MX2013009492A - Tecnologia para prevenir el abuso de formas de dosificacion solidas. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan formulaciones farmacéuticas resistentes al abuso que contienen uno o más fármacos con potencial de abuso y uno o más componentes de disuasión de abuso. El componente(s) de disuasión de abuso evita que el fármaco(s) con potencial de abuso sea removido/extraído a un grado y/o proporción apreciables El componente(s) de disuasión de abuso puede estar en la forma de pelotillas, cuentas, perlas, gránulos, polvos, o similares, y puede comprender un núcleo que contiene un material que es tanto hidrofílico como hidrofóbico, y opcionalmente un recubrimiento dependiente de pH.

Description

TECNOLOGÍA PARA PREVENIR EL ABUSO DE FORMAS DE DOSIFICACIÓN SÓLIDAS —¦ CAMPO DE LA INVENCIÓN I La presente invención se refiere a' formulaciones ¦ ¦ - i farmacéuticas resistentes al abuso. En ciertos aspectos, la presente invención se dirige a la disuasión de abuso e intentos ilegales de remover el agente (s) activo de produjctos farmacéuticos que tienen una alta, proporción, de abusoi La presente invención puede incluir pelotillas, cuentas,' per¡las, gránulo, polvos, o similares, que se incorporan en una forma de dosificación sólida para prevenir que el agente (s) activo sea removido a un grado y/o proporción apreciable. ·¦ j ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN í .

Muchos fármacos farmacéuticos, tales como aquellos que son psicoactivos o analgésicos, tienen una capacidad significativa de provocar euforia o efectos placenteros, y en ' '¦ . i: consecuencia están en riesgo de abuso. En muchos casos, tales fármacos se trituran, se funden, se disuelven o. se alteran; y después se inhalan, se aspiran, se inyectan o se degluten en una manera, " o dosificación, que es consistente con su ¡uso i' seguro. La manipulación de formulaciones de liberación inmediata o liberación prolongada en particular suministrará rápidamente una dosis masiva y producirán una variedad de efectos secundarios serios y que ponen en peligro a la vida, .. i incluyendo depresión e insuficiencia respiratoria, sedación, ¦ . . i colapso cardiovascular y muerte. ' ' Un tipo de droga farmacéutica que se manipula particularmente son los opiodes. Un método común para éxtjraer un opioide de su forma de dosificación es primero al mez|clar la forma de dosificación con un liquido adecuado j(por ejemplo, agua o alcohol) , y después filtrar y/o extraeí el opioide de la mezcla para inyección intravenosa. Otro método implica disolver . formas de dosificación de liberación prolongada de. opioides en agua, alcohol u ' otro liquido ( recreacional ) para, acelerar la liberación del opioide!, y después ingerir los contenidos oralmente; este 'método proporciona altas concentraciones pico del opioide enl la sangre, . que pueden tener un efecto eufórico. ! ; Se han. desarrollado varias ¦ tecnologías para ;¦ ' i · f prevenir la manipulación o abuso de fármacos pero cada 'uña con éxito limitado, ya que los abusadores creativo-? y diligentes con conocimiento de · química .'. y técnicas farmacéuticas básicas aprenden frecuentemente las formas' de i evitar la tecnología de disuasión de abuso. Por ejemplo' un '· I · procedimiento consiste en combinar, en la misma formulación '· ¦'¦ farmacéutica, el ingrediente activo y un agente, capaz limitar el efecto .psicotrópico del ingrediente activo . cuando la formulación se toma, parenteralmente. Esto es. el caso,, por ejemplo, con las formulaciones que combinan metadorta y naloxona, descritas inicialmente en la Patente · de E.U.A.! No. 3,965, 940 y Patente de E.U.A.. No. 3,773,955. |' La Patente de E.U.A. No. 6,696,088 describe un procedimiento en el cual un opioide y un antagonista se interdispersan en una formulación farmacéutica, tal qué el ·¦ · i antagonista es "secuestrado" en una forma que evita que se I libere cuando el producto medicinal se toma normalmente j por la vía oral. Mientras que' la formulación farmacéutica en este procedimiento desempeña una función .predominante contra el abuso, la asociación química necesaria de los dos compuestos conduce a un proceso de fabricación complejo y altos '.costos de producción. ' La Patente de E.U.A. No. 7,332,182 describe ¡una forma farmacéutica en .- la cual el opioide se asocia no solo con un antagonista, sino también con un irritante secuestrado en un compartimiento cerrado. La manipulación¦ con la- forma farmacéutica conduce a la liberación . del irritante. Ésta forma ..por lo tanto requiere la asociación de tres ingredientes activos y la creación de compartimientos, ( lo cual hace su fabricación compleja y más costosa que: una fqrma farmacéutica simple tal como una tableta.

I Otras compañías han desarrollado sistemas farmacéuticos en los cuales el opioide o sustancia activia 'n:-o ' . i I se asocia con un" antagonista. Por ejemplo, la Patenté de E.U.A. No. 7, 771, 707 enseña la fabricación de una formulación - i farmacéutica de dosificación oral en la cual un opioide forma I una sal con uno o más ácidos grasos, incrementado en consecuencia su lipofilicidad y previene su liberación inmediata si la forma farmacéutica se manipula. Todavía la formulación requiere la conversión química del agente activo.

Por lo tanto existe una necesidad por í un¦'a formulación farmacéutica que permita la administración < segura ¦ ¦ ¦ ' " i ·' · de agentes activos . susceptibles al abuso que se liberan ' ¦ ' ¦ ? durante un período de tiempo prolongado, es decir, que hace • ¦ i tanto la trituración como la disolución de la formulación . · i' : sumamente ineficaz o aún imposible, y además la cual previene i la extracción y separación del agente activo de los agentes responsables por su liberación sostenida. Además, debe ser posible para esta formulación farmacéutica que se produzca usando un método de fabricación relativamente simple que isea ¦ i rápido y de bajo costo. ¦ ¦ [ i I La presente invención se . dirige a la- disuasión, de . . . i abuso e' intentos ilegales de remover el agente (s)- activo; de j, · los productos de fármaco farmacéuticas especialmente aquellos agentes activos que- son solubles en agua. . ¡ SUMARIO DE LA INVENCION | Varias modalidades de la presente invención se refieren a formulaciones farmacéuticas resistentes al abuso.

En ciertas modalidades, las formulaciones farmacéuticas i resistentes al abuso comprenden una matriz que tiene uño o más fármacos con potencial de abuso y uno o más componentes de disuasión de abuso.' En algunas modalidades, el uno 'oj: más componentes de disuasión de abuso están en; la forma de pelotillas, cuentas, perlas, gránulos, polvo, o similares, ,o combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades, bada • i componente de disuasión de abuso comprende un núcleo 1 que ' I comprende uno o más materiales que son tanto hidrofilicps como hidrofóbicos , que desacelera y/o reduce la extracción del uno o más . fármacos con potencial de abuso por líquidos ·.' ¦ ¦ ¦ ¦ ? acuosos o alcohólicos. En modalidades adicionales, ¡ la I pelotilla, cuenta, etcétera de disuasión de abuso también I pueden comprender un recubrimiento que no afecta el proceso i de desintegración de la forma de dosificación sólida. j En ciertas modalidades, la formulación farmacéutica ¦ ' ¦ ¦ ' ¦ ¦ ¦ resistente al abuso comprende uno o más potencial de abuso que comprenden anfetaminas, antidepresivos, alucinógenos , hipnóticos y tranquilizantes mayores. Los ejemplos de fármacos con potencial de abuso incluyen alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina , bencilmorfina, bezitramida, büprenorfina, . butorfanol, clonitazeno, codeina, cicl.azocina, desombrfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeina, dihidroetorfina, dihidromorfina, dimenoxadol , dimefepta!nol , dimetilthiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanbna, eptazocina, etoheptaziha, etilmetiltiambuteno,; etilmorf'ina , etonitazeno-etorfina, fentanilo, heroína, hidrocod na, hidromorfona , hidroxipetidina , isometadona, cetobemidoná , levalorfan, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, . i morfina, mirofina, nalbufina, ' narceina, nicomorfina, norlevorfanol , . normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio/ oxicodona, . oximorfona, papavereturn, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina , promedol, properidina, propiram, propoxifeno, . sufentanilo, tramadol, tilidina, sales farmacéuticamente aceptable de ! los i mismos, profármacos de los mismos o combinaciones de 'los mismos . ! En ciertas modalidades, el uno o más fármacos con potencial de abuso pueden ser solubles, en agua, los cuales incluyen, pero no se limitan a, alfentanilo,- alilprodina, butorfanol, ccdeína, hidrocodona, hidromorfona, me.tadCjna, morfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, tramadol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, profármacos de los mismos y combinaciones de los' mismos. ¦' j En ciertas modalidades, la formulación farmacéutica resistente al abuso comprende uno o más fármacos 1 con ' I ¦-potencial de abuso que comprenden morfina y oxicodona. i En algunas modalidades, el material que es tanto hidrofilico. como hidrofóbico comprende un agente j de incremento de viscosidad (VIA) tal como ácido poliacrí ljico, ácido acrílico reticulado con éteres de alilo j de polialcoholes, mezcla de hidroxipropil- metilcelulosa : hidroxipropil-celulosá, polivinilpirroliclona (PVP), óxido de polietileno, metilcelulos , goma de xantano, • · '· - I goma de guar, hidroxipropil-celulosá, polietilenglicol, copolimero de ácido metacrilico, dióxido de silicio goma de celulosa, almidón, glicolato de almidón de sodio, alginato de sodio, o combinaciones de los mismos. En cieítas modalidades, el ' material puede ser un carbómero tal -como CarbopolMR, por ejemplo, Carbopol 71G, Carbopol 971P,| o Carbopol 974P. i En algunas- modalidades, el uno o más componentes' de i -disuasión de abuso está en una relación para el resto de' la ' I . formulación de entre aproximadamente 1:1 . p/p ' y aproximadamente 1:5 p/p. En ciertas modalidades, el uno o más componentes de disuasión de abuso está en una relación al o más fármacos con potencial de abuso de entre aproximadamente 1:1 p/p y aproximadamente 1:10 p/p. j En las modalidades de la presente invención] la formulación farmacéutica puede comprender uno o- más age'ntes alcalinizantes . En algunas modalidades, el agent'e(s) I alcalinizante se puede seleccionar del grupo que consiste de poliplasdona XL, talco, meglumina, NaHCQ3, y PVP.' En algunas modalidades, el agente (s) alcalinizante está en una' fprma seleccionada del' grupo que consiste de 'pelotillas,- cuencas, perlas, gránulos, polvo, o una combinación de los mismos j En' ciertas modalidades, el agente (s) alcalinizante está en | una relación a uno o. más componentes de. disuasión de abuse! de entre aproximadamente 40:60 p/p y aproximadamente 80:20 p/p, o entre aproximadamente 60:40 p/p y aproximadamente p/p.

En todavía modalidades adicionales, la formulación farmacéutica resistente al abuso comprende un plástificarite . En algunas modalidades, el plastificante es citrato | de trietilo. ¡ En ciertas modalidades de la invención, | la formulación es de liberación inmediata, ' libera'dión controlada, o una combinación de los mismos. 1 ¦ . . : i · Las modalidades de la presente invención se ¦ . ' · ' ¦ ' . ' · ¦ ¦ ' ¦ ¦ ¦' I ' refieren a un método para reducir la cantidad, de uno o fármacos con potencial de abuso que se pueden extraer por líquidos acuosos o alcohólicos de una formulación farmacéutica que comprende el uno o más fármacos , con potencial de abuso. Las modalidades de la presente invención también se refieren a un método para reducir la proporción en ! la cual un fármaco, con potencial de abuso se puede extraer por líquidos acuosos o alcohólicos de una formulación farmacéutica que comprende el no o más fármacos con potencial de abuso. En ciertas modalidades, el método comprende mezclar ' ' i ¦ el fármaco(s) con . potencial de abuso con uno o .más componentes de disuasión de abuso de la presente invención. En algunas modalidades, la mezcla se presenta durante', la preparación de la formulación.

I ' . ¦ ' ' ' I BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS El archivo de patente o solicitud contiene lo menos un dibujo ejecutado en color. Las copias de esta patente o publicación de solicitud de patente con dibujo (s) a color se proporcionarán por la oficina en solicitud y pagó de los derechos necesarios.

La FIGURA 1 ilustra una formulación farmacéutica de acuerdo con algunas modalidades de la presente invención,, en .. ¦ í ¦ donde la formulación . farmacéutica está en una forma ; de I dosificación oral sólida, de liberación inmediata y comprende un fármaco con potencial de abuso de liberación inmediata' y componentes de disuasión de abuso recubiertos. ·' ' La FIGURA 2 ilustra una formulación farmacéutica de i acuerdo con algunas modalidades de la presente invención/ en donde la formulación, farmacéutica está en una forma de dosificación oral sólida, de liberación 'doble y comprende un ¡ i componente de liberación inmediata que comprend un fármaco I con potencial de abuso, o combinación de- fármacos, un segundo componente de liberación retardada/modificada que contiene un fármaco con potencial .de abuso, o combinación de. fármacos y componentes de disuasión de abuso recubiertos. ' '· La FIGURA 3 muestra una imagen de pelotillas no i ' recubiertas que contienen goma de xantano (18%) (lote LÜ66- 01008) en un aumento de 25X. j.

La FIGURA 4.. muestra una imagen de pelotillasl no ¦ recubiertas que contienen Carbopol (11%) (lote L066-01013)' en i un aumento de 25X. · i La FIGURA 5 muestra una imagen de pelotillasj no recubiertas que contienen alginato de sodio; (36%) (lotes L066-01015 y L066-01018) en un aumento de 25X. | La FIGURA 6 muestra una imagen de pelotillas' no recubiertas que contienen Carbopol (12.5%) (lote L066-0101^9K) en un aumento de 25X.

La FIGURA 7 muestra una; imagen de pelotillas i recubiertas que contienen alginato de sodio (25%) /Carbopol (5%) (lote L066-01020B) en un aumento de 25X.. 1 i La FIGURA 8. muestra una imagen de pelotillas no recubiertas que contienen alginato. de sodios ·( 10%.) /Carb!opol (10%) (lote L066-01020E) en un aumento de 25X. ; La FIGURA 9 ' muestra una imagen de pelotillas no · , '¦ " ¦ . - ' · I recubiertas que contienen alginato de sodios . (.35% ) /Carbbpol (5%) (lote L066-01020Eb) en un aumento de 25X. ¡.

La FIGURA 10 muestra una imagen de pelotillas no recubiertas que contienen alginato de sodio . (30%) /Carbopol (5%) (lote L066-01020H) en un aumento de 25X. . [. '.

La FIGURA 11. muestra una. imagen de pelotillas no recubiertas que contienen alginato de sodio (30%) /Carbopol (1.5%)/ Carbopol 974 (6.5%) (lote L066-01020I) en un aumento de 25X.

