UA76463C2 - Pharmaceutical dosage form of amorphous nelfinavir mesylate - Google Patents
Pharmaceutical dosage form of amorphous nelfinavir mesylate Download PDFInfo
- Publication number
- UA76463C2 UA76463C2 UA20031210981A UA20031210981A UA76463C2 UA 76463 C2 UA76463 C2 UA 76463C2 UA 20031210981 A UA20031210981 A UA 20031210981A UA 20031210981 A UA20031210981 A UA 20031210981A UA 76463 C2 UA76463 C2 UA 76463C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- nelfinavir mesylate
- dosage form
- form according
- copolymer
- nelfinavir
- Prior art date
Links
- 229960005230 nelfinavir mesylate Drugs 0.000 title claims abstract description 77
- NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N nelfinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N 0.000 title claims abstract description 77
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 18
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 20
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 10
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 claims description 9
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007894 caplet Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 101800001776 Nuclear inclusion protein B Proteins 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 abstract description 9
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 abstract description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 5
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 239000008190 ground granulate Substances 0.000 description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 3
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 3
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 3
- ZHXUEUKVDMWSKV-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)hex-5-yn-1-one Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(=O)CCCC#C)=CC(C(C)(C)C)=C1O ZHXUEUKVDMWSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 239000006255 coating slurry Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 2
- 238000004859 neutralization-reionization mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950003441 tebufelone Drugs 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 101100187130 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) nim-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Нелфінавір мезилат є одним з декількох інгібіторів протеази, що застосовуються для обмеження вірусної 2 реплікації і покращення імунної функції у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Інформацію стосовно нелфінавіру мезилату можна знайти у | Мігасері (Мейіпаміг Мезуїаї, Ас1343) А Роїепі, Огайу Віоамайаріе Іппірйог ої НІМ-1
Ргоїеазе", Каїдог еї аї., У. Мед. Спет., 40, 3979-85 (1997)), а його застосування у лікуванні ВІЛ описане у
Г'Меніпаміг: Ап Орааїе оп їїв Ове іп НІМ ІпГесііоп", Вагавіеу-ЕПЇПої еї а!., Огодв, 59(3), 581-620 (20003).
Нелфінавір мезилат являє собою білий або брудно-білий порошок, слаборозчинний у воді коли рівень рн 70 менше, або дорівнюю 4. Нелфінавір мезилат має молекулярну масу 663,90 (567,79 у формі вільної основи).
Нелфінавір мезилат випускається у вигляді 250мг таблеток (у розрахунку на нелфінавір у формі вільної основи). Він продається під торговою маркою Мігасері У компанією Адоцгоп РНагтасеціїсаІв, Іпс., а РНігег.
Відомо, що таблетки Мігасері? додатково містять силікат кальцію, кросповідон, стеараї магнію, порошок ЕО С 75 ріІсе 22, гідроксипропілметилцелюлозу і триацетин. (У патенті США Моб,001,851) (Аїрігайі еї аЇ.), що належить
Адоцгоп РНагтасеціїсаіІ5, Іпс., описана композиція таблеток (склад 9), що містить 292мг ВіІЛ-інгібітора, яким може бути нелфінавір мезилат. У патенті не визначений комерційний склад, тобто, Мігасері?, хоча описана композиція містить силікат кальцію, кросповідон і стеарат магнію. Силікат кальцію і кросповідон складають у композиції, описаній у патенті, по 2595 кожний.
Для дорослих пацієнтів рекомендована оральна доза нелфінавіру мезилату (розрахована на вільну основу нелфінавіру) складає 750мг (3 таблетки по 25О0мг) тричі на день або, в альтернативному режимі, 125Омг (5 таблеток по 25Омг) двічі на день. Як при дворазовому, так і при триразовому режимі прийому лікарське навантаження на протязі дня залишається суттєвим. Тому важливим питанням залишається переносимість цього препарату пацієнтом. с
Блоксополімери етиленоксиду і пропіленоксиду, що перелічені як полоксамери у МЕ Моподгарі "Роіохатег"", випускаються у широкому діапазоні молекулярних мас і температур плавлення. Вони виробляються під маркою і)
І ціго!? або Рішгопіс? компанією ВАЗЕ Согрогайоп. Полоксамери широко застосовуються як фармацевтичні зволожуючі та солюбілізуючі засоби, звичайно у малих кількостях.
Також було помічено, що полоксамери можуть застосовуватися у фармацевтичних препаратах для со посилення біодоступності ліків. (Наприклад, у патенті США Мо5,834,472, ЗапдекКаг еї аї.)| доповідається, що введення неіїонної поверхнево-активної речовини, тобто, блоксополімера етиленоксиду і пропіленоксиду, у ее, композицію протигрибкової сполуки, що має надзвичайно низьку водорозчинність, може посилити біодоступність «ф цієї сполуки. (Патент США Мо5,281,420, Кеїт еї аїІ.| стосується препарату лікарського засобу тебуфелону, протизапального, болезаспокійливого і/або жарознижуючого засобу, що є по суті водонерозчинним. Поглинання о 3з5 тебуфелону із шлунково-кишкового тракту є достатньо низьким. Кеїт із співробітниками описують тверду |ч дисперсію тебуфелону, виготовлену шляхом спільного розплавлення полоксамеру і тебуфелону (температура плавлення 70 22) з отриманням гомогенної розплавленої суміші. Тверді дисперсії з цієї гомогенної розплавленої суміші отримують шляхом охолодження суміші до затвердіння. Поверхнево-активну речовину « полоксамер включають у склад композиції для забезпечення необхідної солюбілізації високонерозчинного 470 лікарського засобу при утворенні розплавленої суміші. - с Тверді дозовані оральні форми з високим вмістом лікарського засобу , наприклад таблетки, нелфінавіру ц мезилату, що мали б задовільне розчинення і біодоступність, до цього винаходу ще не були розроблені. ,» Частково це може бути зумовлено гідрофобною природою лікарського засобу, причиною якої є його низька водорозчинність. Крім того, нелфінавір мезилат у твердих препаратах з високим вмістом даного засобу при контактах із фізіологічною рідиною утворює гелі. Гель затримує розчинення і біодоступність лікарського -І засобу. Проблема гелеутворення додатково посилюється при підвищеному лікарському навантаженні.
