JP6896738B2 - フェニルアミノピリミジン誘導体を含む医薬組成物 - Google Patents

Description

発明分野
本発明は、開発コードＮＲＣ−ＡＮ−０１９と呼ばれるフェニルアミノピリミジン誘導体（その製薬上許容し得る塩および多形体を含む）を含む新規化学成分の経口製剤に関する。また本発明は、かかる組成物の製造方法および癌などの過剰増殖性障害の治療用組成物の適用に関する。

発明の背景および従来技術
ＮＲＣ−ＡＮ−０１９は、化学的には、（３，５−ビス トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３イル−ピリミジン−２−イル−アミノ）フェニル］ベンズアミドとして知られているフェニルアミノピリミジン誘導体であり、下記構造式を有する。

ＮＲＣ−ＡＮ−０１９は、２４８−２５２℃の間の融点範囲を示すその全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＮＲＣ−ＡＮ−０１９は、生理的ｐＨ（ｐＨ１．２において０．００６６ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ２．０において０．０００２ｍｇ／ｍＬおよびｐＨ３．０、４．０、５．０、６．０、６．８、７．０、７．５、８．０および水において検出限界以下）においてほとんど水溶性を示さず、その結果経口吸収が非常に低い。その分子化学式は、Ｃ_２５Ｈ_１７Ｆ_６Ｎ_５Ｏであり、その相対分子質量は、５１７．４４である。

ＮＲＣ−ＡＮ−０１９は、米国食品医薬品局（ＵＳＦＤＡ）から３つの適用、グリオーマ（脳腫瘍）、膵臓癌および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に対して、「オーファンドラッグ指定」を受けている。ＮＲＣ−ＡＮ−０１９は、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤；ＢＣＲ‐ＡＢＬチロシンキナーゼの機能異常を阻害；染色体９におけるアベルソン（ＡＢＬ）チロシンキナーゼ遺伝子および染色体２２におけるブレイクポイントクラスター（ＢＣＲ）遺伝子はＣＭＬにおいて見つかっているフィラデルフィア染色体異常によって生じる。ＮＲＣ−ＡＮ−０１９は、ＢＣＲ−ＡＢＬ細胞株およびＣＭＬによって生じる白血病性細胞において細胞増殖を阻害し、アポトーシス（プログラム細胞死）を誘発する。形質転換ウイルスおよびそれらの正常細胞の相同配列によってコードされるチロシン特異的プロテインキナーゼの役割を理解すること、および、治療標的としてのそれらの可能性を探求することには、大きな関心があった。このようにＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤によって、分子標的療法の時代が始まり、またそれは、抗がん剤の発見における大きなマイルストーンとなった。

ＣＭＬの治療のための、ＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼの阻害剤として、新規のフェニルアミノピリミジン誘導体が、ＵＳ２００７／０２３２６３３に開示されている。新規のフェニルアミノピリミジン誘導体の製造に有用な新規の中間体もまた、上記の特許出願において開示されている。この米国特許出願は、とりわけ、新規のフェニルアミノピリミジン誘導体について記載しており、これは、局所的、腸内（例えば、経口もしくは直腸）、または非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）の投与に好適であり、無機または有機の固体または液体であり得る制約上許容し得る担体とともに、ＣＭＬの治療に使用できる。有効成分（単数または複数）に加えて、上述の発明の医薬組成物は、１つ以上の賦形剤またはアジュバントを含有してもよい。前記特許出願の実施例１４は、実施例１および３に記載された方法により製造された活性化合物を含み、ラクトース、ポリビニルピロリドン、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムを賦形剤として使用しているカプセル製剤を開示する。前記特許出願で開示されたカプセル剤は、非常に低い吸収特性を有することがわかっている。ＮＲＣ−ＡＮ−０１９の多形体は、ＵＳ２００８／０３０６１００およびＵＳ２００９／０２２７６１１に開示されている。

ＵＳ特許出願Ｎｏ．ＵＳ２０１３／０３３８１８０は、有効量のＮＲＣ−ＡＮ−０１９（その製薬上許容し得る塩および多形体など）を含む経口溶液を開示し、該溶液は胃腸液に接触する際に自己乳化を意図している。前記経口溶液によれば、バイオアベイラビリティの改善は達成された。

一般的に、経口固形製剤は、経口溶液よりも低い経口吸収性を提供するが、それに反して、患者のコンプライアンスの観点からは、固形製剤が通常好ましい。従って、適当な固形製剤は、経口溶液から得られるバイオアベイラビリティにできるだけ近いＮＲＣ−ＡＮ−０１９の経口吸収を得るために期待されている。患者のノンコンプライアンスの理由で、より良好な患者の満足性を有し、この新規のフェニルアミノピリミジン誘導体のバイオアベイラビリティを増大させるための経口投与可能な製剤を開発する必要性が生じた。

経口薬投与は、疾患治療のための最も一般的に受け入れられている投与ルートである。疎水性薬は、従来の錠剤またはカプセルとして投与する場合には低い溶解度と放出を呈するために、低いバイオアベイラビリティを呈する。

ＮＲＣ−ＡＮ−０１９は、実際には水に不溶である。ＮＲＣ−ＡＮ−０１９は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびジメチルスルホキシドには溶解する。ＮＲＣ−ＡＮ−０１９は、溶解度およびその製剤開発に関連する特定の困難性を示す。そのような不溶性の薬の経口吸収は、低バイオアベイラビリティの問題を解決するうえで考慮すべきキーポイントである。

上記問題は、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９および少なくともひとつのポリマーマトリックス剤を含む医薬組成物を固体分散体の形態で製造することにより解決されている。ここで該固体分散体は、医薬組成物の製造の過程において直接使用しうる。

発明の目的
本発明の目的は、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９またはその塩もしくはその多形体、および少なくともひとつのポリマーマトリックス剤を含む経口医薬組成物を固体分散体の形態で提供することである。

さらに本発明の目的はＮＲＣ−ＡＮ−０１９またはその塩もしくはその多形体、および少なくともひとつのポリマーマトリックス剤を含む固形経口組成物を固体分散体の形態で提供することである。

さらに本発明の目的は、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９またはその塩もしくはその多形体、および少なくともひとつのポリマーマトリックス剤を含む経口医薬組成物を固体分散体の形態（ＮＲＣ−ＡＮ−０１９およびポリマーマトリックス剤は、均質で分子状に分散している混合物中に存在している）で提供することである。

さらに本発明の目的は、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９またはその塩もしくはその多形体、および少なくともひとつのポリマーマトリックス剤を含む経口医薬組成物を固体分散体の形態で、ＣＭＬおよび頭頚部癌、前立腺癌などのいくつかの他の腫瘍の対象患者に投与することにより、当該疾患の患者を治療する方法を提供することである。

