CN105769809A - 提高生物利用度的雷尼司他及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种提高生物利用度的雷尼司他制剂，所述制剂由作为活性成分的雷尼司他与分散助剂、防团聚材料、分散载体和润滑剂组成。所述制剂中活性成分雷尼司他占的比例为25％-60％。本发明经测试，雷尼司他原料在25℃条件下，测定的水溶解度为0.121mg/mL；本发明制剂在25℃条件下，测定的水溶解度为17.28mg/mL，结果表明本发明雷尼司他制剂的溶解度比雷尼司他原料提高了140倍。本发明所制备的产品使用中国药典溶出度检测法，用75转/分钟篮法在37度900毫升纯化水中检测溶出度，5分钟溶出度释放量大于90％。本发明采用制备混晶的方式，使雷尼司他的水溶性得到了极大的提高，从而提高了雷尼司他的生物利用度，可以降低其使用的剂量，为临床提供更有效更安全的药品，本发明制备简单，宜于工业化生产，有较大的应用价值。

Description

提高生物利用度的雷尼司他及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及提高生物利用度的雷尼司他制剂及其制备方法。

背景技术

糖尿病是一种代谢性疾病，对于糖尿病的治疗，针对不同作用机制有不同的治疗方法，药物使用也不同，例如醛糖还原酶抑制剂(ARIs)，在“糖尿病控制和并发症试验”中，新的一类醛糖还原酶抑制剂毒性较小，神经渗透性得到了改善，该类药物包括菲达司他(fidarestat)、依帕司他(EPalrestat)和雷尼司他(ranirestat)等。

雷尼司他是一种新型的醛糖还原酶抑制剂,用于治疗糖尿病合并症。其作用机理为通过抑制醛糖还原酶活性，减少山梨醇和果糖在神经组织沉积，以达到改善心血管自主神经病变的效果。本品在口服后，胃肠道吸收良好，口服后4～6小时左右血药浓度达峰值。单剂量口服后半衰期为4小时，表观分布容积为0.7L/kg；持续治疗后半衰期为6小时。血浆蛋白结合率较高，多剂量给药后也未发现蓄积。但是，根据美国化学文摘的信息报道，雷尼司他在水介质中的溶解性极低，因此导致其生物利用度降低，为弥补这一缺陷，采取增加剂量的方法来克服。然而，增加剂量只是一种手段，但因为其极低的水溶性，在消化道的低吸收，从而导致了在不同人体内吸收的差异性比较大。当剂量偏大使用时，在某些人体内的血药浓度就可能偏高，或者在某些条件下血药浓度偏高，这些都不利于临床。因此，有必要改进雷尼司他的溶剂性，研究新制剂。

针对这些情况，增加雷尼司他的溶剂性，增加其生物利用度，减少产品的规格和剂量，是非常迫切而且必要的工作。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究增加雷尼司他的溶剂性，提高其生物利用度的制剂及其制备方法。

本发明提供了一种提高生物利用度的雷尼司他制剂。

本发明所述一种提高生物利用度的雷尼司他制剂，由作为活性成分的雷尼司他与分散助剂、防团聚材料、分散载体和润滑剂组成。

本发明所述制剂中，所述活性成分雷尼司他所占比例为25％-60％，优选范围为30-50％，特别优选为40％。

本发明所述制剂中，所述分散助剂所占比例为2.5％-6％，优选3％-5％，最优选4％。

本发明所述制剂中，所述防团聚材料所占比例为2％-39％。

本发明所述制剂中，所述分散载体所占比例为10％-47％。

本发明所述制剂中，所述润滑剂所占比例为0.1％-35％。

本发明所述提高生物利用度的雷尼司他制剂是将雷尼司他和选用在水介质中溶解性极佳的材料一起在分子水平上进行分散，进而形成稳定的、内部无法产生迁移的混晶。

本发明提高生物利用度的雷尼司他制剂为混晶，该混晶的融程范围极窄，优选的融程范围是100-150℃。

本发明所述的分散助剂选自聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物、硬脂酸聚氧乙烯酯、月桂硫酸钠、山梨坦酯、大豆油、氢化植物油、泊洛沙姆、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、维生素ETPGS、葡聚糖或N-甲基吡咯烷酮。

本发明所述的防团聚材料选自聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙烯、卡波姆、阿拉伯胶、明胶、聚乙烯醇、甲基纤维素或羟乙基纤维素。

本发明所述的分散载体选自了微晶纤维素、乳糖、淀粉、二氧化硅、硅铝酸钠、硅铝酸、蔗糖球形颗粒、碳酸钙或磷酸氢钙。

本发明所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、月桂硫酸钠或滑石粉。

本发明所述的雷尼司他制剂的制备过程如下：将雷尼司他和分散助剂、防团聚材料混合均匀，在100-150℃条件下将其熔融，加入分散载体搅拌均匀后。冷却至25-30℃，加入润滑剂后制备成雷尼司他制剂。

