CN103919731A - 一种耐受酒精的盐酸文拉法辛缓释微丸的制备 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种耐受酒精的盐酸文拉法辛缓释微丸的制备方法，所述的缓释微丸包括：盐酸文拉法辛含药丸芯、隔离层和缓释衣膜层，其中缓释成膜材料选自乙基纤维素和多聚糖组成的混合包衣材料，而耐受酒精是指避免了盐酸文拉法辛缓释微丸在含酒精的介质或饮用酒后迅速释放，维持其缓释效果不变。

Description

一种耐受酒精的盐酸文拉法辛缓释微丸的制备

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种耐受酒精的盐酸文拉法辛缓释微丸的制备方法。 

背景技术

盐酸文拉法辛为一种有效的抗抑郁药，化学名称为(R/S)-1-[2-(二甲胺)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇盐酸盐，属于5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺等三种生物源性胺类再摄取抑制剂，药剂中多以盐酸盐的形式存在，临床上用于各种类型抑郁症，包括伴有焦虑的抑郁症及广泛性焦虑症。 

盐酸文拉法辛缓释胶囊为爱尔兰惠氏药厂生产，商品名为怡诺思，规格：75mg和150mg，为硬胶囊剂，其内容物为白色至类白色球形微丸。专利97109594.9的权利要求书中提到缓释成膜材料为乙基纤维素，羟丙甲纤维素为致孔剂，所用到的包衣溶剂为二氯甲烷和无水甲醇。 

现有盐酸文拉法辛缓释微丸制备相关技术主要是涉及到：一是含药微丸芯的制备不同，如采用挤出滚圆法、粉末层积离心造粒法或混悬液上药法；二是是否包隔离衣膜层；三是选用的缓释材料不同，如乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素、乙烯基乙酸酯等缓释材料的不同。 

专利201210496984.8采用底喷上药法制备盐酸文拉法辛含药微丸，后选用乙基纤维素等为缓释衣膜材料制备缓释微丸；专利201210291863.X采用添加崩解剂等辅料后制备含药微丸芯，再依次包隔离层和缓释层，其中缓释层选择乙基纤维素混悬液为缓释材料，聚乙二醇为增塑剂或致孔剂，进而制备缓释微丸；专利200610165403.7选择丙烯酸树脂类为缓释衣膜材料。 

上述专利中涉及到的缓释衣膜层材料制备得到的产品，容易在含酒精的介质或饮用酒精时，导致盐酸文拉法辛缓释胶囊的快速释放，造成剂量突释，增加不良反应。 

2006年10月17日，FDA和惠氏公司共同发布信息，提醒盐酸文拉法辛缓释胶囊（商品名：Effexor XR，怡诺思）和片剂（商品名：Effexor）的说明书增加了有关药物过量方面的安全信息，其中盐酸文拉法辛过量主要出现在于酒精和（或）其他药品同时服用的情况下，过量症状包括：心动过速、不同程度的意识丧失（从嗜睡到昏迷）、瞳孔散大、癫痫发作和呕吐。还有报告心电图变化（例如，QT间期延长、束支性传到阻滞和QRS延长）、室性心动过速、心动过缓、低血压、眩晕和死亡。 

根据Walden等人（The Effect of Ethanol on the Release of Opioids from oral Prolonged-Release Preparations,Drug Development and Industrial Pharmacy,33:10, 1101-1111,2007）的研究，酒精耐受是指在含有酒精并且优选乙醇的量介于4%~40%之间（例如5%、10%、20%或40%）的0.1N HCl酸-酒精介质中，2h后释放的盐酸文拉法辛百分比与在0.1N HCl介质中释放的活性成分百分比相比，至多不超过15个百分点。为了评估药物制剂的酒精耐受，美国食品药品监督管理局（FDA）建议进行体外溶出度试验来比较在0.1N HCl介质（代表胃部的pH）中获得的动力学和在用5%、20%和40%（V/V）的乙醇取代的相同介质中获得的动力学。 