Ф Цей винахід стосується твердої дозованої оральної фармацевтичної форми аморфного нелфінавіру мезилату, що містить аморфний нелфінавір мезилат і фармацевтично прийнятний, водорозчинний, неіонний їх синтетичний блоксополімер етиленоксиду і пропіленоксиду, при цьому блоксополімер має точку плавлення щонайменше 402С. Фармацевтична форма нелфінавіру мезилату з високим вмістом лікарського засобу за
Ф винаходом показує задовільне розчинення і біодоступність. сю Даний винахід також стосується способу отримання твердої дозованої оральної фармацевтичної форми аморфного нелфінавіру мезилату, який включає: (а) нагрів суміші аморфного нелфінавіру мезилату і фармацевтично прийнятного, водорозчинного, неіїонного синтетичного блоксополімеру етиленоксиду і пропіленоксиду, де блоксополімер має точку плавлення щонайменше 40 2С, при температурі від точки о плавлення блоксополімеру до температури нижче температури розкладення нелфінавіру мезилату, (Б) перемішування суміші для отримання грануляту у розплаві, і (с) переробка грануляту у розплаві у тверду ко дозовану оральну лікарську форму аморфного нелфінавіру мезилату.
Фіг.1 показує криві розчинення 625мг таблеток нелфінавіру мезилату (Приклади ЇЇ ії ІІ) у порівнянні з 6о 25Омг таблетками, що випускаються фармацевтичною промисловістю на цей час (Приклад І).
Фіг.2 показує криві розчинення 625мг таблеток нелфінавіру мезилату за винаходом (Приклади ІМ і М) у порівнянні з іншими 625мг таблетками нелфінавіру мезилату (Приклади І! і ПП).
Фіг.3 показує ефект концентрації РоІохатег 188 на криві розчинення 625мг таблеток нелфінавіру мезилату (Приклади МІ, МІЇ, МП ії ІХ). 65 Фіг.А4 показує середню концентрацію в плазмі на протязі часу після прийому 2 хб625мг таблеток нелфінавіру мезилату за винаходом (Приклад ІМ) у порівнянні з застосуванням 5 х25О0мг таблеток, що випускаються промисловістю (Приклад 1).
Несподівано було виявлено, що під час грануляції у розплаві аморфного нелфінавіру мезилату з фармацевтично прийнятним, водорозчинним, неійнним синтетичним блоксополімером етиленоксиду і
Ппропіленоксиду за винаходом спостерігається значне підвищення швидкості розчинення лікарського засобу, в результаті чого покращується біодоступність. Нелфінавір мезилат, що застосовується для твердої дозованої лікарської форми за винаходом, є аморфним. Дозовані кількості розраховані на основі вільної основи нелфінавіру, якщо не вказане інше. Фармацевтична дозована форма за даним винаходом містить вищу дозу нелфінавіру мезилату у порівнянні з 250-мг таблеткою, що випускається промисловістю на цей час, і є 7/0 придатною для орального застосування. Для переносимості та придатності для пацієнта максимальна вага твердої дозованої оральної фармацевтичної форми звичайно складає від 1,0г до 1,5г. Цей винахід включає тверді дозовані оральні фармацевтичні форми, що містять дозу нелфінавіру мезилату від 40Омг, тобто, дози, при якій гелеутворюючий потенціал нелфінавіру мезилату починає створювати проблему у випадку застосування звичайних фармацевтичних наповнювачів і способів виготовлення, і до 7ООмг. Дозована форма включає нелфінавір мезилат у кількості від 400мг до 70Омг, переважно від 500мг до 700мг. Наприклад, переважна дозована кількість складає 625мг.
Фармацевтично прийнятний, водорозчинний, неійонний синтетичний блоксополімер етиленоксиду і пропіленоксиду за винаходом, як правило, має молекулярну масу від бб0ОДа до 18000Да, переважно від 6800Да до 17500Да, і температуру плавлення переважно 40-60 2, більш переважно від 4992 до 572С. Придатна
Величина гідрофільно-ліпофільного балансу (НІВ) при 2593 складає щонайменше 14, переважно від 14 до 29, більш переважно від 22 до 29. Сополімер легко розчиняється у воді. Як правило, сополімер за винаходом має вміст етиленоксиду (процент оксиетиленових груп) щонайменше 7095 за вагою, переважно 70-8595 за вагою.
Придатні фармацевтично прийнятні, водорозчинні, неіїонні синтетичні блоксополімери етиленоксиду і пропіленоксиду перелічені у МЕ Моподгари "Роіохатег". Переважні сополімери за винаходом включають І шго!? Ге або Рішцігопіс? Е68, Е87, Е108 і Е127 (ВАБЕ Согрогайоп). Дуже добрі результати були отримані із застосуванням (5)
Рішгопісе Е68. Ці сополімери мають такі характеристики: не зо й ч
Фармацевтична дозована форма за винаходом містить сприятливу кількість блоксополімера від 40 до 6595 за вагою нелфінавіру мезилату, переважно від 40 до 6095 і більш переважно - від 50 до 5595 за вагою нелфінавіру /їч- мезилату.
Дозовану форму нелфінавіру мезилату за винаходом переважно отримують способом гарячої грануляції у розплаві. Спосіб гарячої грануляції у розплаві за винаходом включає змішування нелфінавіру мезилату і « сополімеру і нагрів суміші до температури у діапазоні від точки плавлення блоксополімеру до температури нижче температури розкладення нелфінавіру мезилату. Спосіб гарячої грануляції у розплаві забезпечує т с отримання розплавленого грануляту у вигляді гранул лікарського засобу, інкапсульованих у сополімері. Нагріту в суміш перемішують до отримання таких гранул розплаву. Переважно, суміш нагрівають до температури, при якій » нелфінавір мезилат залишається у твердій формі у суміші нелфінавіру мезилату і сополімеру. Для отримання грануляту у розплаві може бути використаний змішувач з сорочкою або екструдер розплаву з сорочкою.
Один або більше наповнювачів можуть бути включені у суміш нелфінавіру мезилату і сополімеру. - Наповнювач може бути вибраний з групи, що включає стабілізатори, зволожувачі, зв'язуючі речовини, б дезінтегранти, розріджувачі і солюбілізатори. Приклади добавок для введення у суміш нелфінавіру мезилату і сополімеру включають повідон, поліетиленгліколь і поліоксиетиленсорбітові ефіри жирних кислот Св-С18 ї- (наприклад, Гмеепф 20, Тжеепое 60 і Тмеепо 80) і т.д. Нагріту суміш перемішують і утворюють гранули розплаву, о 20 що приводить до отримання грануляту розплаву, який включає один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів. Тоді гранулят розплаву може бути розмелений і змішаний з одним або більше фармацевтичних с» наповнювачів. Наповнювач, що додається до розмеленого грануляту, може бути вибраний з групи, що включає мастильні засоби, дезінтегранти і розріджувачі Фармацевтичним наповнювачем може бути, наприклад, мікрокристалічна целюлоза, кукурудзяний крохмаль, стеарат магнію і т.п. 22 Спосіб гарячої грануляції у розплаві за винаходом включає гарячу грануляцію у розплаві нелфінавіру з о фармацевтично прийнятним, водорозчинним, неійнним синтетичним блоксополімером етиленоксиду і пропіленоксиду, де сополімер має точку плавлення щонайменше 402С, при температурі від точки плавлення о сополімеру до температури нижче температури розкладення нелфінавіру мезилату. Переважно, температура складає від 502 до 859С, за умови, що ця температура не нижча, ніж точка плавлення сополімеру. 60 Розплавлений гранулят, отриманий з додатковими фармацевтичними наповнювачами або без них, переробляють у тверду дозовану оральну лікарську форму.