さらに本発明の目的は、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９またはその塩もしくはその多形体、および少なくともひとつのポリマーマトリックス剤を含む経口医薬組成物を固体分散体の形態で提供することであって、該経口医薬組成物は、物理化学的属性の観点から貯蔵寿命を通して安定である。

さらに本発明の目的は、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９の非晶質形態を安定化する方法を提供する。

さらに本発明の目的は、患者のコンプライアンスが向上した、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９またはその塩もしくはその多形体、および少なくともひとつのポリマーマトリックス剤を含む医薬組成物を固体分散体の形態で提供することである。

本発明の実施形態は、１つ以上の下記特徴を含んでもよく、例えば医薬組成物は、さらに１つ以上の製薬上許容し得る賦形剤を含んでもよい。
製薬学的に許容される賦形剤としては、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、可塑剤、粘着防止剤、ポリマー、乳白剤、甘味料／味マスキング剤、着色料、香料等が挙げられる。

発明の陳述
従って、本発明は、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９の製薬上許容し得る塩およびその多形体などのＮＲＣ−ＡＮ−０１９を含む医薬経口製剤、およびＣＭＬおよび頭頚部癌、前立腺癌などの他の腫瘍に対して効果的な治療を達成するための固体分散体の製造方法を提供する。

図１は、アルビノｗｉｓｔｅｒ系ラットにＮＲＣ-ＡＮ−０１９「そのまま」および本発明の異なる固形分散体を経口投与した後の曲線下面積を示す。 図２は、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９「そのまま」（ａ）および実施例８１（ｂ）、実施例８２（ｃ）、実施例８３（ｄ）および実施例８４（ｅ）の固体分散体の粉末Ｘ線回折パターンの比較である。 図３は、初期（ａ）；２５℃６０％ＲＨで１ヶ月（ｂ）；２５℃６０％ＲＨで３ヶ月（ｃ）；４０℃７５％ＲＨで１ヶ月（ｄ）；および４０℃７５％ＲＨで３ヶ月（ｅ）でのＸ線粉末回折グラフにおける実施例８１に対応する固体分散体の安定性を示す。 図４は、初期（ａ）；２５℃６０％で３ヶ月（ｂ）；４０℃７５％ＲＨで１ヶ月（ｃ）；４０℃７５％ＲＨで２ヶ月（ｄ）；４０℃７５％ＲＨで３ヶ月（ｅ）でのＸ線粉末回折グラフにおける実施例８２に対応する固体分散体の安定性を示す。 図５は、初期（ａ）；２５℃６０％ＲＨで３ヶ月（ｂ）；２５℃６０％ＲＨで６ヶ月（ｃ）；４０℃７５％ＲＨで３ヶ月（ｄ）；および４０℃７５％ＲＨで６ヶ月（ｅ）でのＸ線粉末回折グラフにおけるに実施例８３に対応する固体分散体の安定性を示す。 図６は、初期（ａ）；２５℃６０％ＲＨで３ヶ月（ｂ）；２５℃６０％ＲＨで６ヶ月（ｃ）；４０℃７５％ＲＨで３ヶ月（ｄ）；および４０℃７５％ＲＨで６ヶ月（ｅ）でのＸ線粉末回折グラフにおける実施例８４に対応する固体分散体の安定性を示す。

発明の詳細な説明
本発明の発明者らは、本発明によりＮＲＣ−ＡＮ−０１９の溶解度およびバイオアベイラビリティを高められることを見出した。本発明は、治療有効量のフェニルアミノピリミジン誘導体、すなわち（３，５−ビス トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３イル−ピリミジン−２−イル−アミノ）フェニル］ベンズアミド（ＮＲＣ−ＡＮ−０１９）（その製薬上許容し得る塩およびその多形体を含む）および少なくともひとつのポリマーマトリックス剤を含む経口医薬組成物を固体分散体の形態で提供する。用語「ＮＲＣ−ＡＮ−０１９」は、ＮＲＣ-ＡＮ−０１９そのものだけでなく、その製薬上許容し得る塩、溶媒和物、水和物、エナンチオマー、誘導体、多形体およびプロドラッグならびにそれらの結晶および非晶質の形態を含む広い意味で使用される。用語「製薬上許容し得る」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および合理的な便益／リスク比に見合った他の問題の合併症を伴わずに、哺乳類、特にヒトの組織と接触させるのに適した健全な医学的判断の範囲内である化合物、材料、組成物および／または剤形を意味する。

ＮＲＣ−ＡＮ−０１９およびポリマーマトリックス剤の固体分散体は、担体、充填剤、界面活性剤、結晶化阻害剤、増粘剤、崩壊剤、可塑剤、消泡剤、抗酸化剤、安定化剤、流動促進剤および滑沢剤などの追加の製薬上許容し得る賦形剤を含んでもよい。ひとつの実施形態では、ポリマーマトリックス剤は、イオン性ポリマーまたは非イオン性ポリマーまたはそれらの組み合わせである。イオン性ポリマーは、メタクリル酸コポリマー、セルロース系ポリマー、カルボキシビニルポリマー、酢酸ビニルポリマーまたはそれらの組み合わせが挙げられる。

特定の実施形態において、メタクリル酸コポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）１２．５Ｐ（一般にポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート））と呼ばれる）；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ １００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ １２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ １２．５ Ｐ（一般にポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）と呼ばれる）；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００−５５、Ａｃｒｙｌ−ＥＺＥ（登録商標）９３Ａ、Ａｃｒｙｌ−ＥＺＥ（登録商標）ＭＰ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００−５５、Ｅａｓｔａｃｒｙｌ（登録商標）３０Ｄ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＭＡＥ ３０ ＤＰ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＭＡＥ １００ Ｐ（一般にポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）と呼ばれる）；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ １００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ １２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ ＰＯ（一般にポリ（ブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレートと呼ばれる）；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０ Ｄ（一般にポリ（メチルアクリレート、メチルメタクリレート、メタクリル酸）と呼ばれる）；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ １００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ ＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ １２．５（一般にポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド）と呼ばれる）；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ １００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ３０ Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ １２．５（一般にポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド）と呼ばれる）およびその組合せであってよい。好ましくは、メタクリル酸コポリマーは、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）およびポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）である。

特定の実施形態では、セルロース系ポリマーは、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートブチレート、ヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒプロメロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、カルボキシメチルセルロースまたはその塩（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのナトリウム塩）、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレートおよびメチルセルロースアセテートフタレートであってよい。

