UA122592C2 - Фармацевтичні композиції, які містять похідні феніламінопіримідину - Google Patents

Abstract

Пероральна фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість NRC-AN-019, включаючи її фармацевтично прийнятні солі та поліморфи шляхом диспергування даної сполуки в полімерній системі у кінцевому стані розділення для покращення біодоступності при пероральному застосуванні. Це також стосується способів одержання та використання таких композицій для лікування хронічного мієлолейкозу та інших пухлин, таких як рак голови та шиї, рак передміхурової залози тощо.

Description

композицій для лікування хронічного мієлолейкозу та інших пухлин, таких як рак голови та шиї, рак передміхурової залози тощо. зво 5 5, й пита ІаУт6 0 зівякя . В бо 0 ан вт що се | :

МЕГА ОМ риклац Я Зриилах ХХ Пряклад З Прихляд Я Діриюлая КУ бермижклад бе видний і

Фіг.

Даний винахід відноситься до перорального складу нової хімічної композиції, що містить похідну феніламінопіримідину, позначеної кодом розробки МЕС-АМ-019, включаючи її фармацевтично прийнятні солі та поліморфи. Винахід також стосується способів одержання таких композицій та застосування композицій для лікування гіперпроліферативних розладів, таких як рак.

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ ТА ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

МАС-АМ-019, хімічно відома як (3,5-біс-трифторметил)-М-(4-метил-3-(4-піридин-З-іл- піримідин-2-іл-аміно)феніл|ІбСензамід є похідною сполукою феніламінопіримідину та має наступну структурну формулу.

СЕз м. В М 2-7рг а СЕЗ з М (в) 1 зим

МАС-АМ-019 вказується в даному документі шляхом посилання на всю його сукупність форм, що має температуру плавлення в межах 248-252 70. Сполука має низьку розчинність у воді при фізіологічному рівні рН (0,0066 мг/мл при рН 1.2; 0,0002 мг/мл при рн 2.0 і нижче межі визначення при рН 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 6.8, 7.0, 7.5, 8.0 та води), що є проявом дуже низької оральної абсорбції сполуки. Її молекулярна формула - С25Ні7ЕєМ5О, а відносна молекулярна маса складає 517.44.

Вона отримала "визначення орфанного лікарського засобу" від Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів (США) за трьома показаннями - гліома (пухлина мозку), рак підшлункової залози та хронічний мієлолейкоз (ХМЛ). МКС-АМ-019 є інгібітором протеїн- тирозинкінази; вона пригнічує ненормальне функціонування тирозинкінази ВСК-АВІ; ген тирозинкінази АбеїЇ5оп (АВІ) на хромосомі 9 та ген кластеру точки розриву (ВСЕ) на хромосомі 22, що утворюються внаслідок аномалії хромосом РпПіааеї!рпіа, виявленої в ХМЛ. МАКС-АМ-019 інгібує клітинну проліферацію та індукує апоптоз (запрограмовану загибель клітин) у лініях клітин ВСК-АВІ. та в лейкозних клітинах, породжених ХМЛ. Завжди існував значний інтерес до розуміння ролі тирозин-специфічних протеїнкіназ, кодованих трансформуючими вірусами та їх нормальними клітинними гомологами, і вивчення їх потенціалу як терапевтичних мішеней.

Таким чином, інгібітори тирозинкінази ВСК-АВІ розпочали нову епоху молекулярної цілеспрямованої терапії та зробили значний внесок у відкриття ліків від раку.

Зо Нові похідні феніламінопіримідину були розкриті як інгібітори ВСЕК-АВІ -кінази для терапії

ХМЛ в публікації О5 2007/0232633. Сучасні проміжні сполуки, які Є корисними для одержання нових похідних феніламінопіримідину, також були описані в вищезазначеній патентній заявці.

Дана патентна заявка США конкретно описує нові похідні феніламінопіримідину, які можуть бути використані в терапії ХМЛ із фармацевтично прийнятними носіями, придатними для місцевого, ентерального, наприклад, перорального або ректального, або парентерального введення, і можуть бути неорганічними або органічними, твердими або рідкими сполуками. Окрім активного інгредієнту, фармацевтичні композиції даного винаходу можуть містити одну або декілька допоміжних речовин або ад'ювантів. Приклад 14 зазначеної патентної заявки розкриває капсульні композиції, що включають активні сполуки, які одержують способом, описаним у прикладах 1 і 3, в яких в якості допоміжних речовин використовують лактозу, полівінілпіролідон, тальк, лаурилсульфат натрію, кросповідон та стеарат магнію. Було виявлено, що капсульна композиція, описана у зазначеній патентній заявці, має дуже погані характеристики абсорбції.