Для отримання таблеток гранулят розплаву може бути перероблений у тверду дозовану оральну лікарську форму шляхом помелу, змащування, пресування (таблетування) і, як правило, покриття плівкою з водного розчину. бо В одному з варіантів здійснення винаходу таблетки виготовляють таким чином:
а) змішують аморфний нелфінавір мезилат у кількості від 40О0мг до 70Омг (розрахунок для вільної основи) на одиничну дозу з сополімером за винаходом у кількості від 4095 до 6590 вагових від нелфінавіру мезилату;
В) змішують порошкову суміш з етапу а) у високозсувному грануляторі з сорочкою при 602-102 за умови, що ця температура не нижча, ніж точка плавлення сополімеру, або в екструдері розплаву з сорочкою при 80259, до отримання гранул розплаву; охолоджують розплавлений гранулят до кімнатної температури; с) розмелюють гранулят з етапу (Б) у дрібний порошок; а) змішують розмелений гранулят з етапу (с) з іншими придатними розріджувачами для таблеток, такими як 70 кукурудзяний крохмаль і мікрокристалічна целюлоза; е) змащують гранулят з етапу (а) придатним мастильним засобом, таким як стеарат магнію;
ТУ) пресують кінцеву суміш з етапу (е) на таблетувальному пресі; 9) наносять на таблетку з етапу (Її) покриття у вигляді плівки з водного розчину.
В альтернативному варіанті фармацевтична форма за винаходом може бути виготовлена шляхом екструзії 75 розплаву. Екструзія розплаву може бути використана для отримання литих таблеток.
Твердою ооральною дозованою лікарською формою може бути таблетка, капсула або каплета.
Фармацевтична композиція може включати один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів, вибраних з групи, що включає стабілізатори, зволожувачі, зв'язуючі речовини, дезінтегранти, розріджувачі, солюбілізатори і мастильні засоби. Наприклад, наповнювач може являти собою мікрокристалічну целюлозу, 2о кукурудзяний крохмаль, стеарат магнію, повідон, поліетиленгліколь і поліоксиетиленсорбітові ефіри жирних кислот Св-Св (наприклад, Тмееп? 20, Тмееп? 60 і Тмееп? 80) і т.д.
ПРИКЛАДИ
Приклад І: 250мг таблетка нелфінавіру мезилату (що виготовляється промисловістю)
У цьому прикладі використовували таблетки торгової марки Мігасері?. с
Приклад ІІ: 625мг таблетка нелфінавіру мезилату о
Фо зо о
Очищена вода 157 -« як "є Видаляється під час переробки
Склад таблетки за Прикладом ІІ отримували шляхом звичайного способу вологої грануляції.
Приклад ІІІ: 625мг таблетка нелфінавіру мезилату « з що - х»
Очищена вода 00000005 5 -І ь лиш т " Еквівалент 625мг вільної основи нелфінавіру
Її "є Видаляється під час переробки б 50
Склад таблетки за Прикладом ІІЇ отримували шляхом звичайного способу вологої грануляції. сю» Приклад ІМ: 625мг таблетка нелоннавіру мезилату за винаходом з як 000000 щі ю во пвкюветоюитя 0 ов
Заліза оксид червоний 0,048
"" Близько 5495ваг./ваг. нелфінавіру мезилату "б На основі вмісту сухих твердих речовин у 3095 суспензії 70 "ях Видаляється під час переробки; ця кількість води не включає ту кількість води, що присутня у Адоасоаї ЕСО-30.
Склад таблетки за Прикладом ІМ отримували з використанням способу гарячої грануляції у розплаві таким чином:
Етап 1) Нелфінавір мезилат і І цігої? Еб8 змішували у високозсувному грануляторі з сорочкою при 75 температурі, встановленій на 252-593, протягом 5 хвилин з використанням крильчатки на низькій швидкості і ножа на низькій швидкості.
Етап 2) Температуру сорочки піднімали до 602-102 за умови, що ця температура була не нижча, ніж температура плавлення І цго! У Е68, продовжуючи перемішування порошкової суміші (етап 1) у високозсувному грануляторі з використанням крильчатки на низькій швидкості і ножа на низькій швидкості, доки не отримали придатний гранулят, тоді вимкнули крильчатку і ніж.
Етап З) Нагрів сорочки вимкнули. Продукт охолодили до кімнатної температури шляхом пропускання водопровідної води (259-522) через сорочку, з короткими періодичними вмиканнями крильчатки і ножа на низькій швидкості.
Етап 4) Гранулят з етапу З пропускали через млин. с
Етап 5) Близько 5095 розмеленого грануляту з етапу 4 вміщували у двооболонковий змішувач. У змішувач г) додали кукурудзяний крохмаль і стеарат магнію (пропущені через сито з неіржавіючої сталі з розміром чарунки
Ж30). Залишок розмеленого грануляту з етапу 4 додали у змішувач і перемішували протягом 8 хвилин.
Етап 6) Гранулят з етапу 5 пресували у таблетку, що містила нелфінавір мезилат, вагою 625мг (розрахунок для вільної основи). і
Етап 7) Суспензію для покриття готували таким чином: у контейнері з неіржавіючої сталі диспергували Ге триацетин і Адоасоаї ЕСО-30 в очищеній воді з використанням пропелерної мішалки і перемішували 45 хвилин.
Додали НРМС 2910-6 срв, Рпаптасоаї 603, тальк, титану діоксид, заліза оксид жовтий і заліза оксид червоний і « повільно диспергували, обережно перемішуючи, щоб уникнути втягування повітря. Перемішування Ге продовжували ще 60 хвилин або до отримання рівномірної суспензії.
