CN103476401A - 用于预防固体剂型滥用的技术 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了抗滥用药物制剂，其包含一种或多种药物以及一种或多种滥用威慑组分。所述一种或多种滥用威慑组分防止以显著的程度和/或速率移除/提取所述一种或多种可滥用药物。所述一种或多种滥用威慑组分可以为小丸、小珠、微囊、颗粒、粉末等形式，并且可以包含含有既亲水又疏水的材料的核以及任选存在的pH依赖性包衣。

Description

用于预防固体剂型滥用的技术
相关申请的交叉引用
本申请要求于2011年2月17日提交的第61/443,966号美国临时申请的优先权，该临时申请整体通过援引加入本文。
发明领域
本发明涉及抗滥用药物制剂。在某些方面，本发明目的在于对滥用以及从具有高滥用率的制药药物产品中移除一种或多种活性剂的非法尝试的威慑。本发明可以包括小丸(pellet)、小珠、微囊(beadlet)、颗粒、粉末等，其被引入固体剂型以使一种或多种活性剂免受可感知程度和/或速率地移除。
发明背景
许多制药药物，诸如作用于精神或镇痛的那些，具有诱发欣快或令人愉快的作用的显著能力，并由此处于滥用的风险。在许多情况中，这样的药物被压碎、熔化、溶解或改变；然后它们以与它们的安全使用不符的方式或剂量被吸入、鼻吸、注射或吞咽。速释或延释制剂的损坏尤其会迅速递送大剂量并产生各种严重且威胁生命的副作用，包括呼吸抑制和衰竭、镇静、心血管虚脱、昏迷和死亡。
特别受损坏的制药药物的一种类型是阿片样物质。从阿片样物质剂型提取阿片样物质的一个常用方法是首先将该剂型与合适的液体(例如水或酒精)混合，然后从所述混合物过滤和/或提取阿片样物质以用于静脉注射。另一个方法涉及将阿片样物质的延释剂型溶解在水、酒精或另一种“消遣性”液体中以加速所述阿片样物质的释放，然后口服服用内含物；该方法提供所述阿片样物质在血液中的高峰值浓度，这能具有欣快作用。
已经开发了用于防止损坏或药物滥用的各种技术，但每一种具有有限的成效，因为具有化学知识和基础药物技术的具有创造能力且费尽心血的滥用者经常获悉规避滥用威慑技术的方法。例如，当肠胃外摄取制剂时，一个方法由将活性成分和能限制所述活性成分的影响精神作用的药剂组合在同一药物制剂中构成。例如，对于将美沙酮和纳洛酮组合的制剂（最初在第3,966,940号美国专利和第3,773,955号美国专利中描述），情况就是如此。
第6,696,088号美国专利描述了下述方法，其中阿片样物质和拮抗剂交互分散在药物制剂中，以使所述拮抗剂以防止其在药物产品通过口服途径正常摄取时免于释放的形式被“隔离”。尽管在该方法中的药物制剂发挥抗滥用的主要作用，但两种化合物的必要化学组合导致了复杂的生产过程和高生产成本。
第7,332,182号美国专利描述了其中阿片样物质不仅与拮抗剂组合而且与在封闭隔室中隔离的刺激物组合的药物形式。损坏药物形式则导致所述刺激物的释放。因此，该形式需要三种活性剂的组合以及隔室的创建，这使其制备变得复杂且与诸如片剂的简单药物形式相比更昂贵。
其他公司已经开发了其中阿片样物质或活性物质不与拮抗剂组合的药物系统。例如，第7,771,707号美国专利教导了口服剂量药物制剂的制备，在所述制剂中阿片样物质与一种或多种脂肪酸形成盐，由此增加其亲油性，而且如果药物形式损坏，则防止其速释。但是，所述制剂要求活性剂的化学转化。
因此，存在对下述药物制剂的需求，所述药物制剂允许安全给药在延长时段内释放的滥用易感性活性剂，即，其使所述制剂的压碎和溶出变得非常低效或甚至变得不可能，此外，其防止所述活性剂从负责其缓释的物质中被提取和分离。此外，必须可以使用迅速且低成本的相对简单的生产方法来生产所述药物制剂。
本发明的目的在于对滥用以及从制药药物产品移除一种或多种活性剂、特别是那些水溶性活性剂的非法尝试的威慑。
发明简述
本发明的各种实施方案涉及抗滥用药物制剂。在某些实施方案中，所述抗滥用药物制剂包含具有一种或多种可滥用药物和一种或多种滥用威慑组分的基质。在一些实施方案中，所述一种或多种滥用威慑组分为小丸、小珠、微囊、颗粒、粉末等或其组合的形式。在某些实施方案中，每一滥用威慑组分包括包含一种或多种既亲水又疏水的材料的核，所述核减缓和/或降低所述一种或多种可滥用药物被含水或含酒精的液体提取。在其他实施方案中，滥用威慑小丸、小珠等还可以包含不影响固体剂型的崩解过程的包衣。
在某些实施方案中，所述抗滥用药物制剂包含一种或多种可滥用药物，包括安非他明、抗抑郁剂、迷幻药物、催眠药和大部分镇定剂。可滥用药物的实例包括：阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄基吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环唑辛、地索吗啡、左吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二氢可待因、二氢埃托啡、二氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他左辛、伊索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、烯丙左吗喃、羟甲左吗喃、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、纳络芬、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、氧可酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非那佐辛、非诺吗烷、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪(propheptazine)、三甲利定、丙哌利定、丙吡兰、丙氧芬、舒芬太尼、曲马多、替利定、其药物可接受的盐、其前药或它们的组合。
在某些实施方案中，所述一种或多种可滥用药物可以为水溶性的，其包括但不限于阿芬太尼、烯丙罗定、布托啡诺、可待因、氢可酮、氢吗啡酮、美沙酮、吗啡、氧可酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、曲马多及其药物可接受的盐、其前药或它们的组合。
在某些实施方案中，所述抗滥用药物制剂包含一种或多种可滥用药物，所述可滥用药物包括吗啡和氧可酮。
在一些实施方案中，所述既亲水又疏水的材料包括增粘剂(VIA)，例如聚丙烯酸、与多元醇的烯丙基醚交联的丙烯酸、羟丙基甲基纤维素:羟丙基纤维素混合物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚氧化乙烯、甲基纤维素、黄原胶、瓜尔胶、羟丙基纤维素、聚乙二醇、甲基丙烯酸共聚物、胶体二氧化硅、羧甲基纤维素、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、藻酸钠或其组合。在某些实施方案中，所述材料可以为卡波姆，例如Carbopol例如Carbopol 71G、Carbopol971P或Carbopol 974P。
在一些实施方案中，所述一种或多种滥用威慑组分与所述制剂其余部分的比为约1:1w/w至约1:5w/w。在某些实施方案中，所述一种或多种滥用威慑组分与所述一种或多种可滥用药物的比为约1:1w/w至约1:10w/w。
在本发明的实施方案中，所述药物制剂可以包含一种或多种碱化剂。在一些实施方案中，所述一种或多种碱化剂可以选自交联聚维酮XL、滑石、葡甲胺、NaHCO3和PVP。在一些实施方案中，所述一种或多种碱化剂为选自小丸、小珠、微囊、颗粒、粉末或其组合的形式。在某些实施方案中，所述一种或多种碱化剂与所述一种或多种滥用威慑组分的比为约40:60w/w至约80:20w/w，或约60:40w/w至约70:30w/w。
在其他实施方案中，所述抗滥用药物制剂包含增塑剂、在某些实施方案中，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。
在本发明的某些实施方案中，所述制剂为速释的、控释的或其组合。
本发明的实施方案涉及降低可由含水液体或含酒精的液体从包含一种或多种可滥用药物的药物制剂中提取的所述一种或多种可滥用药物的量的方法。本发明的实施方案还涉及降低可由含水液体或含酒精的液体从包含一种或多种可滥用药物的药物制剂中提取所述可滥用药物的速率的方法。在某些实施方案中，所述方法包括将所述一种或多种可滥用药物与本发明的一种或多种滥用威慑组分混合。在一些实施方案中，所述混合发生在制备所述制剂期间。
附图简述
本专利或申请文件包含至少一个以彩色形式完成的附图。当进行请求且支付必要费用时，专利局将提供具有一个或多个彩色附图的本专利或专利申请公开的副本。
图1示出根据本发明一些实施方案的药物制剂，其中所述药物制剂为速释的固体口服剂型并且包含速释可滥用药物和包衣的滥用威慑组分。
图2示出根据本发明一些实施方案的药物制剂，其中所述药物制剂为双重释放固体口服剂型并且包含含有可滥用药物或药物组合的速释组分、包含可滥用药物或药物组合的第二延释/调释组分，以及包衣的滥用威慑组分。
图3示出25X放大率下含黄原胶(18%)的未包衣小丸(批次L066-01008)的图像。
图4示出25X放大率下含Carbopol(11%)的未包衣小丸(批次L066-01013)的图像。
图5示出25X放大率下含藻酸钠(36%)的未包衣小丸(批次L066-01015和L066-01018)的图像。
图6示出25X放大率下含Carbopol(12.5%)的未包衣小丸(批次L066-01019K)的图像。
图7示出25X放大率下含藻酸钠(25%)/Carbopol(5%)的未包衣小丸(批次L066-01020B)的图像。
图8示出25X放大率下含藻酸钠(10%)/Carbopol(10%)的未包衣小丸(批次L066-01020E)的图像。
图9示出25X放大率下含藻酸钠(35%)/Carbopol(5%)的未包衣小丸(批次L066-01020Eb)的图像。
图10示出25X放大率下含藻酸钠(30%)/Carbopol(5%)的未包衣小丸(批次L066-01020H)的图像。
图11示出25X放大率下含藻酸钠(30%)/Carbopol(1.5%)/Carbopol 974(6.5%)的未包衣小丸(批次L066-01020I)的图像。
图12示出25X放大率下含藻酸钠(30%)/Carbopol(5%)的未包衣小丸(批次L066-01020H)的图像。
图13示出25X放大率下含Carbopol(13.5%)的未包衣小丸(批次L066-01004A)的图像。
图14示出源自包衣的Carbopol(0.3g)和葡甲胺(0.2g)小丸以及咖啡因-MCC(0.5g)混合物的提取试验（使用水作为提取液）的滤液。
图15示出源自包衣的Carbopol(0.3g)和葡甲胺(0.2g)小丸以及咖啡因-MCC(0.5g)混合物的提取试验（使用伏特加酒作为提取液）的滤液。