ひとつの実施形態では、ｐＨ依存性腸溶性ポリマーは、５．２を超えるｐＨでは可溶性であり、５．２より低いｐＨでは実質的に不溶性であるアニオン性ポリマーである。

非イオン性ポリマーとしては、限定されないが、２−ヒドロキシプロピルエーテル、セルロースヒドロキシプロピルメチルエーテル、ポリビニルアルコール、α−ヒドロ−ｏ−ヒドロキシポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー、ポリアルキレングリコール（すなわちポリエチレングリコール）、ヒドロキシアルキルセルロース（すなわち、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース）、ヒドロキシアルキルメチルセルロース（すなわち、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、エチルセルロース、ポリビニルセルロース、ポリビニルアセテート、ビニルアルコール／ビニルアセテートコポリマー、ポリグリコール化グリセリド、ポリデキストリン、デキストリン、タンパク質、ポリアクリルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、ポリオキサゾリン、ポリホスフェート、ポリホスファゼン、天然水溶性ポリマー（ペクチン、キサンタンガム、キトサン誘導体、キチン、デキストラン、カラゲーナン、グアーガム、アルギン酸、ポリエチレンオキサイド、ポリカーボフィル、１−エテニル−２−ピロリジノンホモポリマー、ヒアルロン酸、アルブミン、デンプンもしくはデンプンベース誘導体など）、糖および／または糖アルコールおよび／またはシクロデキストリン（例えば、スクロース、ラクトース、果糖、麦芽糖、ラフィノース、ソルビトール、ラクチトール、マンニトール、マリトール、エリスリトール、イノシトール、トレハロース、イソマルト、イヌリン、マルトデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルフォブチルエーテル β−シクロデキストリン（ナトリウム））またはそれらの組み合わせが挙げられる。

本発明の医薬組成物は、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９を組成物の総重量に対して、約０．１重量％〜約９９．９重量％、好ましくは約０．５重量％〜約３０重量％、より好ましくは約０．７５重量％〜約２０重量％の量で含有する。

本発明の医薬組成物中のポリマーマトリックス剤は、組成物の総重量に基づいて、約０．１重量％〜約９９．９重量％、好ましくは約５重量％〜約９５重量％、より好ましくは約１０重量％〜約９０重量％の量で含有される。

ひとつの実施形態では、固体分散体中のＮＲＣ−ＡＮ−０１９とポリマーマトリックス剤の比は、約１：０．１〜約１：１０、好ましくは約１：０．５〜約１：９、より好ましくは約１：１〜約１：８である。

いくつかの実施形態において、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９は、トシル酸塩、メシル酸塩、スルホコハク酸塩、塩酸塩などの形態で、さらに製薬上許容し得る担体の内包を伴い複合体で存在する。塩は、薬剤ポリマー複合体の形態でｉｎ−ｓｉｔｕで生成され、非晶質または部分的に非晶質または結晶の固体分散形態で塩を処方する。

ひとつの実施形態では、本発明のＮＲＣ−ＡＮ−０１９は、結晶または非晶質またはそれらの組み合わせの形態である。好ましくは非晶質形態である。

非晶質固体分散体の開発において、製造プロセスは、核形成プロセスが溶解およびバイオアベイラビリティに影響を及ぼす結果となり得る小さな種晶をもたらす可能性がある。したがって、この核形成の阻害は、非晶質固体分散体にとって必須であり、製剤の安定化の側面に大きく依存する。固体分散体は、高エネルギー配合物であり、再結晶の危険性が高い。この理論的根拠は、固体分散の形成に関与する特定の相互作用を理解することに生じる。貯蔵寿命中の溶解性およびバイオアベイラビリティに関する改良は、安定な非晶質または部分的に非晶質または結晶性の固体分散体の開発によって達成することができる。固体分散体中に含まれる結晶化阻害剤は、結晶化の開始を停止させるか、または延長させる。いくつかの実施形態では、使用される非イオン性ポリマーは、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９の結晶化挙動を防止する結晶化防止剤として機能する。

本発明の固体分散体は、溶媒制御沈殿、溶媒蒸発、凍結乾燥、ｐＨ制御沈殿、ホットメルト押出および超臨界流体技術などの固体分散体の製造のための当該技術分野で公知の方法に従って調製される。

好ましくは、本発明の固体分散体は、溶媒制御共沈により調製される。

好ましくは、固体分散体は、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９および少なくとも１種のポリマーマトリックス剤を適切な有機溶媒に溶解し、続いて得られた溶液を貧溶媒に噴霧することを含む溶媒制御共沈により得てもよい。ＮＲＣ−ＡＮ−０１９およびポリマーマトリックス剤が同時に沈殿して、ポリマー系に埋め込まれたＮＲＣ−ＡＮ−０１９を含有する分子固体分散物を形成する。得られる共沈殿物は、遠心分離、ろ過、洗浄、濃縮除去および乾燥のような従来の方法を用いて単離することができる。乾燥は、トレイ乾燥機、流動床乾燥機、オーブンまたは真空中で行うことができる。得られた固体塊はミル、粉砕、または微粉化のいずれかで非常に微細な粉体にされる。

溶媒蒸発および溶媒制御共沈殿におけるＮＲＣ−ＡＮ−０１９およびポリマーマトリックス剤の溶解に適した溶媒としては、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよびブタノール）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン）、エステル類（例えば酢酸エチルおよび酢酸プロピル）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、環状エーテルおよび１，１，１−トリクロロエタンまたはそれらの混合物が挙げられる。

貧溶媒としては、水、水性緩衝液、塩酸、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、アセトニトリルおよびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この方法で使用される貧溶媒は希塩酸である。

ＮＲＣ−ＡＮ−０１９の固体分散体は、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９の固体分散体の製剤開発におけるそれらの適用を評価するための異なる技術を使用することによっても調製した。

ｐＨ制御沈殿は、高ｐＨで溶解および低ｐＨで沈殿、または低ｐＨで溶解および高ｐＨで沈殿のどちらかのポリマーマトリックス中でのＮＲＣ−ＡＮ−０１９の微小沈殿を伴う。本発明の方法は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトン、エタノールまたはこれらの組み合わせなどの有機相にＮＲＣ−ＡＮ−０１９およびポリマー系を溶解することを含む。酸の添加により溶液のｐＨを下げて、溶媒相にＮＲＣ−ＡＮ−０１９を溶解させる。薬物−ポリマー複合体の沈殿は、溶液のｐＨの上昇に起因する。これにより、ポリマーマトリックス中にＮＲＣ−ＡＮ−０１９の固体分散物が形成される。

ホットメルト押出は、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９をポリマーと共に固体分散物である均質混合塊に変換するために熱を使用するプロセスを含む。「流体様状態」に変換された均質な塊は、押出機スクリューの高剪断による緊密かつ均一な混合を可能にする。緊密に混合された高温塊、すなわち固体分散体は、ダイ開口を通して押し出される。押し出されたホットストランドを追加の付属品を使用して成形し単位剤形に正確に切断した。あるいは、それらを冷却し、サイズを決め、カプセル化し、または錠剤に圧縮する。