Поліморфні форми МКСОС-АМ-019 описані в публікаціях О52008/0306100 та 052009/0227611.

Патентна заявка О5 Ме2013/0338180 описує розчин для орального застосування, що містить ефективну кількість МАКС-АМ-019, включаючи її фармацевтично прийнятні солі та поліморфи, який призначений для самоемульгування при його контакті з шлунково-кишковою рідиною.

Відповідно до вищезазначеного перорального розчину досягнуто покращення біодоступності.

Як правило, пероральні тверді лікарські форми забезпечують нижчу оральну абсорбцію, ніж оральні розчини, але з огляду на особливості прийому ліків пацієнтом, тверді лікарські форми загалом користуються попитом. Таким чином, для оральної абсорбції МЕС-АМ-019, яка максимально наближена до біодоступності перорального розчину, було передбачено прийнятні тверді лікарські форми. Внаслідок порушення пацієнтом передбаченого режиму лікування виникла потреба у розробці перорально введеної композиції для збільшення біодоступності цієї нової похідної феніламінопіримідину з кращою прийнятністю для пацієнта.

Пероральне введення діючої речовини є найбільш загальноприйнятним способом застосування для лікування захворювань. Гідрофобні діючі речовини демонструють погану розчинність і швидкість вивільнення при введенні у вигляді звичайних таблеток або капсул і, таким чином, мають меншу біодоступність.

МАС-АМ-019 практично нерозчинна у воді. Сполука розчинна у диметилформаміді, диметилацетаміді та диметилсульфоксиді. МАКС-АМ-019 проявляє особливі труднощі, пов'язані з її розчинністю та розробкою. Оральна абсорбція таких нерозчинних діючих речовин є ключовим моментом, який слід враховувати при вирішенні проблеми низької біодоступності.

Вищезгадані проблеми були вирішені шляхом приготування фармацевтичної композиції, яка містить МКО-АМ-019, та принаймні один полімерний матричний агент у формі твердої дисперсії, в якій вказана тверда дисперсія може бути безпосередньо використана у процесі одержання фармацевтичної композиції.

ОБ'ЄКТ ВИНАХОДУ

Об'єктом винаходу є створення пероральної фармацевтичної композиції, що містить МКСО-

АМ-019, або її солі або поліморфи та щонайменше один полімерний матричний агент у формі твердої дисперсії.

Подальшим об'єктом винаходу є створення твердих композицій для перорального застосування, які містять МЕС-АМ-019, або її солі або поліморфи і принаймні один полімерний матричний агент у формі твердої дисперсії.

Далі об'єктом даного винаходу є пероральна фармацевтична композиція, що містить МКС -

АМ-019, або її солі або поліморфи і принаймні один полімерний матричний агент у формі твердої дисперсії, в якій МКС-АМ-019 та полімерний матричний агент присутні в однорідній, молекулярно-дисперсній суміші.

Далі об'єктом даного винаходу є створення способу лікування ХМЛ та деяких інших пухлин, таких як рак голови та шиї, рак передміхурової залози тощо у пацієнтів, вводячи зазначеному суб'єкту пероральну фармацевтичну композицію, що містить МКС-АМ-019, або солі або їх поліморфи і принаймні один полімерний матричний агент у формі твердої дисперсії.

Зо Далі об'єктом даного винаходу є пероральна фармацевтична композиція, що містить МЕС -

АМ-019, або її солі або поліморфи та, принаймні, один полімерний матричний агент у формі твердої дисперсії, в якій дана пероральна фармацевтична композиція є стабільною протягом усього терміну зберігання стосовно фізико-хімічних властивостей.

Далі об'єктом винаходу є забезпечення процесів, які стабілізують аморфну форму МКС-АМ- 019.

Далі об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція з поліпшеною можливістю застосування пацієнтом, що містить МКЕС-АМ-019, або її солі або поліморфи та принаймні один полімерний матричний агент у формі твердої дисперсії.

Різні варіанти здійснення даного винаходу можуть включати одну або більше з наступних ознак, наприклад, фармацевтична композиція може додатково включати одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. Серед фармацевтично прийнятних допоміжних речовин можуть бути розчинники, розпушувачі, поверхнево-активні речовини, зв'язувальні речовини, змащувальні, ковзні речовини, пластифікатори, антиадгезивні речовини, полімери, затемнювачі, підсолоджувачі/ речовини, що маскують смак, барвники, ароматизатори тощо.

ОПИС ВИНАХОДУ

Відповідно даний винахід описує фармацевтичну пероральну композицію, що містить МКС -

АМ-019, включаючи її фармацевтично прийнятні солі та поліморфи, а також спосіб отримання її твердої дисперсії, щоб досягти ефективної терапії проти ХМЛ та інших пухлин, таких як рак голови та шиї, рак передміхурової залози тощо.

КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР

На Фіг. 1 зображено площу під кривою для щурів-альбіносів різновиду Вістар після перорального введення вихідної МАКС-АМ-019 та різних твердих дисперсій відповідно до винаходу.

На Фіг. 2 порівняно порошкову рентгенівську дифрактограму вихідної МКС-АМ-019 (а) та твердих дисперсій з прикладу 81 (Б), прикладу 82 (с), прикладу 83 (4) та прикладу 84 (є).

На Фіг.3 зображено стабільну характеристику твердої дисперсії, що відповідає прикладу 81, у графічному діапазоні порошкової рентгенівської дифрактограми при вихідній (а); 1 місяць при 25 "С та відносній вологості 60 9о (Б); З місяці при 25 "С та відносній вологості 60 9о (с); 1 місяць бо при 40 "С та відносній вологості 75 9о (4); і З місяці при 40 "С та відносній вологості 75 9о (є).

На Фіг.4 зображено стабільну характеристику твердої дисперсії, яка відповідає прикладу 82 у графічному діапазоні порошкової рентгенівської дифрактограми при вихідній (а); З місяці при 25" С та відносній вологості 60 95 (Б); 1 місяць при 40 "С та відносній вологості 75 905 (с); 2 місяці при 40 "С та відносній вологості 75 925 (а); З місяці при 40 "С та відносній вологості 75 9о (Є).

На Фіг.5 зображено стабільну характеристику твердої дисперсії, яка відповідає прикладу 83 у графічному діапазоні порошкової рентгенівської дифрактограми при вихідній (а); З місяці при 2570 та відносній вологості 60 9о (Б); 6 місяців при 25 "С та відносній вологості 60 9о (с); З місяці при 40 "С та відносній вологості 75 9бо (4) та 6 місяців при 40 "С та відносній вологості 75 9о (є).

На Фіг.6 зображено стабільну характеристику твердої дисперсії, яка відповідає прикладу 84 у графічному діапазоні порошкової рентгенівської дифрактограми при вихідній (а); З місяці при 2570 та відносній вологості 60 905 (Б), 6 місяців при 25 "С та відносній вологості 60 9о (с); З місяці при 40 "С та відносній вологості 75 9о (4); і 6 місяців при 40 "С та відносній вологості 75 95 (є).

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Автори даного винаходу виявили, що розчинність та біодоступність МАКС-АМ-019 можуть бути посилені за допомогою даного винаходу. У даному винаході показано пероральну фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість похідної феніламінопіримідину, тобто (3,5-біс-трифторметил)-М-(4-метил-3-(4-піридин-3-іл-піримідин-2-іл- аміно)феніл| бензамід (МАЕС-АМ-019), включаючи його фармацевтично прийнятні солі та поліморфи, і принаймні один полімерний матричний агент у вигляді твердої дисперсії. Термін "МАС-АМ-019" використовується у широкому значенні і включає не тільки сполуку МКС-АМ-019 рег зе, але і її фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, енантіомери, похідні, поліморфи та проліки, і їх кристалічні та аморфні форми. Термін "фармацевтично прийнятний" стосується тих сполук, матеріалів, композицій та/або лікарських форм, які можуть бути чітко оцінені з медичної точки зору, придатних для контакту з тканинами ссавців, особливо людей, без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції та інших проблемних ускладнень, пропорційно до розумного співвідношення користі та ризику.

Тверда дисперсія МКОС-АМ-019 та полімерного матричного агенту може містити додаткові фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, такі як носії, наповнювачі, поверхнево-активні речовини, інгібітори кристалізації, згущувачі, розпушувачі, пластифікатори, піногасники,

Зо антиоксиданти, стабілізатори, ковзні речовини та змащувачі. У варіанті втілення полімерний матричний агент являє собою іонний або неіонний полімер або їх комбінації. Іонний полімер включає кополімери метакрилової кислоти, целюлозні полімери, карбоксивініловий полімер, вінілацетатні полімери або їх комбінації.