图16示出源自包衣的Carbopol(0.6g)和葡甲胺(0.4g)小丸以及咖啡因-MCC(0.5g)混合物的提取试验（使用水作为提取液）的滤液。
图17示出在含100mg咖啡因的MCC-咖啡因混合物与Carbopol和葡甲胺的未包衣小丸的混合物的提取试验期间的过滤步骤，其中使用10mL水作为提取液；左侧图像和右侧图像示出分别将咖啡过滤器和棉球用作过滤介质。
图18示出来自含100mg咖啡因的MCC-咖啡因混合物与Carbopol和葡甲胺小丸的混合物的提取试验期间的滤液，其中使用20mL水作为提取液，并且使用咖啡过滤器作为过滤介质。
图19示出在含500mg咖啡因的MCC-咖啡因混合物与分别为0.6g和0.4g的Carbopol和葡甲胺小丸的混合物的提取试验期间的过滤步骤，依次以10mL、10mL和20mL的体积添加水作为提取液，并且使用棉球作为过滤介质(样品8-2)。
图20示出来自含500mg咖啡因的MCC-咖啡因混合物与分别为0.6g和0.4g的Carbopol和葡甲胺小丸的混合物的提取试验期间的滤液，其中使用40mL水作为提取液，并且使用棉球作为过滤介质(样品9-1)。
图21示出来自含500mg咖啡因的MCC-咖啡因混合物与分别为0.6g和0.4g的Carbopol和葡甲胺小丸的混合物的提取试验期间的滤液，其中使用50mL水作为提取液，并且使用棉球和匙作为过滤介质；用匙挤压棉球(样品9-3)。
图22示出：在左侧烧瓶中，来自含500mg咖啡因的MCC-咖啡因混合物与分别为0.6g和0.4g的Carbopol和葡甲胺小丸的混合物的提取试验（在混合和使用双重咖啡过滤器和棉球作为过滤介质再过滤之后）的滤液(样品6-1以及9-1至9-4)；右侧烧瓶包含来自含500mg咖啡因的MCC-咖啡因混合物(无Carbopol或葡甲胺小丸)的提取试验的滤液(样品10-1)。
图23示出来自含500mg咖啡因的MCC-咖啡因混合物与量和比分别为0.5g和1.5(样品V1-1和V1-2)、分别为1.0g和2.3(样品V2-1和V2-2)以及分别为1.0g和1.5(样品V3-1和V3-2)的Carbopol和葡甲胺小丸的混合物或在无Carbopol或葡甲胺小丸(样品V5-1)的情况下的提取试验的滤液。
图24示出来自含500mg咖啡因的MCC-咖啡因混合物与量和比分别为1.0g和2.3(样品V4-1和V4-2)的Carbopol和葡甲胺小丸的混合物或在无Carbopol或葡甲胺小丸(样品V5-1)的情况下的提取试验的滤液；伏特加酒用作提取液。
图25示出在100X下的Life BrandTM过滤器#1的光学显微镜图像。
图26示出在100X下的Life BrandTM过滤器#1(湿润的样品)的光学显微镜图像。
图27示出在100X下的“无名”过滤器#1的光学显微镜图像。
图28示出来自批次L066-01027的600mg片剂。
图29示出葡甲胺小丸和批次L066-01028的棒状物。
图30示出Carbopol小丸、批次L066-01029的棒状物和哑铃形小丸。
图31示出包含粉末Carbopol/葡甲胺小丸的压制的速释片剂。
图32示出粉末Carbopol/葡甲胺小丸制剂，3至10片(从10ml液体回收的0g至2.0g)。
图33示出粉末Carbopol/葡甲胺小丸制剂，3至10个片剂(从10ml至30ml液体为非过滤的)。
图34示出具有滥用威慑小丸的吗啡/氧可酮控释片剂(“CR/AD片剂”)的原理图。
图35a-e示出使用(a)10mL，(b)20mL，(c)30mL，(d)40mL和(e)50mL的体积的水作为液体的压碎的CR/AD片剂和奥施康定片剂的过滤试验的滤液。
图36a-e示出使用(a)10mL，(b)20mL，(c)30mL，(d)40mL和(e)50mL的体积的40%乙醇作为提取液的压碎的CR/AD片剂和奥施康定片剂的过滤试验的滤液。
图37示出一定时间之后从压碎的CR/AD片剂制剂用酒精直接提取的释放的硫酸吗啡的百分比。
图38示出一定时间之后从压碎的CR/AD片剂制剂用酒精直接提取的释放的盐酸氧可酮的百分比。
图39示出一定时间之后从压碎的奥施康定片剂制剂用酒精直接提取的释放的盐酸氧可酮的百分比。
发明详述
本发明涉及抗滥用药物制剂，其可以降低当损坏所述制剂的剂型时可滥用药物可被提取的量和/或速率。通过降低提取的可滥用药物的量，可以防止滥用者经受所述药剂的欣快效应、愉悦效应、强化效应、奖赏效应、情绪改变效应和/或毒性效应。通过降低提取速率，滥用者可以因为提取过程所需的时间长度而受到威慑。
术语“可滥用药物”可以是指已知具有滥用可能性的任何活性剂。可滥用药物的实例是阿片样物质激动剂。
术语“损坏的”或“损坏”可以表示通过机械、热和/或化学手段而进行的任何操作，所述操作改变了剂型的物理性质，从而例如若可滥用药物为缓释制剂的形式则释放所述可滥用药物以进行速释，或者从而使所述可滥用药物可用于不适当的用途，例如通过诸如肠胃外的可替代途径而给药。所述损坏可以例如凭借压碎、剪切、碾磨、机械提取、液体提取、液体浸渍、燃烧、加热或其任何组合。
术语“滥用”（例如“可滥用药物滥用”）在本发明情况中可以是指可滥用药物在以下方面的作用：(i)不符合标准医学实践的给药量或方法和途径；(ii)在由合格的医学专业人员提供的具体说明范围之外；(iii)在合格的医学专业人员的监督之外；(iv)在由药物合法制造商提供的对适当使用的被核准的说明之外；(v)不为关于作为药剂的医学用途所特定核准的剂量制剂；(vi)在存在获取其的强烈意图来和努力的情况下；(vii)具有强迫性使用的证据；(viii)通过包括对病例、症状强度、疾病严重性、患者身份、选择医师(doctorshopping)的伪造、处方伪造在内的对医疗系统的操作获取；(ix)使用控制被破坏的情况下；(x)不顾损害；(xi)通过从非医疗来源获取；(xii)通过由个人销售或转移至非医疗供应链而由其他人获得；和/或(xiii)用于医学未核准的或非计划中的改变情绪用途。药物滥用可以是在可滥用药物单独地或与其他药物组合地间歇使用、消遣使用和长期使用的情况。
术语“抗滥用”、“滥用威慑”和“威慑滥用”在本发明的情况中可以交换地使用，并且可以与药物制剂和方法或其方面相关，所述药物制剂和方法或其方面抵抗、威慑、阻止、消除、延迟和/或挫败(i)剂型的蓄意、无意或意外的物理操作或损坏(例如，压碎，剪切，碾磨，咀嚼，溶解，熔化，针吸，吸入，吹入，通过机械、热和化学手段提取，和/或过滤)；(ii)在由合格的医学专业人员提供的具体使用说明范围之外的、在合格的医学专业人员的监督之外的以及在由药物合法制造商提供的对适当用途的被核准的说明之外的剂型的蓄意、无意或意外的使用或误用(例如，静脉内使用、鼻内使用、吸入使用和口服摄取以提供高峰浓度)；(iii)本发明的延释剂量制剂向更快释放的制剂的蓄意、无意或意外转化；(iv)由消遣性药物使用者、成瘾者和患有疼痛的具有成瘾症的患者所寻求的身体和精神效应的蓄意和医源性增加；(v)将剂型隐秘给予第三者的尝试(例如，在饮料中)；(vi)对通过医疗系统的操作以及从非医疗来源获取剂型的尝试；(vii)剂型向非医疗供应链的销售或转移以及用于医学未核准或非计划中的改变情绪用途的销售或转移；和/或(viii)由制造商所意图的，以其他方式改变剂型的物理、药学、药理和/或医学性质的无意或意外尝试。
本发明的抗滥用药物制剂可以包含一种或多种可滥用药物以及一种或多种滥用威慑组分。在一些实施方案中，对包含本发明的制剂的剂型通过例如压碎所述剂型和使用含水或含酒精的液体来提取所述可滥用药物而进行滥用，可以产生不可过滤或具有被减少至显著程度的过滤速率的凝胶材料。在某些实施方案中，所述VIA的作用机制可以涉及所述VIA与所述可滥用药物的分子间相互作用，所述分子间相互作用可以防止所述可滥用药物经过过滤系统。
然而，当包含本发明的制剂的剂型不经受滥用且如所预期的给药时，所述可滥用药物可以从所述剂型释放以实现其预期的治疗目的。换言之，所述一种或多种滥用威慑组分可以不主动防止所述可滥用药物从所述剂型释放。此外，所述一种或多种滥用威慑组分可以不影响所述可滥用药物从所述剂型的溶出速率。在一些实施方案中，所述一种或多种滥用威慑组分可以不负面影响从所述剂型吸收所述可滥用药物。
在本发明范围内的可滥用药物的实例可以包括但不限于：安非他明、安非他明盐和/或衍生物、抗抑郁剂、迷幻药物、催眠药、大部分镇定剂和阿片样物质。阿片样物质的实例包括但不限于：阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄基吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环唑辛、地索吗啡、左吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二氢可待因、二氢埃托啡、二氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他左辛、伊索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、烯丙左吗喃、羟甲左吗喃、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、纳络芬、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、氧可酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非那佐辛、非诺吗烷、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、三甲利定、丙哌利定、丙吡兰、丙氧芬、舒芬太尼、曲马多、替利定，其药物可接受的盐，其前药或其组合。
所述可滥用药物可以为水溶性的，例如阿芬太尼、烯丙罗定、布托啡诺、可待因、氢可酮、氢吗啡酮、美沙酮、吗啡、氧可酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、曲马多及其药物可接受的盐、其前药或它们的组合。
在某些实施方案中，所述抗滥用药物制剂包含一种或多种可滥用药物，所述可滥用药物包括吗啡和氧可酮。
滥用威慑组分核
所述一种或多种滥用威慑组分可以包括核，其可以包含具有既亲水又疏水性质的材料，从而通过含水或含酒精手段进行的所述可滥用药物的提取被显著程度地减缓或甚至防止。在某些实施方案中，所述材料可以为VIA。这样的材料的实例可以包括但不限于：长链羧酸、长链羧酸酯、长链羧酸醇和/或其组合。长链羧酸醇的实例为鲸蜡硬脂醇。
所述长链羧酸通常可以包含6至30个碳原子并且优选包含至少12个碳原子，最优选12至22个碳原子。在某些情况中，该碳链可以为全饱和且不支化的，而其他链包含一个或多个双键、3碳环或羟基。饱和直链酸的实例为正十二烷酸、正十四酸、正十六酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、褐霉酸和蜂花酸。用于本发明的长链羧酸还可以包括不饱和单烯烃直链单羧酸，其包括但不限于油酸、鳕油酸和芥酸。还可用的是不饱和(聚烯烃)直链单羧酸。这些的实例为亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸和山萮萘炔酸。可用的支链酸包括例如二乙酰基酒石酸。还包括所述直链酸的组合。