超臨界流体技術は、超臨界流体が固体溶質の床（すなわち抽出器）を通って拡散され、そこで固体溶質が溶解する間に、超臨界溶液が急速に膨張することを含む。ＮＲＣ−ＡＮ−０１９およびポリマーを液体窒素または液体二酸化炭素に溶解する。次いで、超臨界流体を蒸発させて除去し、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９をポリマーによって形成されたマトリックス中に微細析出させた。

本明細書に記載の固体分散体は、希釈剤、結合剤、薬物安定剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、放出速度調節剤、抗酸化剤、充填剤、界面活性剤、薬物錯化剤、可溶化剤およびｐＨ調整剤（例えば、酸、塩基、または緩衝液）、コーティング剤、着色料、甘味料、香味剤などの異なる賦形剤をさらに配合し、経口的に摂取することができる、粉末剤または顆粒剤、錠剤、カプセル、ピルに、乾燥または水を加えて再構成して形成するペースト、スラリー、懸濁液または溶液などの適切な剤形に変換される。

他のマトリックス材料の例としては、充填剤または希釈剤としては、デンプン、乳糖、セルロース誘導体、乳糖、マンニトール、キシリトール、微結晶セルロース、カルシウム、カリウム、ナトリウムの塩、マグネシウム菓子砂糖などが挙げられる。デンプンとしては、限定されないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、米デンプン、コムギデンプン、アルファ化デンプンや他のものが挙げられる。使用することができる種々のセルロースとして、微結晶性セルロースおよび粉末化セルロースなどの結晶セルロースが挙げられる。本出願による結合剤としては、限定されないが、種々の等級のヒドロキシプロピルセルロース、種々の等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース、種々の等級のポリビニルピロリドン、コポビドン、粉末化アカシア、ゼラチン、グアーガム、カルボマー、メチルセルロース、ポリメタクリレートおよびデンプンが挙げられる。種々の有用な崩壊剤としては、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの架橋ホモポリマー）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。他の有用な崩壊剤としては、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、アルギン酸およびアルギネート、アクリル酸誘導体および種々のデンプンが挙げられる。

本発明の製剤は、溶解促進剤から構成されてもよい。溶解促進剤としては、限定されないが、製品：Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０［ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート］、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２１［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート］、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０［ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノパルミテート］、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０［ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノステアレート］、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６１［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノステアレート］、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５［ポリオキシエチレン２０ソルビタントリステアレート］、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０［ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレート］、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８１［ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレート］、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８５［ポリオキシエチレン２０ソルビタントリオレート］、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）１２０［ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノイソステアレート］など商品名Ｔｗｅｅｎ（登録商標）として市販されて知られているタイプのモノ−およびトリ−ラウリル、パルミトイル（ｐａｌｍｔｙｌ）、ステアリルおよびオレイルエステル類などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられる。必要に応じて、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシルグリセリド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ジオクチルスクシネート、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムまたはラウリル硫酸ナトリウム、トコフェロール−ＰＥＧスクシネート、リン脂質（特にレシチン）、プロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル、胆汁塩などを溶解促進剤として使用することができる。

溶解促進剤は、限定されないが、シクロデキストリン（α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン）、ポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテン、ゲニステイン酸などの種々の錯化剤からもなりえる。

抗酸化剤および水分保護剤は、製剤の一部またはパッケージング成分のいずれかとして存在してもよい。抗酸化剤は、酸化の影響を受けやすい薬物の分解を遅延させるのに有効な量で存在することができる。

滑沢剤としては、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミチン酸、タルク、カルナバロウ、ステアリン酸カルシウムナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムもしくはラウリル硫酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、カルシウムソープ、亜鉛ステアレ−ト、ポリオキシエチレンモノステアレート、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素、水添植物油脂、ステアリン酸、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

粉末ブレンド、ペレットなどの流れを改善し、剤形の重量変化を最小限にするのを助ける流動化剤材料を使用することができる。有用な流動促進剤としては、二酸化ケイ素、タルク、カオリン、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

使用できる甘味料としては、スクロース、スクラロース、アスパルテーム、マンニトール、ナトリウムサッカリン、プロピレングリコール、アセスルファムカリウム、スクラロース、ネオテームおよびアスパルテームが挙げられる。

香味剤としては、製薬上許容し得る天然油、天然香料、および人工香味料が挙げられる。それらには、メントール、ペパーミント、ウィンターグリーン、オレンジ、チェリー、および他の果実、バニラ、アーモンドおよび他のナッツおよびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

前述の賦形剤および加工助剤のリストは網羅的であることを意図するものではなく、異なるカテゴリーのメンバーの単なる代表例である。当業者は、他の多くの有用な物質を認識しており、それらの使用は本明細書において具体的に企図される。賦形剤のいくつかは、医薬製剤において２つ以上の機能を果たすことができることは周知である。

種々の添加剤は、本明細書に開示されている固体分散体と混合、粉砕または顆粒化して、種々の剤形に適した材料を形成することができる。得られた配合物は、スラッギングされ、ローラー圧縮機を用いて適切に乾式造粒されて適切な剤形に変換させてもよい。好ましい有益な可能性がある添加剤としては、界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、ポリソルベートなど）、薬物錯化剤または、可溶化剤（ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテン、ゲンチシン酸、シクロデキストリンなど）、崩壊剤（デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、クロスカルメロースナトリウムなど）、結合剤（メチルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、グアーガム、トラガカントなどのガム類）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム）、ｐＨ調整剤（例えば、酢酸、アスコルビン酸、リン酸、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、生石灰、酸化マグネシウム、リン酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムなどの塩基、一般に酸と酸の塩の混合物を含む緩衝液）が挙げられる。

本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の実施において様々な変更および変形が可能であることは、当業者には明らかであろう。本質的に例示的であるとみなされる明細書および実施例および本発明の本質から逸脱しない変形例は、本発明の範囲内にあることが意図されていることも意図されている。

本発明は、その趣旨または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で実施することができる。記載された実施形態は、すべての点において、例示的なものであって限定的なものではないとみなされるべきである。したがって、本発明の範囲は、上記の説明によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示される。特許請求の範囲の均等物の意味および範囲内に入るすべての変更は、その範囲内に包含されるべきである。本発明を、様々な具体的かつ好ましい実施形態および技術を参照して説明した。しかしながら、本発明の原理および範囲内にとどまりながら多くの変形および修正を行うことができることを理解されたい。

図１は、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９「そのまま」に関する本発明の製剤のバイオアベイラビリティの検討の比較を示す。この検討は、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９そのものよりも本発明の製剤中のＮＲＣ−ＡＮ−０１９のバイオアベイラビリティ特性がより良好であることを開示する。したがって、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９の治療有効性について、最適なバイオアベイラビリティを達成することができる。本発明の製剤の最大濃度およびＡＵＣは、非晶質または部分的に非晶質のまたは結晶の形態のＮＲＣ−ＡＮ−０１９の固体分散体のより良好な吸収特性に起因して、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９「そのまま」の最大濃度およびＡＵＣよりも実質的に高い。本発明の方法の詳細は、以下の実施例に記載されているが、これらの実施例は単に例示として提供されており、したがって本発明の範囲を限定するものではない。経口経路により投与することができる本発明の製剤は、以下の方法に従って実施される。