发明内容

因此，为克服现有技术制备产品不耐受酒精的不足，本发明的一个主要目的在于提供一种耐受酒精的盐酸文拉法辛缓释微丸的制备方法，使其避免或限制因酒精所致的盐酸文拉法辛迅速释放。 

为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下： 

一种耐受酒精的盐酸文拉法辛缓释微丸，其特征在于缓释微丸由盐酸文拉法辛含药丸芯、隔离衣层和缓释衣层组成，其中缓释成膜材料选自乙基纤维素和多聚糖组成的混合包衣材料，致孔剂选自羟丙甲纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、Kollicoat IR中的一种或几种混合；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、葵二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或几种混合；抗粘剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁中的一种或几种混合。

所述盐酸文拉法辛含药丸芯组成包含盐酸文拉法辛20~90份、填充剂5~60份、助流剂0~20份、抗粘剂0~20份、粘合剂0~20份，其中填充剂为蔗糖、淀粉、微晶纤维素和乳糖中的一种或几种混合；助流剂为二氧化硅；抗粘剂为滑石粉；粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮或纯化水中的一种或几种混合。 

其中，填充剂选自微晶纤维素；粘合剂选自羟丙甲纤维素。 

隔离衣层组成选自羟丙甲纤维素或羟丙纤维素，以及聚乙二醇、滑石粉和纯化水，隔离衣层包衣增重在0%~15%之间。 

缓释衣层处方组成包括乙基纤维素和多聚糖混合物 5~50份、增塑剂 0.5~20份、致孔剂 0~30份、抗粘剂5~50份，缓释衣层包衣增重在5~40%之间。 

所述乙基纤维素和多聚糖混合物二者的重量比为70%~99%：1%~30%。 

所述乙基纤维素和多聚糖组成的混合包衣材料为Aquacoat ARC水分散体；致孔剂为Kollicoat IR。 

盐酸文拉法辛含药微丸芯的制备方法可选自挤出滚圆法、粉末层积离心造粒法或混悬液上药法来制备。 

所述挤出滚圆法采用挤出机频率 5~30Hz，滚圆机频率 5~50Hz，滚圆时间 1~30min的参数制备。 

所述粉末层积离心造粒法采用离心机转速 100~300rpm，物料供粉机转速 5~100rpm，喷液泵转速 1~30rpm，喷气压力 0.1~3.0MPa等参数制备。 

具体实施方式

实施例1 

称取盐酸文拉法辛、微晶纤维素，混合均匀后，加入适量纯化水制软材，采用挤出滚圆法，挤出机频率 20Hz，滚圆机频率 20Hz，滚圆时间 5min，制备粒径在625~750μm之间的盐酸文拉法辛含药微丸。后采用多功能制粒包衣机底喷法包衣制备隔离层和耐受酒精的缓释衣层，其中，隔离衣层增重3%，缓释衣层增重7.6%，处方用量如下：

处方组成	用量（g）
		含药微丸芯
盐酸文拉法辛	600
		微晶纤维素	400
纯化水	550
		隔离衣层
羟丙纤维素	30g
		纯化水	1000
缓释衣层
		AquacoatARC	150
柠檬酸三乙酯	4.5
		Kollicoat IR	4.5
滑石粉	22.5
		纯化水	68.5

释放度测定：

分别以0.1N HCl、0.1N HCl:乙醇（95:5，V/V）、0.1N HCl:乙醇（80:20，V/V）和0.1N HCl:乙醇（60:40，V/V）为介质，900ml，篮法，在15min、30min、45min、60min、90min、120min分别取样5ml，并及时在操作容器中补充同样体积的释放介质；随即换成pH6.8的缓冲液，继续依法操作，连续计时，经4h、8h、12h和24h分别取样5ml，并及时在操作容器中补充同样体积的释放介质，采用紫外分光光度法，224nm处测定紫外吸收，计算累计释放度。结果见见表1和说明书附图图1、说明书附图图2。