长链羧酸酯的实例包括但不限于选自下列的那些：单硬脂酸甘油酯；单棕榈酸甘油酯；单硬脂酸甘油酯和单棕榈酸甘油酯的混合物(Myvaplex600,Eastman Fine Chemical Company)；单亚油酸甘油酯；单油酸甘油酯；单棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯和单亚油酸甘油酯的混合物(Myverol 18-92,Eastman Fine Chemical Company)；单亚麻酸甘油酯；单鳕油酸甘油酯；单棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单亚麻酸甘油酯和单鳕油酸甘油酯的混合物(Myverol 18-99,Eastman Fine Chemical Company)；乙酰化甘油酯，例如蒸馏的乙酰化单酸甘油酯(Myvacet 5-07、7-07和9-45,Eastman Fine Chemical Company)；丙二醇单酯、蒸馏的单酸甘油酯、硬脂酰乳酸钠和二氧化硅的混合物(Myvatex TL,Eastman Fine Chemical Company)；丙二醇单酯、蒸馏的单酸甘油酯、硬脂酰乳酸钠和二氧化硅的混合物(Myvatex TL,Eastman Fine ChemicalCompany)；d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(Vitamin E TPGS,EastmanChemical Company)；单酸甘油和甘油二酯的混合物，例如Atmul-84(HumkoChemical Division of Witco Chemical)；硬脂酰乳酸钙；乙氧基化单酸甘油酯和甘油二酯；乳酸化单酸甘油酯和甘油二酯；甘油和丙二醇的乳酸羧酸酯；长链羧酸的乳酸酯；长链羧酸的聚甘油酯、长链羧酸的丙二醇单酯和二酯；硬脂酰乳酸钠；脱水山梨醇单硬脂酸酯；脱水山梨醇单油酸酯；长链羧酸的其他脱水山梨醇酯；琥珀酰化单酸甘油酯；柠檬酸硬脂酰单甘油酯（stearylmonoglyceryl citrate）；硬脂醇庚酸酯；蜡的鲸蜡酯；硬脂醇辛酸酯；C10-C30胆固醇/羊毛固醇(lavosterol)酯；以及蔗糖长链羧酸酯。还包括长链羧酸酯的组合。
在某些实施方案中，所述VIA可以选自聚丙烯酸、与多元醇的烯丙基醚交联的丙烯酸、羟丙基甲基纤维素:羟丙基纤维素混合物、PVP、聚氧化乙烯、甲基纤维素、黄原胶、瓜尔胶、羟丙基纤维素、聚乙二醇、甲基丙烯酸共聚物、胶体二氧化硅、羧甲基纤维素、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、藻酸钠或其组合。在一些实施方案中，所述VIA可以为卡波姆(Carbopol 71G、971P和974P)、黄原胶、藻酸钠(Keltone)、Polyox或其混合物。
上述材料可以与粘合剂共配制，所述粘合剂例如但不限于PVP或其衍生物、微晶纤维素(Avicel,FMC Corporation)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素以及其他纤维素衍生物。在一些实施方案中，所述粘合剂可以包括疏水油。疏水油的实例包括但不限于蜡、油、脂质、脂肪酸、胆固醇或甘油三酯。在某些实施方案中，所述粘合剂可以选自Transcutol、PEG-400和Cremophor(蓖麻油)。
可以与所述VIA组合的其他赋形剂包括但不限于乳糖、NaHCO3和硬脂酸镁。
在某些实施方案中，所述一种或多种滥用威慑组分不需要崩解剂或其他分散剂，因为这些药物产品的提取和滥用的解构尝试的固有本质会导致所述材料被压碎、混合和/或崩解。
所述一种或多种滥用威慑组分的小丸、小珠、微囊、颗粒等可以以多级方法来制备，所述方法包括(1)掺和干燥粉末，(2)湿法造粒，(3)湿润物质的挤出，(4)滚圆以及(5)干燥，如实施例中所示。
包衣
可以用防止所述核与所述可滥用药物的相互作用的物质将所述一种或多种滥用威慑组分的小丸、小珠、微囊、颗粒等包衣。所述包衣可以为pH敏感的，从而不影响片剂在肠内的崩解过程或者胶囊或其他固体剂型在肠内的解聚过程。包衣的小丸、小珠、微囊、颗粒等可以在很大程度上保持完整，直至它们进入小肠。就所述包衣的小丸、小珠、微囊、颗粒等的崩解不在小肠之前发生而言，其以不可感知的程度而发生，以至于不改变活性剂的吸收。
在一实施方案中，所述包衣包含甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L30D-55)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(AQOAT AS-HF)或者这两种聚合物体系的混合物。其他pH敏感性包衣可以为但不限于水性丙烯酸型肠溶体系，例如
Figure BDA0000396562270000121
邻苯二甲酸醋酸纤维素、Eudragit L以及pH敏感性纤维素衍生物的其他邻苯二甲酸酯。这些材料可以4-40%(w/w)的浓度存在。
在另一实施方案中，所述包衣包括功能性包衣（例如缓释或控释膜包衣）或者密封包衣，并且可以包括Surelease、
Figure BDA0000396562270000122
200、Opadry II和Opadry Clear。
在另一实施方案中，所述包衣包含增塑剂。增塑剂的实例为柠檬酸三乙酯。
包衣的一种或多种滥用威慑组分可以混合在任何类型的固体口服剂型中，以制备可滥用药物的药物制剂。为了在滥用威慑中发挥作用，所述一种或多种滥用威慑组分不需要与所述可滥用药物紧密接触。
药物制剂及制备方法
用于口服给药的药物制剂可以以固体剂型（例如片剂、锭剂、胶囊等）来给药。每一种剂型可以表现为离散单位，例如胶囊、药囊或片剂，其中每一个均包含预定量的每一种例如为散剂或颗粒形式的可滥用药物以及所述滥用威慑组分中的一种或多种。这样的制剂可以通过任意药剂学方法而制备，但所有方法均包括使滥用药物和滥用威慑组分的每一种与药物可接受的载体汇聚在一起的步骤。通常，通过使所述一种或多种可滥用药物和一种或多种滥用威慑组分与精细分散的固体载体均匀且紧密地混合，然后(若需要)使产物成形为期望的呈现形式，从而制备所述制剂。在某些实施方案中，所述一种或多种滥用威慑组分被均匀/均质地分布在整个所述制剂内。
如本文所用，表述“药物可接受的载体”旨在包括任一及所有与药物给药相容的液体、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。本领域公知这样的介质和物质连同药物活性物质的使用。这些载体可以包括例如但不限于糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸盐缓冲液、乳化剂、等渗盐水以及无热原水。还可将补充的活性剂加入所述制剂中。
口服制剂通常可以包含惰性稀释剂或可食用载体。可以包含药物相容的粘合剂和/或辅剂材料作为所述制剂的一部分。所述片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以包含下列成分或者类似性质的化合物中的任一种：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或者调味剂，例如薄荷油、水杨酸甲酯或橘子香精。
在某些实施方案中，所述一种或多种滥用威慑组分与所述制剂的其余部分的比可以为约1:1w/w至约1:10w/w，或约1:1w/w至约1:5w/w。在某些实施方案中，所述一种或多种滥用威慑组分与除去所述一种或多种可滥用药物的所述制剂的其余部分的比可以为约1:1w/w至约1:5w/w。在某些实施方案中，所述一种或多种滥用威慑组分与所述一种或多种可滥用药物的比为约1:1w/w至约1:10w/w，或约1:1w/w至约1:8w/w。
在某些实施方案中，所述制剂可以包含一种或多种碱化剂。碱化剂包括但不限于交联交联聚维酮XL、滑石、葡甲胺、NaHCO3和PVP。所述碱化剂可以为小丸、小珠、微囊、颗粒、粉末等形式，并且可以如上所述被包衣。在一些实施方案中，所述碱化剂可以相对于所述一种或多种滥用威慑组分以特定比(w/w)而存在。所述一种或多种滥用威慑剂与所述碱化剂的这样的比可以为约40:60w/w至约80:20w/w，或其之间；例如，约40:60w/w、约50:50w/w、约60:40w/w、约70:30w/w或约80:20w/w。
口服剂型可以配制成单位剂型以便于给药和剂量均匀。如本文所用，术语“单位剂型”是指适于作为待治疗的患者的单一剂量的物理离散单位；每一单位包含经计算用来产生期望的治疗作用的预定量的活性化合物和所需的药物载体。本发明的单位剂型的规格（specification）由下述而决定并直接依赖于下述：活性化合物的独特特性和待实现的特定治疗作用，以及混合这样的活性化合物以用于治疗个体的技术中的固有限制。
在一些实施方案中，速释剂型可以与图1类似，因为口服片剂可以包含速释可滥用药物以及包衣的滥用威慑组分。
用于口服给药的药物制剂还可以控释剂型的形式给药。例如，下文所述的控释剂型可以每12小时或24小时给药，其分别包含速释剂型的约3或6倍的量。对此，公知的是，诸如吗啡或氧可酮的阿片样物质从速释剂量到控释剂量的变化可以为毫克到毫克的转化，其导致活性剂相同的总“连续24小时”剂量。参见Cherny和Portenoy,“Practical Issues in the Managementof Cancer Pain”,在Textbook of Cancer Pain中，第三版，编辑Wall和Meizack,Churchill Livingstone,1994,1453。
可以通过将所述一种或多种可滥用药物加入(举例但不进行限制)疏水性聚合物中而影响活性剂的控释，所述疏水性聚合物包括丙烯酸树脂、蜡、高级脂肪醇、聚乳酸和聚乙醇酸以及某些纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素。此外，可以通过使用其他聚合物基质、脂质体和/或微球来影响控释。活性剂的控释制剂会以更慢速率并在更长时间段内释放。例如，在某些其中所述一种或多种可滥用药物为一种或多种阿片样物质如吗啡和/或氧可酮的实施方案中，所述控释制剂可以在12小时内释放有效量的吗啡和氧可酮的混合物。在其他实施方案中，所述控释制剂可以在4小时内或8小时内释放有效量的吗啡和氧可酮。在其他实施方案中，所述控释制剂可以在15、18、24或30小时内释放有效量的吗啡和氧可酮。
可以与本发明一起使用的控释制剂包括于2011年2月9日提交的第13/024,319号美国专利申请中描述的那些，该申请通过援引加入本文。
在某些实施方案中，所述控释剂型可以与图2类似，因为口服片剂包含速释可滥用药物、延释/调释可滥用药物和包衣的滥用威慑核。