La FIGURA 12' muestra una imagen de¦ pelotillas, no recubiertas que contienen alginato de sodios (30% ) /Carbopol (5%) (lote L066-01020H) en un aumento de 25X. ' La FIGURA ' 13 muestra una imagen de pelotillas no . .. '¦ ' · ' ¦ . I recubiertas que contienen Carbopol (13.5%) (lote L066-01004A) ¦ ' . I ' en un aumento de 25X. ! í La FIGURA 14 muestra, materiales, filtrados 'que resultan de la prueba de extracción de pelotillas de Carbopol i (0.3 g) y meglumina (0.2 g) recubiertas y una mezcla1 de ¦ · .¦ ¦¦ ' ' .¦ - ir . cafeína-MCC (0.5 g.) , usando agua como liquido dé extracción. i La FIGURA 15 muestra materiales filtrados que resultan de la prueba de extracción de pelotillas de Carbopol i (0.3 g) y meglumina (0.2 g) recubiertas y una mezcla de cafeína-MCC (0.5 g) , usando vodka como el líquido^ de extracción. j La FIGURA 16 muestra materiales filtrados j que resultan de la prueba de extracción de pelotillas de Carbopol (0.6 g) y meglumina (0.4 g) recubiertas y una mezcla de cafeína-MCC (0.5 g) , usando agua como líquido de extracción.' La FIGURA 17 muestra la etapa de filtración durante la prueba de extracción de una mezcla de una mezcla de MCC- cafeína que contiene 100· mg de cafeína, y pelotillas no recubiertas de Carbopol y meglumina, en las cuales 10 mi!, de agua se usó como el líquido de extracción; la imágen izquierda y la imagen derecha muestran el uso de un' filtró de café y. una bola de algodón, respectivamente, como el medio de filtración . . ¡ .

La FIGURA 18 muestra materiales filtrados de! la prueba de extracción de una mezcla de una mezcla de MCC- cafeína que contiene. 1.00 mg de cafeína, y pelotillas' de Carbopol y meglumina, en las cuales 20 mL se usó como el líquido de extracción, y un filtro de café se usó como el medio de filtración.

La FIGURA 19 muestra la etapa de filtración durante I la prueba de extracción de una mezcla de MCC-cafeína . que i¦ contienen 500 mg de cafeína, y 0.6 y 0.4 g de pelotillas de Carbopol y meglumina, respectivamente; agua, como el líquido de extracción, se agregó sucesivamente en volúmenes de 10^ mL, 10 mL, y 20 mL, y una bola de algodón se usó como el medip de filtración (Muestra 8-2).· ' j La FIGURA '20 muestra el filtrado de la prueba de extracción de una mezcla de una mezcla de MCC-cafeína j que contiene 500 mg de cafeína, y 0.6 y 0.4 g de pelotillas de Carbopol y meglumina, . respectivamente, en las cuales 40 mL de agua se usó como el líquido de. extracción y una bolal de algodón se usó como el medio de filtración (Muestra 9-1)·. i La FIGURA 21 muestra el material filtrado dej la prueba de extracción de una mezcla de una mezcla de MCC- cafeína que contiene 500 mg de cafeína, y 0.6 y 0.4 gj de pelotillas de Carbopol y' meglumina, . respectivamente, en ¡las cuales 50 mL de agua se usó como el. líquido de extracció'rr y una bola de algodón y una cuchara se usaron como el medio' de filtración; una cuchara se usó para comprimir la bola' de algodón (Muestra 9-3) . ¦ La FIGURA 22 muestra, . el vaso de^ precipitados izquierdo, el material filtrado de la prueba de. extracción de una mezcla de una mezcla de MCC-cafeína que contiene 500; mg ¦ , · i I ¦ · i de cafeína, y 0.6 y 0.4 g de pelotillas de Carbopol y meglumina, respectivamente, después del mezclado y filtrado usando un filtro de café doble y una bola de algodón como el medio de filtración (Muestras 6-1 y 9-1 a 9-4); el vaso de precipitados derecho contiene el material filtrado de la .. í prueba de extracción de' una muestra de MCC-cafeína que contiene 500 mg de cafeína, sin pelotillas de Carbopol o meglumina (Muestra 10-1) . j La FIGURA 23 materiales filtrados de' la. prueba de extracción de una mezcla de una mezcla de una mezcla de MCC- cafeína que contiene 500 mg de cafeína, y pelotillas! de Carbopol y meglumina en una cantidad y relación de 0.5 !g:y 1.5, respectivamente (Muestras Vl-1 y Vl-2); 1.0 g y , respectivamente (Muestras V2-1 y V2-2); y 1.0 g y , respectivamente (Muestras V3-1 y V3-2); o sin pelotillas de i ¦ i Carbopol o meglumina (Muestra V5-1). ¦ · · ' . . - i : I La FIGURA 24 muestra materiales filtrados dej la I prueba de extracción de . una mezcla de una mezcla de MCC-cáfeína que contiene 500 mg de cafeína, y pelotillas I de Carbopol y meglumina en una cantidad y. relación de 1.0 ' Jg y 2.3, respectivamente (Muestras V4-1 y V4-2); o sin pelotijilas de Carbopol o meglumina (Muestra V5-1); la vodka, se usó líquido de extracción. i La FIGURA 25 muestra imágenes de microscopía óptica del filtro #1 Life BrandMR a 100X. , '· ': La FIGURA. 26 muestra imágenes de microscopía óp!tica del Filtro #1 Life Brand (muestra humedecida) a 100X. ' La FIGURA 27 muestra imágenes de microscopía óp'tica del Filtro "1 "Sin Nombre" a 100X. I" ,.

La FIGURA 28 muestra la tableta de 600 mg del lote L066-01027. j ' La FIGURA 29. pelotillas, y barras de meglumina j, del lote L066-01028. ' ' ! La FIGURA 30. muestra pelotillas,, barras de Carbópol y pelotillas en forma de mancuerna de lote L066-01029. ·. i ¦ . .. · ' ¦ ·· . i La FIGURA 31 muestra tabletas de liberación . f inmediata comprimidas que comprenden pelotillás Carbopol/meglumina en polvo.

La FIGURA 32 muestra la formulación de pelotillas de Carbopol/meglumina en polvo, .3 a 10 tabletas (entre ? ry 2.0 g recuperadas de 10 mi de líquido) . . , La FIGURA 33 muestra la formulación en polvo de i ' Carbopol/meglumina en polvo, 3 a 10 tabletas (no filtrables de 10 a 30 mi de líquido) .

La FIGURA 34 muestra una representación esquemática para la tableta de liberación controlada de morfina/qxicodona con pelotillas de disuasión de abuso ("tabletas de CR/AD") . i Las FIGURAS 35a-35e muestran los materiales filtrados para la prueba · de filtración para las táblétals de CR/AD trituradas y las tabletas de OxiContin usando agua ¡como un liquido en volúmenes de (a) 10 mL,. (b) 20 mL, (c) 30¡. mL, (d)¦ 40 mL, y (e) 50 mL. ¦ i Las FIGURAS 36a-36e . muestran los materiales filtrados para la prueba de filtración para las tabletas de CR/AD trituradas y las tabletas de OxiContin usando · 40% de etanol como un liquido de extracción en volúmenes de (a) 10 mL, (b) 20 mL, (c) 30 mL, (d) 40 mL, y (e) 50 mL. ' ¦" La FIGURA 37 muestra el % de sulfato de morfina liberado después de un tiempo de la extracción directa | con alcohol de la formulación, de la tableta.de CR/AD. j La FIGURA 38 muestra el % de oxicodona HC1 liberada r después de un tiempo de la extracción directa con alcohol de la formulación de tableta de CR/AD triturada. , La FIGURA 39 muestra el .% de oxicodona HC1 liberjada después de un tiempo de la extracción directa con alcohol de la formulación de tableta de OxiContin triturada. ! ! DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN ! La presente invención se refiere a ¦ formulaciones farmacéuticas resistentes al . abuso . que pueden reducir i la cantidad y/o proporción en que los fármacos con potencial^ de abuso se pueden extraer cuando se manipula la forma de dosificación de la formulación. Al reducir la cantidad' del fármaco con potencial de abuso extraído, a los abusadores se les puede prevenir de experimentar los ' efectos eufóricos, placenteros, de refuer.zo, de recompensa, de alteración! del estado de ánimo, y/o efectos tóxicos del agente. Ál- reducir la proporción de extracción, al abusador se le puede disuadir debido a la duración de tiempo requerido para el proceso de extracción. ' · i El término "fármaco con .potencial de abuso" puede referirse a cualquier agente activo que. es sabido que tiene el potencial para abuso. Un ejemplo de un fármaco j con potencial de abuso es un agonista opiáceo. j El término "manipulado" o "manipulación" puede significar cualquier .manipulación por medios mecánicos, térmicos, y/o químicos que cambia las propiedades físicas de la forma de dosificación, por ejemplo, para liberar! el fármaco con potencial de abuso para liberación está en la formulación de liberación sostenida, el fármaco con potencial de abuso disponible para el uso inapropiado tal como administración por una vía alterna, !por ejemplo, parenteralmente . La manipulación puede ser, 'por ejemplo, por medio de trituración, fragmentación, 'molien'da, extracción mecánica, extracción con líquido, inmersión' en 'líquido, combustión, calentamiento o cualquier combinación; de los mismos . - j' · Los términos ."abuso" tal como "abuso de fármaco; con potencial de abuso", en el contexto- de la presente invención, puede referirse a los efectos del fármaco con potencial de abuso: (i) en cantidades ' o métodos, y vías de administración que no se conforman a la práctica médica estándar; (ii) fuera del alcance de las instrucciones especificas para el ' uso . 1 proporcionadas por . un profesional médico calificado;', (iii) fuera de la supervisión de un profesional médico calificado; (iv) fuera de las instrucciones aprobadas en el uso . apropiado proporcionadas por el¦ fabricante legal del fármaco; (v) ! que no está en las formulaciones de dosificación especificaménte í aprobadas para uso . médico como agentes farmacéuticos; (vi) donde existe un deseo intenso para y esfuerzos para procurar los mismos; (vii) con evidencia de uso compulsivo; (viii) 'a través de la adquisición por manipulación del sistema médico, ' ¡ ' ¦ ¦ ¦ I incluyendo falsificación de historial médico, intensidad: de síntomas, gravedad de la enfermedad, identidad del paciente, . ¦ i obtención de recetas de varios médicos,, adulteraciones :' de recetas; (ix) donde se deteriora .el control sobre el uso; | (x) a pesar de daño; (xi) por la adquisición de fuentes | no médicas; (xii) por otros a través de venta o desviación jpor el individuo en la cadena de suministro ' no médico; y/o (xijii) para propósitos de alteración del estado de ánimo médicamente no aprobado o no propuesto. El abuso del fármaco puede e'star en el contexto de uso intermitente, uso recreacidnal yj uso crónico del fármaco con potencial de¦ abuso solo¦ o¡ en combinación con otros fármacos. ' ' í ¦¦ El término "resistente al abuso", "disuasión, del I abuso" y "disuadir el abuso" . se pueden ;usar intercambiablemente en el contexto de la. presente invención y se pueden asociar' con formulaciones y métodos farmacéuticos, o aspectos de los mismos, que resisten disuajden, desalientan, disminuyen, retrasan y/o frustran (i) j, la manipulación intencional, involuntaria o accidental ' física de una forma de dosificación (por ejemplo, trituración, fragmentación, molienda, masticación, disolución, fusión, aspiración con aguja, inhalación, insuflación, extracción por medios mecánicos, térmicos y químicos, y/o filtración); '(ii) el uso ó más uso intencional, involuntario o: accidental! de una forma de dosificación fuera del alcance de ¡las instrucciones específicas para uso proporcionadas porj, un profesional médico calificado, fuera de la supervisión dé un i ¦ profesional médico calificado y fuera de las . instrucciones aprobadas en el uso apropiado proporcionadas por el I fabricante legal del fármaco (por ejemplo, uso intravenoso, uso intranasal, uso inhalatorio · e. ingestión oral-' para proporcionar altas concentraciones pico) ; (iii) la conversión intencional, involuntaria o accidental de una formulación de dosificación de liberación prolongada de la invención enj una o más formulaciones de liberación inmediata;. (iv) ¡ el incremento intencional e iatrogénico en los efectos físicos buscados por usuarios de fármacos, recreacionales, adictos, y pacientes con dolor quienes tienen un desorden de · adicción; (v) los intentos en la administración subrepticia de ; una forma de dosificación a un tercero (por ejemplo, en i una bebida); (vi) los intentos de proporcionar la forma' de dosificación por manipulación del sistema médico y de fuentes no médicas; (vii) la venta o desviación de una formaj de dosificación en la cadena de suministro no médico y para propósitos de alteración délo estado de ánimo médicamente, no aprobados o involuntarios; y/o (viii) los intentos involuntarios o accidentales de otra manera el cambio de las propiedades físicas, farmacéuticas, farmacológicas ;y/o i-médicas. de la forma de dosificación de lo que se propuso ,por el fabricante. ' . . ? Las formulaciones farmacéuticas resistentes ! al abuso de la presente invención pueden comprender uno o ¡más fármacos con potencial de abuso y uno o más componentesj de disuasión de abuso. En. algunas modalidades, las formas j de dosificación sujeto que comprende, las formulaciones de ¡ la presente invención para abuso, tal como al triturar la fojrma de dosificación y al usar líquidos acuosos alcohólicos ¡para extraer el fármaco con potencial de abuso, pueden dar | por resultado un material de gel . que no es filtrable o que t¡iene una velocidad de filtro que se disminuye a un grado ' ..: . ;'¦ ; .¦ . 1 ¦ apreciable. En ciertas modalidades, el mecanismo de acción í del día puede implicar interacciones intermoleculares del día con el fármaco con potencial de abuso que puede prevenir! que el fármaco con potencial de abuso pase a través del sistema de filtración. '. , Todavía, . cuando la forma, de dosificación j.que comprende las formulaciones de la presente invención no se somete al abuso y se administra como es propuesto, el fármaco con potencial de abuso se · puede liberar de la forma' de dosificación para lograr su propósito terapéutico propuesto. En otras palabras, el componente ( s ) de disuasión- de abuso puede no prevenir activamente la liberación del fármaco | cón potencial de abuso de la forma, de dosificación. ' Por ¿tra parte, el componente.( s ) de disuasión de abuso puedej no impactar la velocidad de disolución del fármaco con potencial de abuso de la forma de dosificación. En algunas modalidades, ¦ ' . ¦ ¦ ' i ' el componente ( s ) de disuasión de abuso, puede no impactar negativamente la adsorción del fármaco con potencial de atluso de la forma de dosificación. ·. ' Los ejemplos de fármacos con potencial . de dentro- . de la presente - invención pueden incluir, pero nb se limitan a: anfetaminas, sales de anfetamina y/o deriva¡dos, anti-depresivos, álucinógenos, hipnóticos, tranquilizantes mayores, y opioides. El ejemplo de opioides pueden incluir, pero no se limitan a, alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, bup.renorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfin , dextromoramida , dezocina, diampromida, dihidrocodeina, dihidroetorfina, dihidromorfina, dimenoxadol, . diméfep.tanol , dimetiltiambuteno, '-. butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, . etoheptazi a, etilmetiltiambuteno, etilmorfiná, etonitazeno, eto.rfina, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, . cetobemidóna, levallorfano, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentañil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metojson, morfina, mirofina, ¦ nalbufina, ¦¦ narceína, nicomo fina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normórfina, norpipanona, opio,. oxicodona, oximorfona, papaveretiirn, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, f.enazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazdjna promedol, properidina,- propiram, propoxifeno, sufentanijlo, tramadol, tilidina, sales farmacéuticamente aceptable de ¡los mismos, profármacos de los mismos, o combinaciones de jlos i mismos. ¡ Los fármacos con potencial de abuso puede ' ser solubles en agua., tal como alfentanilo, alilprodkna, butorfanol, codeína, hidrocodona, hidromorfona, . metad'óna, morfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, tramadol y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, profármacos de| los mismos, o combinaciones de los mismos. | . Í En ciertas modalidades, la formulación farmacéutica resistente al abuso comprende uno o más fármacos \ con potencial de abuso que .comprenden morfina y oxicodona. j ·' Núcleo del Componente de Disuasión de Abuso ¡ , El componente (s) de disuasión de abuso puede comprender un núcleo, que puede comprender un material j que tiene propiedades -tanto hidrofilicas como hidrofóbicas , jtal que la extracción del fármaco con potencial de abuso por medios acuosos o alcohólicos se reduce, o aún se previene, a un grado apreciable. En ciertas modalidades, el material puede ser un VIA. Ejemplos de tales materiales puéden incluir, pero no se limitan a: ácidos carboxilicos de cadena larga, ésteres de ácido carboxilico de cadena larga, alcoholes de ácido carboxilico de cadena larga 'y/o combinaciones de los mismos. Un ejemplo de un alcohol ácido carboxilico de cadena larga es alcohol cetearilico. ' Los ácidos carboxilicos de cadena larga pu contener generalmente de 6 a 30 átomos dé carbono y conti de manera preferente por lo menos 12 átomos de carbono', de manera mucho más preferente de 12 a 22 átomos de carbono'. En algunos casos esta cadena de carbono puede ser totalmente saturada y no ramificada, mientras que otras contienen uno o más enlaces dobles, 3 anillos de carbono o grupos hidrox'ilo. Ejemplos de ácidos de cadena recta saturados son ácido n- dodecanoico, ácido n-tetradecanoico, ácido n-hexadecanojico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ' 'ábido laúrico, ácido miristico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquidico, , ácido behénico, ácido, montanico y .ácido melisoco. Los ácidos carboxilicos de cadena larga para elj uso en la presente invención también pueden incluir ¦ ácidos monocarboxilicos de cadena recta monoolefinicos insaturados, que incluyen, pero no se limitan a ácido oleico, ácido gadoleico y ácido erucico. También son útiles los ácidos i' ' monocarboxilicos de cadena recta insaturados i (poliolefinicos ) . Ejemplos de estos son ácido íinoleico, ácido linolenico, ácido araquidónico y. ácido behenólico. Los ácidos ramificados útiles incluyen, por ejemplo, -ácido diacetiltarárico . También se contemplan combinaciones de los : i ácidos de cadena recta.