Зо Етап 8) Ядра з етапу 6 вміщували у перфоровану ванну для нанесення покриття. Здійснювали нагрів теплим ї- впускним повітрям з температурою 502-392, при періодичному вмиканні, доки температура випускного повітря не досягла 389-390,
Етап 9) Температуру впускного повітря піднімали до 602-320. Ядра з етапу 8 оббризкували суспензією для « дю покриття з етапу 7, при безперервному перемішуванні, з використанням системи розпилення стисненим повітрям -о і при підтриманні температури випускного повітря при 382-32С. Таким чином було нанесене плівкове покриття, с Звмг на таблетку (у діапазоні 35-41мг на основі сухої ваги). :з» Етап 10) Температуру впускного повітря знижували до 4092-32С і сушили таблетки з покриттям шляхом періодичного вмикання, доки втрата ваги таблеток внаслідок сушки при 902С не склала менше 1,895. Нагрів ВИиМКНули і охолоджували таблетки до кімнатної температури шляхом періодичного вмикання. -І Приклал У: 625мг таблетка нелфінавіру мезилату за винаходом
Ф м як 00000001
ФО с з пвкюветоюитя 10 о ю во
Загальна вага 1220,000 б5
"" Близько 5495ваг./ваг. нелфінавіру мезилату "б На основі вмісту сухих твердих речовин у 3095 суспензії "ех Видаляється під час переробки; ця кількість води не включає ту кількість води, що присутня у Адоасоаї ЕСО-30.
У цьому прикладі застосовували спосіб грануляції у Прикладі ІМ, з використанням якісного і кількісного складу, представленого у наведеній вище таблиці. Різниця у покритті таблеток відображена в описаних нижче етапах 7 і 9, що замінюють тут етапи 7 і 9 Прикладу ІМ. 70 Суспензію для покриття готували таким чином: у контейнері з неіржавіючої сталі диспергували триацетин і
Адцасоаі ЕСО-30 в очищеній воді з використанням пропелерної мішалки і перемішували 45 хвилин. Додали
НРМС 2910-6 срз, тальк, титану діоксид і РОС Віце 22 і повільно диспергували, обережно перемішуючи, щоб уникнути втягування повітря. Перемішування продовжували ще 60 хвилин або до отримання рівномірної суспензії.
Температуру впускного повітря піднімали до 602-32С. Ядра з етапу 8 оббризкували суспензією для покриття з етапу 7, при безперервному перемішуванні, з використанням системи розпилення стисненим повітрям і при підтриманні температури випускного повітря при 382-392. Таким чином було нанесене плівкове покриття, 28мг на таблетку (у діапазоні 25-31мг на основі сухої ваги).
Приклад МІ; 625мг таблетка нелфінавіру мезилату сч о "х Близько 2595 ваг./ваг. нелфінавіру мезилату с
Композицію таблетки за Прикладом МІ виробляли шляхом гарячої грануляції у розплаві таким чином: «я
Нелфінавір мезилат і І шо? Е68 змішували у змішувачі протягом 10 хвилин.
Порошкову суміш з етапу 1 вводили у екструдер розплаву з сорочкою, встановлений на 802-59С, З продовжуючи ретельне перемішування до отримання рівномірної розплавленої суміші. (Се)
Потім здійснювали етапи 3-6 Прикладу ІМ, як етапи 3-6 цього Прикладу.
Приклад МІ!: 625мг таблетка нелфінавіру мезилату - «
З т - г» "х Близько 3390ваг./ваг. нелфінавіру мезилату -І б» Виконували ту саму процедуру грануляції у розплаві, що описана у Прикладі МІ.
Приклад МІ: 625мг таблетка нелфінавіру мезилату за винаходом
ЧК» б) с о "х Близько 4795 ваг./ваг. нелфінавіру мезилату іме)
Виконували ту саму процедуру грануляції у розплаві, що описана у Прикладі МІ. во Приклад ІХ: 625мг таблетка нелфінавіру мезилату за винаходом вв
Стеарат магнію 13,189
"" Близько 6195 ваг./ваг. нелфінавіру мезилату 2 Виконували ту саму процедуру грануляції у розплаві, що описана у Прикладі МІ.
Приклад Х: Тест на розчинення
Композиції таблеток, що містили нелфінавір мезилат (Приклади 1-ІХ) оцінювали на розчинення у З0Омл 0,1Н розчину соляної кислоти, збалансованого при 372--0,59С з використанням лопатевого способу (ЗР Аррагайиз 2) при Б5боб/хв. Аліквоти зразків відбирали через різні проміжки часу і аналізували УФ-спектрофотометрією.
На Фіг.1. показані криві розчинення композицій 625-мг таблеток нелфінавіру мезилату, що не містили блоксополімера за винаходом (Приклади ІІ і ІІ) у порівнянні з композиціями 250мг таблеток, що випускаються промисловістю (Приклад І). Розчинення 625мг таблеток нелфінавіру мезилату без блоксополімера (Приклади І і
І) було значно повільнішим і менш повним, ніж розчинення 250-мг таблеток, що випускаються промисловістю (Приклад І). Композиції таблеток за Прикладами І і ПШ містили звичайні наповнювачі і були виготовлені звичайним способом вологої грануляції.
Як показано на Фіг.2, результати оцінки розчинення свідчать про те, що розчинення 625мг таблеток нелфінавіру мезилату за винаходом (Приклади ІМ і М) було значно швидшим і набагато повнішим у порівнянні з розчиненням 625мг таблеток нелфінавіру мезилату, що були отримані з використанням звичайних фармацевтичних наповнювачів і звичайного способу вологої грануляції (Приклади | і ІП).
Криві розчинення таблеток за Прикладами МІ-ІХ показані на Фіг.3. Результати показують, що концентрація блоксополімера грає суттєву роль для покращення швидкості Ї повноти розчинення нелфінавіру мезилату.
Приклади Мі і МіЇ містять Роіохатег 188 у кількості 2595 і 3395 за вагою нелфінавіру мезилату, відповідно.
Приклади МІ і ЇХ, що містять Роіохатег 188 у кількості 4795 і 6195 за вагою нелфінавіру мезилату, відповідно, показують швидше і більш повне розчинення. с 29 Приклад ХІІ: Фармакокінетичне тестування Ге) 250мг таблетки нелфінавіру мезилату, що випускаються промисловістю (Приклад І) і 625мг таблетки нелфінавіру мезилату за винаходом (Приклад ІМ) оцінювали на біодоступність в організмі людини. Кожний суб'єкт отримував деяку кількість таблеток даного складу, так щоб загальна кількість нелфінавіру мезилату складала 125О0мг (розрахунок для вільної основи). У цьому досліді для кожної фармакокінетичної кривої Шк відбирали 13 зразків крові, зокрема, перед застосуванням, а потім Через 1, 2, З, 4, 5, 6, 8,10, 12, 15, 181 (Се) 24 години після застосування лікарського засобу. Зразки венозної крові об'ємом близько 5 мл збирали у гепаринізовані пробірки. Плазму відокремлювали шляхом центрифугування при 15004 і 42С протягом 10 хвилин, т у межах 60 хвилин після відбору крові. Після цього зразки плазми зберігали при -259С до проведення аналізу. (Се) з Вміст нелфінавіру у зразках плазми визначали шляхом рідинної хроматографії і мас-спектрометрії (тандем М
Ї С-М5/М5). Межу кількісного визначення встановили на 4нг/мл.