无论所述药物制剂是否为速释、控释或其组合，在所述药物制剂中存在超过约50、超过约100、或超过约500个滥用威慑组分。在某些实施方案中，在药物制剂中存在约100至约500、或约500至约1000个包衣的滥用威慑组分。
在一些实施方案中，所述一种或多种滥用威慑组分以与包括所述一种或多种可滥用药物在内的所述制剂的其余部分为约1:1w/w的比存在于所述制剂中。在其他实施方案中，所述一种或多种滥用威慑组分以与包括所述一种或多种可滥用药物在内的所述制剂的其余部分为约1:2w/w、约1:3w/w、约1:4w/w或约1:5w/w的比存在于所述制剂中。
所述一种或多种滥用威慑组分可以用于预成的药物制剂中。与可能需要制剂变化以包括滥用威慑体系的现有技术滥用威慑方法相比，该能力提供实质性优势。本发明的滥用威慑体系不需要现存的可滥用药物制剂的再配制，这提供调控和节省成本的优势。
通过参考以下实施例会更容易地理解本发明，所述实施例以例示方式提供并不旨在限制本发明。
使用所述一种或多种滥用威慑组分的方法
本发明的一种或多种滥用威慑组分可以用于降低可由含水液体或含酒精的液体从包含一种或多种可滥用药物的药物制剂中提取的所述一种或多种可滥用药物的量的方法。本发明的滥用威慑组分还可用于降低可由含水液体或含酒精的液体从包含一种或多种可滥用药物的药物制剂中提取所述可滥用药物的速率的方法。
这些方法可以包括将所述一种或多种可滥用药物与一种或多种本发明的滥用威慑组分混合。在一些实施方案中，所述混合发生在制备所述制剂期间。
在某些实施方案中，所述制剂可以为预成的药物制剂，从而唯一的制剂变化为添加所述一种或多种滥用威慑组分。
本领域技术人员会理解如何将所述一种或多种可滥用药物和所述一种或多种滥用威慑组分混合以获得具有适当特性的制剂，例如均匀混合或均质的制剂。
实施例
实施例1：筛选增粘剂
筛选药物赋形剂增加水溶液/含酒精的溶液的粘度的能力以及在滥用威慑微囊中的潜在用途。表1列出在有或没有另外的赋形剂的情况下测试的增粘剂(VIA)的样品，以及这些物质对溶液粘度的定性结果。
使用提取/过滤试验来进行筛选。简言之，将0.5克粉末(或在样品004的情况中为压碎的片剂)转移至容器中，并且添加10mL水(温度为26℃至28℃的自来水)。将混合物剧烈振摇，直至它们为均质的，当完成均质化需要时借助药刀。通过标准咖啡过滤器(GK Connaisseur)立即过滤所得的悬浮液。通过目测来评价粘度增加，同时通过将加入过滤器的液体的量与在10分钟过滤之后在滤液中回收的液体的量来评价过滤速率。
表1：增粘剂筛选研究
Figure BDA0000396562270000161
Figure BDA0000396562270000171
Figure BDA0000396562270000181
*MCC=微晶纤维素
**使用具有8mm直径标准凹面模具和1750lbf(14-15kp)压力的液压压片机(C型，Carver Inc.)，由第003号样品的粉状掺和物制备片剂。
如表1所示，卡波姆(Carbopol 71G、971P和974P)、黄原胶、藻酸钠(Keltone)、Polyox及其混合物阻止了通过咖啡过滤器的使用水的过滤，然而结果取决于在制剂中存在的VIA的量。此外，Carbopol 71G、Carbopol971P、Carbopol 974P、黄原胶和藻酸钠(Keltone)在制剂包含20%或更低的VIA(基于干重)时完全阻止了过滤或者显著降低了过滤速率。
此外，第003号样品和第004号样品的结果的比较表明，压片所需的压力似乎不影响VIA的抗威慑性质。
实施例2：制备抗滥用包被小丸的方法
使用包括多个过程阶段的挤出/滚圆技术来制备小丸制剂，所述多个过程阶段包括：(1)干燥粉末的掺和，(2)湿法造粒，(3)湿润物质的挤出，(4)滚圆，和(5)干燥，以及(6)包衣。
(1)干燥粉末的掺和
在Hobart低剪切混合器/造粒机(型号N-50)中以60rpm预混合干燥成分2分钟。
(2)湿法造粒
使用Cole-Parmer蠕动泵湿润预混的材料以形成适于挤出的均质湿润物质。
(3)湿润物质的挤出
将湿润材料通过模圈(筛子)放入LCI Multi Granulator MG-55挤出机中以获得圆柱挤出物。挤出机装配有1.0mm模圈。评价穹顶和轴向结构。
(4)滚圆
将挤出物放入装备有2.0mm摩擦板的LCI Marumerizer(滚圆机(spheronizer))QJ-230T中。根据制剂改变滚圆机摩擦板的速度和时间。
(5)干燥
在50℃的温度下，将小丸在托盘上干燥过夜(Fisher Scientific IsotempOven，型号655F)。
(6)包衣
在8英寸标准筛上筛选小丸。在筛选之后，直径低于1.0mm以及高于或等于0.5mm的小丸被保留以用于包衣过程。
首先以5%重量增加用Opadry Clear给小丸包底衣(sub-coated)。在40分钟内，在搅拌下在蒸馏水中获得Opadry Clear 5%w/w溶液。然后，在装备有Wurster柱的Aeromatic Strea-1流化床中以10-20%施加具有Acryl-Eze的肠溶包衣。根据批次大小，通过将粉末分散在蒸馏水中来获得Acryl-Eze20%w/w悬浮液。将悬浮液在室温下搅拌40分钟。在喷射过程之前通过250μm筛来筛选分散体。将小丸包衣至重量增加为10-20%w/w。泵速率为2g/min至3g/min，并且入口温度为38-40℃。雾化空气压力为1.0巴至1.4巴。控制空气流速以保持良好流化，且出口温度不高于32℃。在喷射之后，将空气温度保持另外3分钟作为最终干燥阶段，从而避免粘着问题。
实施例3：制剂的提取和过滤试验
通过挤出/滚圆来制备包含VIA(黄原胶、Carbopol和藻酸钠)的小丸并且进行肠溶包衣，如实施例2所述。表2提供了典型的小丸配方。
表2：包衣小丸配方
Figure BDA0000396562270000201
Figure BDA0000396562270000211
*CPL=Carbopol 971P;XG=黄原胶;SA=藻酸钠(Keltone).
在表3中列出批次L066-01008、L066-01013、L066-01015和L066-01018的操作参数，其中获得伴随着水相粘度的显著增加的可接受的粒化。
表3：批次L066-01008、-01013、-01015和-01018的挤出/滚圆参数
使用纯净水作为造粒液，通过挤出/滚圆，将黄原胶、Carbopol或藻酸钠用于制备小丸，这造成了导致不稳定过程的大量技术问题。VIA材料的固有粘附/粘性导致较差的产率，然而该问题通过向造粒液添加一些添加剂而得到解决。然而这些方法中的一些降低了粘度，使用乙醇-水混合物作为造粒液允许可接受的粒化过程，而不影响所用的聚合物的物理性质。
然后，出于稳定的目的，以适当的产率制备了包含黄原胶(在批次L066-01008中为18%)、Carbopol 971P(在批次L066-01013中为11%)和藻酸钠(在批次L066-01015和L066-01018中分别为30%和40%)的制剂。在产率(表4)和形状方面评价了尺寸≥0.5mm的小丸。相对于起始的粉末状材料，计算产率。在批次L066-01015(藻酸钠，30%)和L066-01022(葡甲胺，20%)中观察到更高水平的精细材料，这代表了良好的产率范围。
表4：包含Carbopol、黄原胶、藻酸钠和葡甲胺的有前景的制剂的过程产率
批次(L066) 产率≥0.5mm(%)
-01008 85.2
-01013 74.4
-01015 64.8
-01018 75.3
-01022* 67.4
-01023** 85.3
*批次L066-01022包含葡甲胺(20%)和MCC-101(20%)。
**批次L066-01023包含Carbopol 971P(10%)、NaHCO3(80%)和PVP29/30(5%)。
使用Leica DM2500光学显微镜在25X放大率下评价小丸形状。包含18%黄原胶(XG)、11%Carbopol 971P(CPL)和36%藻酸钠(SA)的小丸的图像分别示于图3-5中。获得相当圆的形状的小丸以用于那些制剂。
提取试验
进行提取试验以确定活性剂是否能容易地从小丸移除。将咖啡因用作活性剂。
为了制备小丸，使用研钵和研杵将咖啡因(2g)与8.0g的MCC(MCC,Tabulose 101)干燥掺和。使用手动咖啡磨(Black & Decker Home)，将未包衣的VIA-小丸碾磨15秒，并且将包衣的小丸碾磨30秒。最终，在药匙的辅助下，将2.5克咖啡因-MCC混合物(20:80)和2.5克研磨的小丸在容器中混合。
通过使用10mL的(a)自来水，(b)伏特加酒，(c)苹果汁，(d)橙汁和(e)7软饮料，通过分散和过滤来测试咖啡因从1g的咖啡因-VIA-小丸中的提取。在试验前，使所有这些液体均适应室温2小时。
将咖啡因-VIA-小丸转移到容器中并且添加提取液。将混合物剧烈振摇，直至均质。必要时，在药匙的辅助下完成均质化。通过咖啡过滤器(GKConnaisseur)立即过滤所得的悬浮液。
作为对照，将0.5g的咖啡因-MCC混合物(20:80)转移到容器中并添加提取液，并且将混合物剧烈振摇，直至均质。通过咖啡过滤器(GKConnaisseur)立即过滤所得的悬浮液。
在表5中示出使用多种易于获得的液体进行的从包含黄原胶、Carbopol和藻酸钠的制剂中的模型药物咖啡因提取。
表5：对于对照批次和批次L066-01008、-01013、-01015和-01018使用不同溶剂的咖啡因的提取和过滤*
Figure BDA0000396562270000242
Figure BDA0000396562270000251
*制备5克制剂：2.5克咖啡因(20%)-MCC-101(80%)制剂+2.5克碾磨的肠溶包衣的小丸
**假设所有咖啡因已溶解
***例如，XG:(1000mg/g*0.5g碾磨的小丸)*0.18/10mL溶剂=9.0mg/mL。
****将批次L066-01015和-01018混合：40.4g的批次L066-01015(30%)+49.3g的批次L066-01018(40%)=36%SA。
未测试：HPLC咖啡因测定仅试验了在10分钟之后回收1mL以上的样品；
NA：不适用的，无流体通过咖啡过滤器；苹果汁pH=3.5，橙汁pH=3.8，7Up pH=3.3。
所有经试验的VIA小丸制剂当与非VIA制剂(对照C-1至C-6)比较时降低了用溶剂可提取的药物的总量。当0.5g黄原胶(批次L066-01008)或Carbopol(批次L066-01013)(碾磨的小丸)与0.5克咖啡因-MCC混合物和水(10mL或20mL)混合时，获得完全或几乎不可过滤的粘稠或半粘稠的含水液体。特别地，基于Carbopol971P的小丸将过滤速率由在从小于3分钟内10mL显著降低至在10分钟内0.3mL。除了当使用7Up时，黄原胶小丸降低了使用酸性果汁作为溶剂的滤液的量，然而其未防止咖啡因提取。