实施例2 

称取处方用量的盐酸文拉法辛、微晶纤维素、滑石粉和二氧化硅，过筛混合均匀后，选择375~500μm的微晶纤维素丸芯，采用粉末层积离心造粒法制备文拉法辛含药微丸丸芯，离心机转速 200rpm，物料供粉机转速 50rpm，喷液泵转速 15rpm，喷气压力 2.0MPa等参数制备粒径在625~830μm之间的盐酸文拉法辛含药微丸，后采用多功能制粒包衣机底喷法包衣制备耐受酒精的缓释衣层，包衣增重20.7%，处方用量如下：

处方组成	用量（g）
		含药微丸芯
盐酸文拉法辛	500
		微晶纤维素	350
滑石粉	100
		二氧化硅	50
羟丙甲纤维素	10
		纯化水	490
缓释衣层
		AquacoatARC	390
柠檬酸三乙酯	11.7
		Kollicoat IR	19.6
滑石粉	58.5
		纯化水	172.2

 释放度测定同实施例1中测定方法，测定结果见表1和说明书附图图3。

  

表1 怡诺思、实施例1和实施例2释放度数据结果表

附图说明：

图1是市售怡诺思不同乙醇浓度介质中体外释放度结果图；

图2 实施例1不同乙醇浓度介质中体外释放度结果图；

图3 实施例2不同乙醇浓度体外释放度结果图。

Claims (8)

1.一种耐受酒精的盐酸文拉法辛缓释微丸，其特征在于缓释微丸由盐酸文拉法辛含药丸芯、隔离衣层和缓释衣层组成，其中缓释成膜材料选自乙基纤维素和多聚糖组成的混合包衣材料，致孔剂选自羟丙甲纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、Kollicoat IR中的一种或几种混合；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、葵二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或几种混合；抗粘剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁中的一种或几种混合。

2.根据权利要求1所述的一种耐受酒精的盐酸文拉法辛缓释微丸，其特征在于：所述盐酸文拉法辛含药微丸丸芯组成包含盐酸文拉法辛20~90份、填充剂5~60份、助流剂0~20份、抗粘剂0~20份、粘合剂0~20份，其中填充剂为蔗糖、淀粉、微晶纤维素和乳糖中的一种或几种混合；助流剂为二氧化硅；抗粘剂为滑石粉；粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮或纯化水中的一种或几种混合。

3.根据权利要求2中所述的一种耐受酒精的盐酸文拉法辛缓释微丸，其特征在于：填充剂选自微晶纤维素；粘合剂选自羟丙甲纤维素。

4.根据权利要求1所述的一种耐受酒精的盐酸文拉法辛缓释微丸，其特征在于隔离衣层组成选自羟丙甲纤维素或羟丙纤维素，以及聚乙二醇、滑石粉和纯化水，隔离衣层包衣增重在0%~15%之间。

5.根据权利要求1所述的一种耐受酒精的盐酸文拉法辛缓释微丸，其特征在于：缓释衣层处方组成包括乙基纤维素和多聚糖混合物 5~50份、增塑剂 0.5~20份、致孔剂 0~30份、抗粘剂5~50份，缓释衣层包衣增重在5~40%之间。

6.根据权利要求5所述，其特征在于：缓释衣其中乙基纤维素和多聚糖之间的重量比为70%~99%：1%~30%。

7.根据权利要求1所述的一种耐受酒精的盐酸文拉法辛缓释微丸，其特征在于：乙基纤维素和多聚糖组成的混合包衣材料为Aquacoat                                                ARC水分散体；致孔剂为Kollicoat IR。

8.根据权利要求2所述的盐酸文拉法辛含药微丸丸芯，其特征在于：盐酸文拉法辛含药微丸芯的制备方法可选自挤出滚圆法、粉末层积离心造粒法或混悬液上药法来制备。