非晶質または部分的に非晶質または結晶形態のポリマーマトリックス中に分散されたＮＲＣ−ＡＮ−０１９を含む固体分散体の調製および組成に関する本発明の特定の特徴の記載は、それらの結晶性、安定性およびバイオアベイラビリティにより特徴付けられる以下の実施例において列挙される。これらの固体分散体のバイオアベイラビリティを、ポリマーマトリックスの利益を伴わない「そのまま」ＮＲＣ−ＡＮ−０１９と比較する。以下に述べる実施例は、本発明の例示的な実施形態を意図しており、単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものでもなく、制限するものでもない。当業者であれば、発明の範囲から逸脱することなく、改変および変更を行うことができる。全てのそのような改変および変形は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。

実施例１〜１３
モノポリマー系における非晶質または部分的に非晶質または結晶形態のＮＲＣ−ＡＮ−０１９の固体分散体を、表１に示す成分を含有するように調製した（含有量の値は全分散体の質量部として与えられる）。固体分散体はＮＲＣ−ＡＮ−０１９およびそれぞれのポリマー系におけるセルロース系ポリマーを含む。

実施例１〜６の組成物は、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９およびモノポリマー系（全分散体の質量部として）をＤＭＡに溶解することにより調製し溶媒相を形成した。得られた均質な溶液を次に撹拌しながら水性酸相（０．０１Ｎ ＨＣｌ）に添加した。この添加により、ポリマー系において細分された状態のＮＲＣ−ＡＮ−０１９の沈殿が生じた。ＤＭＡに対する固体質量（ＮＲＣ−ＡＮ−０１９およびポリマー系）の比は、１：３〜１：６の範囲であり、水性酸相に対するＤＭＡの比は、１：５〜１：１２であった。次にかくして形成された共沈物を水性酸相、すなわち０．０１Ｎ ＨＣｌおよび０．００１Ｎ ＨＣｌで洗浄してＤＭＡを除去した。湿った塊を濾過し、乾燥、粉砕し、篩い分けして均一な粒度分布を達成した。

モノポリマー系におけるＮＲＣ−ＡＮ−０１９の非晶質または部分的に非晶質または結晶の固体分散体を、表２に示す成分を含有するように調製した（含有量の値は全分散体の質量部として与えられる）。固体分散体はＮＲＣ−ＡＮ−０１９およびそれぞれのポリマー系におけるポリメタクリレートポリマーを含む。

実施例７〜１３の組成物は、セルロース系ポリマーを含むモノポリマー系をポリメタクリレートポリマー（全分散体の質量部として）と置き換えた以外は、実施例１〜６と同様の方法で調製した。

実施例１４〜４５
２成分ポリマー系における非晶質または部分的に非晶質または結晶のＮＲＣ−ＡＮ−０１９の固体分散体を、表３および４に示される成分（含有量の値は全分散体の質量部として与えられる）を含むように調製した。固体分散体はＮＲＣ−ＡＮ−０１９およびそれぞれのポリマー系において異なる範囲のポリマーを含む。

モノポリマー系を２成分ポリマー系（全分散体の質量部として）で置き換えたこと以外は、実施例１〜１３と同様にして、実施例１４〜４５の組成物を調製した。

実施例４６〜５５
３成分ポリマー系における非晶質または部分的に非晶質または結晶形態のＮＲＣ−ＡＮ−０１９の固体分散体を、表５および６に示される成分（含有量の値は全分散体の質量部として与えられる）を含むように調製した。固体分散体はＮＲＣ−ＡＮ−０１９およびそれぞれのポリマー系における異なる範囲のポリマーを含む。

実施例４６〜５１の組成物は、モノポリマー系を３成分ポリマー系（全分散体の質量部として））で置き換えた以外は実施例１〜１３と同様の方法で調製し、実施例５２〜５５の組成物においては、さらにcarbopol（登録商標）（一般的にはポリアクリル酸と称する）を水中分散体の形態で溶媒相に加えた。

実施例５６〜６１
４成分のポリマー系における非晶質または部分的に非晶質または結晶形態のＮＲＣ−ＡＮ−０１９の固体分散体を、表７および８に示される成分（含有量の値は全分散体の質量部として与えられる）を含むように調製した。固体分散体は、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９およびそれぞれのポリマー系における異なる範囲のポリマーを含む。

実施例５９〜６１の組成物は、モノポリマー系を４成分のポリマー系（全分散体の質量部として）に置き換えた以外は実施例１〜１３と同様の方法で調製し、実施例５９の組成物においては、さらにcarbopol（登録商標）（一般的にはポリアクリル酸と称する）を水中分散体の形態で溶媒相に加えた。

実施例６２〜６８

実施例６２〜６８の組成物は、脂質および界面活性剤の添加を除いて、実施例１〜１３と同様の方法で調製した。モノおよび２成分ポリマー系における非晶質または部分的に非晶質または結晶形態のＮＲＣ−ＡＮ−０１９の固体分散体を、表９に示す組成で調製した（含有量の値は、全分散体の質量部として与えられる）。固体分散体はＮＲＣ−ＡＮ−０１９およびベヘン酸グリセリルおよびImwitor 491（一般にグリセロールモノステアレートと呼ばれる）などの脂質を含む様々な範囲のポリマーが含まれる。実施例６８の組成物は、Imwitor（登録商標）491に加えて、親水性界面活性剤（トコフェロールＰＥＧスクシネート）を含有する。

実施例６２〜６７の組成物は、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９およびそれぞれのポリマーをＤＭＡに溶解して調製し透明な溶液を得た。ベヘン酸グリセリルを撹拌しながら溶液に添加し、７０℃に加熱し均質な単相溶液を得た。得られた溶液を撹拌し、７０℃に加熱し、酸性相（０．０１Ｎ ＨＣｌ）に加え、ベヘン酸グリセリルの室温での凝固を回避した。この工程は、水性酸相（０．０１Ｎ ＨＣｌ）の高せん断混合を伴い、その結果ポリマーと脂質系マトリックス中にＮＲＣ−ＡＮ−０１９が細分した状態で共沈する。熱を加えないで、実施例６８の組成ではベヘン酸グリセリルをImwitor(登録商標)491に置き換えた。さらに、トコフェロールＰＥＧスクシネートを実施例６８の組成に加えた。