Carbopol溶胀是pH依赖性的。在酸性介质(苹果汁pH=3.5，橙汁pH=3.8，以及7Up pH=3.3)中，过滤速率仅轻微降低，并且能提取所有含咖啡因的制剂。基于藻酸钠(Keltone)的小丸防止使用酸性果汁的过滤而不防止使用伏特加酒或7-Up的过滤。然而，使用水作为溶剂，少量的水溶液(1.7mL)通过咖啡过滤器，然而通过分析试验没有发现咖啡因。这可能归因于在藻酸钠基质内捕获药物。该样品所获得的滤液为具有悬浮颗粒的混浊液体。在基于USP的HPLC测定之前，使用具有尼龙膜过滤器(孔径0.45μm)的5mL BDTM注射器来过滤溶液。
实施例4：造粒液的评价
测试表6中所示的已知在口服液体制剂中用作增溶剂、媒介物或吸收增强剂的液体媒介物作为用于挤出/滚圆过程的潜在造粒液。
添加液体，直至实现合适的粉末粘结，从而获得在压力下获得圆形物质。在制备混合物之后立即实施过滤试验。
表6：用于MCC-Carbopol制剂评价的造粒液
Figure BDA0000396562270000261
Figure BDA0000396562270000271
*Labrasol=辛酰己酰聚乙二醇-8甘油酯；Labrafil=油酰聚乙二醇-6甘油酯；Transcutol=2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；PEG=聚乙二醇；Captex=丙二醇二辛酸癸酸酯；Capmul MCM=中链单酸甘油酯和甘油二酯；CremophorEL=聚乙氧基化蓖麻油。
评价作为潜在造粒液的新溶剂，从而避免与水的粘着问题以及乙醇的溶剂回收(表7)。结果表明可以采用Transcutol、PEG-400和Cremophor作为具有足够粘着性且不影响作为VIA的Carbopol在作为溶剂的水和伏特加酒中的性质的液体粘合剂。
表7：作为MCC-101:Carbopol 971P制剂的造粒液的液体媒介物
Figure BDA0000396562270000272
Figure BDA0000396562270000281
*Labrasol=辛酰己酰聚乙二醇-8甘油酯；Labrafil=油酰聚乙二醇-6甘油酯；Transcutol=2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；PEG=聚乙二醇；Captex=丙二醇二辛酸癸酸酯；Capmul MCM=中链单酸甘油酯和甘油二酯；CremophorEL=聚乙氧基化蓖麻油。
**在10mL溶剂中的0.5克混合物；不可过滤：在10分钟之后滤液体积小于1mL。
在用Carbopol(批次L066-01019)和Carbopol/藻酸钠(批次L066-01020)制备的小丸制剂中进一步评价不同的造粒液。对于粒化，制备100g/批次。首先将粉末状材料掺和约1分钟，并且使用20目筛来筛选混合物。将造粒液缓慢加入混合物中，直至所有材料成粒。使用LCI Multi Granulator MG-55(具有1.2mm模圈的穹顶结构并且挤出速度为30-50rpm)立即挤出湿润物质。在装备有2.0mm摩擦板的LCI Marumerizer QJ-230T上以500-1750rpm的速率将挤出物滚圆达20分钟。所评价的制剂组成的描述可见表8。
表8：Carbopol和Carbopol/藻酸钠挤出/滚圆配方
Figure BDA0000396562270000282
Figure BDA0000396562270000291
Figure BDA0000396562270000301
*SA：藻酸钠(Keltone)；CPL：Carbopol 971P；CO：蓖麻油。
对于过滤试验，使用研钵和研杵来粉末化小丸。使用标准咖啡过滤器(LIFE,Pharmaprix)完成过滤试验。将10mL水和伏特加酒与0.5g粉末化小丸混合并立即过滤。在10分钟之后，称重回收的液体(滤液)。
表9示出用于评价造粒液在获得具有最佳尺寸和形状特性的包衣小丸方面的对过程行为的作用的配方试验。
表9：Carbopol和Carbopol/藻酸钠配方
Figure BDA0000396562270000302
Figure BDA0000396562270000311
Figure BDA0000396562270000321
*0.5克的粉末化小丸，其与10mL溶剂混合，用咖啡过滤器过滤，在10分钟之后，称重经过过滤器的液体。
SA：藻酸钠(Keltone)，CPL：Carbopol 971，CO：Cremophor，AA：作为碱化剂的葡甲胺，CPL小丸/AA的比=90/10；可过滤的：所有液体经过过滤器；NA：不可感知到的；NT：未试验的。
评价包含更高量的VIA以及Carbopol和藻酸钠的组合的制剂。除水和乙醇之外的造粒液的使用导致不适于包衣过程的脆且软的小丸。此外，更高的Carbopol载量以及Carbopol-藻酸钠组合制剂不产生形成良好的小丸。使用这些新配方不能获得使用水和伏特加酒作为溶剂的过滤的完全阻碍。图6-12示出所选的小丸制剂(小丸0.5-1.0mm)的25X放大率图像。该部分占所产生的全部小丸的48%至64%产率。来自用包含CaCl2的水溶液造粒的批次L066-01004(Carbopol 971P)的小丸(图13)用作小丸形状方面的参照。
实施例5：Carbopol 971P和碱化剂制剂的评价
制备制剂以用于确定碱化剂的作用。为了制备100-200g/批次的不具有碱化剂的Carbopol制剂，首先将粉末化材料掺和约1分钟，并且使用20目筛来筛选混合物。在Hobart N-50型行星式混合器中，在低速(60rpm)下约2分钟且在124rpm下约45秒，从而完成粉末预混合。将造粒液(水或CaCl2水溶液)缓慢加入混合物中，直至所有材料粒化。然后，使用装备有1.0mm或1.2mm模圈且挤出速率为30rpm或50rpm的LCI Multi GranulatorMG-55，通过穹顶挤出，立即挤出湿润物质。使用装备有2.0mm摩擦板的LCI Marumerizer QJ-230T，以960-1800rpm的速率将挤出物滚圆达20分钟。使用前述相同程序将小丸包肠溶衣。
为了制备包含葡甲胺或碳酸氢钠作为碱化剂的制剂，使用上述用于Carbopol粒化的相同程序，除了使用1.0mm模圈和挤出速率为50rpm。此外，使用250-500rpm的滚圆速度，持续达10分钟。
在表10中示出所评价的制剂成分。最有前景的制剂的操作参数可见表11。
表11：批次L066-01004(Carbopol/CaCl2)、-01022(Meglumine)和-01023(Carbopol)的挤出/滚圆参数
Figure BDA0000396562270000331
Figure BDA0000396562270000341
对于过滤/提取试验，使用两种提取方法：干法碾磨以及湿法碾磨。在干法碾磨法中，使用研钵和研杵分别将Carbopol和葡甲胺小丸碾磨1分钟。将10mL溶剂添加至不同比的Carbopol/葡甲胺碾磨的小丸，并且将混合物剧烈振摇小于1分钟，并且通过咖啡过滤器立即过滤。在10分钟之后，称重滤液。
在湿法碾磨法中，将不同比的Carbopol/葡甲胺颗粒引入研钵中。小丸太硬以至于不易用手压碎。然后，将溶剂引入研钵中，并且将材料在溶剂中湿润研磨。通过咖啡过滤器过滤混合物。在10分钟之后，称重滤液。
使用CaCl2水溶液作为造粒液，可制备如图13所示的Carbopol 971P(13.5%)小丸。CaCl2降低Carbopol的过程中（in-process）粘度并且允许适当产率。然而，在挤出试验期间，CaCl2还降低Carbopol溶胀性质。这可通过在制剂内添加诸如葡甲胺的碱化剂来防止。在批次L066-01023的制剂中，Carbopol971P百分比从13.5%降低至10%，并且用纯净水作为造粒液来制备小丸，避免使用CaCl2(参见表10)。分别制备基于葡甲胺的小丸(批次L066-01022)从而避免Carbopoll的过程中溶胀。表12示出使用来自批次L066-01004和L066-01022的60:40比的Carbopol和葡甲胺小丸以及来自批次L066-01023和L066-01024的70:30比的Carbopol和葡甲胺小丸导致粘稠的水溶液并降低过滤速率。
提取结果主要取决于提取方法。使用咖啡磨1分钟，通过振摇数秒来与溶剂混合并且通过咖啡过滤器立即过滤，能过滤混合物，因为小丸完整性得到保持。在这些试验中，发现滤液由包含所有咖啡因的浑浊液体(图14、15和16)组成。尽管使用研钵和研杵来磨碎，但使用水和伏特加酒的过滤是不可能的。还评价了作为碱化剂的碳酸氢钠。包含80%碳酸氢钠的小丸(L066-01024)与葡甲胺(17-20%)小丸相比在增加Carbopol溶胀方面未表现出相同行为。
表12：Carbopol和葡甲胺制剂*过滤/提取结果
Figure BDA0000396562270000351
Figure BDA0000396562270000371
*使用Carbopol小丸(批次L0066-01004GOA)和葡甲胺小丸(批次L0066-01022AOA)。
UP：未包衣的小丸；CP：包衣的小丸；AA：作为碱化剂的原始葡甲胺；CG：咖啡磨；MP：研钵/研杵；可过滤的：所有液体经过过滤器；NA：不适用的，滤液≤1.0g或在混合物中无咖啡因。
**11.1%=13.0%小丸/(100+4%(Opadry包衣)+13%(Acryl-Eze包衣))。
**17.4%=20.0%小丸/(100+3%(Opadry包衣)+12%(Acryl-Eze包衣))。
实施例6：稳定性试验
将肠溶包衣的小丸制剂放置在封闭HDPE容器中的加速且长期稳定性程序下。对于包含黄原胶、Carbopol和藻酸钠的小丸测试稳定性。整个研究中，通过在10分钟内收集通过咖啡过滤器的滤液来评价过滤速率。固相由0.5g咖啡因-MCC混合物与0.5g粉末化小丸组成，其被分散在10mL提取液中。使用研钵和研杵完成小丸的碾磨，并且使用水和伏特加酒作为提取液来进行提取。
在表13、14和15中示出稳定性结果。通常，结果表明过滤速率取决于碾磨的程度。对于使用咖啡磨碾磨的以及使用研钵和研杵压碎的小丸，在过滤速率方面观察到差异。由于小丸尺寸和肠溶包衣厚度，使用咖啡磨不能适当地粉末化小丸，除非使用大量的。能假设的是，使用包含阿片样物质的小丸观察到相同现象。干燥研钵和研杵的使用导致甚至更耗时，并且难以粉末化小丸。湿润研钵和研杵的使用导致更容易粉末化，尽管对于许多样品，黄原胶包衣的小丸(例如批次L066-01008PC，表13)和Carbopol包衣的小丸(例如，批次L066-010113PC，表14)的过滤速率降至0mL/min附近或与其接近。
在40℃/75%RH下4周之后，黄原胶包衣的小丸(例如，批次L066-01008PC，表13)表现的结果与非暴露样品所观察到的结果相当。然而，Carbopol包衣的小丸(例如，批次L066-01013PC，表14)的性质稍微受到贮存时间的影响。对于使用咖啡磨碾磨的并在实验室条件下贮存的小丸，在T=0周、4周和6周时过滤速率分别为0mL/10分钟、0.2mL/10分钟和0.9mL/10分钟(例如，表14，分别为样品130WG、131WG和136wWG)。对于分别使用研钵和咖啡磨压碎的小丸(例如，表14，分别为样品131WM和131WG)，可使用这种批次来评价碾磨方法效率，所述批次在实验室条件下1个月之后具有2.2mL/10分钟和0.2mL/10分钟的过滤速率。这种制剂的性质的损失可归因于使用干燥研钵和研杵的小丸的不完全粉末化。
