a pH de 7,4 durante las 6 horas siguientes (cuadrados rellenos), o HCl 0,1 M:etanol 60:40 durante 2 horas y un regulador de fosfato a pH de 7,4 durante las 6 horas siguientes (cuadrados abiertos).

La figura 2 muestra la liberación de teofilina de las pellas de matriz de fármaco recubiertas con etilcelulosa:goma guar media η (que tiene una viscosidad aparente de 320 cps cuando se mide usando el procedimiento de flujo escalonado descrito aquí) 85:15 (goma guar al 0,7% en la dispersión de recubrimiento total) tras exposición a: (i) HCl 0,1 M durante 2 horas y regulador de fosfato a pH de 7,4 durante las 6 horas siguientes (cuadrados rellenos), o (ii) HCl 0,1 M:etanol 60:40 durante 2 horas y regulador de fosfato a pH de 7,4 durante las 6 horas siguientes (cuadrados abiertos); (nivel de recubrimiento: 20%, 10% de talco).

La figura 3 muestra la pérdida de masa seca de películas que contienen etilcelulosa:goma guar media η 85:15 tras exposición a HCl 0,1 M (cuadrados rellenos) o HCl 0,1 M:etanol 60:40 (cuadrados abiertos).

Las figuras 4A y 4B muestran la compatibilidad de Aquacoat® ECD y goma guar. La figura 4A muestra una imagen microscópica de una dispersión acuosa de Aquacoat® ECD:goma guar media η 85:15 agitada durante 24 horas, y la figura 4B muestra una imagen macroscópica de una película delgada preparada a partir de Aquacoat® ECD:goma guar media η (polímero:proporción de mezcla de polímeros = 85:15).

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Las figuras 5A-5B muestran la liberación de teofilina de las pellas recubiertas con etilcelulosa:goma guar media η

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(goma guar al 1% en la dispersión de recubrimiento total) tras exposición a HCl 0,1 M durante 2 horas y regulador de fosfato a pH de 7,4 durante las 6 horas siguientes (cuadrados rellenos), o HCl 0,1 M:etanol 60:40 durante 2 horas y regulador de fosfato a pH de 7,4 durante las 6 horas siguientes (cuadrados abiertos) (nivel de recubrimiento: 30%). La dispersión acuosa contenía: (a) 50% de talco (figura 5A), o (b) 20% de GMS (figura 5B).

La figura 6 muestra la estabilidad en almacenamiento de pellas recubiertas con etilcelulosa:goma guar media η

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(goma guar al 1% en la dispersión total del recubrimiento). La liberación de teofilina antes y después de 12 meses de almacenamiento en condiciones ambientales o de estrés se probó tras la exposición a HCl 0,1 M:etanol

60:40 durante 2 horas y regulador de fosfato a pH de 7,4 durante las 6 horas siguientes (50% de talco; nivel de recubrimiento: 30%).

La figura 7 muestra los efectos de las condiciones de curado (indicadas en la figura) sobre la liberación de teofilina de pellas recubiertas con etilcelulosa al 20% p/p:goma guar media η 85:15 (goma guar al 0,7% en la dispersión total del recubrimiento) en HCl 0,1 M:etanol 60:40 durante 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4 durante las 6 horas siguientes.

Las figuras 8A y 8B muestran el impacto de las condiciones de curado (indicadas en las figuras: "1 d a 60 °C", "1 d a 60 °C y 75% de humedad relativa", 2 d a 60 °C", o "2 d a 60 °C y 75% de humedad relativa") sobre la estabilidad de almacenamiento de la etilcelulosa:goma guar media η 85:15 (goma guar al 0,7% en la dispersión de recubrimiento total) pellas recubiertas (nivel de recubrimiento: 20% p/p). Más específicamente, las figuras 8A y 8B muestran la liberación de teofilina antes del almacenamiento (curvas sólidas, símbolos cerrados) y después de 6 meses de almacenamiento abierto (curvas discontinuas, símbolos abiertos) a: (a) condiciones ambientales (figura 8A) y (b) condiciones de estrés (40 °C y 75% de humedad relativa; figura 8B). El medio de liberación fue HCl 0,1 M:etanol

60:40 durante las primeras 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4 durante las 6 horas siguientes.

La figura 9 muestra la reproducibilidad del proceso de recubrimiento. La liberación de teofilina se muestra a partir de tres lotes diferentes de pellas (recubiertos con etilcelulosa al 20% p/p:goma guar media η 85:15, goma guar al 0,7% en la dispersión total del recubrimiento) en HCl 0,1 M durante 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4 (símbolos cerrados) o HCl 0,1 M:etanol 60:40 durante 2 horas, seguido por regulador de fosfato pH 7,4 (símbolos abiertos).

La figura 10 muestra la robustez de la liberación del fármaco con respecto al grado de agitación del fluido a granel. La liberación de teofilina se muestra a partir de pellas recubiertas con etilcelulosa al 20% p/p:goma guar media η

85:15 (goma guar al 0,7% en la dispersión total del recubrimiento) en HCl 0,1 M durante 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4 (símbolos cerrados ) o HCl 0,1 M:etanol 60:40 durante 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4 (símbolos abiertos) a diferentes velocidades de agitación (como se indica).

La figura 11 muestra los efectos del tiempo de exposición al etanol. La liberación de teofilina se muestra a partir de pellas recubiertas con etilcelulosa al 20% p/p: goma guar media η 85:15 (goma guar al 0,7% en la dispersión total del recubrimiento) en HCl 0,1 M:etanol 60:40 durante 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4 (símbolos cerrados) o en HCl 0,1 M:etanol 60:40 durante 8 horas (símbolos abiertos).

Las figuras 12A-12F muestran el impacto de la proporción de la mezcla de etilcelulosa:goma guar media η (indicada en los diagramas) (goma guar al 0,7% en la dispersión de recubrimiento total) sobre la sensibilidad de la liberación de fármaco a etanol. La liberación de teofilina se muestra a partir de pellas (nivel de recubrimiento del 15%) en HCl 0,1 M durante 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4 (símbolos cerrados) o HCl 0,1 M:etanol 60:40 durante 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4 (símbolos abiertos).

Las figuras 13A-13C muestran imágenes SEM de pellas recubiertas con diferentes proporciones de la mezcla de etilcelulosa:goma guar media η (como se indica) (0,7% de goma guar en la dispersión de recubrimiento total) (antes de la exposición al medio de liberación).

Las figuras 14A-14C muestran imágenes macroscópicas de películas poliméricas libres que contienen etilcelulosa:goma guar media η 85:15 a t=0 (Figura 14A) y luego después de la exposición a HCl 0,1 M (Figura 14B) y HCl 0,1 M:etanol 60:40 durante 2 horas (figura 14C) y secado posterior (según se indica).

Las figuras 15A y 15B muestran los efectos de la proporción de la mezcla de etilcelulosa:goma guar media η (indicada en los diagramas) sobre los cambios en el: a) contenido de (agua+etanol) (figura 15A), y b) la masa seca de películas delgadas, libres tras la exposición a HCl 0,1 M:etanol 60:40 (Figura 15B).

La figura 16 muestra el impacto del contenido de etanol en el fluido a granel (indicado en el diagrama) sobre la liberación de teofilina a partir de pellas recubiertas con etilcelulosa al 20% p/p:goma guar media η 93:7 (goma guar

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al 1% en dispersión de recubrimiento total). El medio de liberación fue una mezcla de HCl 0,1 M:etanol durante las primeras 2 horas, seguido por regulador de fosfato a pH de 7,4 durante las 6 horas siguientes.

Las figuras 17A y 17B muestran el impacto del nivel de recubrimiento (indicado en los diagramas) sobre la liberación de teofilina de las pellas recubiertas con:

a) etilcelulosa:goma guar media η 85:15 (goma guar al 0,7% en dispersión de recubrimiento total; figura 17A), o b)

93:7 (goma guar al 1% en dispersión de recubrimiento total, figura 17B) en (i) HCl 0,1 M durante 2 horas, seguido por regulador de fosfato a pH de 7,4 (símbolos cerrados) o en (ii) HCl 0,1 M:etanol 60:40 durante 2 horas, seguido por regulador de fosfato a pH de 7,4 (símbolos abiertos).

Las figuras 18A y 18B muestran la estabilidad en el almacenamiento de las pellas de teofilina recubiertas con etilcelulosa al 20% p/p:goma guar media η 85:15 (goma guar al 0,7% en la dispersión total del recubrimiento). La liberación del fármaco se muestra antes (curvas sólidas, símbolos cerrados) y después de 6 y 12 meses de almacenamiento abierto (curvas discontinuas, símbolos abiertos) bajo: (a) condiciones ambientales (25 ºC y 60% de humedad relativa, Figura 18A), o (b) condiciones de estrés (40 °C y 75% de humedad relativa, figura 18B) en HCl 0,1 M:etanol 60:40 durante 2 horas, seguido por regulador de fosfato a pH de 7,4.