Los ejemplos de ésteres de ácido carbúxilico1 de cadena larga incluyen, pero no se. limitan a, aquellos . !del I grupo de: monoesteara'tos de glicerilo; monopalmitatos 1 de glicerilo; mezclas de monostearato de glicerilo' . y monopalmitato de glicerilo (Myvaplex 600, Eastman ¡Fine Chemical Company) ; monolinoleato de glicerilo; monooléatp de glicerilo; mezclas de monopalmitato dé glicer!ilo, monoestearato de glicerilo, monooleato de . glicerilo y monolinoleato de glicerilo (Myverol 18-92, Eastman ¡Fine Chemical Company) ; .monolinolenato de glicerilo;. monogadoljsato de glicerilo; mezclas de monopalmitato de glicerilo, monoestearato de. ¦ glicerilo, monooleato de. glicerilo, monolinoleato de glicerilo, monolinolenato de gliceril y monogadoleato de glicerilo (Myverol 18-99, Eastma Fine Chemical Company); glicéridos .acetilados tales como monocligéricos acetilados destilados (Myvacet 5-07, .7-07 y 9-45, Eastman Fine Chemical Company); mezclas de monoésteres de propilenglicol, monoglicéridos destilados, .lactilato de ' ' ¦ estearoilo de sodio y dióxido de silicio (Myvatex TL, Eastman Fine Chemical Company) ; mezclas de monoésteres de !. i propilenglicol, monoglicéridos destilados, lactilato de . ¡. estearoilo de sodio y dióxido de silicio (Myvatex TL, Eastman Fine Chemical Company) succinato de polietilenglicol 1000 de d-alfa tocoferol (Vitamina E TPGS, Eastman Chemical Compan'y) ; mezclas de esteres de mono- y di-glicérido, tal como Atmul'-84 (Humko Chemical División of Witco Chemical); lactilato' de estearoil de . calcio; mono- y di-glicéridos etoxilados; mo'no- y diglicéridos lactados; éster de ácido lactilato-carboxijlico de glicerol y propilenglicol; ésteres lactílicos de áejidos carboxilicos de cadena larga; ésteres de poliglicerol 'de ácidos carboxilicos de cadena larga, mono- y di-ésteres de i ¦ propilenglicol de ácidos carboxilicos de cadena larga; lactilato estearoilo de- sodio; monostearato de sorbitán; monooleato de sorbitán; otros ésteres de - sorbitán de ácjidos carboxilicos de cadena larga; monog.licéridos succinilajáos ; citrato de monoglieerilo de estearilo; heptanoato j- de estearilo; ésteres de cetilo de ceras; octanoato j de estearilo; ésteres . de colesterol/lavósterol de C10-C30; y ésteres de ácido carboxilico de cadena larga de sacarosa. Las combinaciones de los ésteres de ácido carboxilico de cadena larga también se contemplan.

En ciertas modalidades, el VIA puede seleccionar del grupo que cons.iste de ácido poliacrilico, ácido acriíico reticulado con éteres, de alilo de poliálcoholes , mezclaj de hidroxipropil-metilcelulosa-.hidroxipropil-celulosa, PVP, óxido de polietileno, metilcelulosa, goma de xantano, goma de ¡ guar, hidroxipropil-celulosa, polietileno-glicol, copolimero i de ácido metacrílico, dióxido de silicio coloidal, goma de ¦ I ' celulosa, almidón,- glicolato de almidón de sodio, alginatd de sodio, o combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, el VIA puede ser carbómeros (Carbopol 71G, 971P y 974P) , goma de xantano, alginato de sodio ( eltone) , Poliox, o raezclajs de los mismos . j Los materiales descritos- en lo anterior . se pueden i co-formular con un aglutinante, tal como, pero no limitado, PVP, o sus derivados, celulosa microcristalina (Avicel, FMC Corporation) , hidroxipropil-metilcelulosa , í hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y otros derivados de celulosa.. En algun-as modalidades, el aglutinante puede comprender un aceite hidrofóbico. Ejemplos, de aceites hidrofóbicos incluyen, pero no se limitan a, una cera, I aceite, lipido, ácidos grasos, colesterol, o triglicéridos.

En ciertas modalidades, el aglutinante se puede seleccionar de Transcutol, PEG-400 y Cremophor (Aceite de Ricino).

Otros excipientes que se pueden combinar con el VIA día incluyen, pero no se limitan a, . lactosa, NaHCOsj y estearato de magnesio, i En ciertas, modalidades, los desintegrantes u otfros agentes de dispersación no serán necesarios en el componente ( s ) de . disuasión de abuso, ya que. el carácter i í inherente del esfuerzo de desconstrucción en la extracción y I · abuso de estos productos de fármaco provocará que los ¦ I ¦ materiales se trituren, mezclen y/o desintegren.. 1 Las pelotillas, cuentas, perlas,. granulos 1 .o similares del componente (s) de disuasión de . abuso se puéden preparar en un proceso de múltiples etapas que incluyen1 (1) el mezclado de los . polvos secos, (2) granulación en húmjedo, (3) extrusión de la masa húmeda, (4) esferonización yj (5) secado, como se muestra en los ejemplos.

Recubrimiento ! Las pelotillas, cuentas, ' perlas, ' gránulos,| o similares, del componente ( s ) de disuasión de abuso se pueden recubrir con un agente que previene la interacción del núcleo y el fármaco con potencial de abuso. Él recubrimiento ptaede ser sensible al pH para no afectar el proceso ¡ de desintegración de las tabletas., o . el proceso de desintegración de cápsulas u otras formas de dosificación sólidas dentro de los intestinos. Las' pelotillas, cuentas, perlas, gránulos o similares recubiertos, pueden permanecer ' I largamente intactos hasta que pasen en los intestinos delgados. Al grado .en que la desintegración de jlas pelotillas, cuentas, perlas, gránulos, o similares recubiertos, no se presente antes de los intestinos pequeños, se presenta a un grado no apreciable tal que la absorción [del agente activo no.se altera. , :j En una modalidad, el recubrimiento comprende copolimeros de ácido metacrilico (Eudragit L30D-55), succinato de acetato de hipromelosa (AQOAT AS-HF) , o juna mezcla de estos dos sistemas de . polímero. Otros recubrimientos sensibles al pH pueden ser, pero no se limitan ¦ · ¦ I ' a, sistemas entéricos de tipo acrilico acuoso tal como Acryl- EZEMr, ftalato de acetato de celulosa, Eudragit L, y otras sales de ftalato de derivados de celulosa que . son sensibles al pH. Estos materiales pueden estar presentes ¡ en concentraciones de 4 - 40% (p/p) .

En otra modalidad, el recubrimiento comprende un í recubrimiento funcional tal como un recubrimiento de película de liberación sostenida o controlada, o un recubrimiento de sello y puede incluir Surelease, OpadryMR 200, Opadry II, y Opadry Claro. : En otra modalidad, el recubrimiento . compr nde plastificantes , un ejemplo de un plastificante es eitrato de trietilo. . ¦ · .. ' _ I El componente ( s) de disuasión de abuso recubierto ' j se puede mezclar en cualquier tipo de forma de dosificación oral sólida para hacer una formulación farmacéutica de- un fármaco con potencial de abuso. El componente ( s ) de disuasión de abuso no necesita estar en contacto intimo con el fármaco potencial de abuso, a fin- de funcionar, en la. disuasión del abuso.

Formulaciones farmacéuticas y Métodos para Preparación ' Las. formulaciones farmacéuticas. para j la administración oral se pueden administrar en formas ¡ de dosificación sólidas tales como . tabletas, trociscos, cápsulas, o similares. Cada forma de dosificación se p,uede presentar como unidades discretas tales como .cápsulas, saquitos o tabletas, en- los cuales cada uno. contiene una cantidad predeterminada de cada fármaco (s) con potencial de abuso en, por ejemplo, polvo o forma granular, y uno o más de los componentes de. disuasión de abuso. Todas ¦ las formulaciones se pueden preparar mediante cualquiera de ! los métodos de farmacia pero todos los métodos incluyen la etapa de. juntar cada uno del fármaco (s) de abuso y el componente (s) de disuasión de abuso con un portador farmacéuticamente aceptable. En' general, las formulaciones se preparar al i . . ¦ ¦ ¦ I . mezclar uniforme e intimamente el fármacó(s) con potencial de ? abuso y el componente (s) de disuasión de abuso con portadores sólidos finamente divididos y luego, si es necesario, conformar el producto, en la presentación deseada. En ciertas modalidades, el componente ( s ) de disuasión de abuso j. se distribuye uniforme/homogéneamente por toda la formulaciónj.

Como se usa en este documento, el lenguaje "portador farmacéuticamente aceptable" se -propone para incluir cualquiera y todos los líquidos, medios ' de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos : y antifúngicos, agentes isotónicos y retraso de absorción y similares compatibles con la administración farmacéutica . j El uso de tales medios y agentes juntos con las. sustancias activas farmacéuticas es ' bien · conocido en la 'técnica. Estos portadores pueden incluir, a manera de ejemplo y no de limitación, azúcares, ' almidones, celulosa y sus ;derivádos, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio, aceites vegetales, aceites' sintéticos, polioles, ácido alginicp, soluciones amortiguadas con fosfato, emulsificantes , solución salina isotónica, y agua sin pirógeno. Los agentes, actjivos complementarios también se incorporan en las formulaci nejs .

Las formulaciones orales pueden inclluir generalmente un . diluyente inerte o un portador comestible. Los agentes de aglutinamiento · farmacéuticamente compatibles, y/o materiales adyuvantes se pueden incluir como parte d la formulación. Las tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualguiera de los siguientes ingredientes, o compuestos: de un carácter similar: f un aglutinante tal como celulosa microcristalina, tragacanto' de goma o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa; un agente de desintegración tal como ácido alginicp, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnésio o Sterotes; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como hierbabuena, salicilatol de metilo o saborizante de naranja. ! i En ciertas modalidades, el uno o más componentes de ? disuasión de abuso pueden estar¦ en relación al resto de la formulación de entre . aproximadamente 1:1 p/p^ y aproximadamente 1:10 p/p, o entre aproximadamente 1:1 p/p y aproximadamente 1:5 p/p. En ciertas modalidades, el . uno o más componentes de disuasión de abuso pueden estar en la relación al resto de la formulación que excluyen el uno o más fármacos con potencial de abuso de entre aproximadamente 1:1 p/p y aproximadamente 1:5 p/p. En ciertas modalidades-, el uno oj más componentes de disuasión de abuso está en una relación a el uno o más fármacos con potencial de abuso de entxe aproximadamente 1:1 p/p y aproximadamente 1:10 p/p, o entre aproximadamente 1:1 p/p y aproximadamente 1:8 p/p. 1 En alg.unas modalidades, las formulaciones pueden comprender uno o. más agentes alcalinizantes . Los agentes alcalinizantes incluyen, pero no se limitan a poliplascioha XL, talco, . meg.lumina, NaHCC , y PVP. Los ageijités alcalinizantes pueden : estar en la forma de una pelotilla, cuenta, perla, gránulo, polvo, o similares, y se puede recubrir como se describe en lo anterior. En algiinás ? modalidades, los. agentes alcalinizantes pueden .estar en' la presente en una relación particular (p/p) al componente '(s) de disuasión' de abuso. Tales relaciones de la disuasión es) de abuso al agente alcál inizante puede ser de aproximadamente f 40:60 p/p a aproximadamente 80:20 p/p, o entre los mismos; por ejemplo de aproximadamente 40:60 p/p, o aproximadamente ' ¦· i 50:50 p/p, o aproximadamente 60:40 p/p, o aproximadamente 70:30 p/p, o aproximadamente 80:20 p/p. . ' Las formas de dosificación, oral se pueden forniular en formas de dosificación unitarias para facilidad) de administración y uniformidad de dosificación.. El término ¦ ¦ · · . ' [ ¦' ¦ "forma de dosificación unitaria" como se . usa en ;este documento se refiere' a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para el. pacientej, que se trata; cada unidad contiene una cantidad predeterminada de compuesto activo. calculado para producir el effecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. La especificación' para, las- formas de dosificación unitarias.de la invención se puede indicar por y I ' · directamente dependiente de las características únicas | del compuesto activo y el efecto terapéutico particular quej se i logra, y las limitaciones inherentes en la. técnica óara formar en compuesto tal compuesto activo para el tratamiento de ¦ individuos. ' '· ¦ . i . I En algunas modalidades, la forma de dosificación de liberación inmediata puede asemejarse a la FIGURA 1 en que la tableta oral puede comprender un fármaco con potencial ; de abuso de liberación inmediata y componentes de disuasión! de abuso recubiertos. '- ' Las formulaciones farmacéuticas para ^ la administración oral también se pueden administrar en '.formas de dosificación de liberación controlada. Por ejemplo,! las formas de dosificación de describe a partir de ahora 24 horas comprendiendo,, respectivamente, de apróximadamenjte 3 o 6 veces la cantidad de la forma de dosificación inmedi!ata.