使用湿润研钵和研杵碾磨方法，基于黄原胶(XG)的制剂(例如，表13，批次L066-01008PC)产生非常粘稠的悬浮液，并且在高达4个月的加速(40℃/75%RH)和长期(25℃/60%RH)条件下阻碍咖啡因从水和伏特加酒提取(例如，样品0844075WM、0844075VM、0842560WM和0842560VM)。
表13：咖啡因(10mg/mL)从批次L066-01008PC稳定性样品的提取
Figure BDA0000396562270000391
Figure BDA0000396562270000401
未测试：仅当10分钟之后回收1克以上的滤液时才由HPLC测试滤液。
NA：不适用的，无流体经过咖啡过滤器。
溶剂/研钵(干燥)：使用研钵和研杵压碎小丸，粉末化的材料(0.5g)被引入瓶中并且添加0.5g的咖啡因(20%w/w)-MCC-101。添加溶剂(10mL)并且将瓶剧烈振摇数分钟。
溶剂/研钵(湿润)：称重0.5克的小丸并引入研钵中，添加0.5克的咖啡因(20%w/w)-MCC-101。添加溶剂(10mL)。用研杵剧烈压碎混合物，直至小丸完全被压碎。
过滤速率：通过使混合物经过过滤器(咖啡过滤器)而从液相分离固体。在10分钟之后，称重经过过滤器的液体(滤液)。
基于Carbopol 917P(CPL)的小丸(例如，表14)产生与黄原胶小丸(例如，表13)相比稍微更不粘稠的悬浮液，但通常堵塞过滤。在3个月贮存之后，对于各个样品，观察到过滤速率为0mL/10分钟至0.4mL/10分钟。但在加速条件下贮存4个月之后，使用水作为提取液，10分钟之后回收1mL的浑浊液体滤液(例如，表14，样品1344075WM)。该1ml滤液包含大量的咖啡因(9mg)。
表14：批次L066-01013PC稳定性样品的咖啡因(10mg/mL)的提取
Figure BDA0000396562270000402
Figure BDA0000396562270000411
未测试：仅当10分钟之后回收1克以上的滤液时才由HPLC测试滤液。
NA：不适用的，无流体经过咖啡过滤器。
溶剂/研钵(干燥)：使用研钵和研杵压碎小丸，粉末化材料(0.5g)被引入瓶中并且添加0.5g的咖啡因(20%w/w)-MCC-101。添加溶剂(10mL)并且将瓶剧烈振摇数分钟。
溶剂/研钵(湿润)：称重0.5克的小丸并引入研钵中，添加0.5克的咖啡因(20%w/w)-MCC-101。添加溶剂(10mL)。用研杵剧烈压碎混合物，直至小丸完全被压碎。
过滤速率：通过使混合物经过过滤器(咖啡过滤器)而从液相分离固体。在10分钟之后，称重经过过滤器的液体(滤液)。
表15示出基于藻酸钠(SA)的小丸制剂的结果。在40℃和75%RH下贮存4周之后的结果在阻碍咖啡因提取方面与初始结果相比更好并在未来时点被稳定化。对于水，在25℃和60%RH下贮存3个月的样品表现出威慑作用，但对于伏特加酒则不然。对于所有样品，滤液由包含咖啡因的浑浊悬浮液组成。在4个月之后进行的试验表明基于藻酸钠的小丸使过滤速率从10mL降低至1.6-4mL，但溶液包含大量的咖啡因。
表15：批次L066-01015-18PC稳定性的咖啡因(10mg/mL)的提取
未测试：仅当10分钟之后回收1克以上的滤液时才由HPLC测试滤液。
NA：不适用的，无流体经过咖啡过滤器。
溶剂/研钵(干燥)：使用研钵和研杵压碎小丸，粉末化材料(0.5g)被引入瓶中并且添加0.5g的咖啡因(20%w/w)-MCC-101。添加溶剂(10mL)并且将瓶剧烈振摇数分钟。
溶剂/研钵(湿润)：称重0.5克的小丸并引入研钵中，添加0.5克的咖啡因(20%w/w)-MCC-101。添加溶剂(10mL)。用研杵剧烈压碎混合物，直至小丸完全被压碎。
过滤速率：通过使混合物经过过滤器(咖啡过滤器)而从液相分离固体。在10分钟之后，称重经过过滤器的液体(滤液)。
还在包含Carbopol和葡甲胺的小丸中测试小丸稳定性。通过在10分钟内收集通过咖啡过滤器的滤液来评价过滤速率。固相由0.5g咖啡因(20%)-MCC混合物、0.3克Carbopol包衣的小丸和0.2克葡甲胺包衣的小丸组成。通过用研钵和研杵碾磨直至小丸完全被压碎，在10mL提取溶剂(水或伏特加酒)中实施提取。结果在表16中提供。
表16：Carbopol(11.1%w/w)批次：L066-01004GOA和葡甲胺(17.4%w/w)批次：L066-01022AOA的稳定性结果
Figure BDA0000396562270000441
*Carbopol小丸(CPL)作为IVA=0.3克×(0.111)×1000/10mL=3.3mg/mL；葡甲胺小丸作为AA=0.2克×(0.174)×1000/10mL=3.5mg/mL。
在40℃和75%RH下贮存1个月以上的Carbopol/葡甲胺小丸不能完全阻碍咖啡因的过滤和提取。对于这些小丸，贮存期间的湿度/温度条件显著影响了它们的效力。葡甲胺小丸表现出颜色变化，这可以作为降解的标志。对于以前的提取试验，滤液产生浑浊悬浮液(如图14-16所示的样品)。在25℃/60%RH下1个月之后，Carbopol/葡甲胺小丸体系防止咖啡因过滤和提取的效力仍得到保持。然而，该行为随贮存时间而降低。在25℃和60%RH下3个月之后，在10分钟内回收了约22%的咖啡因。这可能归因于暴露于60%以上的湿度。实际上，将来自相同批次(在实验室温度/湿度条件(22.5±0.1℃/35±2%RH)下保持3个月)的样品用于图17和18所示的测试，并且表现出小于10%的咖啡因回收(例如，表17中的样品1-1和1-2，以及表18中的V1-2)。用于长期贮存的干燥剂的使用是可行的解决方案，并且应得到考虑。
实施例7：小丸的特性和/或过滤方法的影响
该研究调查了当(a)水用作提取液或者(b)伏特加酒用作提取液时，小丸的量(0.5g或1.0g)、Carbopol/葡甲胺小丸比(0.3/0.2和0.6/0.4，或0.7/0.3)、溶剂体积(10mL、20mL或50mL)以及过滤介质(咖啡滤纸或棉球)怎样影响咖啡因提取。结果在表17和18中示出。
表17和18所用的提取方法涉及将干燥成分(小丸和MCC-咖啡因混合物)和水混合以及使用研钵和研杵直至小丸被压碎。对于这些试验，使用Carbopol小丸(批次L0066-01004GOA)和葡甲胺小丸(批次L0066-01022AOA)。
(a)水作为提取液
向0.5g的MCC-咖啡因混合物(包含100mg咖啡因)添加量为0.5g和1.0g的Carbopol/葡甲胺小丸的混合物。使用比为0.3/0.2或0.6/0.4的Carbopol/葡甲胺，对于0.5g小丸混合物(样品1-1和1-2)提取了9%至11%的咖啡因，然而对于1.0g小丸混合物(样品4-1和4-2)仅提取了2%的药物。咖啡因组分不影响提取速率，如用试验2-5和2-6(不含咖啡因的混合物)所观察的较差提取结果所确认的。
使用10mL水，用比为0.3/0.2或0.6/0.4(样品1和4)的Carbopol/葡甲胺，与比为0.7/0.3(样品2)相比未发现显著差异。
溶剂（即水）的体积可以影响咖啡因提取。在用10mL水压碎之后，通过将0.5g的包含100g咖啡因的MCC-咖啡因混合物与0.5g和1.0g的Carbopol/葡甲胺小丸混合物混合来获得非常粘稠的悬浮液(图17)。当10mL水用作溶剂时，可回收0.0g至1.1g的包含约10mg/mL的滤液，这表示在混合物中的可获得的总咖啡因的0%至11%的回收率。当使用20mL的水时，能提取15%至26%的咖啡因。对于50mL水，提取高达31%的咖啡因，这取决于过滤介质。然而，与过滤体系无关，所有包含Carbopol/葡甲胺的试验均产生浑浊滤液(图18-22)。
通过使用咖啡过滤器或棉球在一个或多个过滤步骤中过滤咖啡因/Carbopol/葡甲胺制剂不能获得清澈透明的咖啡因水溶液(2-10mg/mL)(图22)。
咖啡因、Carbopol和葡甲胺可溶于水，由此不能使用目前的提取方法来分离。浑浊悬浮液是稳定的，并且72小时内不倾析。此外，加热悬浮液产生浑浊-白色介质。
表17：使用在水中的Carbopol*(11.1%w/w)和葡甲胺(17.4%w/w)体系的MCC-咖啡因提取结果
Figure BDA0000396562270000461
Figure BDA0000396562270000471
Figure BDA0000396562270000481
Figure BDA0000396562270000491
*含CaCl2的制剂。
**注意：004GOA:0.3克/022AOA:0.2克和004GOA:0.6克/022AOA:0.4克表示Carbopol/葡甲胺小丸比:1.5；004GOA:0.7克/022AOA:0.3克，Carbopol/葡甲胺小丸比:1.5。
***在小于一分钟以内所获得的。
(b)伏特加酒作为提取液
使用伏特加酒作为提取液所获得的结果在表16以及图23(伏特加酒体积为10mL)和图24(伏特加酒体积为50mL)中提供。对于这些试验，将咖啡滤纸用作过滤介质。不含Carbopol/葡甲胺的混合物(样品V5-1和V6-1)用作对照。
使用0.5g(样品V1)或1.0g(样品V3)样品，具有Carbopol/葡甲胺比为0.3/0.2或0.6/0.4的样品在滤液重量和咖啡因回收百分比方面没有表现出显著差异。结果表明这些比(样品V1和V4)与咖啡因回收率为约30%的0.7/0.3的比(样品V2)相比，对咖啡因回收更有效(5-13%的回收)。
通常，在10分钟之后，用10mL伏特加酒(样品V1-1至V3-2)能提取5-30%的咖啡因，而使用50mL伏特加酒(样品V4-1和V4-2)能提取12-31%的咖啡因。来自咖啡因/Carbopol/葡甲胺混合物(样品V1至V4)的所有滤液产生浑浊液体(图23-24)。对于对照混合物(样品V5-1和V6-1)，在数分钟内回收了77-89%的药物。
表18：在伏特加酒中使用Carbopol*(11.1%w/w)和葡甲胺(17.4%w/w)体系的MCC-咖啡因的提取结果
Figure BDA0000396562270000501
Figure BDA0000396562270000511
*含CaCl2的制剂
**注意：004GOA：0.3克/022AOA:克和004GOA:克/022AOA:克表示Carbopol/葡甲胺小丸比:1.5；004GOA:克/022AOA:克，Carbopol/葡甲胺小丸比:1.5。
***在小于2-3分钟以内所获得的。
实施例8：Carbopol/葡甲胺小丸制剂
将来自制剂批次L066-01023(MCC-101(90%)/Carbopol 971P(10%)的Carbopol小丸和作为造粒液的水与来自制剂批次L066-01023(MCC-101(80%)/葡甲胺(20%))的葡甲胺小丸混合。用Opadry(5%)/Acryl-Eze(20%)体系将约200g的这种小丸混合物包衣，包衣重量增加(WG)分别为约3%和5%(表19)。