Криві концентрації в плазмі з часом використовували для оцінки фармакокінетичних параметрів. Стандартні некомпартаментальні методи застосовували з використанням програмного забезпечення УУіпМопіїп 3.1. Час відбору зразка до прийому лікарського засобу приймали за нуль кривої, а моменти відбору зразків після прийому « 20 засобу відраховували як фактичні проміжки часу. Оцінювали такі параметри: -в
Сіпах, максимальна концентрація в плазмі, що спостерігалася с їлах, час максимальної концентрації в плазмі, що спостерігалася :з» АЦсСо дод. розраховували з використанням обчислювальних правил УУіпМопіїй для часткових АЦсз і лінійного трапецієподібного правила 15 АШСопь розраховували за формулою АШМсСави(Сідае)д/К), де оцінка К (константа термінальної швидкості -1 виключення) була здійснимою
Це, термінальний напівперіод існування, розраховували за формулою І п(2у/К, де оцінка К була здійснимою (о) Результати цієї оцінки біодоступності наведені у Таблиці 1 нижче. т а винаходом (Приклад ІМ) у порівнянні з 5х25О0мг таблеток, що випускаються промисловістю (Приклад І) (одиниця виміру) (на основі вільної основи) 0000000 00000000 це о бен 00000000 дв
СМ 34,9 2 ша 01
Асад ними то ва й
Дані, представлені у Таблиці 1 і нанесені на графік на Фіг.4, показують, що біодоступність в організмі людини 2х625мг таблеток нелфінавіру мезилату за винаходом (Приклад ІМ) була приблизно такою ж, як біодоступність 5х25Омг таблеток, що випускаються промисловістю (Приклад І) при прийомі з їжею. Цей винахід переважно надає тверді дозовані оральні фармацевтичні композиції нелфінавіру мезилату з високим вмістом лікарського засобу, що мають задовільне розчинення і біодоступність. с
Claims (12)
1. Тверда дозована оральна фармацевтична форма аморфного нелфінавіру мезилату, що включає аморфний нелфінавір мезилат і фармацевтично прийнятний, водорозчинний, неійонний синтетичний со 30 блокспівполімер етиленоксиду і пропіленоксиду, при цьому згаданий співполімер має точку плавлення «со щонайменше 409С.
2. Дозована форма за п. 1, в якій згаданий співполімер присутній у кількості від 40 95 до 65 95 від ваги « нелфінавіру мезилату. «со
3. Дозована форма за п. 1 або 2, в якій згаданий співполімер має точку плавлення від 402С до 6020. 3о
4. Дозована форма за будь-яким з пп. 1-3, в якій згаданий сспівполімер має величину НІВ при 25 2С - щонайменше 14.
5. Дозована форма за п. 4, в якій згаданий сспівполімер має величину НІ В при 252 від 14 до 29.
6. Дозована форма за будь-яким з пп. 1-5, в якій згаданий співполімер має вміст егиленоксиду щонайменше « 70 95 за вагою. З7З
7. Дозована форма за будь-яким з пп. 1-6, що має вміст нелфінавіру мезилату, з розрахунку на вільну с основу нелфінавіру, від 400 мг до 700 мг. "з
8. Дозована форма за будь-яким з пп. 1-7, що додатково включає фармацевтично прийнятний наповнювач, вибраний з групи, що включає стабілізатори, зволожувачі, зв'язуючі, дезінтегранти, розріджувачі, солюбілізатори і мастильні засоби. -І 15
9. Дозована форма за будь-яким з пп. 1-7, що являє собою таблетку, капсулу або каплету.
10. Спосіб виготовлення твердої дозованої оральної фармацевтичної форми за будь-яким з пп. 1-9, що Ге») включає такі етапи: (а) нагрів суміші, що містить аморфний нелфінавір мезилат і фармацевтично прийнятний, водорозчинний, т неіїонний синтетичний блокспівполімер Ге») 250 етиленоксиду і пропіленоксиду, де згаданий блокспівполімер має точку плавлення щонайменше 402, при с» температурі від точки плавлення блокспівполімеру до температури нижче температури розкладення нелфінавіру мезилату, (Б) перемішування суміші для утворення грануляту у розплаві, і (с) переробка грануляту у розплаві у згадану дозовану форму аморфного нелфінавіру мезилату.
11. Тверда дозована оральна фармацевтична форма за будь-яким з пп. 1-9 для застосування у терапії. ГФ)
12. Тверда дозована оральна фармацевтична форма за п. 10 для застосування у лиікуванні 7 ВІЛ-опосередкованих захворювань. 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28841001P | 2001-05-03 | 2001-05-03 | |
| PCT/EP2002/004711 WO2002089835A2 (en) | 2001-05-03 | 2002-04-29 | Pharmaceutical dosage form of amorphous nelfinavir mesylate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA76463C2 true UA76463C2 (en) | 2006-08-15 |
Family
ID=23106974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20031210981A UA76463C2 (en) | 2001-05-03 | 2002-04-29 | Pharmaceutical dosage form of amorphous nelfinavir mesylate |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7014866B2 (uk) |
| EP (1) | EP1390063B1 (uk) |
| JP (1) | JP4101661B2 (uk) |
| KR (1) | KR100554816B1 (uk) |
| CN (1) | CN1255185C (uk) |
| AR (1) | AR034320A1 (uk) |
| AT (1) | ATE282428T1 (uk) |
| BG (1) | BG108311A (uk) |
| BR (1) | BR0209325A (uk) |
| CA (1) | CA2444116C (uk) |
| CZ (1) | CZ20033211A3 (uk) |
| DE (1) | DE60201988T2 (uk) |
| EA (1) | EA006627B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP034827A (uk) |
| ES (1) | ES2231717T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20053466B (uk) |
| GT (1) | GT200200079A (uk) |
| HK (1) | HK1070285A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20030873B1 (uk) |
| HU (1) | HU229938B1 (uk) |
| IL (2) | IL158306A0 (uk) |
| IS (1) | IS7010A (uk) |
| JO (1) | JO2401B1 (uk) |
| MA (1) | MA27018A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA03009971A (uk) |
| MY (1) | MY128509A (uk) |
| NO (1) | NO20034689L (uk) |
| NZ (1) | NZ528689A (uk) |
| PA (1) | PA8544501A1 (uk) |
| PE (1) | PE20021159A1 (uk) |
| PL (1) | PL366998A1 (uk) |
| PT (1) | PT1390063E (uk) |
| RS (1) | RS83503A (uk) |
| SK (1) | SK14572003A3 (uk) |
| TW (1) | TWI234461B (uk) |
| UA (1) | UA76463C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002089835A2 (uk) |
Families Citing this family (111)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001034119A2 (en) | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Abbott Laboratories | Inhibitors of crystallization in a solid dispersion |
| DE10026698A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
| CA2398226A1 (en) * | 2002-01-28 | 2003-07-28 | Pfizer Inc. | Increased-dosage nelfinavir tablet and method of making same |
| WO2005004868A1 (ja) | 2003-07-15 | 2005-01-20 | Arigen, Inc. | 抗コロナウイルス剤 |
| US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| CA2548376A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Pfizer Products Inc. | Solid compositions of low-solubility drugs and poloxamers |