Las figuras 19A y 19B muestran los efectos de la dilución de dispersión de recubrimiento sobre:

(a) la viscosidad aparente (medida usando el procedimiento de flujo escalonado descrito aquí) de la formulación aplicada por aspersión sobre las pellas (Figura 19A), y (b) el porcentaje de goma guar media η con respecto al contenido de "goma guar + agua total" de la formulación (figura 19B). Las barras indican la proporción de la mezcla de etilcelulosa:goma guar media η (93:7, 90:10 y 85:15 p/p, respectivamente).

Las figuras 20A-20D muestran el impacto de la dilución de la goma guar (0,7% frente a 1%) sobre la liberación de teofilina de pellas recubiertas con diferentes mezclas de etilcelulosa:goma guar media η como se indica (nivel de recubrimiento: 20% p/p) en (i) HCl 0,1 M durante 2 horas, seguido por regulador de fosfato a pH de 7,4 (símbolos cerrados) o en (ii) HCl 0,1 M:etanol 60:40 durante 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4 (símbolos abiertos).

Las figuras 21A y 21B muestran la liberación de teofilina de pellas individuales recubiertas con etilcelulosa al 20% p/p:goma guar media η 85:15 (goma guar al 0,7% en la dispersión total del recubrimiento) en: a) HCl 0,1 M durante 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4, o b) HCl 0,1 M:etanol 60:40 durante 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4. Las curvas gruesas muestran los respectivos valores medios; las barras de error indican las desviaciones estándar.

La figura 22 muestra el impacto de la osmolalidad del fluido a granel. La liberación de teofilina se muestra a partir de gránulos recubiertos con etilcelulosa al 20% p/p:goma guar media η 85:15 (goma guar al 0,7% en la dispersión total del recubrimiento) en HCl 0,1 M que contiene diferentes cantidades de NaCl durante 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4.

Las figuras 23A-23C muestran imágenes SEM de las superficies de pellas recubiertas con etilcelulosa al 20% p/p:goma guar media η 85:15 (goma guar al 0,7% en la dispersión total del recubrimiento) a t=0 y después de la exposición a HCl 0,1 M o HCl 0,1 M:etanol 60:40 durante 2 horas (y secado posterior) (como se indica).

Las figuras 24A-24F muestran las propiedades mecánicas de películas libres de etilcelulosa:goma guar media η en estado seco a temperatura ambiente (figuras 24A, 24C y 24E) y en estado húmedo a 37 ºC (figuras 24B, 24D y 24F) después de la exposición a HCl 0,1 M:etanol 60:40 para diferentes períodos de tiempo (como se indica). La proporción de la mezcla etilcelulosa:goma guar se indica en los diagramas.

Descripcion detallada de la invención

"Vertido de dosis", como se define por la FDA, es la liberación involuntaria y rápida de una porción significativa de un fármaco de una forma de dosificación de liberación controlada (Meyer et al, "Awareness Topic: Mitigating the Risks of Ethanol Induced Dose Dumping From Oral Sustained/Controlled Release Dosage Forms," Reunión ACPS de la FDA, Octubre, 2005). Este fenómeno puede, por ejemplo, ser causado por el consumo de bebidas alcohólicas, lo que conduce a altas concentraciones de etanol en los contenidos del estómago (Roth et al., "Ethanol Effects on Drug Release From Verapamil Meltrex, an Innovative Melt Extruded Formulation" Int. J. Pharm., 368, 72-75, 2009). Si la liberación del fármaco está controlada por un polímero, que es insoluble en agua y el contenido del estómago en condiciones "normales", pero soluble en medios acuosos que contienen cantidades significativas de etanol, la coingestión de bebidas alcohólicas puede conducir a una disolución inesperada del polímero. Por lo tanto, la liberación del fármaco puede ser rápida, en lugar de ser controlada durante períodos prolongados de tiempo. Esto es

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cierto para los depósitos de fármacos, que están rodeados por películas poliméricas que controlan el índice de liberación, así como para sistemas de matriz de fármaco, en los que el fármaco está incrustado dentro de una matriz polimérica. Sorprendentemente, los inventores han identificado una composición de recubrimiento que contiene etilcelulosa y un tipo específico de guar que reduce la sensibilidad del etanol en una forma de dosis sólida que contiene el recubrimiento de película.

Las formas de dosis sólidas de la presente invención son resistentes al etanol. Esto significa que la cinética de liberación del ingrediente activo no se ve afectada significativamente por la presencia de alcohol. Más específicamente, tal como se usa en el presente documento, una forma de dosificación sólida es resistente al etanol (o no sensible al etanol) si los datos de liberación de fármaco in vitro en HCl 0,1 M se comparan con y sin etanol al 40% durante 2 horas a 37 ºC y la diferencia a lo largo del período de dos horas en los perfiles de liberación entre el medio libre de etanol y el medio que contiene etanol es (i) menos del 15%, más preferiblemente menos del 7,5%, cuando se libera menos del 20% del activo y el medio que contiene etanol es (ii) menos del 30%, más preferiblemente, menos del 15%, cuando entre 20 y 40%, preferiblemente 20-50%, más preferiblemente 20-80%, del activo se libera en medio libre de etanol. Un aparato típico para determinar el perfil de disolución es un aparato de paleta USP 32 (900 ml, 37 ºC, 100 rpm).

Además de ser resistente al etanol durante el período de dos horas como se ha indicado en la definición anterior, se ha encontrado que la presente invención es resistente al etanol cumpliendo la definición del perfil de liberación anterior cuando se coloca posteriormente e inmediatamente (después del período de dos horas en HCl 0,1 M con y sin etanol al 40% a 37 °C) en regulador de fosfato a pH de 7,4 a 37 °C durante al menos tres horas, al menos cuatro horas, al menos cinco horas, al menos seis horas, al menos siete horas y al menos ocho horas; es decir, la diferencia en los perfiles de liberación entre el medio libre de etanol y el medio que contiene etanol a lo largo de todo el período de dos horas en HCl 0,1 M (con y sin etanol al 40%) a 37ºC y después durante todo el período de al menos tres horas (o, al menos un período de cuatro horas, período de cinco horas, período de seis horas, período de siete horas o período de ocho horas) en regulador de fosfato a pH de 7,4 a 37 °C es (i) inferior al 15%, más preferiblemente inferior al 7,5%, cuando menos del 20% del activo se libera en el medio libre de etanol, y (ii) menos del 30%, más preferiblemente, menos del 15%, cuando entre 20 y 40%, preferiblemente 20-50%, más preferiblemente 20-80%, del activo se libera en medio libre de etanol.

La liberación inmediata del fármaco se considera a menudo superior al 85% del fármaco liberado en menos de 15 minutos cuando se mide in vitro de acuerdo con la siguiente prueba estándar: la forma de dosificación se expone a 900 ml de HCl 0,1 M en un aparato de paleta USP 32 (37 ºC, 100 rpm). En puntos de tiempo predeterminados, se retiran las muestras y se analiza su contenido de fármaco utilizando una técnica analítica apropiada para el fármaco respectivo. La liberación controlada, tal como se utiliza aquí, abarca cualquier perfil de liberación que no es liberación inmediata e incluye menos del 85% de fármaco liberado en más de 15 minutos y 100% de fármaco liberado en, por ejemplo, 2 horas, 4 horas, 6 horas o desde 8 a 12 horas o más, todos ellos medidos con la siguiente prueba: la forma de dosificación se expone a 900 ml de HCl 0,1 M en un aparato de paleta USP 32 (37 ºC, 100 rpm). En puntos de tiempo predeterminados, se retiran las muestras y se analiza su contenido de fármaco utilizando una técnica analítica apropiada para el fármaco respectivo. Opcionalmente, el medio de liberación se reemplaza parcial o completamente después de más de 1 hora, por ejemplo, se sustituye completamente por regulador de fosfato a pH de 7,4 (USP 32, 37 ºC, 100 rpm) después de 2 horas. La liberación controlada, tal como se utiliza aquí, incluye liberación retardada, liberación entérica, liberación pulsátil, liberación sostenida, índices de liberación programados y liberación prolongada.