用1.0g未包衣的来自批次L066-01023和L066-01022(比2.3)的小丸进行的试验表明用10mL水不能提取药物(表12)。
表19：用Opadry(包底衣)/Acryl-Eze(肠溶包衣)体系包衣的Carbopol小丸(70%)葡甲胺小丸(30%)(L066-01022-023OA)
Figure BDA0000396562270000521
实施例9：滤纸的表征和比较
在过滤试验中使用Life BrandTM咖啡滤纸。来自该商标以及来自“无名”咖啡过滤器的三个过滤器通过光学显微镜(MO)在表20中进行比较。以100×放大率来采集图像(图25-27)。从滤纸的不同部分采集样品(2.5cm×1cm)，并且检查整个表面。
Life Brand过滤器具有29g/m2的克重，并且所观察到的最大孔径(最长的长度)为160.5μm、185.5μm和217.9μm。对于“无名”过滤器，克重为20-25g/m2，并且最大孔径为206.6μm、216.8μm和235.7μm。具有不同克重(基于克/平方米来表达所有类型的纸的密度)和孔径的过滤器可导致过滤速率的变化。
滤纸(图26)的湿润不产生样品的显著差异。
表20：纸质咖啡过滤器比较
Figure BDA0000396562270000531
实施例10:从片剂制剂的提取
下列片剂制剂(在表21中示出)包括包含25%(药物盐酸盐的w/w)小丸和25%Carbopol/葡甲胺小丸(0.7/0.3)的肠溶包衣的小丸。作为外相，将微晶纤维素(Tabulose-102)与Carbopol(71G颗粒或971P粉末)、葡甲胺粉末和作为制片润滑剂的硬脂酸镁组合。
卡波姆可以5-10%的浓度用作片剂粘合剂(参见例如Rowe RC,SheskeyPJ,Owen SC编辑.Handbook of Pharmaceutical Excipients.第五版,2006))(“Rowe”)。按照“Guidance Document for ProcessingPolymers inOral Solid Dosage Forms”(参见Lubrizol网站)，10-30%的Carbopol 71G(颗粒形式)可包括在可直接压制的制剂中，并且对于粉末级而言，最大值为5%。Carbopol可溶于水中，并且在中和之后，可溶于95%酒精中。可用于中和的物质包括氨基酸、碳酸氢钠和极性有机胺。在pH 6-11下实现更粘稠的水性凝胶。在pH值小于3或大于12时，或在强电解质存在下，粘度显著降低(参见Rowe)。
表21：Carbopol/葡甲胺小丸粉末片剂制剂
Figure BDA0000396562270000541
压制包含150mg和300mg小丸的片剂(表22和图28)。对于该研究，使用150mg的肠溶包衣的小丸，其由X-HCl药物制备。在2000lbs下压制，产生具有4kp硬度的12mm圆形双凸片剂。
表22：使用12mm模具的压片结果
过滤试验结果示于表23中。两种片剂和溶剂被压碎，直至片剂的完全崩解。将额外量的溶剂添加至在过滤器上保留的浆体。
含5%Carbopol的制剂的试验表明，粉末级(批次L066-01026)比颗粒级(批次L066-01025)更有效，这是由于更大的表面积，或者可能由于葡甲胺的存在。更大体积的溶剂导致非常低的药物浓度。Carbopol和葡甲胺还可溶于水。
表23：Carbopol小丸/粉末和葡甲胺片剂的提取结果
Figure BDA0000396562270000551
表24-26示出其他制剂和所制备的批次的过程参数。对于葡甲胺小丸制剂(批号L066-01028)，添加PVP作为粘合剂以改善小丸的产率和品质。
表24：批次L066-01028制剂描述
Figure BDA0000396562270000552
*基于干燥的%w/w；**溶解在造粒水中；***基于干燥的%w/w，在总量中未计算，因为在干燥过程中会被去除。
表25：批次L066-01029制剂描述
Figure BDA0000396562270000561
*基于干燥的%w/w；**基于干燥的%w/w，在总量中未计算，因为在干燥过程中会被去除。
表26：Lot L066-01028B和Lot L066-01029过程参数
Figure BDA0000396562270000562
在形状(图29-30)、产率、孔径分布(PSD)和密度(表27)方面评价所制备的小丸。
与前述数据一致，两个批次表明存在小丸和棒状物，并且对于批次L066-01029(Carbopol小丸)，观察到哑铃形小丸，尤其在保留于1.18mm(16目)和1.0mm(18目)筛中的部分。
如表27所述，来自批次L066-01028(葡甲胺(MGL)制剂)的66%的干燥材料产生具有0.5mm-1.0mm尺寸的小丸。Carbopol(CPL)制剂产生了更大的小丸，因为仅46.8%具有0.5-1.0mm的尺寸。
两种批次表现出相似的体密度，约0.7g/cm3。
表27：粒化结果
Figure BDA0000396562270000571
保留(%)：保留的小丸总量/小丸总量。
产率总计(%)：计算为小丸总量/干燥掺合物总量。
产率0.5-1.0(%)：计算为小丸载荷部分0.5-1.0mm/干燥掺合物总量。
如前述所讨论的那样进行过滤/提取试验，使用0.5g的含20%咖啡因的混合物作为药物模型。可获得的咖啡因的总量为100mg，其等同于3-4片MoxDuo 30mg剂量片剂(150mg×0.2=30mg)。用10mL进行提取产生含约10mg/mL的溶液。提取结果在表28中提供。
表28：使用Carbopol(10%w/w)和葡甲胺(20%w/w)未包衣小丸的MCC-咖啡因(100mg)的提取结果
Figure BDA0000396562270000581
Figure BDA0000396562270000591
表29和30总结并比较了用于该研究的不同的Carbopol/碱化剂小丸制剂。
表29：Carbopol和碱化剂的制剂
Figure BDA0000396562270000601
表30：Carbopol和碱化剂100mg咖啡因过滤/提取结果
Figure BDA0000396562270000611
Figure BDA0000396562270000621
对于不含CaCl2的Carbopol小丸(批次L066-01013、-01023和-01029)，0.5克小丸能防止咖啡因从相同量的材料(0.5g咖啡因-MCC混合物)提取。对于含CaCl2的Carbopol小丸(批次L066-01004)，从0.3(回收7%的咖啡因)到0.5(回收10%的咖啡因)的小丸量增加了这种电解质的量，并且由此降低了Carbopol的粘度。
实施例12：速释片剂
该研究调查了包含Carbopol/葡甲胺小丸或Carbopol和葡甲胺粉末的速释片剂制剂。用于制剂的材料在表31中提供。
表31：速释片剂制剂的材料
Figure BDA0000396562270000622
开发出两种粉末Carbopol/葡甲胺小丸制剂(批次L066-01035A和-01035B)以及两种粉末Carbopol/葡甲胺粉末制剂(批次L066-01036A和-01036B)，其包括表32-35提供的成分。
表32：制剂L066-01035A(5mg)的成分
成分 % mg/单位 g/批次
咖啡因USP 2.50% 5.0 0.125
Carbopol/葡甲胺小丸 28.50% 57.0 1.425
预胶化玉米淀粉 43.00% 86.0 2.150
MCC-102 24.50% 49.0 1.225
胶体二氧化硅 0.75% 1.5 0.038
硬脂酸镁 0.75% 1.5 0.038
核总计 100.00% 200.0 5.00
表33：制剂L066-01035B(20mg)的成分
成分 % mg/单位 g/批次
咖啡因USP 10.00% 20.0 0.500
Carbopol/葡甲胺小丸 28.50% 57.0 1.425
预胶化玉米淀粉 38.50% 77.0 1.925
MCC-102 21.50% 43.0 1.075
胶体二氧化硅 0.75% 1.5 0.038
硬脂酸镁 0.75% 1.5 0.038
核总计 100.00% 200.0 5.00
表34：制剂L066-01036A(5mg)的成分
成分 % mg/单位 g/批次
咖啡因USP 3.50% 5.0 0.175
Carbopol 971P 7.00% 10.0 0.350
葡甲胺 2.00% 2.9 0.100
预胶化玉米淀粉 56.00% 80.4 2.800
MCC-102 29.50% 42.3 1.475
胶体二氧化硅 1.00% 1.4 0.050
硬脂酸镁 1.00% 1.4 0.050
核总计 100.00% 143.5 5.000
表35：制剂L066-01036B(20mg)的成分
成分 % mg/单位 g/批次
咖啡因USP 14.00% 20.0 0.700
Carbopol 971P 7.00% 10.0 0.350
葡甲胺 2.00% 2.9 0.100
预胶化玉米淀粉 51.00% 73.2 2.550
MCC-102 24.00% 34.4 1.200
胶体二氧化硅 1.00% 1.4 0.050
硬脂酸镁 1.00% 1.4 0.050
核总计 100.00% 143.5 5.00
使用具有8mm直径标准凹面模具和1000-1500lbf(2-3kp)压力的液压压片机(C型，Carver Inc.)制备片剂。使用Canon Powershot A640数码相机来采集过滤试验的图像(图31)。
将粉末化或压碎的片剂转移到研钵中并且在室温添加10mL溶剂。使用研钵和研杵剧烈碾磨小丸混合物，直至所有小丸完全被破坏。
通过标准咖啡过滤器立即过滤所得的悬浮液。视觉评价粘度增加。通过将10分钟之后的过滤的液相回收的量与初始10mL进行比较来评价过滤速率。
用于两种可比较的片剂制剂(粉末对小丸)的Carbopol和葡甲胺的量保持恒定。从表36显而易见的是，直接使用粉末化Carbopol和葡甲胺(批次L066-01036A和-01036B)限制了所得的含水或含水酒精溶剂的片剂提取物的任何过滤(比较图32和33)。因此，使用粉末化的亲水聚合物可以不利地影响产物的速释方面。
表36：Carbopol和葡甲胺制剂过滤/提取结果
使用如表37所示的参数进行溶出试验。在表38中提供的结果表明，批次L066-01035A和-01035B的小丸制剂的迅速溶出不受影响，而该片剂的相似含水或含水酒精溶剂提起物仍限制活性成分的完全回收(表36)，由此当该片剂由于不明动机而被人为操作时威慑回收完整剂量的能力。
表37：溶出试验参数
Figure BDA0000396562270000661
表38：Carbopol和葡甲胺片剂制剂的溶出速率
Figure BDA0000396562270000662
Figure BDA0000396562270000671
%RSD=%相对标准偏差.