En este aspecto, es bien sabido que el cambio de las dosificaciones de liberación inmediata a las dosificacipnes de liberación controlada, de opioides, tales como . morfiria y oxicodona, pueden ser una conversión de miligramo a. ¦ : ' que da por resultado la misma dosis "durante todo el día" , ! total . del agente activo. \ Véase Cherny and Portenoy, "Practical Issues in the Management of Cáncer Pain" , i in Textbook of Cáncer -Pain, Tercera Edición, Eds . y Meizack, Churchill Livingstone, 1994, 1453.

La liberación controlada del agente activo se puede afectar al incorporar el fármaco(s) con . potencial ' de abuso en, por medio, d ejemplo y no de limitación, polímeros hidrofóbicos, que incluyen resinas acrilicas, ceras, i alcoholes alifáticos y superiores, ácidos polilácticoS y poliglicóiicos y ciertos derivados de celulosa, tal domo hidroxipropilmetilcelulosa . Además, la liberación controlada 35 . .· .. , . se puede afectar al usar otras matrices de . polímero, liposomas y/o microes-feras . La formulación de liberación controlada de un agente activo se liberará en una velocidad más lenta y durante un período de. tiempo más prolongado.' Por i ejemplo, en algunas modalidades en las cuales el fármaco (s) con potencial dé abuso es uno o más opioides tales . ¡como morfina y/u oxicodona, la formulación de liberación controlada puede, liberar cantidades efectivas de una ' mejzcla de morfina y oxicodona durante 12 horas. En otras modalidades, la formulación de liberación controlada puede I liberar cantidades efectivas de morfina y oxicodona durante · 4 horas o durante "· 8 horas. En aún otras modalidades, j la formulación de liberación controlada puede liberar cantidades efectivas de morfina y oxicodona durante 15, 18, 24 o 30 i horas . ¡ Las formulaciones de liberación controlada que1 se pueden usar con. la presente invención incluyen aquellas descritas en la solicitud de patente, de No. de Série 13/024, 319, presentada el 9 de Febrero del 2011, que' se í ·. incorpora en este documento a manera de referencia. ¡ En ciertas . modalidades, la forma de dosificación! de liberación controlada puede asemejarse a la FIGURA 2 en que ' '¦ ¦. ·...¦ .· .· ' ¦ . i la tableta oral comprende un fármaco con. potencial de ab|usó de liberación inmediata, un fármaco con potencial de abuso' de liberación retardada/modificada, y núcleos de disuasión de • ' I abuso recubiertos. ' . j Si la formulación farmacéutica es de liberación inmediata, liberación' controlada o combinaciones de ' los mismos, puede haber más de aproximadamente 50, o más de aproximadamente 100, o más de aproximadamente . '.500, componentes de disuasión de abuso en la formulación farmacéutica. En ciertas modalidades, entre aproximadamente 100 y aproximadamente 500, o entre . aproximadamente 5 0 ·? aproximadamente 1000, los componentes de ' disuasión de abuso recubiertos están presentes en la . formulación farmacéutica. , En algunas modalidades, componente ( s ). de: disuakión de abuso está presente en la formulación en una relacióri de aproximadamente 1:1 . p/p al resto. de la : formulación, incluyendo el fármaco (s) con potencial de abuso. En otras ¦ i modalidades, el componente (s) de disuasión de- abuso está presente en la formulación en una relación de aproximadaménte 1:2 .p/p, o aproximadamente 1:3 p/p, o aproximadamente ¡1:4 p/p, o aproximadamente 1:5 p/p, al resto, de la formulación, incluyendo el fármaco (s) con potencial de abuso.. ' ·'· El componente ( s ) de disuasión de abuso se puede usar en las formulaciones farmacéuticas pre-existentes . capacidad proporciona una ventaja sustancial sobre los ¡ métodos de disuasión de abuso de la técnica previa que pueden I requerir un cambio de formulación a fin de incorporar el sistema de, disuasión, de abuso. El presente sistema de disuasión de abuso no requiere formulación de una formulación de fármaco son potencial de abuso existente qüe . roporcione ventajas reguladoras y rentables. . ' · ¦' La¦ pre¦sente ·invención se en¦te¦n.derá más .fácilmen'te por referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan i a manera de ilustración y no se proponen para ser limita¡ntes de la invención.

Métodos para Usar el componente (s) de Disuasión de Abuso El componente (s) de' disuasión de abuso del la presente invención se .puede usar, en método para reducir la cantidad de uno o más fármacos con potencial de abuso' que se pueden raer líquidos acuosos o alcohólicos de una formulación . ¦ . ; .1 farmacéutica que comprende el uno o más fármacos con potencial de abuso¿ El Componente ( s ) de disuasión de abusó de la presente invención también se puede usar en un método ij>ara reducir la proporción en la cual un fármaco con potencial de aguo se puede extraer por líquidos acosos o alcohólicos! de una formulación farmacéutica que comprende el uno o 'más fármacos con potencial de abuso. ' ? · Estos métodos pueden comprender mezclar él ¦ - i fármaco (s) con potencial de abuso con uno o más componentes de disuasión de abuso de la presente invención. En algunas modalidades, la mezcla se presenta durante la preparación de la formulación.

En ciertas modalidades, las formulaciones o pueden ser formulaciones farmacéuticas preexistentes, tal j que únicamente el cambio de la formulación es la adición! del componente ( s ) de disuasión de abuso. ¦ Una persona de experiencia ordinaria en l ¦a t.écinic:a entenderá como mezclar el fármaco(s) con potencial de abuso y el. componente ( s ) dé disuasión de abuso a fin de obtener), una formulación con las características apropiadas, por ejemplo, una formulación que es uniformemente mezclada u homogénea) .

EJEMPLOS . ' ' ¦ i Ejemplo 1: Clasificación de Agentes de Incremento de Viscosidad ! ' Se . clasificaron excipientes farmacéuticos por! su . ' '¦·. ¦¦ · ¦ . capacidad de. incrementar la viscosidad de las acuosas/alcohólicas y su uso potencial en perlas de disuasión de abuso. La Tabla 1 lista muestras de agentes de incremento de viscosidad (VIAs) sometido a prueba con o sin excipientes adicionales, y resultados cualitativos de estos agentes eñ la viscosidad de la solución.

La clasificación se llevó a cabo usando una prueba de extracción/filtración. Brevemente, 0.5. gramos de polvo! (o tabletas trituradas en el caso de la Muestra 004); se transfirieren en un' recipiente y se agregaron 10 mL de ¡agua (agua del grifo en una temperatura entre 26 y 28° C).| Las mezclas se agitaron vigorosamente hasta que fueron homogéneas, se ayudó por una espátula cuando fue necesario para completar la homogenización. Las suspensiones resultantes se filtraron inmediatamente a través de' un: fijltro de café estándar (GK Connaisseur) . El incremento de. la viscosidad se evalúo por inspección visual, mientras qué la velocidad de filtración se evaluó al controlar la cant'idad del liquido agregado al filtro, a la cantidad del liquido recuperado en el material filtrado después de 10 minutos de filtración.

S Tabla 1: Estudio de Clasificación de Agentes de Viscosidad. j * MCC = celulosa microcristalina .

** Las tabletas sé produjeron de la mezcla de polvo dé la Muestra No. 003 usando una prensa hidráulica (Modelo, C, Carver Inc.) con un herramental cóncava estándar de 8 rom . e diámetro y una fuerza de compresión 1750 lbf (14-15 kp) . j Como se muestra en la Tabla 1, los carbómeros I (Carbopol 71G, 97lP y 974P) , goma de 'xantano, alginato^ de sodio (Keltone) , Poliox, y mezclas de los mismos evitaron la filtración usando agua a través de un filtro de café, aurjique los resultados fueron dependientes de la cantidad del jVIA presente en la formulación. Por otra parte, el Carbopol 71G, Carbopol 971P, Carbopol 974P, goma de xantano y alginatO| de sodio (Keltone) ya sea .evitaron completamente la filtración o disminuyeron considerablemente la- velocidad de filtración cuando las formulaciones comprendieron 20% o menos del ¡VIA (sobre una base en peso seco).- ¡.

Además, una comparación de los resultados de , la Muestra No. 003 y la Muestra No. 004 sugieren que las fuerzas de compresión requeridas para la formación de tabletas no parece que afecte las propiedades anti-disuasión del VIA.: Ejemplo 2: Proceso para Preparar Pelotillas Recubiertas Resistentes al Abuso j Las formulaciones de pelotillas se fabricaron usando una técnica de extrusión/esferonización¦ que comprende varias etapas de proceso que incluyen; (1) mezclado de! los polvos secos, (2) granulación en húmedo, (3) extrusión de la ¦. ¦ ' ; · i masa húmeda, (4),' esferonización y (5) secado, y > (6) recubrimiento. j (1) Mezclado de los Polvos Secos j Los ingredientes secos se pre-mezclaron en ' una mezcladora/granulador de bajo esfuerzo cortante Hobart ' ? (modelo N-50). a 60. rpm durante 2 minutos. ¦ . ¦ ' ¦ ¦ : ? (2) Granulación en Húmedo Los materiales premezclados se humedecieron usando una bomba peristáltica Cole-Parmer para formar una riiasa húmeda homogénea · adecuada para la extrusión. . ! (3) Extrusión de la masa húmeda El material húmedo se colocó .en un extrusor M -55 LCI Multi Granulator a través del troquel (criba) a fin de obtener materiales extruidos cilindricos. El extrusor j se equipó con un ' troquel de 1.0 mm. : Se evaluaron artibas configuraciones de domo y axiales. ' i (4) Esferonización ¦ 1 Los materiales extruidos se colocaron en un LCI Marumerizer (esferonizador ) QJ-230T equipado con una p.lacja de fricción de 2.0 mm. La velocidad y tiempo dé la placá de fricció del esferonizador se variaron, de acuerdó con' las formulaciones. ¦; . (5) Secado ¦ ' . ¦ ' I Las pelotillas se secaron sobre charolas durantje la noche a una temperatura de 50 °C (Horno de Isotemperajtura Fisher Scientific Modelo 655F) . ' ' | (6) Recubrimiento.

¦ Las pelotillas se cribaron sobre una criba pulgadas (20.32 era) . Después del cribado, las pelotillas j con diámetros inferiores a 1.0 mm y superiores o iguales a-'O.S mm se retuvieron para el proceso de recubrimiento.. 1' ¦ ¦¦' ¦ ¦ '. ·' '¦ ¦ ¦ i ' Las pelotillas primero se subcubrieron con Opadry Claro a 5% de ganancia de peso. Se obtuvo una solución dé 5% p/p de Opadry Claro en agua destilada bajo agitación . dentro de 40 minutos. Después, se aplicó un recubrimiento entérico con .Acryl-Eze a 10-20% en un lecho de fluido Aéromatic Strea-1 equipado con una columna. urster. Se obtuvieron 20% p/p de suspensión Acryl-Eze al dispersar el polvo en agua destilada de acuerdo con el tamaño de lote. La suspensión se agi a temperatura ambiente durante 40 minutos. La dispersión se cribó a través de una criba ' de 250 pm antes del proceso de rociado. Las pelotillas se recubrieron a una ganancia de ¡peso de 10-20% p/p. La' velocidad de la bomba fue entre 2 j y ' 3 g/min, y la temperatura de entrada estuvo entre 38-40°C¡. La presión de aire de atomización estuvo entre 1.0-1.4 bares . La velocidad de flujo del aire se controló a fin de mantenerj una buena fluidización y temperatura de salida de n.ó más de S^'C. Después del rociado, ': la temperatura del aire se manjtuvo durante 3 minutos adicionales como una fase de secado final*. a fin de evitar problemas de adherencia. j Ejemplo 3: Prueba de Extracción y Filtración de | las Formulaciones ! Las pelotillas .que contienen los VIAs goma' de xantano, Carbopol, y alginato de sodio se prepararon ¡por extrusión/esferonización y se recubrieron entéricamente como se describe en* el. Ejemplo 2. La Tabla 2 proporciona formulaciones de pelotillas representativas. ' Tabla 2 : Formulaciones de Pelotillas Recubiertas *ePL = Carbopol 971P; . XG = Goma de xantano; SA = Alginato de sodio (Keltone) .

Los parámetros de la operación para los lotes L066-01008, L066-01013, L066-01015 y L066-01018 donde : una peletización, acompañada por un incremento significativo; de ¡ viscosidad de fase acuosa se obtuvo, se listan en la Tabla' 3.

Tabla 3 : Parámetros de Extrusión/Esferonización para los Lotes L066-01008, -01013, -01015, y -01018.

El uso.de la goma de xantano, Carbopol, o alginato ' i de sodio para la preparación de. las pelotillas j por extrusión/esferonización usando agua pura como el liquidó de granulación poseyó un número de .'problemas tecnológicos ¡que conducen a un proceso no sólido. La adhesión/pegajosidad intrínseca de los materiales de VIA condujo a rendimientos deficientes, . aunque este problema' se enfrentó al agregar algunos aditivos al líquido de granulación. Mientras , j que algunos de estos procedimientos redujeron la viscosidad, usando una mezcla, de etanol-agua como el líquido j, de granulación permitió un proceso de peletización aceptable ¡sin afectar las propiedades físicas de los polímeros usados. j Las formulaciones que contienen goma de xantíano (18% en el . Lote L066-Ó1008), Carbopol 971P (11% en el lote L066-01.013) y alginato de sodio (30% y 40% en los lotes L0Í66-01015 y. L066-01018, respectivamente) entonces se produje!fon con rendimientos, adecuados para propósitos de estabilidad. Las pelotillas que. tienen un tamaño de = 0.5 mm sé evaluaron términos de rendimiento (Tabla 4) y forma. Los rendimientos se calcularon en relación con el material en polvo de partida. Se observó un mayor nivel de materiales finos ' en los ¡ lotes L066-01015 . (alginato de sodio, 30%) y L066-0'l022 (meglumina, 20%);. que representan buenos intervalos! de rendimiento. i · Tabla 4: Rendimientos de Proceso de Formulaciones Prometedoras que Contienen Carbopol, Goma de xantjano, Alginato de Sodio y Meglumina. ¡ * Lote L066-.01022 contiene meglumina (20%) 101 (20 %) .

** Lote L066-01023 contiene Carbopol 971P NaHC03 (80%), y PVP 29/30 (5%). ¦ ' , ' · . j La forma, de las pelotillas se evaluó usando un i ¦ Microscopio Optico Leica DM2500 bajo un aumento de 25X.

Las imágenes .de las pelotillas que contienen 18¾ de goma de xantano (XG) , 11% de Carbopol' 971P (CPL) y 36%| de alginato de sodio (SA) se muestran en las FIGURAS ¡3-5, respectivamente.. Se obtuvieron pelotillas, en forma basteante redondeadas para esas formulaciones. I Prueba de Extracción · ' . .