En una realización, la presente invención se refiere a una forma de dosis sólida que comprende una composición de recubrimiento de película que encapsula un núcleo, en el que: (i) el núcleo comprende un ingrediente activo que comprende al menos uno de un ingrediente activo farmacéutico, veterinario o nutracéutico; (ii) la composición de recubrimiento de película comprende etilcelulosa y goma guar, en la que la goma guar tiene una viscosidad aparente ≥ 151,0 cps a una velocidad de cizallamiento de 50 s-1 en una solución acuosa de goma guar al 1% medida rotacionalmente a 20 ºC después de equilibrar durante 1 minuto utilizando un cono acrílico de 6 cm (1◦) sobre un viscosímetro de placa cónica en el que el cizallamiento se incrementa linealmente de 1 a 50 s-1 en 25 pasos durante 29 segundos; (iii) la forma de dosis proporciona una liberación sostenida del ingrediente activo; (iv) la goma guar está presente en una cantidad superior al 5% en peso con base en el peso de la goma guar y etilcelulosa; y (v) la forma de dosis es resistente al etanol.

En la presente invención, la etilcelulosa se usa en una dispersión acuosa. Las dispersiones acuosas típicas pueden contener 20-40% en peso de etilcelulosa. Las dispersiones acuosas de etilcelulosa comercialmente disponibles están, por ejemplo, disponibles en la FMC Corporation y comercializada bajo la denominación de Aquacoat® ECD y de Colorcon comercializada bajo la denominación Surelease®. El Aquacoat® ECD es una dispersión acuosa que contiene etilcelulosa al 30% en peso.

La goma guar es un polisacárido natural extraído de las semillas de cyamopsis tetragonolobus. Es importante destacar que la goma guar es soluble en agua. Por consiguiente, los recubrimientos de goma de guar pura no permiten el suministro oral controlado de fármacos. La goma guar se disuelve tıpicamente en agua y luego se añade a la dispersión acuosa que contiene la etilcelulosa.

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La goma guar utilizada en la presente invención tiene una viscosidad aparente ≥ 151,0 cps a una velocidad de cizallamiento de 50 s-1 en una solución acuosa de goma guar al 1% medida rotacionalmente a 20 ºC después de

5 equilibrar durante 1 minuto usando un cono acrílico de 6 cm (1°) en un viscosímetro de placa cónica, en el que el cizallamiento se incrementa linealmente de 1 a 50 s-1 en 25 pasos durante 29 segundos. Se considera típicamente que tales gomas guar tienen pesos moleculares medios a altos.

La viscosidad aparente de la goma guar de la invención se mide a una velocidad de cizallamiento de 50 s-1 en una solución acuosa de goma guar al 1% medida rotacionalmente a 20 °C después de equilibrar durante 1 minuto 10 usando un cono acrílico de 6 cm (1°) en viscosímetro de placa cónica, en el que el cizallamiento se incrementa linealmente de 1 a 50 s-1 en 25 pasos durante 29 segundos. Un ejemplo típico de dicho viscosímetro de placa cónica es un reómetro AR2000Ex (TA Instruments, New Castle, Estados Unidos). Este procedimiento se conoce a menudo como un procedimiento de flujo escalonado. A menos que se indique lo contrario, todas las viscosidades a las que se hace referencia en este documento son viscosidades aparentes obtenidas usando este procedimiento de flujo

15 escalonado específico.

Las gomas guar típicas útiles en la presente invención tienen una viscosidad aparente de desde 151.0 a 2.000 cps, más particularmente, desde 151.0 a 1.250 cps, más particularmente, desde 151.0 a 1.000 cps, más particularmente, de 250 a 1.250 cps, y más particularmente, desde 250 a 1.000 cps, y mezclas de los mismos, cuando se mide utilizando el procedimiento de flujo escalonado descrito aquí. Otros ejemplos de la goma guar que se pueden usar 20 en la presente invención tienen una viscosidad aparente de desde 320 a 2000 cps, más particularmente desde 320 a

1.250 cps, y más particularmente desde 320 a 1.000 cps, y mezclas de los mismos, cuando se mide utilizando el procedimiento de flujo escalonado descrito aquí. Es posible que el componente de goma guar de la presente invención contenga una goma guar específica que tenga una viscosidad aparente por debajo de 151,0 cps (según se mide aquí), siempre que dicha goma guar se mezcle con otras gomas guar para obtener una viscosidad aparente

25 (todas las gomas guar combinadas) ≥ 151,0 cps (según se mide aquí).

La goma guar de la invención se utiliza en una cantidad de al menos 5% en base al peso de la goma guar y etilcelulosa. La proporción en % en peso de la etilcelulosa a la goma guar usada típicamente en la presente invención puede ser cualquiera de las siguientes, incluyendo cualquiera y todos los intervalos por y entre los siguientes: 60:40; 61:39; 62:38; 63:37; 64:36; 65:35; 66:34; 67:33; 68:32; 69:31; 70:30; 71:29; 72:28; 73:27; 74:26; 30 75:25; 76:24; 77:23;78:22; 79:21; 80:20; 81:19; 82:18; 83:17; 84:16; 85:15; 86:14; 87:13; 88:12;89:11; 90:10; 91:9; 92:8; 93:7; y 94:6; todas las proporciones en % en peso son de etilcelulosa a guar, respectivamente. Por ejemplo, la proporción en peso de la etilcelulosa a la goma guar usada típicamente en la presente invención es de 60:40 a menos de 95:5, respectivamente; más específicamente, 60:40 a 93:7, respectivamente; 70:30 a 93:7, respectivamente; 75:25 a 93:7, respectivamente; 75:25 a 92:8, respectivamente; 75:25 a 90:10, respectivamente;

35 80:20 a 93,7, respectivamente; 80:20 a 92:8, respectivamente; 80:20 a 90:10, respectivamente; 85:15 a 92:8, respectivamente; y de 85:15 a 90:10, respectivamente.

La composición de recubrimiento de película de la invención puede contener un plastificante. El plastificante puede reducir la temperatura de transición vítrea (Tg) para que las películas formadas a una temperatura de formación de película adecuada sean más blandas, más dúctiles y tengan un mayor esfuerzo mecánico. El plastificante también 40 puede actuar como un buen agente de hinchamiento para la dispersión del recubrimiento. Ejemplos de plastificantes adecuados incluyen el sebacato de dibutilo, el ftalato de dietilo, el citrato de acetiltrietilo, el citrato de trietilo, el citrato de tibutilo, la triacetina, los monoglicéridos acetilados, los ésteres de ftalato, el aceite de ricino, etc. El citrato de trietilo y el sebacato de dibutilo son plastificantes especialmente preferidos para uso en las dispersiones acuosas de esta invención. Cuando se utiliza, el plastificante se añade típicamente a la dispersión acuosa de etilcelulosa

45 después de que la dispersión de etilcelulosa se prepara usando técnicas conocidas y está presente en una cantidad típica de aproximadamente 1 a aproximadamente 50% en peso de etilcelulosa.

La composición de recubrimiento de película puede contener también un estabilizador que disminuye la energía superficial de la dispersión acuosa de etilcelulosa. Los ejemplos incluyen tensioactivos tales como dodecilsulfato sódico y alcohol cetílico.

50 La composición de recubrimiento de película puede contener también un agente antiadherente, tal como talco, para reducir el pegado durante el recubrimiento.

Típicamente, el ingrediente activo está presente en la forma de dosificación sólida en una cantidad desde 1 µg a 1 g.

El recubrimiento de la presente invención puede recubrirse sobre una amplia variedad de núcleos, tales como pellas, comprimidos, cápsulas blandas, cápsulas duras, polvos, gránulos, perlas, películas y formas de dosificación 55 recubiertas con película, microesferas, semillas, perlas de resina de intercambio iónico, y otros sistemas de una sola

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unidad o de múltiples partículas, con el fin de obtener una liberación controlada deseada del agente terapéuticamente activo. Los gránulos, esferoides o pellas, etc., preparados de acuerdo con la presente invención pueden presentarse en una forma de dosificación en cápsula o envuelta en una película o en cualquier otra forma de dosificación adecuada. Pueden mezclarse con otras preparaciones de fármacos, o pueden mezclarse con otros vehículos y fármacos o partículas que contienen fármacos o partículas que han sido sometidas a recubrimiento de película, después de lo cual pueden comprimirse en comprimidos o rellenarse en cápsulas.