实施例13：具有滥用威慑小丸的吗啡/氧可酮控释片剂
由赋形剂、多颗粒亲水性聚合物滥用威慑小丸以及包含3:2固定比的硫酸吗啡和盐酸氧可酮的多颗粒调释小丸的干燥掺合物来制备具有滥用威慑小丸的吗啡/氧可酮控释(CR)片剂(“CR/AD片剂”)。使用标准重力供料、药物压片机，将该干燥掺合物压制成口服片剂，如图34所示。
CR/AD片剂的组成在表39中提供，同时滥用威慑小丸的组成在表40中提供。
表39：吗啡/氧可酮CR片剂的成分
表40：滥用威慑小丸的组成
Figure BDA0000396562270000682
Figure BDA0000396562270000691
*在干燥过程期间通过蒸发而除去。
**ADF=滥用威慑制剂
***以30%固体的形式表示，在干燥加工步骤期间通过蒸发除去剩余的水。肠溶包衣标称重量增加为15%。
对CR/AD片剂进行过滤和提取试验，并且将结果与商购
Figure BDA0000396562270000702
（奥施康定）20mg CR片剂的过滤提取试验结果进行比较。
使用具有椭圆形标准凹面B模具的Piccola(Riva,SA)旋转片剂压片机来制备CR/AD片剂，所得片剂硬度为10-20kP。
将片剂转移至研钵和研杵，并且在26-28℃的温度下添加10mL水或10mL酒精水溶液(40%v/v，接近伏特加酒)。将片剂压碎，并且将所得混合物振摇10分钟，然后通过咖啡过滤器过滤。视觉评价粘度增加，同时通过将添加的液体的量与在10分钟之后回收的滤液相的量进行比较来评价过滤速率。重复该过程以增加溶剂量：20mL、30mL、40mL和50mL。过滤试验结果在表41(水作为溶剂)和42(40%酒精作为溶剂)中示出。
表41：使用水作为溶剂的CR/AD片剂和CR奥施康定片剂的过滤试验结果
Figure BDA0000396562270000711
表42：使用酒精(40%)作为溶剂的CR/AD片剂和CR奥施康定片剂的过滤试验结果
Figure BDA0000396562270000712
令人惊讶地，结果表明，当用水手动粉碎时，CR/AD制剂在预防片剂的水性提取物的过滤方面优于奥施康定。使用10mL水，CR/AD片剂提供了9.4%的体积回收率，相比之下奥施康定的体积回收率为约9倍以上(85.8%)(表41)。使用50mL水，CR/AD片剂提供了18.4%的体积回收率，相比之下奥施康定的体积回收率为约5倍以上(94.7%)(表41)。
还预料不到的是，使用酒精作为提取液的CR/AD和奥施康定的结果相当。使用10mL酒精，CR/AD片剂提供了6.7%的体积回收率，相比之下奥施康定的体积回收率为约10倍以上(69.2%)(表42)。使用50mL酒精，CR/AD片剂提供了24.1%的体积回收率，相比之下奥施康定的体积回收率为约4倍以上(93.9%)(表42)。
特别地，奥施康定过滤不以任何显著方式被延迟，但所得滤液为浑浊的，并且可能不适于静脉内使用，如图35和36所示。
滤液中回收的阿片样物质的实际量的分析表明，CR/AD片剂令人惊讶地优于奥施康定。例如，以10mL使用酒精作为提取液，CR/AD片剂的氧可酮总回收率%为42.9%，其小于氧可酮从奥施康定的%回收率(90.5%)的约1/2(比较表47和48)。这些结果表明本发明的滥用威慑技术的实践优越性。
表43：使用水作为溶剂的吗啡(3mg)从CR/AD片剂的提取试验结果
Figure BDA0000396562270000721
表44：使用水作为溶剂的氧可酮(2mg)从CR/AD片剂的提取试验结果
表45：使用水作为溶剂的氧可酮(20mg)从奥施康定片剂的提取试验结果
Figure BDA0000396562270000732
预期酒精提取提供从提取过程的更有效回收。令人惊讶地，与水相比，在酒精中CR/AD片剂更有效地防止可获得的活性成分的全部回收(比较表43和46以及表44和47)。
对于吗啡，特别地仅对于CR/AD片剂，使用最低体积的酒精而尝试的提取仅产生片剂中存在的可获得的吗啡的36%回收率，如表46所示。
表46：使用40%酒精作为溶剂的吗啡(3mg)从CR/AD片剂的提取试验结果
Figure BDA0000396562270000741
表47：使用40%酒精作为溶剂的氧可酮(2mg)从CR/AD片剂的提取试验结果
表48：使用40%酒精作为溶剂的氧可酮(20mg)从奥施康定片剂的提取试验结果
对于CR/AD和奥施康定片剂制剂调查到，在95%和40%酒精的存在下，从整个剂量单位容易地提取阿片样物质。用20.0mL的95%v/v乙醇、40%v/v乙醇或0.1N HCl(模拟胃液)预浸渍整个剂量单位。以慢速搅拌溶液30分钟，然后添加15.0mL的95%v/v乙醇(对于当用95%v/v乙醇或0.1NHCl盐酸预浸渍时)或40v/v乙醇(对于当用40%v/v预浸渍时)并且与溶液一起缓慢搅拌。所得原液继续搅拌，并且立即取出1mL样品，并且在10、20、30、40和60分钟之后过滤，然后使用高效液相色谱来评价硫酸吗啡和盐酸氧可酮的浓度。
如图37-39所示，纯酒精(95%)的使用对CR/AD片剂制剂具有微小影响，而当与溶剂接触30分钟后，奥施康定片剂制剂容易地释放60%的可获得的氧可酮剂量。类似地，使用奥施康定片剂制剂以相同方式进行40%酒精(模拟纯伏特加酒)的使用，而CR/AD片剂表现出阿片样物质的时间依赖性抗提取，在浸渍后20分钟仅达到可感知的水平。当0.1N HCl用于预浸渍条件时，该特性也重现。
****
当然，应理解的是，前述仅涉及本发明某些公开的实施方案，并且在不背离随附权利要求所述的本发明的主旨和范围的情况下可以在其中进行许多修改或改变。

Claims (20)

1.抗滥用药物制剂，其包含：
(a)一种或多种可滥用药物，以及
(b)一种或多种滥用威慑组分，其中每一滥用威慑组分包含：
(i)包含一种或多种既亲水又疏水的材料的核；以及
(ii)任选存在的包衣；
其中所述一种或多种滥用威慑组分减缓、降低或者减缓且降低所述一种或多种可滥用药物由含水液体或含酒精的液体从所述制剂中提取。
2.如权利要求1所述的抗滥用药物制剂，其中所述一种或多种可滥用药物包括一种或多种水溶性可滥用药物。
3.如权利要求1所述的抗滥用药物制剂，其中所述一种或多种可滥用药物包括一种或多种阿片样物质。
4.如权利要求3所述的抗滥用药物制剂，其中所述一种或多种阿片样物质包括吗啡和氧可酮。
5.如权利要求1所述的抗滥用制剂，其中所述一种或多种滥用威慑组分为选自小丸、小珠、微囊、颗粒、粉末或其组合的形式。
6.如权利要求1所述的抗滥用制剂，其中所述一种或多种滥用威慑组分与所述制剂的其余部分的比为约1:1w/w至约1:5w/w。
7.如权利要求1所述的抗滥用制剂，其中所述一种或多种滥用威慑组分与所述一种或多种可滥用药物的比为约1:1w/w至约1:10w/w。
8.如权利要求1所述的抗滥用药物制剂，其中所述既亲水又疏水的材料选自聚丙烯酸、与多元醇的烯丙基醚交联的丙烯酸、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素:羟丙基纤维素混合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、甲基纤维素、黄原胶、瓜尔胶、聚乙二醇、甲基丙烯酸共聚物、胶体二氧化硅、羧甲基纤维素、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、藻酸钠及其组合。
9.如权利要求8所述的抗滥用药物制剂，其中所述既亲水又疏水的材料是与多元醇的烯丙基醚交联的丙烯酸。
10.如权利要求9所述的抗滥用药物制剂，其中所述与多元醇的烯丙基醚交联的丙烯酸为卡波姆。
11.如权利要求1所述的抗滥用药物制剂，其中pH敏感性包衣包含甲基丙烯酸共聚物分散体、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯以及邻苯二甲酸醋酸纤维素。
12.如权利要求1所述的抗滥用药物制剂，其还包含碱化剂。
13.如权利要求12所述的抗滥用药物制剂，其中所述碱化剂选自交联聚维酮XL、滑石、葡甲胺、NaHCO3和聚乙烯吡咯烷酮。
14.如权利要求13所述的抗滥用药物制剂，其中所述碱化剂为葡甲胺。
15.如权利要求12所述的抗滥用药物制剂，其中所述碱化剂为选自小丸、小珠、微囊、颗粒、粉末或其组合的形式。
16.如权利要求11所述的抗滥用药物制剂，其中所述一种或多种碱化剂与所述一种或多种滥用威慑组分的比为约40:60w/w至约80:20w/w。
17.如权利要求1所述的抗滥用药物制剂，其还包含增塑剂。
18.如权利要求1所述的抗滥用药物制剂，其中所述制剂为速释的、控释的或其组合。
19.降低可由含水液体或含酒精的液体从包含可滥用药物的药物制剂中提取的所述可滥用药物的量的方法，其中所述方法包括将所述可滥用药物与一种或多种滥用威慑组分混合，每一滥用威慑组分包含：(a)含有一种或多种既亲水又疏水的材料的核；以及(b)任选存在的包衣。
20.降低可由含水液体或含酒精的液体从包含可滥用药物的药物制剂中提取所述可滥用药物的速率的方法，其中所述方法包括将所述可滥用药物与一种或多种滥用威慑组分混合，每一滥用威慑组分包含：(a)含有一种或多种既亲水又疏水的材料的核；以及(b)任选存在的包衣。
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