| NZ555120A (en) * | 2004-12-03 | 2009-11-27 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical formulation of carboxamide HIV integrase inhibitors containing a release rate controlling composition |
| PT1928427E (pt) * | 2005-09-23 | 2010-03-01 | Hoffmann La Roche | Nova forma galénica |
| CN101330906B (zh) * | 2005-12-14 | 2010-12-29 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | Hcv前药制剂 |
| AU2006326130B2 (en) * | 2005-12-14 | 2011-09-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | HCV prodrug formulation |
| CL2007002331A1 (es) * | 2006-08-10 | 2008-04-18 | Cipla Ltd | Composicion oral solida que comprede uno o mas farmacos antirretrovirales y al menos un polimero insoluble en agua, en relacion aproximadamente 1:1 hasta 1:6; proceso de elaboracion; y uso para el tratamiento del vih. |
| DE602007013567D1 (de) | 2006-08-16 | 2011-05-12 | Novartis Ag | Verfahren zur herstellung fester dispersionen von midostaurin |
| CA2669938C (en) * | 2006-11-15 | 2016-01-05 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulations |
| WO2008115442A1 (en) | 2007-03-16 | 2008-09-25 | Concert Pharmceuticals, Inc. | Inhibitors of cholesterol ester transfer protein |
| KR20100105802A (ko) * | 2007-04-19 | 2010-09-29 | 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. | 중수소화된 모르폴리닐 화합물 |
| US20090042842A1 (en) | 2007-04-25 | 2009-02-12 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Analogues of cilostazol |
| US9194512B2 (en) | 2007-04-30 | 2015-11-24 | Mark Andreychuk | Coiled tubing with heat resistant conduit |
| US8567657B2 (en) * | 2007-04-30 | 2013-10-29 | Mtj Consulting Services Inc. | Coiled tubing with retainer for conduit |
| PL2522668T3 (pl) * | 2007-05-01 | 2015-07-31 | Concert Pharmaceuticals Inc | Związki morfinanu |
| US7608737B2 (en) | 2007-05-01 | 2009-10-27 | Concert Pharmaceuticasl Inc. | Naphthyl(ethyl)acetamides |
| HUE029782T2 (en) | 2007-05-01 | 2017-04-28 | Concert Pharmaceuticals Inc | morphinan |
| EP4183787A1 (en) | 2007-05-01 | 2023-05-24 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Morphinan compounds |
| WO2008156632A1 (en) | 2007-06-12 | 2008-12-24 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Azapeptide derivatives |
| US8410124B2 (en) * | 2007-10-18 | 2013-04-02 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated etravirine |
| WO2009052391A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Purdue Research Foundation | Solid formulations of crystalline compounds |
| ITMI20080227A1 (it) * | 2008-02-13 | 2009-08-14 | Felice Vinati | '' dispositivo di sicurezza per apparati di sollevamento a fune '' |
| EP2265334A2 (en) | 2008-02-29 | 2010-12-29 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted xanthine derivatives |
| WO2009146310A1 (en) * | 2008-05-28 | 2009-12-03 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated tizanidine |
| US20100221221A1 (en) * | 2008-08-12 | 2010-09-02 | Concert Pharmaceuticals Inc. | N-phenyl-2-pyrimidineamine derivatives |
| DK2418211T3 (en) | 2008-09-19 | 2016-06-27 | Concert Pharmaceuticals Inc | DEUTERATED MORPHINAN COMPOUNDS |
| EP2397159A3 (en) | 2008-10-30 | 2012-02-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Combination of morphinan compounds and antidepressant for the treatment of intractable and chronic pain |
| EP2365808B1 (en) | 2008-10-30 | 2018-01-10 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Combination of morphinan compounds and antidepressant for the treatment of pseudobulbar affect, neurological diseases, intractable and chronic pain and brain injury |
| CN102202678A (zh) | 2008-11-04 | 2011-09-28 | 安科治疗公司 | Cxcr4受体化合物 |
| US20110313004A1 (en) | 2008-12-04 | 2011-12-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated pyridinones |
| US20110053961A1 (en) | 2009-02-27 | 2011-03-03 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted xanthine derivatives |
| US8563554B2 (en) | 2009-03-17 | 2013-10-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated pyrazinoisoquinoline compounds |
| WO2010138889A1 (en) | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Peptides for the treatment of hcv infections |
| WO2011005520A1 (en) | 2009-06-23 | 2011-01-13 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterium-modified triazolo-pyridazine derivatives as gaba-a receptor modulators |
| US20110015154A1 (en) * | 2009-07-20 | 2011-01-20 | Kellermann Gottfried H | Supporting acetylcholine function |
| US8278460B2 (en) | 2009-10-15 | 2012-10-02 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzimidazoles |
| US20110098265A1 (en) * | 2009-10-28 | 2011-04-28 | Neuroscience, Inc. | Methods for reducing cravings and impulses associated with addictive and compulsive behaviors |
| WO2011060216A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Substituted azaindoles |
| US20140018379A1 (en) | 2010-02-18 | 2014-01-16 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Pyrimidine derivatives |
| US9155795B2 (en) | 2010-02-26 | 2015-10-13 | Anchor Therapeutics, Inc. | CXCR4 receptor compounds |
| EP2542534A1 (en) | 2010-03-02 | 2013-01-09 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated tetrahydronaphthalene derivatives |
| US8575361B2 (en) | 2010-03-02 | 2013-11-05 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Tetrahydronaphthalene derivatives |
| CA2800446C (en) | 2010-06-14 | 2017-12-12 | Ratiopharm Gmbh | Solid ivabradine-containing composition |
| US20120208837A1 (en) | 2010-09-13 | 2012-08-16 | Roger Tung | Substituted azaindoles |
| EP2455068A1 (en) * | 2010-11-09 | 2012-05-23 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pharmaceutical composition for treating HCV infections |
| WO2012065028A2 (en) | 2010-11-11 | 2012-05-18 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Substituted tetracyclines |
| WO2012079075A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated phthalimide derivatives |
| US8447329B2 (en) | 2011-02-08 | 2013-05-21 | Longsand Limited | Method for spatially-accurate location of a device using audio-visual information |
| JP2014506603A (ja) | 2011-02-25 | 2014-03-17 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ２−アミノ−ナフチリジン誘導体 |
| WO2012129381A1 (en) | 2011-03-22 | 2012-09-27 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated preladenant |