実施例６９〜７４

実施例６９〜７４の組成物は、モノポリマー系をマルチポリマー系（２成分、３成分および４成分）に置き換えた以外は、実施例１〜１３と同様の方法で調製した。組成物は、表１０に列挙される成分（含有量の値は全分散の質量部として与えられる）を含み、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９および系中の異なる範囲のポリマー、Poloxamer（登録商標）188およびフマル酸を含有する。ＮＲＣ−ＡＮ−０１９をそれぞれのポリマー、フマル酸およびPoloxamer（登録商標）１８８とともにＤＭＡに溶解することによって組成物を調製した。carbopol（登録商標）を水中に分散させた形態で溶媒相に添加した。次いで、得られた均一溶液を、０．１％ｗ／ｖのPoloxamer（登録商標）１８８を含む水性酸相（０．０１Ｎ ＨＣｌ）に攪拌しながら添加した。

実施例７５〜８０

実施例７５および７６の組成物を、実施例１〜１３と同様の方法で調製した。実施例７５の組成物において、ポリビニルピロリドンを親水性ポリマーとして溶媒相に添加した。Carbopol（登録商標）を水中に分散させた形態で溶媒相に添加した。次いで、得られた均一溶液を、撹拌しながらポリビニルピロリドン０．１％ｗ／ｖを含む水性酸相（０．０１Ｎ ＨＣｌ）に添加した。実施例７６では、ポリビニルピロリドンをコポビドンで置き換えた。

実施例７７および７８の組成物を、実施例７１と同様の方法で調製した。実施例７７の組成物において、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）を親水性ポリマーとして溶媒相に添加した。得られた均質溶液を、次いで、撹拌しながら０．１％ｗ／ｖのＨＰβＣＤを含む水性酸相（０．０１Ｎ ＨＣｌ）に添加した。実施例７８においてはＨＰ−β−ＣＤをsoluplus（登録商標）に代えて、攪拌しながらsoluplus（登録商標）０．１％ｗ／ｖを含む水性酸相（０．０１Ｎ ＨＣｌ）に添加した。

表１３に列挙した実施例７９および８０の組成物を、実施例７７と同様の方法で調製した。実施例７９の組成物において、ヒドロキシプロピルセルロースを溶媒相に添加した。得られた均質な溶液を次に撹拌しながら水性酸相（０．０１Ｎ ＨＣｌ）に添加した。実施例８０では、ヒドロキシプロピルセルロースをコポビドンと置き換えた。

実施例８１〜８８
実施例８１〜８８に示される成分は各組成物に基づく重量部で表現される。

表１４に列挙した実施例８１〜８８の組成物を、モノポリマー系をマルチポリマー系（全分散液の質量部として）で置き換えた以外は、実施例１〜１３と同様の方法で調製した。

実施例８９
この実施例は、種々のポリマーの混合物中のＮＲＣ−ＡＮ−０１９の固体ポリマー複合体の一般的な調製方法を説明する。

工程１：溶媒相の調製
各比率でのＮＲＣ−ＡＮ−０１９およびポリマー系をジメチルアセトアミドに室温で撹拌下に溶解し、均質な溶液を得た。

工程２：水性酸相の調製
水性酸相、０．０１Ｎ ＨＣｌは、室温で、貧溶媒および洗浄用溶媒として調製した。

工程３：共沈殿
高剪断均質化：高剪断ホモジナイザーにおける回転子の先端速度を水相に導入した。

溶媒相の投与：工程１で調製した薬物ポリマー溶液を、蠕動ポンプと、高剪断均質化を同時に伴う水性相に向けられた注入ノズルで投与し、沈殿物を形成させた。

工程４：単離および洗浄
後続の共沈殿の工程は、ホモジナイズ下で沈殿物をさらに分散させる。得られた懸濁液を吸引フィルターを用いて分離した。ＤＭＡを除去するために、単離された固体分散体を０．０１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次いで０．００１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。湿った塊を乾燥し、篩い分けして均一な粒度分布を達成した。

本明細書に記載された組成物および手順に関する変動は、例示として具体化されるが、本発明の範囲を限定するものではない。

実施例９０
Ｉｎ−ｓｉｔｕ 塩形成
弱塩基性中心の官能基を有する（３，５−ビストリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル−アミノ）フェニル］ベンズアミドとして化学的に知られているＮＲＣ−ＡＮ−０１９は、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、スルホコハク酸、メタンスルホン酸およびラウリルスルホコハク酸などの異なる酸との有機塩錯体を、処理中にＩｎ−ｓｉｔｕでそれぞれのポリマーと一緒に形成する。有機酸およびポリマーの選択は、当業者には明らかである。そのような塩は、改善された溶解度、より低い融点および向上した経口吸収などの遊離塩基を超える有利性を提供する。Ｉｎ−ｓｉｔｕ 塩形成は、噴霧乾燥、ｐＨ制御沈殿、溶媒制御沈殿または溶媒蒸発のプロセスによって試みることができる。得られる固体は、非晶質であっても、部分的に非晶質であっても、結晶であってもよい。

実施例９１
上記の実施例からの組成物は、溶媒相を噴霧するために採用される貧溶媒相が、網羅的であることを意図しておらず単に代表的なものである種々の溶媒から選択されることを除いて、実施例１〜１３と同様の方法で調製した。リストには、塩化メチレン、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、水またはそれらの混合物が含まれる。ＮＲＣ−ＡＮ−０１９をそれぞれのポリマーおよび親水性賦形剤と共にジメチルアセトアミドに溶解することによって組成物を調製した。得られた均質溶液を次いで貧溶媒相に添加した。

実施例９２
ＮＲＣ−ＡＮ−０１９「そのまま」の固体Ｘ線回折パターンおよび本発明による共沈後の実施例８１〜８４に列挙する固体分子複合体の粉末Ｘ線回折パターンを図２に示す。複合体の場合に新しい固体結晶相の存在が、新たなピークの出現によって明らかになり、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９「そのまま」の回折パターンとの差異を示す。ピークの変化は、出現、消失、または高さの減少の点であった。薬物およびポリマーの完全な分散は、所望のサンプル中の薬物の非晶質または部分的に非晶質または結晶形態を示すベースラインでの結晶構造の数またはハロの出現を減少させる。回折図は、非晶質または部分的に非晶質または結晶形態の固体状態の形成を示す特徴的なピークがない「そのまま」の薬物と比較して、より拡散していることが判明した。したがって、最終生成物サンプル（共沈した塊としての薬物ポリマー複合体）は、より少ない拡散ピークを示した。全ての調製された系（薬物ポリマー複合体）の回折図は、ポリマーと類似のピークを示し、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９に対応する主要な回折ピークが存在しなかった。

実施例９３
図３〜６に示した長期および加速試験条件（２５℃±２℃／６０％±５％ＲＨおよび４０℃±２℃／７５％±５％ＲＨ）に曝露されたＮＲＣ−ＡＮ−０１９および実施例８１〜８４のポリマー複合体の粉末Ｘ線回折図形は、初期サンプルと比較した。複合体は、異なる安定性試験の時点では、追加の結晶ピークを示さず、存在するピークからの変化も見られなかった。