本发明所述的雷尼司他制剂包括片剂、胶囊等。

本发明经测试，雷尼司他原料在25℃条件下，测定的水溶解度为0.121mg/mL；本发明制剂在25℃条件下，测定的水溶解度为17.28mg/mL，结果表明本发明雷尼司他制剂的溶解度比雷尼司他原料提高了140倍。

本发明所制备的产品使用中国药典溶出度检测法，用75转/分钟篮法在37度900毫升纯化水中检测溶出度，5分钟溶出度释放量大于90％。

本发明所述雷尼司他原料溶解度低，但是，其在体内的吸收取决于雷尼司他的溶解性，本发明采用制备混晶的方式，对雷尼司他在水介质中溶解度低的特性进行了物理意义上的改进，提高了雷尼司他的溶解度，使雷尼司他的水溶性得到了极大的提高，增加其在体内的吸收增加，进而提高了其生物利用度。并降低了其在不同条件下生物利用度的差异。同时，由于生物利用度的提高，就可以降低其使用的剂量，为临床提供更有效更安全的药品，本发明制备简单，宜于工业化生产，有较大的应用价值。

具体实施方式

以下实施例所用的原辅料均为市售。

实施例1

配方：

名称	量(克)
		雷尼司他	250
聚氧乙烯40氢化蓖麻油	25
		羟丙基纤维素SL	215
微晶纤维素小球	125
		硬脂酸镁	10
总计	625

制备：

将250克雷尼司他、25克聚氧乙烯40氢化蓖麻油和215克羟丙纤维素SL分散均匀，加入热熔制粒机中，温度加热至150℃，搅拌均匀，将125克微晶纤维素小球加到上述制粒机中，搅拌均匀，边搅拌边冷却至30至25℃；加入10克硬脂酸镁后混合3分钟，制备成最终混合物。将最终混合物灌装成规格为250mg/粒的胶囊，收得胶囊953粒。

将上述胶囊使用中国药典溶出度检测法，用75转/分钟篮法在37度900毫升纯化水中检测溶出度，5分钟溶出度释放量为93％。

实施例2：

配方：

名称	量(克)
		雷尼司他	180
月桂山梨坦	50
		羟丙基甲基纤维素E3	25
微晶纤维素	25
		滑石粉	20
总计	300

制备：

将180克雷尼司他和50克月桂山梨坦均匀分散在热熔制粒机中，将25克羟丙基甲基纤维素加入上述分散系统中，温度加热至180℃，搅拌均匀，将25克微晶纤维素加到上述制粒机中，搅拌均匀，边搅拌边冷却至25℃；加入20克滑石粉后混合3分钟，制备成最终混合物。将最终混合物灌装成规格为180mg/粒的胶囊，收得胶囊927粒。

将上述胶囊使用中国药典溶出度检测法，用75转/分钟篮法在37度900毫升纯化水中检测溶出度，5分钟溶出度释放量为97％。

Claims (9)

1.提高生物利用度的雷尼司他制剂，其特征在于，所述制剂由作为活性成分的雷尼司他与分散助剂、防团聚材料、分散载体和润滑剂组成。

2.根据权利要求1所述提高生物利用度的雷尼司他制剂，其特征在于，所述制剂中活性成分雷尼司他占的比例为25％-60％，优选比例为30-50％，特别优选为40％。

3.根据权利要求1所述提高生物利用度的雷尼司他制剂，其特征在于，所述制剂中分散助剂所占比例比例2.5％-6％，优选比例比例3％-5％，最优选比例4％。

4.根据权利要求1所述提高生物利用度的雷尼司他制剂，其特征在于，所述制剂中防团聚材料所占比例为2％-39％。

5.根据权利要求1所述提高生物利用度的雷尼司他制剂，其特征在于，所述制剂中分散载体所占比例为10％-47％；润滑剂所占比例为0.1％-35％。

6.根据权利要求1或3所述提高生物利用度的雷尼司他制剂，其特征在于，所述分散助剂选自聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物、硬脂酸聚氧乙烯酯、月桂硫酸钠、山梨坦酯、大豆油、氢化植物油、泊洛沙姆、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、维生素ETPGS、葡聚糖或N-甲基吡咯烷酮。

7.根据权利要求1或4所述提高生物利用度的雷尼司他制剂，其特征在于，所述防团聚材料选自聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙烯、卡波姆、阿拉伯胶、明胶、聚乙烯醇、甲基纤维素或羟乙基纤维素。

8.根据权利要求1或5所述提高生物利用度的雷尼司他制剂，其特征在于，所述分散载体选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、二氧化硅、硅铝酸钠、硅铝酸、蔗糖球形颗粒、碳酸钙或磷酸氢钙；所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、月桂硫酸钠或滑石粉。

9.如权利要求1所述提高生物利用度的雷尼司他制剂的制备方法，其特征在于，该方法为：将雷尼司他和分散助剂、防团聚材料混合均匀，在100-150℃条件下将混合物熔融，加入分散载体搅拌均匀后，冷却至25-30℃，加入润滑剂后制备成雷尼司他制剂。