Se puede usar una amplia variedad de agentes terapéuticamente activos junto con la presente invención. Los agentes terapéuticamente activos (por ejemplo, agentes farmacéuticos) que pueden usarse en las composiciones de la presente invención incluyen tanto fármacos solubles en agua como insolubles en agua. Ejemplos de tales agentes terapéuticamente activos incluyen antihistamínicos (por ejemplo, dimenhidrinato, difenidramina, clorfeniramina y maleato de dexclorfeniramina), analgésicos (por ejemplo, aspirina, codeína, morfina, dihidromorfona, oxicodona, etc.), agentes antiinflamatorios (por ejemplo naproxina, diclofenaco, indometacina, ibuprofeno, acetaminofén, aspirina, sulindac), gastrointestinales y antieméticos (por ejemplo, metoclopramida), antiepilépticos (por ejemplo, fenitoína, meprobamato y nitrezepam), vasodilatadores (por ejemplo nifedipina, papaverina, diltiazem y nicardirina), agentes antitusivos y expectorantes (por ejemplo, fosfato de codeína), antiasmáticos (por ejemplo, teofilina), antiespasmódicos (por ejemplo, atropina, escopolamina), hormonas (por ejemplo, insulina, leparina), diuréticos (por ejemplo ácido eltacrímico, bendrofluazida), hipotensores (por ejemplo, propranolol, clonidina), broncodilatadores (por ejemplo, albuterol), esteroides antiinflamatorios (por ejemplo, hidrocortisona, triamcinolona, prednisona), antibióticos (por ejemplo tetraciclina), antihemorroidales, hipnóticos, psicotrópicos, antidiarreicos, mucolíticos, sedantes, descongestionantes, laxantes, antiácidos, vitaminas, estimulantes (incluyendo supresores del apetito tales como fenilpropanolamina) y mezclas de los mismos. La lista anterior no pretende ser exclusiva.

En ciertas realizaciones preferidas, el agente terapéuticamente activo comprende hidromorfona, oxicodona, dihidrocodeína, codeína, dihidromorfina, morfina, buprenorfina, sales de cualquiera de los anteriores, y mezclas de cualquiera de los anteriores, y similares. En una realización preferida, el agente terapéuticamente activo comprende aspirina, ibuprofeno o acetaminofén y sus mezclas con otros agentes terapéuticamente activos farmacéuticamente compatibles.

Cuando el recubrimiento de liberación sostenida de la presente invención se va a aplicar a comprimidos, el núcleo del comprimido (por ejemplo, el sustrato) puede comprender el agente activo junto con cualquier material de relleno farmacéutico inerte farmacéuticamente aceptable (diluyente), incluyendo pero no limitado a sacarosa, dextrosa, lactosa, celulosa microcristalina, xilitol, fructosa, sorbitol, mezclas de los mismos y similares. También, se puede añadir una cantidad eficaz de cualquier lubricante farmacéutico generalmente aceptado, incluyendo sales de calcio o magnesio a los ingredientes antes mencionados del excipiente antes de la compresión de los ingredientes del núcleo del comprimido. El más preferido es estearato de magnesio en una cantidad de aproximadamente 0,5-3% en peso de la forma de dosificación sólida.

En otra realización, la presente invención se dirige también a las composiciones de recubrimiento de película de liberación sostenida descritas en la presente memoria.

En una realización adicional, la presente invención se refiere a un método para reducir la sensibilidad al etanol de un ingrediente activo farmacéutico, nutracéutico o veterinario en el núcleo de una forma de dosificación sólida que comprende recubrir el núcleo con la composición de recubrimiento de película descrita aquí. La composición de recubrimiento de película proporciona una liberación sostenida y una resistencia al etanol para el ingrediente activo.

El procedimiento para fabricar, usar y recubrir la composición de recubrimiento de película sobre la forma de dosificación sólida puede ser cualquiera de los conocidos en el campo. Un ejemplo de preparaciones de recubrimiento de película y procesos de recubrimiento se describen en el documento US 7.829.148 (incorporado aquí como referencia). La dispersión que contiene la etilcelulosa y la goma guar se recubre típicamente sobre una base de sólidos secos en una cantidad de 2 a 40%, preferiblemente 10-20%, más preferiblemente, 10-15%, en peso de la forma de dosis total.

La presente invención se describe ahora con más detalle haciendo referencia a los siguientes ejemplos, pero debe entenderse que la invención no se interpreta como limitada a los mismos. A menos que se indique lo contrario aquí, todas las partes, porcentajes, proporciones y similares son en peso.

Ejemplos

Ejemplo 1

Materiales

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Pastillas de matriz de teofilina (contenido de fármaco al 70%, diámetro: 0,71-1,25 mm; FMC BioPolymer, Filadelfia, PA, Estados Unidos); dispersión acuosa de etilcelulosa NF (Aquacoat® ECD 30D; FMC BioPolymer); goma guar de muy baja viscosidad (es decir, goma guar muy baja η, viscosidad aparente de una solución acuosa de goma guar al 1%= 15 cps; TIC Nutriloide215 preprobado LV en polvo; TIC Gomas, Belcamp, MD, Estados Unidos); goma guar de baja viscosidad (es decir, goma guar baja η, viscosidad aparente de una solución acuosa de goma guar al 1% = 52 cPs; TIC Goma Guar preprobada TICOLV FCC en polvo; TIC Gomas); goma guar de viscosidad media (es decir, goma guar media η, viscosidad aparente de una solución acuosa de goma guar al 1% = 320 cPs; Polygum 240/80; Polygal Trading, Maerstetten, Suiza); goma guar de alta viscosidad (es decir, goma guar alta η, se estima tiene una viscosidad aparente desde aproximadamente 575-625 cPs cuando se prueba usando el procedimiento de flujo escalonado descrito aquí; Guar HV 225; Alland y Robert, Port-Mort Francia, Francia); sebacato de dibutilo (DBS, Morflex, Greensboro, NC, Estados Unidos); etanol (Fisher Bioblock Scientific, Illkirch, Francia); monoestearato de glicerilo ("GMS", Cutina GMS V PH, Cognis, Duesseldorf, Alemania); talco (Luzenac Val Chisone, Porte, Italia); polisorbato 80 (Montanox 80, Seppic, París, Francia).Todas las soluciones aparentes de goma guar acuosa al 1% medida rotacionalmente a 20 ºC después de equilibrar durante 1 minuto usando un cono acrílico de 6 cm (1°), en el que el cizallamiento se incrementa linealmente de 1 a 50 s-1 en 25 pasos sobre 29 segundos. Todos los niveles de recubrimiento, a menos que se indique otra cosa, se refieren a la cantidad de recubrimiento (% en peso) sobre una base de sólidos secos en peso de la forma de dosis no recubierta.

Preparación y caracterización de películas poliméricas delgadas.

El Aquacoat® ECD se plastificó durante 1 día con DBS al 25% (p/p, con base en la masa de etilcelulosa). La goma guar se disolvió en agua purificada (media η: 0,7% p/p, valor de referencia del 100% = formulación total a moldear, 2 horas de agitación). Los dos líquidos se mezclaron y se agitaron durante 30 minutos antes de su uso. Las películas se prepararon fundiendo Aquacoat® ECD:mezclas de goma guar sobre placas de Teflon y posteriormente, secado controlado durante 24 horas a 60 °C.

La absorción de agua y la cinética de pérdida de masa seca de las películas se determinó como sigue: se colocaron trozos de 5 cm x 5 cm en envases de plástico de 100 mL rellenos con 100 ml de medio de liberación precalentado (HCl 0,1 M o HCl 0,1 M:etanol 60:40), seguido de agitación horizontal (37 ºC, 80 rpm, GFL 3033, Gesellschaft fuer Labortechnik, Burgwedel, Alemania). En puntos de tiempo predeterminados, se retiraron las muestras, se pesaron con precisión [masa húmeda (t)] y se secaron a masa constante a 60 ºC [masa seca (t)]. El contenido de agua (%) y la masa de película seca (%) en el tiempo t se calcularon como sigue:

contenido de agua (%) (t) = masa húmeda (t) – masa seca (t) .100 % (1)

masa húmeda (t)

masa de película seca (%) (t) = masa seca (t) .100 % (2)

masa seca (0)

Las propiedades mecánicas de las películas (resistencia a la perforación, porcentaje de alargamiento y energía a la ruptura) en estado seco y húmedo se midieron mediante la prueba de punción y un analizador de textura (TAXT.Plus, Swantech, Villeneuve la Garenne, Francia). Se montaron especímenes de película sobre un soporte de película (n=6). La sonda de punción (extremo esférico: 5 mm de diámetro) se fijó en la célula de carga (5 kg) y se impulsó hacia abajo con una velocidad de cruce de cabeza de 0,1 mm/s al centro del orificio del soporte de la película (diámetro: 10 mm). Las curvas de carga frente a desplazamiento se registraron hasta la ruptura de la película y se usaron para determinar las propiedades mecánicas de la siguiente manera:

Fuerza de punción=

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donde F es la carga necesaria para perforar la película; A representa el área de la sección transversal del borde de la película situada en la trayectoria.