La prueba de extracción se llevó a cabo para í determinar si un agente activo se puede remover fácilmente de las pelotillas. Se usó. cafeína como el agente activo. > I ¦ Para preparar las pelotillas, la cafeína (2 gj se mezcló en seco con 8.0 g de MCC (MCC, Tabulóse 101) usLndo mortero y mano de mortero. Las pelotillas de VIA que no se recubrieron se molieron durante 15 segundos y las pelotillas recubiertas se molieron durante 30 segundos usando} un molinillo de café portátil (Black & Decker Home) . Finalmente, I 2.5 gramos de mezcl de Cafeína-MCC (20:80) y. 2.5 gramos de pelotillas molidas se mezclaron en un recipiente con la ayuda i de una cuchara. , La extracción de la cafeína de 1 g de pelotilla de cafeína-VIA se sometió, a prueba por dispersión y filtración usando 10 mi de d: (a) agua del grifo, (b) vodka, (c) jugo de manzana, (d) jugo de naranja, y (e) bebidas sin alcohol .7 UpMR. Todos estos líquidos se dejaron aclimatar a temperatura ambiente durante¦ dos horas antes de la prueba. j Las pelotillas de cafeína-VIA se transfirieron^ én un recipiente y se agregó el líquido de extracción. Las mezclas se agitaron vigorosamente; hasta.-, que fueron homogéneas. Cuando fue necesario, la homogeneización| se completó con la ayuda de una espátula. Las suspensiones resultantes se filtraron inmediatamente . a través de un filtro de café (GK Connaisseúr) . .

Como controles, 0.5 gramos de mezcla de cafeína'-MCC (20:80) se transfirieron en un recipiente y se agregó el liquido de extracción y las mezclas se agitaron vigorosamente hasta que fueron homogéneas. La suspensión resultante! .se filtró' inmediatamente 'a través de un filtro de café (GK Connaisseúr). La extracción de la cafeína del fármaco modelo usando varios líquidos fácilmente disponibles de : I las formulaciones que contienen goma de xantano, Carbopol, y ¡ alginato de sodio se presentan en la Tabla 5.

Tabla 5: Extracción y Filtración de la Cafeína Usando Diferentes Solventes para Lotes de Control y Lotes LÓ66-01008, -01013, -01015, y -01018.* í * 5 se prepararon cinco gramos, de formulación: 2.5 : ' ' ' ' , I gramos de formulación de Cafeína (20%) -MCC-101 (80%) + ;2.5 gramos de pelotillas recubiertas entérica molidas.

** Se asume que toda la cafeína se ha disuelto. i *** Por ejemplo, XG: (1000 mg/g ¦ * 0.5 g j de pelotillas molidas) * 0.18 / 10 mL de solvente - 9.0 mg/mL. ¦. ¦ i ****'se mezclaron el lote¦ L066-01015 y -01018: 4,0.4 g del lote L066-01015 (30%) + 49.3 g del lote L066-01f018 (40%) = 36% de SA.

No sometido a prueba: solo las muestras donde 1 mL o más se recuperaron después de 10 minutos se sometieron a prueba por el ensayo de cafeína·· HPLC; NA: no aplicable, ningún fluido pasó a . través del filtro, de café; Jugo de manzana pH= 3.5, Jugo de naranja pH= 3.8, 7 Up pH= 3.3. ! i Todas las formulaciones de pelotillas de j VIA sometidas a prueba redujeron la cantidad total del fárjmaco extraible con él solvente cuando se compararon con j una formulación no de VIA (controles C-l a C-6) . Cuando ¡.0.5 gramos de goma de xantano (lote L066-01008) o Carbopol (¡lote L066-01013) (pelotillas molidas) se mezclaron con 0.5 grámos I de mezcla de cafeína-MCC y agua (10 o 20 mL) , se obtuvo, un liquido acuoso viscoso, semi-Viscoso completamentej .-.'o prácticamente ¦ incapaz, de filtrarse. En particular, j las pelotillas basadas en Carbopol 971P disminuyeron í , considerablemente la velocidad de. filtración de 10- mL en menos de 3 minutos a 0.3 mL en 10 minutos. Las pelotillaá de goma de xantano redujeron la cantidad del material filtrado usando jugo ácido como solvente, aunque no evitó ' la ¦ · . · · j. ' extracción de la cafeína, excepto cuando se usó 7. Up. í El hinchamiento de Carbopol es dependiente del'pH.

En el medio ácido (jugo de manzana pH = 3.5 • ¦ ¦ '¦-pH = 3.8 y 7 Up pH = 3.3), la Velocidad disminuyó solo ligeramente y toda, la cafeína que contiene 'las , ' ? ¦ ¦ ¦ - ¦ j1 formulaciones se podría extraer. Las pelotillas basadas en alginato de sodio ( eltone) evitaron la filtración con I lo·¦s jugos ácidos, pero no con el vodka o 7-Up. Sin embargo, usando agua como el solvente, una pequeña cantidad de solución (1.7 mL) pasó a través del filtro de café, aunquje no se descubrió cafeína por la prueba analítica. Eso podría1 ser debido al atrapamiento del fármaco dentro de la matriz de alginato de sodio. El material filtrado resultante para esta muestra, fue un líquido turbio con partículas' suspendidas. Antes del ensayo de HPLC basado en USP, las soluciones que se filtraron usando una jeringa BDTMMR de 5 mL con un filtro de membrana de nilón (tamaño del poro 0.45 m) . j ' Ejemplo 4: Evaluación de los Líquidos de granulación Los vehículos líquidos mostrados en la Tabla 6, que . ¦ ¦ i¦ se sabe que se usan en formulaciones líquidas orales como . ' ¦ ¦ ' ' i ¦' solubilizantes, vehículos, o potenciadores de absorción; se ' ' i' sometieron a prueba como líquidos de granulación potenciálés para el proceso de extrusión/esferonización . ¡ El líquido se agregó hasta que una cohesividad de polvo apropiada . se logró para obtener una masa en forma redondeada bajo presión. La prueba de filtración se llevó . a cabo inmediatamente después de la preparación dé la mezcla..

Tabla 6: Líquidos de Granulación Formulaciones de MGC-Carbopol.

*Labrasol = caprilocaproilo macrogol-8 glicéridos; Labrafil = oleoil-macrogol-6 glicéridos; -Transcutol = 2- (2- j · etoxietoxi) etanol; PEG = polietilenglicol ; Captexi = . · ' . . '.' f dicaprilocaprato ; de propilenglicol ; Capmul MCM = monof- y diglicéridos de cadena media; Cremophor EL = aceite . de ricino polietoxiladp .

' ¦ ' Se evaluaron nuevos solventes como líquido de gr 'anulación potenciales a- fin de evita¦r· problem'-á:s de adhe'síión ' · !. con el agua, y recuperación del solvente de etanol (Tabla 7) .

Los resultados muestran que el Transcutol, PEG-40o! y ? Cremophor se podrían emplear como un aglutinante líquido' que tiene cohesividad adecuada sin afectar las propiedades' del Carbopol como el VIA en agua y vodka como solventes de - i extracción. · . '¦ .· Tabla 7 : Vehículos Líquidos como Fluido de Granulación para las Formulaciones de MCC-101 : Carbopol 971P. i * Labrasol. = caprilocaproil macrogol-8 glicérijdos; Labrafil = oleoil macrogol-6 glicéridos; Transcutol . = 2¡÷(2-etoxietoxi ) etanol ; PEG = polietilenglicol ;. Captex! = dicaprilocaprato de propilenglicol ; Capmul MCM = mono!÷- y diglicéridos de cadena media; Cremophor EL = aceite de ricino polietoxilado . **0.5 gramos de mezcla en 10 mL de solvente,-! no filtrable: volumen del. material de filtrado, menor que l! mL después de 10 minutos.. ^ Los líquidos de. granulación diferentes se evaluaron adicionalmente en las formulaciones de pelotilla preparadas ¦ i con Carbopol (lote L066-01019) y Carbopol/alginato de sodio (lote L066-01020) . Para la peletización, se prepararon' ; 100 g/lote- Los materiales en polvo primero se mezclaron durante aproximadamente 1 minuto y la mezcla se cribó usando 'una criba de malla 20. El liquido de granulación se agíegó lentamente a la mezcla hasta que todo el material¦ se granuló. ¦ · i La masa húmedas se.extruyó inmediatamente .usando un LCI Muíti Granulator MG-55, de configuración de domo con un molde de 1.2 mm y la velocidad de extrusión varió de 30-50 rpm. materiales extruidos se esferonizaron en velocidades entre 500 y 1750 rpm por hasta 20 minutos en un LCI Marumerizerj QJ- 230T equipado con una placa de fricción de 2.0 mm. La i descripción de la composición de. las formulaciones evaluada se puede encontrar en la Tabla 8.

Tabla 8 : Formulaciones de Extrusión/Esferonización 1 de Carbopol y Carbopol/Alginato de sodio.

* SA: Alginato de sodio . (Keltone) CPL: Carb pol 971P; CO: Aceite de ricino. ; Para la prueba- de filtración, las pelotillas se hicieron polvo usando mortero y mano de. mortero. La prueba e filtración se hizo usando un filtro de café éstándar (LIFE, Pharmaprix) .. 10 mL de agua y vodka, se mezclaron con 0.5 g de pelotillas en polvo y se filtraron inmediatamente. El liquido recuperado (filtrado) se pesó después de 10 minutos. i La Tabla 9 presenta los ensayos de formulación para evaluar el efecto de liquido de granulación en j el comportamiento de proceso en términos de obtención^ de i pelotillas recubiertas con característica de tamaño y forma i óptimas.

Tabla 9 : Formulaciones de Carbopol y Carbopol/Alginató Sodio . í *0.5 gramos' de pelotillas en polvo, sé' mezcla'ron con 10 mL de solvente, se filtraron con un filtro de cajfé, después de 10 minutos el liquido que pasa a través del fil;tro i' se pesó.

SA: Alginato de sodio (Keltone) , CPL: Carbopol 9¡71, CO: Cremophor, AA: meglumina como agente de alcalinización, relación CPLpelotillas/AA=90/10; Filtrable: todo el liquido pasa a través del filtro; NA: no aplicable; NT: no sometido: a prueba . i Las formulaciones que contienen cantidades más altas de VIA y combinaciones de Carbopol y alginato de s'odio se evaluaron. El. uso de liquido de granulación diferénté al I agua y etanol condujo a pelotillas friables y blandaá no adecuadas para los procesos de recubrimiento. También,; la mayor carga de. Carbopol y formulaciones de combinación de ¦ ' ' ¦ 1 . í ! ¾ Carbopol-alginato de -sodio no proporcionaron pelotillas-formadas. Un impedimento completo de la filtración usando agua y vodka como solventes se podría no obtener con estas nuevas formulaciones. Las imágenes de aumento de formulaciones de pelotilla seleccionadas (pelotillas mm) se muestran en las FIGURAS 6-12. Esta fracción representó entre 48% y 64% de rendimientos de las . pelotillas totales producidas. Las pelotillas de lote L066-01004 (Carbopol 971P) , se granularon con una solución acuosa que contiene í CaCl2 (FIGURA 13). se usaron como referencia en los términos de la forma dé la pelotilla.

Ejemplo 5: Evaluación de las Formulaciones.de Carbopol 97ÍP y Agente Alcalinizante j. ' Se prepararon formulaciones para determinar efectos de los agentes alcalinizantes . Para preparar formulaciones de Carbopol sin agentes alcalinizantes de 100 a 200 g/lote, los materiales en polvo primero se mezclaron durante aproximadamente 1 minuto y la mezcla se cribó usando una criba de malla 20. El premezclado de los polvos se completó en una mezcladora planetaria Hobart Modelo p-50 durante aproximadamente 2 minutos a aproximadamente 45 segundos a 1 granulación (solución acuosa de lentamente en la mezcla hasta que todo el material!' se granuló. La masa húmeda entonces se extruyó inmediatamente por extrusión de domo usando un LCI Multigranulator MG-55 equipado con un. molde de a 1.0. o 1.2 .mm y' velocidad de extrusión de 30 o 50 rpm. Los materiales"¦ extruidos! se esferonizaron a velocidades de entre 960 y 1800 rpm por hasta 20 minutos usando un LCI Marumerizer QJ-230T equipado con ¡ una placa de fricción de 2.0 mm. Las pelotillas se recubrieron i entéricamente usando el mismó procedimiento descrito previamente.' J ¦ Para preparar las formulaciones que¦ incluyeron meglumina o bicarbonato de . sodio . como un agente alcalinizante, se usó el mismo procedimiento descrito o anterior para peletizacion de Carbopol, excepto que se n molde de 1.0 mm y velocidad de extrusión a 50 rpm.' Ta , se usaron velocidades de esferonización entre 250 y 5 m ¦ ' por hasta 10 minutos. ; Las composiciones de la formulación evaluada$ se muestran en la Tabla 10. Los parámetros de la operación 'para las formulaciones más prometedoras se pueden encontrar en la Tabla 11.

Tabla 11: Parámetros de Extrusión/Esferonización para el Lote L066-01004 (Carbopol/CaC12) , -01022 (Meglumina) , y -01023 (Carbopol) . 5 ¦10 Para la prueba de filtración/extracción, se usáron dos métodos de extracción: molienda seca .

En el método de molienda seca, las peloti y meglumina se molieron, separadamente durante 1 minuto usando mortero y mano de mortero. 10 mL de solvente se agregaro in a i diferentes relaciones de pelotillas molidas' ' de Carbopol/meglumina y la mezcla se agitó vigorosamente Ipor menos de i minuto y se filtró inmediatamente a través de un ¦ ' í. filtro de café. Después de 10 minutos, el material filtrado i se pesó.

En el método de molienda húmeda, diférejhtes relaciones de pelotillas de Carbopol/meglumina j se introdujeron en un mortero. Las pelotillas fueron mu duras para ser trituradas fácilmente a mano. El solvente entonces se introdujo en el mortero y el material se molió en .húmedo en solventes. La mezcla se filtró a través de un filtro de café. Después de 10 minutos, se pesó el material filtrado: Las. pelotillas de Carbopol 9'7 ¦ -. ¦ ·' ¦ · ¦ ' · ¦ ¦ muestra en la FIGURA 13, se podrían solución acuosa de CaCl2 como líquido de granulación. El JaCl2 redujo la viscosidad en el proceso del Carbopol y permitió, un rendimiento apropiado. Sin embargo, el CaCl2 también redujo las propiedades de hinchamiento del Carbopol. durante la prueba de extracción. Esto se podría evitar al agregar un agente alcalinizan.te tal como meglumina dentro de I la formulación. En '.el . lote L066-01.023 de la formulación,) el porcentaje de Carbopol 971P se disminuyó de- 13.5% a · 10% Yj -1-83 pelotillas se produjeron con agua pura como líquido^ de - i granulación evitando el uso de CaCl2 (véase la Tabla 10) \ Se produjeron pelotillas basadas en meglumina (lote L066-01022 ) separadamente a fin de evitar el hinchamiento en el del Carbopol. La Tabla. 12 muestra que el uso de una relación de 60:40 de pelotillas de Carbopol. y meglumina de . los líotes L066-01004 y L066-01022, asi como una relación de 70:30 de pelotillas de Carbopol ' y meglumina de los lotes L066-01023 y L066-01024, condujeron a soluciones- acuosas viscosas y redujeron la velocidad de filtración.