実施例９４
ＲＣ−ＡＮ−０１９と対応するポリマーとの物理的混合がＮＲＣ−ＡＮ−０１９の結晶性に影響を及ぼさないことは、実施形態からも示されている。結晶のピークの高さは、賦形剤との薬物の希釈のために減少したが、ピークは同じ位置に留まる。薬物およびポリマーの完全な分散は、複合体中の薬物の非晶質または部分的に非晶質または結晶の性質に似ている結晶ピークの数を減少させる。最終生成物は、より少ない拡散ピークを示した。異なる調製システムの回折図は、ポリマーと同様のピークを示し、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９に対応する主要な回折ピークが存在しなかった。

実施例９５
ＮＲＣ−ＡＮ−０１９は、ポリマーマトリックス内に固定化されて、均質な非晶質、または部分的に非晶質または結晶の固体分散体を形成する。ポリマーのより高いガラス転移温度は、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９の固定化をもたらす。薬物ポリマー相互作用は、ＤＭＡ中で起こっている水素結合によって起こると仮定されている。ＮＲＣ−ＡＮ−０１９とポリマーとの物理的混合物は、別々の相のために異なるガラス転移温度を示した。ＮＲＣ−ＡＮ−０１９ポリマー複合体の非晶質または部分的に非晶質または結晶の形態は、単一のガラス転移温度を示す。非晶質または部分的に非晶質または結晶のＮＲＣ−ＡＮ−０１９ポリマー複合体の均質性は、回折図およびサーモグラムによって確認される。

実施例９６
列挙された実施例のいずれかからのＮＲＣ−ＡＮ−０１９の固体分散体は、即時混合顆粒（ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム）と混合することができ、得られた混合物を圧縮することによって錠剤を調製することができる。

実施例９７
列挙されたどの実施例のＮＲＣ−ＡＮ−０１９の固体分散体も、異なる薬学的に許容される賦形剤と適切に混合し最終的にカプセルに充填される、および／または直接投与のために液体に容易に分散させるためにサッシェ中に使用することができる。表１５に示す実施例９７に記載の懸濁用粉末に関する医薬組成物は、以下の手順で調製する。

混合：ＮＲＣ−ＡＮ−０１９の固体分散体を、１８０マイクロメートルの開口スクリーンに通した。他の成分は、同じアパーチャースクリーンを通して適切にふるいにかけ、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９の固体分散体と混合した。混合物を適当なブレンダーに入れ、均一になるまで１０分間混合した。

包装：ポリエチレンライニングで約３．２５インチ×４インチの適切なサッシェに製品を充填した。理論上の充填重量は各サッシェで１２グラムであることが判明した。再構成するために、内容物を５０ｍＬの精製水に加え、よく攪拌した。

実施例９８〜１０５
本発明による実施例９８〜１０５（表１６および１７）の医薬組成物は、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９のそれぞれの固体分散体を、予め篩い分けた微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（実施例９８以外）およびコロイド状二酸化ケイ素と一緒にブレンドすることによって調製された。得られた混合物をスラグ、ミリングおよび篩い分けして均一な粒度分布を得、さらにヒドロキシプロピルセルロースおよびデンプングリコール酸ナトリウムの残量とブレンドした。このようにして得られた混合物を、予め篩い分けしたラウリル硫酸ナトリウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムで潤滑し、錠剤に圧縮した。取り扱い中に錠剤を無傷に保つのを助け、より優雅さを与え、水分を吸い取らないようにするために、錠剤重量に対して３．０％の重量増加が達成されるまで、薄いフィルムコーティングを白色不透明に塗布した。

実施例１０６〜１０７
本発明に従い表１８に示す実施例１０６および１０７の医薬組成物を実施例１０１と同様に調製し、実施例１０６では微結晶性セルロースをSmartEx(登録商標)QD-100（マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルアルコールを含むコプロセッシング希釈剤）に、実施例１０７では二塩基性カルシウム塩：マンニトール（７．５：９２．５）に代えた

実施例１０８
本発明の組成物のためのビーグル犬におけるバイオアベイラビリティ検討
ａ）経口経路によるビーグル犬におけるＮＲＣ−ＡＮ−０１９の多回投与比較バイオアベイラビリティの検討を、非盲検、無作為化、バランスのとれた三方向交差試験デザインによって検討した。
実施例１００、１０１および１０３に対応するＮＲＣ−ＡＮ−０１９錠剤を経口経路で投与した。合計１２匹の健康な成人ビーグル犬を、１群あたり４匹（雄２匹および雌２匹）からなる３つのグループに分けた。全ての動物を経口投与する前に一晩絶食させたが、水は自由に摂取させた。各動物の３つの研究期間で、割り当てられた製剤の反復投与量を室温で投与した。製剤を、２８ｍｇ／ｋｇ体重の用量レベルで経口投与した。１０ｍＬの水を、錠剤の投与後に経口投与した。犬は投薬２時間後に食物および水が許可された。

ｂ）各期間および各動物の前肢静脈から合計２６の血液サンプルを２ｍＬのＫ２エチレンジアミン四酢酸バキュテイナに採取した。投与前の血液サンプルは、すべての動物から投与1日前に１．０ｍＬ（０．０ｈｒ）を採取した。投与後の血液試料（それぞれ１ｍＬ）は、各期間、０．５、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、１０．０、１２．０時間で１日目および３日目に採取した。処置の間に少なくとも７日間の休薬期間が与えられた。

ｃ）血液試料を３０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離し、血漿を分離し、すぐに移し、−２０±３℃で保存した。その後、液体クロマトグラフィー質量分析技術を用いて、その後の分析手順に従った。血液薬物濃度対時間曲線の下の面積は、台形則によって計算される。分析は、ＡＵＣ（曲線下面積）、Ｃｍａｘ（最大濃度）およびＴｍａｘ（最大濃度の時間）に関して行った。

典型的な試行からの平均ＡＵＣ（ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ）およびＣｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）値を以下の表に示す。

表１９に要約したデータは、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９固体分散体から調製した錠剤がバイオアベイラビリティ向上を示したことを示す。優れた薬物動態性能は、固体状態の特性に基づいて説明することができる。

実施例１０９
ＮＲＣ−ＡＮ−０１９活性医薬成分（ＡＰＩ）および本発明の組成物を、アルビノwisterラットに懸濁液の形で４０ｍｇ／ｋｇ．ｂｗの経口強制飼養によって投与した。ＡＰＩの平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ_0-∞は、それぞれ３３．７ｎｇ／ｍＬおよび４５３ｎｇ．ｈr／ｍＬである。本発明の組成物のＣｍａｘおよびＡＵＣ_0-∞は、それぞれ９００ｎｇ／ｍＬ〜２０００ｎｇ／ｍＬおよび７５００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ〜１６０００ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの間で変動する。