% de alargamiento a la ruptura =

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Aquí, R representa el radio de la película expuesta en el orificio cilíndrico del soporte y d el desplazamiento para perforar.

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Energía a la ruptura por unidad de volumen = (5)

donde AUC es el área bajo la curva de carga frente a desplazamiento y V el volumen de la película situada en la cavidad de matriz del soporte de película (la energía a la ruptura se normaliza al volumen de la película).

Recubrimiento de pellas

5 Se recubrieron núcleos de matriz de teofilina con diferentes mezclas de Aquacoat® ECD:goma guar. El Aquacoat® ECD se plastificó durante 1 día con DBS al 25% (p/p, con base en el contenido de etilcelulosa). La goma guar se disolvió en agua purificada (muy baja η: 2%, baja η: 1,5%, alta η: 1%, media η: 0,7% o 1%, como se indica, p/p, valor de referencia 100%= formulación de recubrimiento total; 2 horas de agitación). Los dos líquidos se mezclaron y se agitaron durante 30 minutos antes de su uso. Si se indica, se añadió talco al 10 o 50% o monoestearato de

10 glicerilo (GMS) al 20% a la formulación de recubrimiento como agente antiadherente (referido al contenido total de polímero). En el caso del GMS, este último se dispersó en una solución acuosa al 0,08% p/v de polisorbato 80 a 65 ºC bajo agitación durante 10 minutos antes de la adición de goma guar. Las dispersiones de recubrimiento se aplicaron por aspersión sobre pellas de teofilina usando un recubridor de lecho fluidizado (Strea 1, inserto de Wurster, Niro, Aeromatic-Fielder, Bubendorf, Suiza). Los parámetros del proceso fueron los siguientes: temperatura

15 de entrada= 38 ºC, temperatura del producto= 38±2 ºC, velocidad de pulverización= 2 g/min, presión de atomización= 1,2 bar, diámetro de boquilla= 1,2 mm. Después del recubrimiento, las pellas se fluidificaron adicionalmente durante 10 minutos y posteriormente se curaron durante 24 horas a 60 °C en un horno.

Mediciones de liberación de fármacos

La liberación de teofilina de las pellas recubiertas se midió por separado en cada uno de HCl 0,1 M y HCl 0,1

20 M:etanol 60:40, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4 (USP 32) usando el aparato de paleta USP 32 (Sotax, Basilea, Suiza) (900 mL, cambio de medio completo después de 2 horas; 37 ºC, 100 rpm; n=3). En puntos de tiempo predeterminados, se retiraron muestras de 3 mL y se analizaron por espectrofotometría UV (λ= 270,4 nm en 0,1 N de HCl, λ= 272,2 nm en HCl 0,1 M:etanol 60:40 y regulador de fosfato a pH de 7,4) (UV 1650 PC, Shimadzu, Champs-sur-Marne, Francia). La liberación del fármaco se midió antes (si no se indica de otro modo) o después del

25 almacenamiento bajo condiciones ambientales (almacenamiento a 60% de humedad relativa y 25 ºC) o condiciones de estrés (almacenamiento a 75% de humedad relativa y 40 ºC).

Resultados y discusión

La figura 1 muestra la liberación de teofilina a partir de núcleos de matriz de fármaco recubiertos con mezclas de etilcelulosa: goma guar 90:10 en: (i) HCl 0,1 M durante 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4 durante

30 6 horas (cuadrados rellenos), o (ii) HCl 0,1 M: etanol 60:40 durante 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4 durante 6 horas (cuadrados abiertos). La concentración de etanol fue intencionalmente alta para simular condiciones de "casos peores" in vivo (consumo de bebidas con contenido significativo de etanol). Se estudiaron tres tipos diferentes de gomas guar: (a) goma guar muy baja η, (b) goma guar baja η, y (c) goma guar alta η (como se ha definido anteriormente).

35 Como puede verse, los recubrimientos de película que contienen goma guar muy baja η y baja η presentan una sensibilidad significativa a la presencia de etanol en el fluido a granel circundante. La liberación de teofilina fue mucho más rápida en una mezcla de HCl 0,1 M:etanol 60:40 que en HCl 0,1 M (Figuras 1A y 1B). Como puede verse en la figura 1C, la diferencia entre "liberación de fármaco en HCl 0,1 M:etanol 60:40" y "liberación de fármaco en HCl 0,1 M " era despreciable para recubrimientos de película a base de etilcelulosa que contenía goma guar alta

40 η al 10%.

A continuación, se probó la goma guar media η con talco al 10% añadido a la formulación de recubrimiento. La figura 2 muestra la cinética de liberación resultante de teofilina a partir de pellas recubiertas con etilcelulosa al 20%:goma guar media η 85:15, que contiene talco al 10%. Los cuadrados rellenos muestran la liberación del fármaco en HCl 0,1 M durante 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4 durante las 6 horas siguientes.

45 Los cuadrados abiertos indican liberación de teofilina en HCl 0,1 M:etanol 60:40 durante 2 horas, seguido de 6 horas en regulador de fosfato a pH de 7,4. El índice de liberación de fármaco resultante no se afectó significativamente por la presencia de etanol al 40% en el medio de liberación. De este modo, se encontró que la goma guar media η era suficiente para permitir un bloqueo eficaz de la disolución de etilcelulosa debido a la presencia de la red de goma guar y el pegado se redujo durante el recubrimiento.

50 Para confirmar la funcionalidad de la invención, se prepararon películas poliméricas delgadas que consistían en etilcelulosa:goma guar media η 85:15 y su comportamiento de pérdida de masa seca se monitorizó tras la exposición a HCl 0,1 M y HCl 0,1 M:etanol 60:40. Como puede verse en la figura 3, la pérdida de masa seca de los sistemas fue

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muy similar y limitada en ambos casos. De este modo, la red de goma guar de la presente invención impidió efectivamente la disolución de etilcelulosa, incluso en presencia de etanol al 40%.

Se investigó la compatibilidad de Aquacoat® ECD y goma guar y se estudió la aparición de películas delgadas preparadas a partir de mezclas Aquacoat® ECD:goma guar. La figura 4A muestra como ejemplo, una imagen microscópica de una mezcla Aquacoat® ECD:goma guar media η 85:15, que se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Como puede verse, no se observaron signos de incompatibilidad (por ejemplo, floculación). Además, las imágenes macroscópicas de películas delgadas preparadas a partir de Aquacoat® ECD: goma guar media η 85:15, que se curaron a 60 °C durante 24 horas, revelaron sistemas homogéneos sin grietas con una superficie lisa (Figura 4B). Por lo tanto, la adición de pequeñas cantidades de goma guar a Aquacoat® ECD no perjudica la estabilidad de la dispersión del recubrimiento ni la homogeneidad de las películas poliméricas resultantes.

A continuación, se estudiaron las propiedades mecánicas de un recubrimiento de película de liberación controlada de la presente invención. Utilizando un analizador de textura se determinó la resistencia a la punción, el % de alargamiento durante la rotura y la energía requerida para romper las películas delgadas, libres, de composición idéntica a las capas de película, en estado seco y húmedo (ver la Tabla 1 a continuación).

Tabla 1

Propiedades mecánicas de películas poliméricas delgadas preparadas a partir de Aquacoat® ECD: goma guar media η (polímero: proporción de mezcla de polímeros =85:15) en estado seco y húmedo (en este último caso, las películas fueron expuestas a una mezcla 60:40 de 0.1 M de HCl y etanol durante 0,5, 1 o 2 horas, según se indica) (RT=temperatura ambiente).

Seco (RT)

0,5 h (37 °C) 1 h (37 °C) 2 h (37 °C)

Fuerza de punción, MPa

0,62 (± 0,06) 0,32 (± 0,03) 0,27 (± 0,06) 0,19 (± 0,08)

Elongación a la ruptura, %

0,76 (± 0,07) 29,5 (± 6,6) 18,9 (± 4,1) 8,7 (± 3,0)

Energía a la ruptura, MJ/m3 0,02 (± 0,00)

0,09 (± 0,01) 0,06 (± 0,02) 0,03 (± 0,01)

Como puede verse, en todos los casos se proporcionó una estabilidad significativa. Hay que señalar que la resistencia mecánica de un recubrimiento de película no sólo debe determinarse en estado seco a temperatura ambiente (esto es importante conocer acerca del riesgo de formación de grietas accidentales durante el almacenamiento y el transporte), sino también al contacto con el medio de liberación. Por una parte, los compuestos de las películas poliméricas (por ejemplo, plastificantes) pueden lixiviar en los fluidos a granel circundantes. Por otra parte, el agua y/o el etanol pueden actuar como plastificantes para los compuestos poliméricos. Como puede verse en la Tabla 1, la exposición de películas delgadas preparadas a partir de Aquacoat® ECD: goma guar media η (polímero: proporción de la mezcla de polímeros =85:15) condujo a un aumento significativo en la flexibilidad de los sistemas (se tiene en cuenta que también la temperatura se incrementó de la temperatura ambiente a 37 ºC en comparación con el estado seco). Por lo tanto, la presencia de etanol al 40% en el fluido a granel circundante no condujo a la formación de fisuras y posterior vertido de la dosis.