Los resultados de la extracción dependieron principalmente del procedimiento de extracción. Usando un molinillo de café durante 1 minuto, mezclando con solventé al agitar por pocos . segundos y al filtrar inmediatamente .· a través de un filtro de café, las mezclas se pudieron filtrar ¦ i ya que se mantuvo la integridad de las pelotillas . En- estas pruebas se descubrió que los materiales ¦ . filtrados consistieron de un líquido turbio (Figuras 14, 15 16) j que contienen toda la cafeína. Aunque, mediante pulverización usando mortero y mano de mortero, la filtración posible usando agua y vodka. El bicarbonato de sodio se evaluó como un agente alcalinizante . Las pelotil contienen 80% de bicarbonato dé sodio (L066-01024) I' no mostraron el mismo comportamiento como es comparado con 'las pelotillas de meglumina (17-20%) en el . aumento ¡del hinchamiento del Carbopol. . ¡ Tabla 12 : Resultados de la Filtración/Extracción de ¡ las Formulaciones de Carbopol y meglumina* .

Se. usaron pelotillas dé Carbopol (lote L0Ó66- 01004GOA) y pelotillas : de. meglumina (lote L0066-01022AOA) . ¡ UP: pelotillas no recubiertas; CP: pelotillas recubiertas; AA: meglumina en bruto como agente alcalinizante; CG: Molinillo de café; MP: Mortero/mano de mortero, Filtrable: ' todos los líquidos pasan a través ¡del filtro; NA: no aplicable, material filtrado =1,0 g o i cafeína en la mezcla. 1 ** 1,1.1% = 13.0% de. pelotillas/ ( 10,0+4% (recubrimiento Opadry) + 13% (recubrimiento Acryl-Eze)) . *** 17.4% = 20.0% de pelotillas/ ( 10¡0+3% (recubrimiento Opadry) + 12% (recubrimiento Acryl-Eze) ) . ¡ j Ejemplo 6: Prueba de Estabilidad I.

Las formulaciones-, de pelotillas ' recubiejrtas entéricas se colocaron bajo programas de estabilidad acelerada y a largo plazo en recipientes de HDPE cerrados1. La estabilidad se sometió a prueba para las pelotillas j que contienen goma de xantano, Carbopol, y alginato de sodio.1 Por todo el estudio, la velocidad de filtración se evaluó1 al recolectar materiales filtrados durante 10 minutos a través de un filtro de café. La fase sólida consistió de 0.5 g de i una mezcla de cafeína-MCC y 0.5 g de pelotillas, en polvo, 1 que se dispersó en 10 mL de líquido de extracción. La moliend† de las pelotillas se logró con un mortero y mano de mortero ^y las extracciones de cafeína se llevaron a. cabo usando agua..y vodka como los líquidos de extracción. l ' Los resultados de la estabilidad se muestran en las i Tablas 13, 14, 15. En general, los resultados mostraron ¡que la velocidad de filtración dependió del grado de molienda. Se ' '' ' '¦' : i observaron las diferencias en la velocidad de filtración para las pelotillas molidas usando un molinillo de café yj se trituraron usando un mortero y mano de mortero. Debido al • i tamaño de las pelotillas y el espesor del recubrimiento entérico, las pelotillas no se podrían pulverizar apropiadamente usando un molinillo de café, al menos que se use una gran cantidad. · Se puede asumir que el .mismo fenómeno se observará con . las pelotillas que contienen opioides. El i uso de un mortero seco y una mano de mortero condujo aún un i , consumo de más tiempo y pulverización difícil de i las pelotillas. El uso de mortero seco y mano de mortero conidujo a una pulverización¦. más fácil aunque las velocidades!., de filtración para las pelotillas recubiertas con goma' de xantano (por ejemplo, lote L066-01008PC, Tabla 13)' y pelotillas .recubiertas con Carbopol (por ejemplo, lote, L066-010113PC, Tabla 14) descendieron a casi, o cerca de.0 mL/min, para muchas muestras.

Después . de 4 semanas a 40° C/75% de RH, ' las pelotillas recubiertas con goma de xantano (por ejemplo, lote L066-01008PC, Tabla 13) mostraron resultados comparables Scon aquellos observados para las muestras no expuestas. jSin embargo, las propiedades de las pelotillas . recubiertas i' Carbopol (por ejemplo, lote L066-01013PC, Tabla 14) ' se i afectaron significativamente por el tiempo de almacenamiento. Para las pelotillas molidas usando un molinillo de. café yj se almacenaron bajo condiciones de laboratorio, la velocidad! de filtración fue de .0, 0.2 y 0.9 mL/10 minutos a T=0, 4! y .6 semanas, respectivamente (por ejemplo, Tabla 14,. Muestras 130WG, 131WG, y 136w G, respectivamente) . La eficiencia; del método de moliendas se puede apreciar con este lote con velocidades de filtración de 2.2 y 0.2 mL/10 minutos después ¦ ·' . '¦ ¦ í . de 1 mes bajo condiciones de laboratorio para las pelotillas tr :itura'¦das ¦¦ usa·nd'¦o.¦', un¦ mortero y un molinillo de c?afé, respectivamente (por ejemplo, Tabla 14,, Muestras 131WM y 131 G, respectivamente) . La pérdida de las propiedades! de esta formulación podrían ser debido a la pulverización incompleta de las pelotillas usando mortero seco y manó de mortero .

Usando el método de molienda de mortero húmedo 'y i mano de mortero, las formulaciones basadas en goma de xantano (XG) (por ejemplo, Tabla 13, lote L066-01008PC). produjeron suspensiones muy viscosas e- impidieron la extracción! de cafeína del agua y el vodka hasta 4 meses bajo condiciones aceleradas (40° C/75% de RH) y de largo plazo (25° C/60%j de RH) (por ejemplo, Muestras 0844075WM, 0844075VM, 0842560WM, .y 0842560VM) .

Tabla 13: Extracción de Cafeína (10 mg/mL) a partir de las Muestras de Estabilidad del Lote L066-01008PC .

No sometidos a prueba: los materiales filtrados, se sometieron a prueba por HPLC solo cuando 1 gramo o más: material filtrado : se recuperó después de. 10 minutos.

NA: no aplicable, ningún fluido pasó a través filtro de café .

Solvente/Mortero (seco) : las pelotillas se · ¦ " ¦ . i ¦ ¦ trituraron usando mortero y mano de mortero, el material en ; ' ' ' I polvo (0.5 g) se introdujo en una botella y se .agregaron' 0.5 g de Cafeína (20% p/p) -MCC-101. El solvente (10 mL) se agregó en la botella y . la botella se agita vigorosamente durante I pocos segundos. ' Solvente/Mortero (húmedo) : 0.5 gramos las se pesaron y se introdujeron en un mortero, se 0.5 • gramos de Cafeína (20% p/p) -MCC-101. Se agregó el solvjente (10 mL) . La mezcla se trituró vigorosamente con la manó 'de mortero hasta que se. trituraron bien las pelotillas.

Velocidad de 'filtración: El sólido se separó la fase líquida al hacer pasar la mezcla sobre un filtro (filtro i de café) . Después de 10 minutos se pesó el líquido que pasa a través del filtro (material filtrado) .

Las pelotillas basadas n Carbopol 917P (CPL) (por ' i ejemplo, Tabla 14) produjeron suspensiones ligeramente menos . ' ' . . i viscosas que las pelotillas de goma de xantano (por Tabla 13) pero bloquearon en general la filtración. de 3 meses de almacenamiento, una velocidad de filtración de i ' entre 0 y 0.4 mL/10 minutos se observaron para varias muestras. Después ' dé 4 meses de almacenamiento bajo condiciones aceleradas, 1 mL de un material filtrado líquido turbio se recuperó después de 10 minutos usando agua como líquido de extracción (por ejemplo, Tabla 14, Muestra 1344075WM) . Este 1 mi de material filtrado contuvo una ¡gran cantidad de cafeína (9 mg) .

Tabla 14: Extracción de Cafeína (10 mg/mL) para las muestras de estabilidad del Lote L066-01013PC .

No sometidos a prueba: los materiales filtrados se · . . ! sometieron a prueba por HPLC solo cuando 1 gramo o más. de í material filtrado se recuperó después de 10 minutos.

!¦ NA: no aplicable, ningún fluido pasó a través* de filtro de café.

Solvente/Mortero' (seco) : . las pelotillas ' se trituraron usando mortero y mano de mortero, el material' en polvo (0.5 g) se introdujo en una botella y se agregaron !? .5 g de Cafeína (20% p/p) -MCC-101. El solvente (10 mL) se agregó en la botella y la botella se agita vigorosamente, dura'nte pocos segundos. ' Solvente/Mortero (húmedo): 0.5 gramos de pelotillas se pesaron y se introdujeron en un- mortero, se agregaron 0.5 gramos de Cafeína (20% p/p) -MCC-101. Se agregó el soliente (10 mL)... La mezcla, se trituró vigorosamente con la manó de mortero hasta que se trituraron bien las pelotillas.

Velocidad dé filtración: El sólido se separó dé la fase líquida al hacer pasar la mezcla sobre un filtro (filtro de cafe) . Después de 10 minutos se pesó el líquido que palsa a través del filtro (material filtrado) . ' ¡ La Tabla 15 muestra los resultados para ! las formulaciones de pelotillas basadas en . alginato de sodio (SA) . Los resultados después de 4 semanas de almacenamiento a 40°C y 75% de RH fueron mejores en términos de impedirj la extracción de cafeína comparados con los resultados iniciales y se estabilizaron . en puntos de tiempo ' futuros .¦ Las muestras ' i I almacenadas a 25°C y 60% de RH durante 3 meses - mostraron efectos de disuasión con el agua pero no con el vodka. Píara toda las muestras, los materiales . filtrados consistieron^' de una suspensión nebulosa que contiene cafeína. Las pruebas llevadas a cabo después de 4 meses mostraron que ilas pelotillas basadas en alginato de sodio redujeron j la velocidad de filtración de 10 a G.6 - 4 mL .pero jlas soluciones contuvieron grandes cantidades de cafeína.

Tabla 15: Extracción de Cafeína (10 mg/mL) para! la Estabilidad del Lote L066-01015-18PC . l i I I No sometidos a prueba: los materiales filtrados se sometieron a prueba por HPLC solo cuando 1 gramo, o más .de material filtrado se recupero después de 10 minutos. j, NA: no aplicable, ningún . fluido pasó a través de filtro de café. ' Solvente/Mortero (seco) : las pelotillas i se trituraron usando mortero y mano de mortero, el material en polvo (0.5 g) se introdujo en una botella y se agregaron ! 0.5 i g de Cafeína (20% p/p) -MCC-101. El. solvente (10 nú». 'se agregó en la botella, y la botella se agita vigorosamente durante pocos segundos.

Solvente/Mortero (húmedo): 0.5 gramos.de pelotillas se pesaron y. se introdujeron en un mortero, se agregaron j0.5 gramos de Cafeína (20% p/p) -MCC-101. Se agregó el solvente (10 mL) . La mezcla, se trituró vigorosamente con la mano' de mortero hasta que se trituraron bien las pelotillas. j Velocidad'. -de filtración: El sólido se separó de; la fase líquida ai hacer pasar la mezcla sobre un filtro (filtro dé café) . Después de 10 minutos se pesó el líquido que pas!á a través del filtro (material filtrado)..

La estabilidad de la pelotilla también se sometió a prueba en las pelotillas que contienen Carbopol .y megluJina. La velocidad de filtración se evalúa al recolectar materiales filtrados durante 10 minutos a través de un filtro de café. La fase sólida consistió de 0.5 g de una mezcla de cafLina (20%)-MCC, 0.3 gramos de pelotillas recubiertas con Carb'ppol y 0.2 gramos de pelotillas recubiertas con meglumina. La extracción se llevó a cabo en 10 mL de solvente- de extracción (agua o vodka) mediante molienda con un mortero y mano de mortero hasta que . las pelotillas se trituraron completamente. Los resultados se proporcionan en la Tabla 16.

Tabla 16: Resultados de la Estabilidad del Carbopol (11.1% p/p) lote: L066-01004GOA y Meglumina (17.4% p/p) lote: L066-01022AOA. ^pelotillas de Carbopol (CPL). como IVA =0.3 gramos i x (0.111) x 1000 / 10 mL= 3.3 mg/mL; pelotillas de' .Meglumina como AA=0.2 gramos x (0.174) x 1000 / 10 mL=3.5 mg/mL.

Las pelotillas de Carbopol/meglumina almacenadas a 40°C y 75% de RH durante 1 mes y más, fueron incapaces .de I I ' impedir completamente la filtración y extracción de cafe!ina. i Para estas pelotillas las condiciones de humedad/temperatura durante el almacenamiento afectaron notablemente su efectividad. Las pelotillas de meglumina mostraron cambios de color que podrían ser un signo de degradación. En cuanto a la prueba de extracción previa, los materiales filtrados dieron por resultado una suspensión nebulosa (como las muestras mostradas en las FIGURAS. 14-16) . La eficacia .del sistema de pelotillas de Carbopol/meglumina para . prevenir la filtración y extracción de cafeína permaneció después de 1 mes bajo 25°C/60% de RH. Sin embargo, este comportamiento disminuyó con el tiempo de almacenamiento. Después de 3 meses a 25°C y 60% de RH aproximadamente 22% de cafeína se recuperó dentro de 10 minutos. Esto podría deberse probablemente 'aj la exposición a la humedad arriba de 60%. De hecho, la muestra de los mismos lotes, mantenidas durante 3 meses t|a o condiciones' de temperatura/humedad de laboratorio (22.5 ± 0.1°C/35 ± 2% de RH). se usaro para la prueba mostrada en 'las Tablas 17 y 18 y mostraron menos que 10% de recuperaciónj de cafeína (por ejemplo, Muestras 1-1 y 1-2: en la Tabla 17 y 88 ' ' - . i . 1 y Vl-2 en la Tabla 18) . El uso de un desecante para i almacenamiento a largo plazo es una solución viable . y se debe considerar.

Ejemplo 7: Impacto de las Características de las Pelotillas y/o Método de Extracción s Este estudio investigó como la . cantidad ; de ! · pelotillas (0.5 o 1.0 g) , relación de pelotillas; de Carbopol/meglumina (0.3/0.2 y 0.6/0.4, o 0.7/0.3), volumen del solvente (10, 20, o 50 mL) , y medio de filtración (papel de filtro de café o bolas de algodón) pueden impactar la ¦ ? extracción de cafeína cuando (a) se. usa agua, como el líquido de extracción, o (b) se usa vodka como el líquido; de extracción. Los resultados se muestran en las Tablas 17 y !l8'.