| WO2012151361A1 (en) | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Carbamoylpyridone derivatives |
| WO2012154728A1 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated n-butyl bumetanide |
| WO2012158885A1 (en) | 2011-05-18 | 2012-11-22 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated derivatives of ivacaftor |
| WO2013013052A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted xanthine derivatives |
| FR2985177B1 (fr) * | 2012-01-02 | 2016-04-01 | Oreal | Composition cosmetique solide aqueuse comprenant de l'alkylcellulose, au moins deux huiles non volatiles et au moins deux agents tensioactifs |
| CA2860740A1 (en) | 2012-01-09 | 2013-07-18 | Anchor Therapeutics, Inc. | Apj receptor compounds |
| WO2013130849A1 (en) | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives |
| CA2869874A1 (en) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted xanthine derivatives |
| US9249093B2 (en) | 2012-04-20 | 2016-02-02 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated rigosertib |
| PL3450434T3 (pl) | 2012-06-15 | 2021-10-04 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterowane pochodne ruksolitynibu |
| CA2908929C (en) | 2012-07-12 | 2021-01-26 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated idebenone |
| WO2014028756A1 (en) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated baricitinib |
| MY183582A (en) | 2012-11-19 | 2021-02-26 | Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd | Deuterated cftr potentiators |
| WO2014100431A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated alk inhibitors |
| ES2882258T3 (es) | 2012-12-21 | 2021-12-01 | Mayo Found Medical Education & Res | Métodos y materiales para tratar estenosis de la válvula aórtica calcificada |
| WO2014110322A2 (en) | 2013-01-11 | 2014-07-17 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives |
| EP2968268B1 (en) | 2013-03-15 | 2020-07-29 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of the enzyme udp-glucose: n-acyl-sphingosine glucosyltransferase |
| EA032094B1 (ru) | 2013-03-15 | 2019-04-30 | Консерт Фармасьютикалс, Инк. | Дейтерированный палбоциклиб |
| HU231191B1 (hu) | 2013-04-15 | 2021-08-30 | Szegedi Tudományegyetem | Izotóp tartalmú morfin molekulák |
| WO2015009889A1 (en) | 2013-07-18 | 2015-01-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders |
| EP3021861A1 (en) | 2013-07-18 | 2016-05-25 | Anchor Therapeutics, Inc. | Apj receptor compounds |
| US9676790B2 (en) | 2013-08-30 | 2017-06-13 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted thienotriazolodiazapines |
| CN106459056A (zh) | 2014-02-10 | 2017-02-22 | 康塞特医药品公司 | 经取代的三唑苯二氮卓 |
| CA2981791A1 (en) | 2014-04-18 | 2015-10-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating hyperglycemia |
| WO2015179772A1 (en) | 2014-05-23 | 2015-11-26 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated phenylquinazolinone and phenylisoquinolinone compounds |
| BR112016028119A2 (pt) | 2014-06-06 | 2017-08-22 | Res Triangle Inst | Agonistas receptores de apelina (apj) e usos dos mesmos |
| EP3808349B1 (en) | 2014-08-07 | 2022-10-05 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | Compounds and methods for treating cancer |
| WO2016061488A1 (en) | 2014-10-17 | 2016-04-21 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Amine reuptake inhibitors |
| WO2016073545A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Phenyloxadiazole benzoic acids |
| WO2016089814A1 (en) | 2014-12-02 | 2016-06-09 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated analogues of daclatasvir |
| US10301281B2 (en) | 2014-12-11 | 2019-05-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Crystal forms of a CCR5 antagonist |
| CN105769809A (zh) * | 2014-12-23 | 2016-07-20 | 上海星泰医药科技有限公司 | 提高生物利用度的雷尼司他及其制备方法 |
| WO2016105547A1 (en) | 2014-12-24 | 2016-06-30 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated dasabuvir |
| WO2016109795A1 (en) | 2014-12-31 | 2016-07-07 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated funapide and difluorofunapide |
| US20180044375A1 (en) | 2015-03-06 | 2018-02-15 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated emricasan |
| US10196384B2 (en) | 2015-03-31 | 2019-02-05 | Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited | Deuterated CFTR modulators |
| WO2016176335A1 (en) | 2015-04-27 | 2016-11-03 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated otx-015 |
| US20180243289A1 (en) | 2015-07-30 | 2018-08-30 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated morphinan compounds for treating agitation |
| WO2017020005A1 (en) | 2015-07-30 | 2017-02-02 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Morphinan compounds for use in treating agitation |
| EP3352757B1 (en) | 2015-09-21 | 2023-08-16 | Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited | Administration of deuterated cftr potentiators |
| US11267777B2 (en) | 2015-11-19 | 2022-03-08 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated EPI-743 |
| EP3386976A1 (en) | 2015-12-09 | 2018-10-17 | Research Triangle Institute, International | Improved apelin receptor (apj) agonists and uses thereof |
| WO2017147003A1 (en) | 2016-02-26 | 2017-08-31 | Novobiotic Pharmaceuticals, Llc | Novel macrocyclic antibiotics and uses thereof |
| BR112018072339A2 (pt) | 2016-05-04 | 2019-02-19 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | tratamento de distúrbios de perda de cabelo com inibidores de jak deuterados |
| EP4122919A1 (en) | 2016-07-04 | 2023-01-25 | Avanir Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the synthesis of deuterated dextromethorphan |
| KR102511953B1 (ko) | 2016-08-01 | 2023-03-20 | 더 브리검 앤드 우먼즈 하스피털, 인크. | 단백질 및 펩티드 전달용 입자 |
| WO2018160717A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Compounds and methods for treating cancer |
| WO2018213609A1 (en) | 2017-05-17 | 2018-11-22 | Ausubel Frederick M | Antibiotic compounds |
| EP3625231B1 (en) | 2017-05-19 | 2022-07-20 | Superb Wisdom Limited | Derivatives of resiquimod |
| CA3082834A1 (en) | 2017-11-22 | 2019-05-31 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated analogs of d-serine and uses thereof |
| US11243207B2 (en) | 2018-03-29 | 2022-02-08 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Assessing and treating cancer |