Con el fin de demostrar la eficacia del agente antiadherencia en la presente invención (se usó en esta prueba Aquacoat® ECD:goma guar media η), se aumentó la cantidad de talco, agente antiadherente, a talco al 50% y, alternativamente se estudió otro tipo de agente antiadherente: monoestearato de glicerilo (GMS) a un contenido de 20% (con referencia al contenido total de polímero). Es importante destacar que, en ambos casos, la insensibilidad al etanol de los recubrimientos de película de liberación controlada no fue afectada. La figura 5 muestra la liberación de teofilina a partir de pellas matriz recubiertas con Aquacoat® ECD:goma guar media η 90:10 que contiene estos dos agentes antiadherentes en: (i) HCl 0,1 M (cuadrados rellenos), o (ii) HCl 0,1 M:etanol 60:40 (cuadrados abiertos) durante 2 horas, seguido (en ambos casos) de regulador de fosfato a pH de 7,4 durante 6 horas. Los perfiles de liberación de fármaco resultantes se superponían virtualmente en la presencia/ausencia de etanol al 40% en el fluido a granel en ambos casos. La adherencia se redujo más eficazmente cuando se incluyó GMS al 20% en comparación con talco al 50%.

La figura 6 muestra de forma ejemplar la liberación de teofilina de las pellas matriz recubiertas con Aquacoat® ECD:goma guar media η 90:10 en HCl 0,1 M:etanol 60:40 durante 2 horas y regulador de fosfato a pH de 7,4

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durante las siguientes 6 horas (agente antiadherente= talco, 50%). La curva sólida indica la liberación del fármaco antes del almacenamiento y las curvas discontinuas después de 12 meses de almacenamiento abierto (sin material de envasado) bajo condiciones ambientales y de estrés. Los perfiles de liberación son muy similares. De este modo, la presencia de goma guar al 10% puede atrapar eficazmente el agua dentro del sistema polimérico durante el recubrimiento y el curado, facilitando la coalescencia de las partículas de polímero y/o impediendo estéricamente la formación adicional de película durante el almacenamiento a largo plazo.

La figura 7 muestra el impacto de las condiciones de curado sobre la liberación del fármaco de las pellas cargadas con teofilina y recubiertas con etilcelulosa al 20% p/p goma guar media η 85:15 en HCl 0,1 M:etanol 60:40 durante 2 horas y regulador de fosfato a pH de 7,4 por las siguientes 6 horas. Las condiciones de curado fueron las siguientes: 1 día a 60 ºC y humedad relativa ambiente, o 2 días a 60 ºC y humedad relativa ambiente, o 1 día a 60 ºC y 75% de humedad relativa, o 2 días a 60ºC y 75% de humedad relativa (como se indica en la figura 7). Los perfiles de liberación de fármaco resultantes eran similares, indicando que se alcanzó un recubrimiento de película estable.

El impacto de las condiciones de curado sobre la estabilidad de almacenamiento de pellas recubiertas de etilcelulosa:goma guar media η 85:15 (nivel de recubrimiento: 20% p/p) se ilustra mediante las figuras 8A y 8B. La liberación de teofilina se muestra antes del almacenamiento (curvas de línea continua, símbolos cerrados) y después de 6 meses de almacenamiento abierto (curvas de línea discontinua, símbolos abiertos) en: (a) condiciones ambientales (Figura 8A) y (b) condiciones de estrés (40 °C y 75% de humedad relativa) (figura 8B). Las condiciones de curado fueron las siguientes: 1 día a 60 ºC y humedad relativa ambiente, o 2 días a 60 ºC y humedad relativa ambiente, o 1 día a 60 ºC y 75% de humedad relativa, o 2 días a 60 ºC y 75% de humedad relativa (como se indica). El medio de liberación fue HCl 0,1 M:etanol 60:40 durante las primeras 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4 durante las siguientes 6 horas. Como se puede ver, en todos los casos la liberación del fármaco antes del almacenamiento era similar a la liberación del fármaco después del almacenamiento, con independencia de las condiciones de curado y las condiciones de almacenamiento. Esto indica claramente que se obtuvieron recubrimientos de película estables.

La reproducibilidad del proceso de recubrimiento de película se ilustra en la figura 9. Se muestra la liberación de teofilina a partir de tres lotes diferentes de pellas (que se recubrieron con etilcelulosa al 20% p/p:goma guar media η 85:15) en HCl 0,1 M durante 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4 (símbolos cerrados) o en HCl 0,1 M:etanol 60:40 durante 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4 (símbolos abiertos). La cinética de liberación de fármaco resultante fue similar, lo que indica que el proceso de recubrimiento de película tenía buena reproducibilidad.

La robustez de la liberación del fármaco a partir de pellas cargadas con teofilina recubiertas con etilcelulosa al 20% p/p:goma guar media η 85:15 con respecto al grado de agitación del fluido a granel se muestra en la figura 10. La liberación del fármaco se muestra en HCl 0,1 M durante 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4 (símbolos cerrados) o en HCl 0,1 M:etanol 60:40 durante 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4 (símbolos abiertos) a diferentes velocidades de agitación: 50, 75 o 100 rpm (según se indica). Como puede verse, los índices de liberación de fármaco resultantes fueron similares, lo que indica que la liberación de fármaco de estos sistemas era robusta con respecto a variaciones en el estrés mecánico. Esto es deseable con respecto a la reproducibilidad de la liberación del fármaco dentro del tracto gastrointestinal (donde las pellas pueden estar expuestas a diferentes grados de estrés mecánico debido a variaciones en la motilidad y contenido del tracto gastrointestinal).

El impacto del tiempo de exposición a concentraciones elevadas de etanol en el medio de liberación en la liberación del fármaco se ilustra en la figura 11. La liberación de teofilina se muestra a partir de gránulos recubiertos con etilcelulosa al 20% p/p:goma guar media η 85:15 en HCl 0,1 M:etanol 60:40 durante 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4 (símbolos cerrados) o en HCl 0,1 M:etanol 60:40 durante 8 horas (símbolos abiertos). La cinética de liberación del fármaco resultante era muy similar, lo que indica que el tiempo de exposición a concentraciones elevadas de etanol no afectó significativamente el rendimiento de los sistemas de suministro de fármacos controlados en el tracto gastrointestinal. Esto es importante dado la posible variación en los tiempos de exposición.

Las figuras 12A-12F muestran el impacto de la proporción de la mezcla de etilcelulosa:goma guar media η (es decir, a 70:30, 85:15, 90:10, 93:7, 95:5 y 97:3) sobre la sensibilidad de liberación del fármaco al etanol. La liberación de teofilina se midió a partir de pellas (nivel de recubrimiento del 15%) en HCl 0,1 M durante 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4 (símbolos cerrados) o en HCl 0,1 M:etanol 60:40 durante 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4 (símbolos abiertos). Como se ve en las figuras 12A-12F, las mezclas en cantidades dentro del alcance de la invención (Figuras 12A-12D) no eran sensibles a la presencia de etanol en el medio de liberación mientras que las mezclas en cantidades fuera de la invención (Figuras 12E-12F) fueron sensibles a etanol.

La morfología de la superficie de las pellas recubiertas con diferentes proporciones de mezcla de etilcelulosa:goma guar media η (93:7, 90:10 o 85:15, como se indica) se muestra en la figura 13. Se muestran imágenes de

imagen13

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

microscopios electrónicos de barrido, de pellas antes de la exposición al medio de liberación. Como se puede ver, los recubrimientos de película no mostraron ninguna indicación de grietas o recubrimientos no homogéneos.

Las figuras 14A-14C muestran imágenes macroscópicas de películas poliméricas libres que consisten en etilcelulosa:goma guar media η 85:15 a t=0 y después de exposición a HCl 0,1 M o HCl 0,1 M:etanol 60:40 durante 2 horas (y secado posterior), como se indica. Las películas eran homogéneas y después de la exposición al medio de liberación no se observó ninguna indicación para la formación de macroporos o ninguna inhomogeneidad, independientemente de la presencia o ausencia de etanol en el medio de liberación.