El método de extracción usado en las Tablas 17 y 18 implicaron el mezclado de los ingredientes secos (pelotillas y mezcla de MCC-cafeína) y agua usando un mortero y manó de mortero hasta que las pelotillas se trituraron. Para estos experimentos, se. usaron pelotillas' de 01004GOA) y pelotillas de meglumina (lote L0066-0102-2AOA) . (a) Agua como el. líquido de extracción Una mezcla dé pelotillas de Carbopol/meglumina1 en cantidades de 0.5 g y 1.0 g se agregó a 0.5 g de mezcla; de MCC-cafeína (que contiene 100 mg de cafeína). ' Usando juna relación de Carbopol/meglumina de 0.3/0.2 o 0.6/0.4, entre 9 89 · ' . ! ¦ y 11% de cafeína se extrajeron para 0.5 g de mezclas de pelotillas (Muestras 1-1 y 1-2) mientras que solamente 2% del fármaco se extrajo para 1.0 g de mezclas de pelotillas (Muestras 4-1 y 4-2). El- componente de cafeína' no- afecto la velocidad de filtración, como es confirmado por I los resultados de extracción deficientes observados con ! las pruebas 2-5 y 2-6 (mezclas que no contienen cafeína). ' No se encontraron diferencias significativas usando una relación de Carbopol/meglumina de 0.3/0.2 o 0.6/0.4 (Muestras 1 y 4), versus una relación de 0.7/0.3 (Muestra 2) usando 10 mL de agua. ' ¦ ¦. '¦ ' I El volumen del solvente, es decir,- agua, puede ' ! ' afectar la extracción de la cafeína. Después de triturar ' con 10 mL de agua, se obtuvieron suspensiones muy viscosas' al mezclar 0.5 g de una mezcla de MCC-cafeína que contiene ! 100 mg de cafeína con 0.5 y 1.0 g de mezcla de pelotillas Carbopol/meglumina (FIGURA 17) . Cuando 10 mL del agua j se usaron como el solvente, entre. 0.0 y 1.1 g del material filtrado que contiene aproximadamente 10 mg/mL se podrían recuperar, lo cual representa una recuperación de 0 a 11%· de ' ¦ i · la cafeína disponible total en la mezcla. Cuando 20 mL de agua se lavaron, entre 15. y 26% de cafeína se podría' extraer.

Para 50 mL de agua, se extrajeron hasta 31% de cafeína, dependiendo del medio de filtración. Sin . embargo, independientemente del sistema de filtración, toda la prjueba que contiene pelotillas de Carbopol/meglumina dio ¦ por resultado materiales filtrados turbios . ( FIGURAS 18-22) , ' ' No se podría obtener una solución acuosa de cá clara y transparente (2 a 10 mg/mL) al filtrar j una formulación de cafeína/Carbopol/meglumina con filtro de jcafé o bolas de algodón en una o más varias etapas.de filtración " : ¦ ' (FIGURA 22) . ' La Cafeína, Carbopol y meglumina son solubles en agua y con consecuencia no se podrían separar usando los I métodos de extracción actuales. Las suspensiones nebulosas fueron estables y no se decantaron durante 72 horas. 1 Sin embargo, el calentamiento .de la suspensión condujo a un medio blanco turbio. ! Tabla 17 : Resultados de Extracción para la MCC-Cafeína cori un Sistema de Carbopol* (11.1% p/p) y Meglumina (17.4% p/p) en Agua . relación de pelotillas de Carbopol/meglumina: 1.5; 004GOA: ¦ . \ 0.7 gramos /022AOA:. 0.3 gramos, una relación de pelotillas de Carbopol/meglumina: 1.5.

*** Obtenidos en menos de un minuto. j (b) Vodka como el líquido de extracción ¦ i Los resultados obtenidos usando vodka- como , el liquido de extracción se proporcionan en la Tabla 16 y enj las FIGURAS 23 (volumen de vodka 10 mL) y 24 (volumen de vodka 50 mL) . Para estas pruebas, se usó papel de filtro de café como el medio de filtración. Las mezclas que no contienen Carbopol/meglumina (Muestra V5-1 y' V6-1) se usaron pomo controles.

Las muestras que tienen . una relación de Carbopol/meglumina de Ó.3/0.2 o 0.6/0.4, no mostraron ' ' '. ' ? diferencias significativas en el. peso del material filtrado y % de recuperación de cafeína usando las muestras de 0.¡5 g i (Muestra VI) o 1.0 g (Muestra V3) . Los resultados mostraron que estas relaciones (Muestra VI y V ) fueron- más efectivas para la recuperación de cafeína (5 13% de recuperación) , que una relación de 0.7/0.3 (Muestra V2) que tuvo aproximadamente 30% de recuperación de cafeína. j ' En general, después de 10 minutos, entre 5 y 30% de cafeína se podrían extraer con 10 mL de vodka (Muestras Vl-1 a V3-2), y entre. 12 y 31% de cafeína se podrían extraer con 50 mL de vodka (Muestras V4-1 y V4-2) . Todos los materiales filtrados de las mezclas de cafeína/Carbopol/meglurfiina (Muestras VI a V4) dieron por resultado líquidos turbios (FIGURAS 23-24) . Para las muestras.de control (Muestras V5-1 y , V6-1) , entre 77 y 89% del fármaco se recuperó, en minutos .

Tabla 18: Resultados de Extracción para MCC-Cafeina j con sistema de Carbopol* (11.1% p/p) y Meglumina (17.4% p/p) en Vodka. * formulación que contiene CaCl2.

** Nota: 004GOA: 0.3 gramos/022AOA: 0.2 gramojs y 004GOA: 0.6 gramos/022AOA: 0.4 gramos representan ¡una relación de pelotillas de Carbopol/meglumina : 1.5;- 004GOA: 0.7 gramos/022AOA: 0.3 gramos,, una relación de pelotillas de a Carbopol/meglumina: 1.5.

*** Obtenidos en menos de 2-3 Ejemplo 8: Formulación de pelotillas de Se mezclaron pelotillas de Carbopol de 1 la formulación lote L066-01023 (MCC-101 (90% ) /Carbopol 97.1P (10%) y agua como el liquido de granulación) se mezclaron con pelotillas del lote L066-01023 (MCC-101 de la formulación (80% ) /meglumina (20 %)) . Aproximadamente 200 g de esta mezcla de pelotillas se recubrió con el sistema de OpJdry (5%) /Acril-Eze (20%) para una ganancia de peso (WG) ; de recubrimiento de aproximadamente 3 y 5%, respectivamente (Tabla 19) .

La prueba llevada a cabo con 1.0 g de pelotilla|s no recubiertas de los lotes L066-01023 y . L066-01022 (relación 2.3) mostró que el fármaco no se puede . extraer . con 10 mL de agua (Tabla 12) . ¡ Tabla 19: Pelotillas de Carbopol (70%) Pelotillas de Meglumina (30%) Recubiertas con el Sistema Opadry ( jsub-Recubrimiento) /Acryl-Eze (Recubrimiento Entérico) (L066-01022-023OA) f Ejemplo 9: Caracterización y Comparación de los Papeles de Filtro Se usó el papel de filtro de café Life Bra'ndMR durante las pruebas de filtración. Tres . filtros de esta marca registrada y de filtro dé café "Sin Nombre" se- compararon en la . Tabla 20 por. microscopía óptica (MO) . . Las . imágenes (FIGURAS 25-27) se tomaron en un aumento de lOOx. ¡Las muestras se tomaron (2.5 cm x lcm) de diferentes partes papel de filtro y se examinó la superficie completa. j Los filtros Life Brand tuvieron un gramaj'e de 29 2- ' ' ' " i g/m y los tamaños de poro más grandes .( longitud más grande) observados fueron de 16.0.5 185.5 y 217.9 µp?. Para los filtros "Sin nombre", el. gramaje fue de 20-25 g/m2 y los tamaños de poro más grandes fueron 206.6, 216.8 y 235.7 µ??. Los filjtros que tienen diferente gramaje (densidad de todos los tipos de papel expresados en términos de gramos por metro cuadrado) y los tamaños de poro podrían conducir a una variación eri la velocidad de filtración. ' La humectación del papel de filtro (FIGURA 26)| ño produjo una diferencia significativa en la muestra.

Tabla 20: Comparación de los Filtros de Café de Papel.

Ejemplo 10: Extracción de las Formulaciones de Tableta Las siguientes formulaciones de tableta (mo'strjadas en la Tabla 21) comprendieron pelotillas recubiertas entéricas que contienen 2.5% de pelotillas (p/p de un fármaco de HC1) pelotillas y 25% de pelotillas de Carbopol /meglumina (0.7/0.3). Como Una fase externa, la celulosa microcristálina (Tabulose-102 ) se combinó con Carbopol (gránulos 71G o pplvo 971P) , polvo de meglumina y estearato de magnesio domo lubricante para la formación de tableta. ' Los carbómeros se pueden usar como aglutinante' de tableta en concentraciones entre 5-10% (véase, por ejemplo, Rowe RC, Sheskey PJ, Owen SC, eds. Handbook of . Pharmaceutical ; . ¦ i Excipients. 5th ed., .2006) ("Rowe") . En cuanto "Guidánce Document for Processing CarbopolMR Polimers in Oral Solid Dosage Forms" (véase el sitio de la red Lubrizol) , 10-30% de Carbopol 71G (forma granular) se puede incluir en las formulaciones compresibles directas y un máximo de 5% para grados de polvo ¿ El Carbopol es soluble en agua y después de la neutralización en 95% de alcohol. Los agentes que se pueden usar para neutralizar incluyen aminoácidos, bicarbonato de sodio y aminas orgánicas polares. Los geles . acuosos más viscosos se logran en pH 6—11 J La viscosidad se reduce considerablemente en valores de pH menores que 3 o mayores que 12, o en presencia de electrolitos potentes (véase Rowe) . j Tabla 21 : Formulaciones de Tabletas de Polvo de Pelotillas de Las tabletas que contienen 150 y 300 rag de pelotillas se comprimieron (Tabla 22 y FIGURA 28 ).. Para este ¦ ¦ estudio se usaron 150 mg de pelotillas recubiertas entér preparadas de un fármaco X-HC1. La compresión a 2000 libras produjo 12 mm de tabletas biconvexas redondas con dureza de 4 kp. .

Tabla 22 : Resultados de la Formación en Tabletas Usando Herramental de 12 mm.

Los resultados de la prueba de filtración! se muestran en la Tabla 23. Dos tabletas y el .solvente! se trituraron hasta ' la desintegración completa de i las pelotillas. Una cantidad adicional de solvente se agregó k la suspensión que se retuvo sobre el filtro.

La prueba de la formulación que . contiene 5% de Carbopol mostró que el grado de polvo (lote L066-01026), es más eficiente que el grado granular (lote L066-01025) debido al área superficial más grande, o posiblemente debido a la ' - I presencia de megluminá. Los mayores volúmenes de solvente condujeron a una concentración de fármaco muy bajo. : El Carbopol y meglumina también son solubles en agua.. ! Tabla 23: Resultados de la Extracción para las Pelotillas de Carbopol/Tabletas de Polvo y Meglumina.

Las Tablas · 24 a 26 muestras formulaciones adicionales y parámetros de proceso para. los lotes preparados. Para la formulación de pelotillas de meglumina (lote # L066-01028), el PVP se agregó como un aglutinante a fin de mejorar el rendimiento y calidad de las pelotillas.

Tabla 24: Descripción de la Fórmula del Lote L066-01028. ' * % p/p sobre base seca; **disuelto en agua de ; . . . i granulación; ***%.. p/p sobre base seca, no calculado en el total puesto que se removerá durante el proceso de secado. S Tabla 25: Descripción de la Fórmula del Lote L066-01029. * % p/p sobre base seca; ** % p/p sobre base séca, no calculado en el total puesto que se removerá durante el proceso de secado. . Tabla 26: Parámetros del Proceso del Lote L066-01028B y tote L066-01029. í Las pelotillas producidas se evaluaron en términos de forma (FIGURAS 29-30) , rendimientos, distribuciones !delo tamaño de poro (PSD) y densidad (Tabla 27) . ¦ Consistente .con los datos previos,' ambos lotes mostraron presencia de pelotillas y barras y para el lote L066-01029 (pelotillas de Carbopol) se observaron pelotillas en forma de mancuernillas, notablemente en las retenidas en cribas de 1.18 mm (malla 16) y 1.0 18) . ' ! ¦¦ Como se muestra- en la Tabla 27, 66% de material seco del lote L066-01028 (formulación de meglumina (MGL) ) ) dio por resultado pelotillas que tienen entre .0.5 y. 1.0 mm de tamaño. La formulación de Carbopol produjo pelotillas jmés grandes (CPL) , ' ya que solamente 46.8% tubo tamaños entre 0.5 y 1.0 mm . · ' ¦ Ambos lotes mostraron densidad de volumen similar, aproximadamente 0.7 g/cm3. ¡ Tabla 27: Resultados de la Peletización. 1 Retenido (%) : Cantidad de pelotillas totales retenidas / cantidad de . pelotillas totales . j Rendimiento total. (%) : Calculado como la cantidad de total de pelotillas/cantidad total de mezcla seca.

Rendimiento 0.5-1.0 (%) : Calculado como fracción de carga de pelotillas 0.5-1.0 mm/cantidad de mezcla seca total.

La prueba de ' filtración/extracción se llevó a cabo como se plantea previamente, con 0.5 g de una mezcla que contiene 20% de cafeína como el modelo de .fármaco. ! La cantidad total de¦ cafeína disponible es 100 mg, que esj el equivalente de 3 a 4 tabletas de 30 mg. de dosis MoxDuq ('l50 mg x 0.2 = 30 mg) . La extracción con 10 mL produjo luna solución que . contiene aproximadamente 10 mg/mL. ¦ 'LOS resultados de la extracción se proporcionan en la Tabla 281 Tabla 28: Resultados de la Extracción para MCC-Cafeina (100 mg) con Pelotillas no Recubiertas de Carbopol (10% p/p) y Meglumina (20% p/p) . 1 : Las Tablas 29 y 30' resumen diferentes . formulaciones ¦ de pelotilla de alcalinizante usadas en este estudio.

Tabla 29: Formulaciones de Carbopol y Agentes Alcalinizantes .

Tabla 30: Resultados de la Filtración/Extracción de 100 mg de i I . · Cafeína con Carbopol y Agente Alcalxnizante Para las pelotillas de Carbopol que no contienen CaCl2 (lotes L066-01013, -01023 y -01029), 0.5 gramos de pelotillas fueron capaces de prevenir la extracción de proteína de la cafeína-MCC) .

CaCl2 (lote L066-01004) incrementando la cantidad ', de pelotillas de 0.3 (7% de cafeína recuperada) a 0..5 (10%l de cafeína recuperada) se incrementó la cantidad de este electrolito y, como resultado, disminuyó la viscosidad, !del Carbopol. 112 · ¦ ! · Ejemplo 12: Tabletas de Liberación Inmediata S Este estudio investigó las formulaciones de tableta de liberación inmediata que comprendieron ya sea pelotillas de Carbopol/meglumina o polvos de Carbopol y meglumina.; Los ¦ . ·'' . i ' materiales usados . en las formulaciones se proporcionan en la Tabla 31. \ j Tabla 31 : Materiales para las Formulaciones de Tableta de Liberación Inmediata. ! Dos formulaciones de pelotillas de Carbopol/meglumina. en polvo, lotes L066-01035A y -?1035?, y '¦ -i i dos formulaciones en polvo de Carbopol/meglumina, lotes L066-01036A y -01036B, se desarrollaron, ' comprendiendo jlos ingredientes proporcionados en las Tablas 32-35·. ' Tabla 32: Ingredientes para la Formulación L066-01035A (5 mg) .

Tabla 33: Ingredientes para la Formulación L066-01035B mg) .

Tabla 34: Ingredientes para la Formulación L066-01036Aj (5 Tabla 35: Ingredientes para la Formulación (20 mg) .