| WO2021236139A1 (en) | 2020-05-21 | 2021-11-25 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Novel deuterated jak inhibitor and uses thereof |
| IL302401A (en) | 2020-10-28 | 2023-06-01 | Sun Pharmaceutical Ind Inc | Regimens for the treatment of hair loss disorders with faded JAC inhibitors |
| WO2023018904A1 (en) | 2021-08-11 | 2023-02-16 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of hair loss disorders with deuterated jak inhibitors |
| WO2023018954A1 (en) | 2021-08-12 | 2023-02-16 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of jak-inhibition-responsive disorders with prodrugs of jak inhibitors |
| WO2023215520A1 (en) | 2022-05-04 | 2023-11-09 | Sun Pharmaceutical Industries, Inc. | Dosage regimens for treatment with deuterated jak inhibitors |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5281420A (en) | 1992-05-19 | 1994-01-25 | The Procter & Gamble Company | Solid dispersion compositions of tebufelone |
| IE80467B1 (en) * | 1995-07-03 | 1998-07-29 | Elan Corp Plc | Controlled release formulations for poorly soluble drugs |
| US5834472A (en) | 1996-05-24 | 1998-11-10 | Schering Corporation | Antifungal composition with enhanced bioavailability |
| US6232333B1 (en) * | 1996-11-21 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
| US6045829A (en) * | 1997-02-13 | 2000-04-04 | Elan Pharma International Limited | Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers |
| US6001851A (en) | 1997-03-13 | 1999-12-14 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| ES2248908T7 (es) * | 1997-06-06 | 2014-11-24 | Depomed, Inc. | Formas de dosificación de fármacos por vía oral y retención gástrica para liberación continuada de fármacos altamente solubles |
| AU8145198A (en) * | 1997-06-16 | 1999-01-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of increasing the bioavailability of stable crystal polymorphs of a compound |
| JP2002522354A (ja) * | 1997-09-19 | 2002-07-23 | シャイア ラボラトリーズ，インコーポレイテッド | 固溶体ビードレット |
| DE60017444T2 (de) * | 1999-11-12 | 2006-02-09 | Abbott Laboratories, Abbott Park | Pharmazeutische formulierungen auf basis fester dispersionen |
| US6499984B1 (en) * | 2000-05-22 | 2002-12-31 | Warner-Lambert Company | Continuous production of pharmaceutical granulation |
-
2002
- 2002-04-29 AT AT02748680T patent/ATE282428T1/de active
- 2002-04-29 UA UA20031210981A patent/UA76463C2/uk unknown
- 2002-04-29 EA EA200301166A patent/EA006627B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 HU HU0401238A patent/HU229938B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 BR BR0209325-1A patent/BR0209325A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-04-29 PT PT02748680T patent/PT1390063E/pt unknown
- 2002-04-29 ES ES02748680T patent/ES2231717T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 PL PL02366998A patent/PL366998A1/xx unknown
- 2002-04-29 EP EP02748680A patent/EP1390063B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 WO PCT/EP2002/004711 patent/WO2002089835A2/en active IP Right Grant
- 2002-04-29 IL IL15830602A patent/IL158306A0/xx unknown
- 2002-04-29 DE DE60201988T patent/DE60201988T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-29 CA CA002444116A patent/CA2444116C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 CZ CZ20033211A patent/CZ20033211A3/cs unknown
- 2002-04-29 JP JP2002586967A patent/JP4101661B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 CN CNB028092953A patent/CN1255185C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-29 GE GE5295A patent/GEP20053466B/en unknown
- 2002-04-29 KR KR1020037014234A patent/KR100554816B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-29 MX MXPA03009971A patent/MXPA03009971A/es active IP Right Grant
- 2002-04-29 SK SK1457-2003A patent/SK14572003A3/sk unknown
- 2002-04-29 RS YU83503A patent/RS83503A/sr unknown
- 2002-04-29 NZ NZ528689A patent/NZ528689A/en unknown
- 2002-04-30 AR ARP020101580A patent/AR034320A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-30 TW TW091108967A patent/TWI234461B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-04-30 PA PA20028544501A patent/PA8544501A1/es unknown
- 2002-04-30 MY MYPI20021591A patent/MY128509A/en unknown
- 2002-04-30 PE PE2002000369A patent/PE20021159A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-01 JO JO200237A patent/JO2401B1/en active
- 2002-05-02 US US10/138,071 patent/US7014866B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-02 GT GT200200079A patent/GT200200079A/es unknown
-
2003
- 2003-10-08 IL IL158306A patent/IL158306A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-20 NO NO20034689A patent/NO20034689L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-10-28 HR HR20030873A patent/HRP20030873B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-10-30 IS IS7010A patent/IS7010A/is unknown
- 2003-10-31 EC EC2003004827A patent/ECSP034827A/es unknown
- 2003-11-03 MA MA27379A patent/MA27018A1/fr unknown
- 2003-11-03 BG BG108311A patent/BG108311A/bg unknown
-
2005
- 2005-04-11 HK HK05103024A patent/HK1070285A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA76463C2 (en) | Pharmaceutical dosage form of amorphous nelfinavir mesylate | |
| US6291462B1 (en) | Oral medicinal preparations with reproducible release of the active ingredient gatifloxacin or its pharmaceutically suitable salts or hydrates | |
| KR20150015500A (ko) | 엔테카비어의 약제학적 조성물 및 제조 방법 | |
| CA2435714C (en) | Fenofibrate tablets | |
| JPH0717866A (ja) | 医薬組成物 | |
| JP2010534222A (ja) | ダルナビルを含んでなる抗ｈｉｖ錠剤製剤 | |
| JP4572296B2 (ja) | ピモベンダン経口投与製剤 | |
| JPH1121236A (ja) | ロキソプロフェン・ナトリウム固形製剤 | |
| JPH09143065A (ja) | イブプロフェン含有錠剤及びその製造法 | |
| JP4608488B2 (ja) | メシル酸サキナビル経口投与剤型 | |
| JP3837062B2 (ja) | 難溶性薬物を含有する複合粒固形製剤 | |
| WO2020122244A1 (ja) | 錠剤及びその製造方法 | |
| AU2002319154B2 (en) | Pharmaceutical dosage form of amorphous nelfinavir mesylate | |
| JP5563841B2 (ja) | 薬物の不快な味をマスキングした経口医薬組成物 | |
| JP4591742B2 (ja) | ジオクチルソジウムスルホサクシネート配合製剤およびその製造方法 | |
| AU2002319154A1 (en) | Pharmaceutical dosage form of amorphous nelfinavir mesylate | |
| JPS59106424A (ja) | 易吸収性キノリンカルボン酸誘導体組成物およびその製剤 | |
| CA3234371A1 (en) | An orodispersible pharmaceutical dosage form of edoxaban | |
| JP2012197266A (ja) | セチリジン塩酸塩を含有する医薬組成物 | |
| JP2005255595A (ja) | ジオクチルソジウムスルホサクシネート配合錠剤 | |
| JPH0867631A (ja) | ビタミンｅ含有内服剤用固形組成物 | |
| JP2005015363A (ja) | 小型化クラリスロマイシン錠剤 | |
| JP2005206519A (ja) | 用時溶解型速溶性固形製剤 |