La absorción líquida (agua más etanol) y la pérdida de masa en seco de películas delgadas, libres de etilcelulosa:goma guar media η con base en mezclas de 85:15, 90:10, o 93:7 tras la exposición a HCl 0,1 M:etanol

60:40 se muestra en las figuras 15A y 15B. Como puede verse, la absorción de líquido fue similar para todas las proporciones de mezcla y la pérdida de masa seca fue muy limitada en todos los casos. Esta es una confirmación adicional de que tales recubrimientos de película fueron capaces de proporcionar una liberación controlada del fármaco, también en presencia de cantidades significativas de etanol.

La figura 16 ilustra el impacto del contenido de etanol en el fluido a granel (0, 5, 10, 20 o 40%, como se indica en el diagrama) sobre la liberación de teofilina de pellas recubiertas con etilcelulosa al 20% p/p:goma guar media η 93:7 (goma guar al 1% en dispersión total). El medio de liberación fue una mezcla de HCl 0,1 M:etanol durante las primeras 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4 durante las siguientes 6 horas. Es importante destacar que no hay efecto significativo del contenido de etanol del medio de liberación en la cinética de liberación de fármaco resultante. Por lo tanto, se puede esperar que las variaciones en el contenido de etanol en el tracto gastrointestinal en el paciente tengan un efecto insignificante sobre el rendimiento de este tipo de sistema avanzado de suministro de fármacos in vivo. Esto es de gran importancia práctica, ya que el contenido de etanol en el tracto gastrointestinal puede variar significativamente.

Las figuras 17A y 17B muestran el impacto del nivel de recubrimiento (10, 15, o 20%, como se indica en las figuras) sobre la liberación de teofilina a partir de pellas recubiertas con:

a) etilcelulosa:goma guar media η 85:15 (goma guar al 0,7% en dispersión total, figura 17A), o b) 93:7 (goma guar al 1% en dispersión total; figura 17B) en HCl 0,1 M durante 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4 (símbolos cerrados) o HCl 0,1 M:etanol 60:40 durante 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4 (símbolos abiertos). Como puede verse, la liberación de fármaco a los niveles de recubrimiento probados no era sensible a la presencia de etanol en el medio de liberación y, si se desea, el índice de liberación del fármaco resultante puede modificarse adicionalmente variando el nivel de recubrimiento. Esto es de gran importancia práctica.

La estabilidad de almacenamiento de las pellas de teofilina recubiertas (como se indica) con etilcelulosa al 20% p/p:goma guar media η 85:15 se ilustra en las figuras 18A y 18B. La liberación del fármaco se muestra antes (curvas sólidas, símbolos cerrados) y después de 6 y 12 meses de almacenamiento abierto (curvas discontinuas, símbolos abiertos) bajo: (a) condiciones ambientales (25 °C y humedad relativa del 40%), o b) condiciones de estrés (40 ºC y 75% de humedad relativa) en HCl 0,1 M:etanol 60:40 durante 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4. Es importante destacar que en todos los casos la liberación del fármaco fue similar antes y después del almacenamiento. Por lo tanto, los recubrimientos de película de la invención eran estables, independientemente de las condiciones de almacenamiento y del nivel de recubrimiento. Una vez más, esto es de gran importancia práctica.

Las figuras 19A y 19B muestran los efectos de la dilución de la dispersión de recubrimiento sobre: (a) la viscosidad de la formulación aplicada por aspersión sobre las pellas (Figura 19A), y (b) el porcentaje de goma guar media η con respecto al contenido de "goma guar + agua total " de la formulación (Figura 19B). Las barras indican la proporción de mezcla de etilcelulosa:goma guar media η (93:7, 90:10 y 85:15 p/p, respectivamente). Es importante destacar que todas las viscosidades medidas permitieron un procesamiento conveniente. La viscosidad de la formulación de recubrimiento aumentó con el aumento del contenido de goma guar (Figura 19A). Para un porcentaje de goma guar dado (100%=dispersión total), la viscosidad de la formulación disminuyó al cambiar la proporción de la mezcla de etilcelulosa:goma guar media η de 93:7 a 90:10 y a 85:15. Esto puede explicarse por el porcentaje decreciente de goma guar con respecto al valor de referencia de "goma guar + agua" (Figura 19B).

Las figuras 20A-20D muestran el impacto de la dilución de goma guar (0,7% frente a 1%) sobre la liberación de teofilina a partir de pellas recubiertas con diferentes mezclas de etilcelulosa:goma guar media η (como se indica; nivel de recubrimiento: 20% p/p) en 0.1 M de HCl durante 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4 (símbolos cerrados) o HCl 0,1 M:etanol 60:40 durante 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4 (símbolos abiertos). Es importante destacar que en todos los casos probados la cinética de liberación de fármaco resultante de la invención no era sensible a la presencia de etanol en el medio de liberación, independientemente de la proporción de mezcla de etilcelulosa:goma guar y porcentaje de goma guar en la formulación de recubrimiento.

imagen14

Las figuras 21A-21B muestran la liberación de teofilina de pellas individuales (n=6) recubiertos con etilcelulosa al 20% p/p:goma guar media η 85:15 en: a) HCl 0,1 M durante 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4 y b) HCl 0,1 M:etanol 60:40 durante 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4. Las curvas gruesas muestran los respectivos valores medios, las barras de error indican las desviaciones estándar. Como se puede

5 observar, no hubo diferencias significativas en los perfiles de liberación de fármaco entre las pellas individuales probadas; por lo tanto, el mecanismo de liberación de fármaco subyacente era uniforme.

La figura 22 muestra el impacto de la osmolalidad del medio de liberación (indicado en el diagrama) al que se exponen las pellas en la liberación del fármaco de los sistemas. La liberación de teofilina se muestra a partir de gránulos recubiertos con etilcelulosa al 20% p/p:goma guar media η 85:15 en HCl 0,1 M que contiene diferentes 10 cantidades de NaCl durante 2 horas, seguido de regulador de fosfato a pH de 7,4. Es importante destacar que no hubo impacto importante de la osmolalidad del medio de liberación en la liberación del fármaco. Por lo tanto, no se observó la formación de grietas (debido a la creación de una presión hidrostática significativa dentro de los núcleos).

La ausencia de grietas dentro de los recubrimientos de película después de la exposición al medio de liberación se ha confirmado además mediante microscopía electrónica de barrido (SEM). Las figuras 23A-23C muestran

15 imágenes SEM de las superficies de pellas, que se recubrieron con etilcelulosa al 20% p/p:goma guar media η 85:15 antes y después de la exposición a HCl 0,1 M o HCl 0,1 M:etanol 60:40 durante 2 horas (y secado posterior) (como se indica). Es importante destacar que no se observaron grietas, independientemente de la presencia o ausencia de etanol en el medio de liberación.

Dado que la creación potencial de grietas dentro de los recubrimientos de película durante la liberación del fármaco

20 puede ser fuertemente dependiente de la estabilidad mecánica de los recubrimientos de película, se midieron las propiedades mecánicas de estos últimos. Las figuras 24A-24F muestran las propiedades mecánicas de películas libres, en estado seco a temperatura ambiente de etilcelulosa:goma guar media η (Figuras 24A, 24C y 24E) y en estado húmedo a 37 ºC (Figuras 24B, 24D y 24F ) después de la exposición a HCl 0,1 M:etanol 60:40 para diferentes períodos de tiempo (como se indica). La proporción de mezcla de etilcelulosa:goma guar media η se varió

25 desde 93:7 a 90:10 a 85:15, como se indica en los diagramas. Es importante destacar que en todos los casos, los valores obtenidos indican que estos recubrimientos de película soportan la tensión mecánica a la que pueden exponerse las pellas en el tracto gastrointestinal, independientemente de la proporción de mezcla de etilcelulosa:goma guar y tiempo de exposición al medio de liberación. Por lo tanto, no se observó formación de grietas durante la liberación del fármaco con la invención.

30 Conclusión

Los resultados de las pruebas anteriores indican que las formas de dosificación sólidas recubiertas con la formulación de recubrimiento de la presente invención mostraron resistencia al etanol, mientras que las formas de dosificación sólidas recubiertas con las composiciones de recubrimiento de película comparativas (por ejemplo, que contenían etilcelulosa y gomas guar que tenían viscosidades aparentes menores que las de la presente invención),

35 así como aquellas mezclas de recubrimiento utilizando la goma guar de la invención pero en cantidades fuera de la invención, mostraron una sensibilidad significativa al etanol. Esto es de gran importancia práctica, por ejemplo, para fármacos altamente potentes (donde el vertido de dosis es particularmente inaceptable).