Se produjeron tabletas usando una Prensa Hidráulica (Modelo C, Carver . Inc. ) con un herramental cóncavo estándar de 8 mm de diámetro y una fu ¦¦erza¦ d.e compresión de 1000-1í50'0 Ibf (2-3 kp) . Las imágenes de la prueba de filtración: se tomaron usando una cámara digital Canon PowerShot Á640 (FIGURA 31) . i El polvo o las tabletas trituradas se transfirieron en un mortero y. se agregaron 10 mL de solvente a temperatura ambiente. Las mezclas de pelotillas se molieron vigorosamente usando un mortero, y una mano de mortero hasta que todas jlas pelotillas se destruyeron completamente.

Las suspensiones resultantes se filtraron inmediatamente a través de un filtro de café estándar. Los incrementos de viscosidad se evaluaron visualmente. Las velocidades de - filtración se evaluaron al comparar la cantidad de recuperación de fase liquida filtrada despuéjs de 10 minutos a 10 mL iniciales. i La cantidad de Carbopol y meglumina usados en; las dos formulaciones de tabletas comparativas (polvo' ve'rsus pelotilla) se mantuvo constante. Es evidente a partir -de la Tabla 36 que el uso directo de Carbopol y. meglumina en pólvo (lotes L066-01036A y -01036B) restringe cualquier filtrajción de el extracto de solvente acuoso o alcohol acuoso resultante de la tableta (comparar las FIGURAS 32 y 33) . De esta manera el uso de polímeros hidrofílieos en polvo pueden afebtar perjudicialmente el aspecto de liberación inmediata j del producto. j Tabla 36: Resultados de Filtración/Extracción de , las Formulaciones de Carbopol y Meglumina.

I Se llevó a cabo la prueba de disolución¦ usando. parámetros como se muestra en la Tabla 37. Los resultados, proporcionados en las Tabla 38, indicaron que la rápida disolución de la formulación de pelotillas de los lotes L066-01035A y -01035B no' se afecta, mientras que el extracto ;con solvente acuoso o alcohol acuoso similar de esta tableta !aún restringe la recuperación completa del ingrediente actjivo (Tabla 36) , disuadiendo en consecuencia la capacidad de recuperar la dosis completa cuando la tableta se manipjula manualmente para motivos ocultos.

Tabla 37: Parámetros de la Prueba de Disolución.

Tabla 38: Velocidad de Disolució de las Formulaciones de la Tableta de Carbopol y Meglumina. | % RSD = % de desviación estándar relativa.

Ejemplo 13: Tabletas de Liberación Controlada de Morfina/Oxicodona con Pelotillas de Disuasión de Abuso ' i La tableta de liberación controlada (CR) de ¦ . I . I morfina/oxicodona con pelotillas de disuasión de abuso ¦ . ¦ I ¦ ("tabletas de CR/AD"). se produjeron a partir de una mezcla I ¦ seca de excipientes, pelotillas de disuasión de abuso : de polímero hidrofílico, y multiparticuladas , y pelotillas1 de ' - i ' liberación modificadas multiparticuladas que contienen ¦ i sulfato, de morfina y clorhidrato de oxicodona en Una relación fija de 3:2. Esta mezcla seca se comprime en tabletas orales, como se muestra en la FIGURA 34, usando una máquina ' de formación de tabletas farmacéuticas, alimentada por grávédad, estándar. ' La composición de las tabletas de CR/AD i se proporciona en la Tabla 39, mientras que la composición, de las pelotillas de disuasión de abuso se proporciona la ¦ ¦ ' .

Tabla 40. i , Tabla 39: Composición de la Tableta CR de Morfina/Oxicodoria Tabla 40: Composición de Pelotillas de Disuasión de Abuso.

* Removido durante el proceso de secado a travésj de evaporación . filtrado recuperado después de 10 minutos. El procesó! sé repitió para incrementar las cantidades de solvente, 20' mL, 30 mL, 40 mL y 50 mL . Los resultados de la pruebaj de filtración se presentan en las Tablas 41 (agua, como1 el solvente) y 42 (40% de alcohol" como el solvente) . j Tabla 41 : Resultados de la Prueba de Filtración de la Tableta de CR/AD y la Tableta de OxiContin CR que Usa Agua como el Solvente .

Tabla 42 : Resultados de la Prueba de Filtración de la Tableta de CR/AD y la Tableta de OxiContin CR que Usa Alcohol (40%) como el Solvente .

Sorprendentemente, los resultados indican que! la formulación de CR/AD es superior a OxiContin en la prevención de la filtración en un extracto acuoso, dé la tableta cuando se tritura manualmente con agua. Usando 10 mL de agua, la tableta de CR/AD proporcionó una recuperación de volumen de 9.4% comparada con el OxiContin que tuvo una recuperaci • volumen de aproximadamente 9 veces mayor, 85.8% (Tabla Usando. 50 mL de agua, la tableta de CR/AD proporcionó, una recuperación de volumen de 18.4% comparada con OxiContin . que tuvo una recuperación de volumen de aproximadamente 5 veces mayor, 94.7% (Tabla 41). ' También .fue inesperado los resultados comparativos de CR/AD y OxiContin usando alcohol como el liquido i de extracción. Usando 10. mL de alcohol, la tableta de GR/AD proporcionó una recuperación de volumen de 6.7% . comparada1- con OxiContin que tuvo una recuperación de volumen « de aproximadamente 10 veces mayor, 69.2% (Tabla 42). Usando 50 mL de alcohol, la tableta de CR/AD . proporcionó una ., ¦ . ¦ ¦ ¦ i ¦ recuperación de volumen de 24.1% comparada con OxiContin que tuvo una recuperación de' volumen de aproximadamente 4' veces mayor, 93.9% (Tabla 42) . . ! Notablemente, la filtración de OxiContin nój se retrasó de ninguna manera significativa, pero el material filtrado resultante fue turbio y posiblemente inadecuado para 1 ' ' uso intravenoso, como se muestra en las FIGURAS 35 y 36. í El. análisis de la cantidad actual de opioides ' ¦¦ ' í ;¦ recuperados en los materiales filtrados muestra que la tableta de CR/AD fue sorprendentemente superior, a OxiContlin. Por ejemplo, usando alcohol como el liquido de extracción a 10 mL, las tabletas de CR/AD tuvieron un % de recuperación total de oxicodona de 42..9%, que es. aproximadamente 2 veces menor que el % de recuperación de la oxicodona de OxiContin, 90.5% (comparar las Tablas 47 y 48). Estos resultados muestran la superioridad práctica de la tecnología de disuasión de abuso de la presente invención.

Tabla 43: Resultados de la Prueba de Extracción de Morfina (3 mg) de la Tableta de CR/AD Usando Agua como el Solvente .

Tabla 44: Resultados de la Prueba de Extracción de Oxicodona (2 mg) de la Tableta de CR/AD Usando Agua como el Solvente;.

Tabla 45 : Resultados de la Prueba de Extracción de Oxicodona (20 mg) de la tableta de OxiContin Usando Agua como; el Solvente .

I La extracción con alcohol se .espera que proporcione agua (comparar las Tablas 43 y 46, y las Tablas 44 y 47) . > Con respecto a la morfina, solo particular aj la tableta de CR/AD, la extracción intentada usada él volumen más bajo de alcohol ¦ solamente dio por resultado 36%j de recuperación de la morfina disponible presente en la tableta como se muestra en la Tabla 46. ! Tabla 46: Resultados de la Prueba de Extracción de Morfin† (3 mg) de la Tableta de CR/AD Usando 40% de Alcohol como! el Solvente .

Tabla 47: Resultados de la Prueba de Extracción de Oxicodona (2 mg) de la Tableta de CR/AD Usando 40% de Alcohol comó el Solvente .

Tabla 48: Resultados de la Prueba de Extracción de Oxicodona (20 mg) de la Tableta de OxiContin Usando 40% de Alcohol como el Solvente .

I La facilidad de la extracción del opioide de una unidad de dosificación completa en presencia de 95% y- 40%. de alcohol se investigó para las formulaciones de' tableta de CR/AD y OxiContin. La unidad de dosificación completa se pre-empapó con 20.0 mL de 95% v/v de etanol, 40% v/v de etanol, o HC1 ¦ 0.1 N (simulando el fluido gástrico). La solución' se agitó a baja velocidad durante 30 minutos, y luego '15.0 mL -de ya sea 95% v/v de etanol (para cuando 95% v/v de etanol o'! HC1 0.1 N se usó en el pre-empapamiento) o 40 v/v de etanol (para cuando 40% v/v se usó en el pre-empapamiento) se agregaron y se agitaron lentamente con la solución. La solución madre resultante continuó siendo agitada, y se removió 1 mL muestras de las muestras inmediatamente y después de 10, 20, 30, 40, y 60 minutos para ser filtrada luego evaluada usando la cromatografía líguida de alto desempeño para concentraciones de sulfato de morfina y oxicodona HC1.

Como se muestra en las FIGURAS 37-39, el uso! de alcohol puro (95%) tienen poco efecto, en la formulación de tabletas de CR/AD mientras gue la formulación de tabletas de OxiContin descargó fácilmente 60% de la dosis de oxicodona disponible a 30 minutos del contacto con el solvente, similarmente, el uso de 40% de alcohol, simulando vodka puro, se llevó a cabo de la misma manera con formulación de tableta de xiContin, que la tableta de CR/AD mostró una resistencia j . dependiente de tiempo a la extracción de los opioides, solo alcanzando niveles . apreciables después de 20 minutos ! por empapamiento. Esta característica también se duplicó , cujando se usó HCl 0.

Se se refiere solamente a ciertas modalidades dadas a' conocer de i l¦a presente invención y que numerosas modificacionesj o alteraciones se pueden hacer a la misma sin apartarse del espíritu y alcance de. la invención como se expone en. las reivindicaciones adjuntas. í

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN . . .. . i · Habiendo descrito la presente invención, 1 se considera . como novedad, y por lo tanto se reclama como í i propiedad lo contenido en las- siguientes: REIVINDICACIONES

1. Una . formulación farmacéutica resistente al abuso, caracterizada porque comprende: (a) uno o. más fármacos con potencial de abuso, (b) uno o más componentes de disuasión de abuso,j en donde cada componente de disuasión de abuso comprende: . j." (i) un núcleo que comprende uno o más materiáles que son tanto hidrofilicos como hidrofóbicos ; y (ii) opcionalmente un recubrimiento; í en donde el uno o más componentes de disuasión de abuso desacelera, reduce, o desacelera y reduce, la extracción por líquidos acuosos alcohólicos de uno o más fármacos con potencial de abuso de la formulación. . j

2. La formulación' farmacéutica resistente ; al abuso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada í . · porque el uno o más fármacos con potencial de abuso comprenden uno o más fármacos con potencial de abuso solubles ij ' en agua .

3. La formulación farmacéutica resistente al abuso de conformidad con la ·. reivindicación 1, caracterizada porque el uno o más fármacos con potencial de abuso comprenden uno o más opioides.

4. ' La formulación farmacéutica resistente al abuso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada ·_ i porque el uno o más opioides comprenden morfina y oxicodoria.

5. La " formulación resistente al' abuso ¡ de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada . porque el uno o más componentes dé disuasión de abuso estén en juna forma seleccionada del grupo qüe consiste de pelotillas, cuentas, perlas, gránulos, polvo, o una combinación de ¡los mismos .

6. La formulación resistente al abuso j de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ' ¦ í uno o más componentes de disuasión de abuso están en una relación al resto de la formulación de entre aproximadamente 1:1 p/p y aproximadamente 1:5 p/p.

7. La formulación resistente al abuso j de . i I conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque: el ¦ uno o más componentes de disuasión de abuso está en relación al uno o más fármacos con potencial de abuso de entre aproximadamente 1:1 p/p y aproximadamente 1:10 p/p.J

8. La formulación farmacéutica resistente ¡ al abuso de conformidad con la reivindicación 1, .caracterizada porque el material que es tanto hidrofilico como hidrofób;ico

' ¦ . ¦ I se selecciona del grupo que consiste de ácido poliacrílicó, i ácido acrilico reticulado con éteres de . alilo j de polialcoholes , hidroxipropil-celulosa, mezcla : de hidroxipropil-metilcelulosa : hidroxipropil-celulosa, i 'polivinilpirrolidona, óxido de polietileno, metilcel'ulosa, goma de xantano, goma de guar, polietilenglicol, copolimero de ácido metacrilico, dióxido de silicio coloidal, goma de celulosa, almidón, glicolato de almidón de sodio, alginato de sodio, y combinaciones de los mismos. . 1 farmacéutica resistente al

¦ .. . I abuso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada ¦ í porque el material que es tanto hidrofilico como . hidrofóbico es ácido acrilico reticulado con éteres de alilo ¡ de polialcoholes. .. ' ¦'¦ ¦ i . 10. La formulación farmacéutica resistente al abuso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el ácido acrilico reticulado con éteres de alilo, de polialcoholes es un carbómero.

¦11. La formulación farmacéutica resistente I al abuso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el recubrimiento sensible al pH comprende dispersión de copolimero de ácido metacrilico, succinato de acetato1 de hipromelosa, y ftalato de acetato de celulosa. " j

12. La formulación farmacéutica resistente ; al abuso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un agente alcalinizante.' .

13. La formulación farmacéutica resistente al abuso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el agente alcalinizante sé selecciona del grupo ' que consiste de poliplasdona XL, talco, meglumina, NaHC03l,' y polivinilpirrolidona .

14.. La .. formulación farmacéutica resistente I al abuso de conformidad, con ' la reivindicación 13, caracterizada porque el agente alcalinizante es meglumina.

15. La formulación farmacéutica resistente , al abuso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque los agentes alcalinizantes , están en . una fó'rma seleccionada del grupo que consiste de pelotillas, cuentas, perlas, gránulos, polvo o una combinación de los mismos.

16. La formulación farmacéutica resistente , al abuso de conformidad con la reivindicación 11,. caracterizada porque.' el uno o más . agentes alcalinizantes están en juna relación al uno o más de los componentes de disuasión, de í abuso de aproximadamente 40:60 p/p a aproximadamente 80:20 p/p- . ;

17. La formulación farmacéutica resistente al abuso de conformidad . con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un- plastificante .

18. La formulación farmacéutica resistente al abuso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación es de . liberación inmediata, de liberación controlada, . o una combinación de las mismas. j

19. Un método para reducir · la cantidad de fármaco con potencial de abuso que se puede extraer mediante líquidos acuosos o alcohólicos de una formulación farmacéutica ; que comprende el fármaco con potencial de abuso, . caracterizado porque el método comprende mezclar el fármaco con potencial dé abuso con uno. o más componentes de disuasión de abuso, cada componente de disuasión de abuso que comprende (a)' un núcleo que comprende uno o más materiales que son ¦ tanto ! hidrofílicos como hidrofóbicos ; y (b) opcionalmente : un recubrimiento. ¦ ;

20. Un método para reducir la proporción en I la i cual un fármaco con potencial de abuso se puede extraer ¡por líquidos acuosos o alcohólicos de una formulación farmacéutica que comprendé el fármaco con potencial de abuso, caracterizado porque el método comprende mezclar el fármaco con potencial de abuso con uno o más componentes de disuasión I de abuso, cada, componente de disuasión de abuso que i comprende: (a) un núcleo que comprende uno o más materiailes que son tanto hidrofílicos como hidrofóbicos ; y (b) opcionalmente un recubrimiento.