実施例１１０〜１１２
ＮＲＣ−ＡＮ−０１９の固体分散体を、ホットメルト押出技術によっても調製した。表２０に要約されたデータは、ホットメルト押出技術によって調製された非晶質または部分的に非晶質または結晶形態のＮＲＣ−ＡＮ−０１９の固体分散体の組成の詳細を示す。

本発明による実施例１１０〜１１２の医薬組成物は、個々の成分を適切なふるいを通して篩分けし、それらを高剪断混合（high shear mixture）で混合することによって調製した。実施例１１０は、主要なポリマーとしてのＨＰＭＣＡＳ、続いて結合剤としてポビドン、界面活性剤としてPoloxamer（登録商標）１８８、ラウリル硫酸ナトリウムおよびドキュセートナトリウム、崩壊剤としてクロスポビドン、可塑剤としてＰＥＧ１００、希釈剤としての二塩基性リン酸カルシウム、滑沢剤としてのフマル酸ステアリルナトリウム、および酸性化剤としてのフマル酸などの加工助剤の添加を伴うＮＲＣ−ＡＮ−０１９の配合物を含む。

ＮＲＣ−ＡＮ−０１９と他の成分の均質混合物を、メルト押出機の供給機に制御された速度で供給した。この方法は、均質に混合された塊に熱を加えて固体分散体を形成することを含む。それは、供給された材料を搬送および混合するための押出スクリューと、押出されている塊を成形するための任意のダイからなる出口ポート（exit port）とから構成される、加熱されたバレルへ混練された。物理的混合物は、加熱されたスクリューを通って運ばれながら、押出機スクリューの高せん断による密接で均一な混合を可能にする「流体様状態」に変換される。緊密に混合された高温塊、すなわち固体分散体は、ダイ開口部を通して押し出される。押出されたストランドを急激に冷却し、精密に切断し、粉末にした。

本発明による実施例１１１および１１２の医薬組成物を実施例１１０と同様の方法で調製し、主たるポリマーとして、実施例１１１では、ＨＰＭＣＡＳにＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）を追加し、実施例１１２では、ＨＰＭＣＡＳをＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ １００ ５５およびＳｏｌｕｐｌｕｓに代えた。

実施例１１３〜１１５
またＮＲＣ−ＡＮ−０１９の固体分散体を、溶媒蒸発法によって調製した。本発明による表２１に示す実施例１１３〜１１５の医薬組成物は、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９およびポリマーをアセトン：エタノールの１：１（ｗ／ｗ）混合物に溶解することによって調製した。さらに、適切な量（モル比）の濃ＨＣｌを添加して、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９の塩酸塩をin situで形成させた。ポリマー系との関係では、実施例１１３に対応する組成物は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００ ５５およびＨＰＭＣＰ ＨＰ−５５を含み、実施例１１４は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００ ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、ＨＰＭＣＡＳおよびエチルセルロースを含み、一方実施例１１５は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００ ５５、エチルセルロースおよびポビドンを含む。

混合物を目視検査して、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９およびポリマーが完全に溶解し、一相溶液が形成されたことを確認した。透明な一相溶液を確認した後、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素および微結晶セルロースのような加工助剤を適切に添加した。Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）１８８を全ての組成物に界面活性剤として添加した。

この溶液を混合して淡黄色の懸濁液を得、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を蒸発させ、遠心力と回転フラスコの壁と試料との間の摩擦力により、広い表面に広がる暖かい溶媒の薄膜が形成され、真空圧（４００ｍｂａｒ）の助けを借りて溶媒を蒸発させる。次いで残留溶媒を６０℃で１４時間除去した。

本明細書に言及されたものに加えて、本発明の様々な改変は、上記の記載から当業者に明らかである。そのような改変も、添付の特許請求の範囲に含まれるものとする。以上、本発明の特定の実施形態を説明したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の様々な変更が可能であることは当業者には明らかであろう。

Claims (16)

1. 治療有効量の（３，５−ビス トリフルオロメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３イル−ピリミジン−２−イル−アミノ）フェニル］ベンズアミド（ＮＲＣ−ＡＮ−０１９）またはその塩、および少なくともひとつのポリマーマトリックス剤を含む、固体分散体の形態の経口投与に適した製剤であって、ポリマーマトリックス剤が、イオン性ポリマーまたは非イオン性ポリマーまたはその組み合わせ、イオン性ポリマーが、セルロース系ポリマーまたはメタクリル酸コポリマーまたはその組み合わせ、および非イオン性ポリマーがセルロース系ポリマーである、製剤。
2. ＮＲＣ−ＡＮ−０１９が、結晶、非晶質形態またはその組み合わせである、請求項１に記載の製剤。
3. 前記ＮＲＣ−ＡＮ−０１９が、組成の合計重量に対して０．５重量％〜３０重量％の量で存在する請求項１または２に記載の製剤。
4. 組成の合計重量においてＮＲＣ−ＡＮ−０１９のポリマーマトリックス剤に対する比が、１：１〜１：８である請求項１〜３のいずれか１項に記載の製剤。
5. イオン性ポリマーが、セルロース系ポリマーおよびメタクリル酸コポリマーの組み合わせである請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
6. メタクリル酸コポリマーが、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）およびそれらの組み合わせから選択される請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
7. メタクリル酸コポリマーが、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）およびポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）の組み合わせである請求項１〜６のいずれか１項に記載の製剤。
8. ＮＲＣ−ＡＮ−０１９および請求項１および５〜７のいずれか１項に定義のポリマーマトリックス剤を混合して均質で分子状に分散する混合物を形成する工程を含む、請求項１に記載の固体分散体を得る方法。
9. 溶媒制御沈殿、溶媒蒸発、凍結乾燥、ｐＨ制御沈殿、ホットメルト押出および超臨界流体技術から選択される方法を含む、請求項８に記載の方法。
10. 混合が、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９およびポリマーマトリックス剤を有機溶媒中に溶解し、貧溶媒にスプレーし、ＮＲＣ−ＡＮ−０１９およびポリマーマトリックス剤の共沈物を得ることにより行われる、請求項８に記載の方法。
11. 溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびそれらの混合物から選択される請求項１０に記載の方法。
12. 貧溶媒が、水、塩酸、酢酸エチル、トルエン、メチレンクロライド、アセトニトリルおよびそれらの混合物から選択される請求項１０に記載の方法。
13. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の製剤を含む癌治療剤。
14. 癌が、慢性骨髄性白血病、頭部癌、頚部癌または前立腺癌である請求項１３に記載の治療剤。
15. 癌治療薬の製造のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の製剤の使用。
16. 癌が、慢性骨髄性白血病、頭部癌、頚部癌または前立腺癌である請求項１５に記載の使用。

Images