Ejemplo 2

Las pellas de matriz de teofilina se recubrieron con una mezcla de etilcelulosa al 90% y goma guar al 10%, siendo

40 esta última una mezcla de goma guar media η y goma guar baja η (como se ha definido anteriormente). Se prepararon los recubrimientos y se recubrieron las pellas como se ha descrito anteriormente. El nivel de recubrimiento fue del 20%. La proporción de mezcla de goma guar media η:baja η se varió como se indica a continuación con el fin de comparar la funcionalidad de varias mezclas de goma guar diferentes. Las viscosidades aparentes se midieron de la misma manera que las viscosidades de las gomas guar individuales en el Ejemplo 1 (es

45 decir, a una velocidad de cizallamiento de 50 s-1 en una solución acuosa de goma guar al 1% medida rotacionalmente a 20 ºC después de equilibrar durante 1 minuto utilizando un cono acrílico de 6 cm (1°) sobre un viscosímetro de placa cónica, en el que el cizallamiento se incrementa linealmente de 1 a 50 s-1 en 25 pasos durante 29 segundos). Los resultados se exponen inmediatamente a continuación.

Proporción de mezcla (peso:peso) goma guar media η: baja η

Viscosidad ± DE de la mezcla de goma guar (n=3) (cps) Liberación del fármaco en 0.1 N de HCl después de 2 horas (%) Diferencia en liberación del fármaco después de 2 horas de exposición a "0.1 N de HCl" frente a "0.1 M de HCl:etanol 60:40" (%) Sensibilidad al alcohol

90:10

303,5 ± 2,1 52,9 5,9 No

imagen15

80:20

276,0 ± 1,4 63,6 5,3 No

75:25

260,0 ±7,2 49,8 8,8 No

70:30

234,0 ± 7,6 48,1 4,9 No

50:50

173,6 ± 3,1 40,1 14,3 No

47,5:52,5

160,0 ± 6,2 51,4 15,1 No

45:55

151,0 ± 2,7 45,6 25,1 No

Proporción de mezcla (peso:peso) goma guar media η: baja η

Viscosidad ± DE de la mezcla de goma guar (n=3) (cps) Liberación del fármaco en 0.1 N de HCl después de 2 horas (%) Diferencia en liberación del fármaco después de 2 horas de exposición a "0.1 N de HCl" frente a "0.1 M de HCl:etanol 60:40" (%) Sensibilidad al alcohol

40:60

148,5 ± 2,1 37,9 42,1 Yes

Como puede verse en la tabla anterior, la muestra que tenía una viscosidad aparente de goma guar de 148,5 ± 2,1 cps (fuera del alcance de la invención) era sensible al alcohol mientras que todas las otras muestras probadas estaban dentro del alcance de la presente invención y se encontró que eran insensibles al alcohol.

Claims (12)

1. imagen1

   REIVINDICACIONES

   1. Una forma de dosis sólida que comprende una composición de recubrimiento de película que encapsula un núcleo, en el que:

   (i) dicho núcleo comprende un ingrediente activo que comprende al menos uno de un ingrediente activo 5 farmacéutico, veterinario o nutracéutico;

   (ii) dicha composición de recubrimiento de película comprende etilcelulosa y goma guar,

   (iii) dicha goma guar está presente en una cantidad mayor que 5% en peso con base en el peso de la goma guar y etilcelulosa; caracterizada porque

   (iv) dicha goma guar tiene una viscosidad aparente ≥ 151,0 cps a una velocidad de cizallamiento de 50 s-1 en una

   10 solución acuosa de goma guar al 1% medida rotacionalmente a 20 °C después de equilibrar durante 1 minuto usando un cono acrílico de 6 cm (1°) en un viscosímetro de placa cónica en el que el cizallamiento se incrementa linealmente de 1 a 50 s-1 en 25 pasos durante 29 segundos;

   (v)

   dicha forma de dosis proporciona una liberación sostenida de dicho ingrediente activo; y

   (vi)

   dicha forma de dosis es resistente al etanol porque la cinética de liberación de dicho ingrediente activo no se ve

   15 afectada significativamente por la presencia de alcohol, como se determina midiendo un perfil de disolución de dicho ingrediente activo en un aparato de paletas USP 32 operado con 900 ml a 37 ºC y 100 rpm.
2. 2. La forma de dosis sólida de la reivindicación 1, en la que la diferencia entre el perfil de liberación de dicho ingrediente activo en (i) HCl 0,1 M durante dos horas a 37 ºC y posteriormente en regulador de fosfato a pH de 7,4 durante tres horas a 37 ºC y (ii) HCl 0,1 M y etanol al 40% a 37 ºC durante dos horas y posteriormente en regulador

   20 de fosfato a pH de 7,4 durante al menos tres horas a 37 ºC es inferior al 15% cuando se libera menos del 20% del activo en medio libre de etanol y menos del 30% cuando se libera más del 20 al 40% del activo en el medio libre de etanol.
3. 3. La forma de dosis sólida de la reivindicación 1, en la que la proporción de % en peso de dicha etilcelulosa a goma guar es desde 60:40 a menos de 95:5, respectivamente.

   25 4. La forma de dosis sólida de la reivindicación 3, en la que dicha proporción es de 80:20 a 92:8, respectivamente.

4. 5.

   La forma de dosis sólida de la reivindicación 3, en la que dicha proporción es de 85:15 a 90:10, respectivamente.

5. 6.

   La forma de dosis sólida de la reivindicación 3, en la que dicha proporción es 90:10, respectivamente.

6. 7.

   La forma de dosis sólida de la reivindicación 1, en la que dicha composición de recubrimiento de película comprende además al menos uno de un tensioactivo o agente antiadherente.

   30 8. La forma de dosis sólida de la reivindicación 1, en la que dicha composición de recubrimiento de película está presente sobre una base de sólidos secos en una cantidad de desde 2 a 40% en peso de la forma de dosis total.

7. 9.

   La forma de dosis sólida de la reivindicación 1, en la que dicho núcleo es una pella, comprimido, cápsulas, gránulo, películas, cualquier forma de dosificación recubierta sólida.

8. 10.

   Una composición de recubrimiento de película que comprende etilcelulosa y goma guar, caracterizada porque:

   35 (i) dicha goma guar tiene una viscosidad aparente ≥ 151,0 cps a una velocidad de cizallamiento de 50 s-1 en una solución acuosa de goma guar al 1% medida rotacionalmente a 20 °C después de equilibrar durante 1 minuto usando un cono acrílico de 6 cm (1°) en un viscosímetro de placa cónica, en el que el cizallamiento se incrementa linealmente de 1 a 50 s-1 en 25 pasos durante 29 segundos;

   (ii) dicha composición de recubrimiento de película proporciona una liberación sostenida de un ingrediente activo

   40 farmacéutico, veterinario o nutracéutico contenido dentro de una forma de dosis sólida que contiene dicha composición de recubrimiento de película; y

   (iii) dicha composición de recubrimiento de película proporciona resistencia al etanol a un ingrediente activo farmacéutico, veterinario o nutracéutico contenido dentro de una forma de dosis sólida que contiene dicha composición de recubrimiento de película, porque la cinética de liberación de dicho ingrediente activo no se ve

   16

   imagen2

   afectada significativamente por la presencia de alcohol, como se determina midiendo un perfil de disolución de dicho ingrediente activo en un aparato de paletas USP 32 operado con 900 ml a 37 °C y 100 rpm.
9. 11. La forma de dosis sólida de la reivindicación 1 o la composición de recubrimiento de película de la reivindicación 10, en la que dicha viscosidad de dicha goma guar es desde 151,0 cps a 2.000 cps.

   5 12. La forma de dosis sólida de la reivindicación 1 o la composición de recubrimiento de película de la reivindicación 10, en la que la proporción de % en peso de dicha etilcelulosa a goma guar es desde 70:30 a 93:7, respectivamente.
10. 13. La forma de dosis sólida de la reivindicación 1 o la composición de recubrimiento de película de la reivindicación 10, en la que la composición de recubrimiento de película comprende además un plastificante.
11. 14. La forma de dosis sólida de la reivindicación 1 o la composición de recubrimiento de película de la reivindicación 10 10, en la que dicha goma guar tiene una viscosidad aparente mayor de 250 cps.
12. 15. Un método para reducir la sensibilidad al etanol de un ingrediente activo farmacéutico, nutracéutico o veterinario en el núcleo de una forma de dosificación sólida que comprende recubrir dicho núcleo con una composición de recubrimiento de película que comprende la composición de recubrimiento de película de la reivindicación 10, en la que dicha composición de recubrimiento de película proporciona dicha liberación sostenida de y dicha resistencia a

    15 etanol a dicho ingrediente activo.

    17