У деяких варіантах втілення кополімери метакрилової кислоти можуть бути такими як

Ецагаді 5 1 100, Ецагаді Ф | 12.5, Ецагадії Ф 12.5 Р (відомі як полі(метакрилова кислота, метилметакрилат)); Ечагаді Ф 5 100, Ецагадйі Ф 5 12.5, Ецагаді Ф 5 12.5 Р (відомі як полі(метакрилова кислота, метилметакрилат)); Ецагадікю І 100-55, АсгтуІ-Е2ЕФ 93 А, АсгуІ-ЕЛЕФ

МР, Енйдгадие | 30 0-55, Ецагадікю І 100-55, Еаєтасгукю 300, КоїПісоакю МАЕ 30 ОР, КоїПісоаку

МАЕ 100 Р (відомі як полі(метакрилова кислота, етилакрилат)); Ейдгадії 9 Е 100, Ецдгадії Ф Е 12.5, Ецагадй Ф Е РО (відомі як полі(бутилметакрилат, (2-диметиламіноетил) метакрилат, метилметакрилат)); Ецйдгаді Ф Е5 30 О (відомі як полі (метилакрилат, метилметакрилат, метакрилова кислота)); Ецагаді є КІ 100, Епдгадіи Ф КІ РО, Ецагаді б КІ 30 0, Ецпагадії Ф КІ. 12.5 (відомі як полі(етилакрилат, метилметакрилат, триметиламмонійетилметакрилату хлорид)); Ейадгадії Ф 5 100, Ецагади Ф 5 РО, Ецагаді Ф К5 30 О, Ецагадії Є К5 12.5 (відомі як полі(етилакрилат, метилметакрилат, триметиламмонійетилметакрилату хлорид) та їх комбінації. Переважно кополімером метакрилової кислоти є полі(метакрилова кислота, метилметакрилат) та полі(метакрилова кислота, етилакрилат).

У деяких варіантах втілення целюлозні полімери можуть бути такими як: ацетатфталат целюлози (АФЦ), ацетатбутират целюлози, сукцинат ацетату гіпромелози (САГ), фталат гіпромелози (ФГ), карбоксиметилцелюлоза або її сіль (наприклад, натрієва сіль, така як карбоксиметилцелюлоза натрію), тримелітат ацетату целюлози, фталат ацетату гідроксипропілдмелюлози, фталат ацетату гідроксипропілметилцелюлози та фталат ацетату метилцелюлози.

У варіанті втілення рН-залежний ентеросолюбільний полімер являє собою аніонний полімер, розчинний при рН вище 5.2 та практично нерозчинний при рН нижче 5.2.

Неіонний полімер включає, але не обмежується 2-гідроксипропіловим ефіром, гідроксипропілметиловим ефіром целюлози, полівініловим спиртом, а-гідро-о-гідроксиполі(окси- 1,2-етандіолом), полівінілпіролідоном, вінілпіролідон/ вінілацетатним кополімером, поліалкіленгліколем (наприклад, полієетиленгліколем), гідроксиалкілдцюеелюлозою (наприклад, бо гідроксипропілдОелюлозою, гідроксиетилцелюлозою), гідроксиалкілметилцелюлозою (тобто гідроксипропілметилцелюлозою), етилцелюлозою, полівінілцаелюлозою, полівінілацетатом, вініловим спиртом/ вінілацетатним кополімером, полігліколізованими гліцеридами, полідекстрином, декстрином, білками, поліакриламідами, М-(2-гідроксипропіл)уметакриламідом, поліоксазоліном, поліфосфатами, поліфосфазенами, природними водорозчинними полімерами, такими як пектини, ксантанова камедь, похідні хітозану, хітин, декстран, каррагінан, гуарова камедь, альгінова кислота, поліетиленоксид, полікарбофіл, 1-етеніл-2-піролідиноновий гомополімер, гіалуронова кислота, альбумін, крохмаль або похідні на основі крохмалю, цукор та/або цукрові спирти та/або циклодекстрин, наприклад, сахароза, лактоза, фруктоза, мальтоза, рафіноза, сорбіт, лактит, манітол, мальтит, еритрит, інозит, трегалоза, ізомальт, інулін, мальтодекстрин, В-циклодекстрин, гідроксипропіл-В-цдциклодекстрин, сульфобутиловий ефір рД- циклодекстрину (натрію) або їх поєднання. Фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить МАС-АМ-019 у кількості від приблизно 0,1 до 99,9 масових відсотків, переважно у кількості від приблизно 0,5 до 30 масових відсотків і більш переважно в кількості від приблизно 0,75 до 20 масових відсотків відносно загальної маси композиції.

Полімерний матричний агент у фармацевтичній композиції даного винаходу міститься у кількості від приблизно 0,1 до 99,9 масових відсотків, переважно у кількості від приблизно 5 до 95 масових відсотків і більш переважно в кількості від приблизно 10 до 90 масових відсотків на основі загальної маси композиції.

У варіанті втілення співвідношення МКС-АМ-019 та полімерного матричного агенту в твердій дисперсії становить від приблизно 1:0,1 до 1:10, переважно від приблизно 1:0,5 до 1:9, більш переважно від приблизно від 1:1 до 1:8.

У деяких варіантах втілення МКС-АМ-019 присутня у комплексі у формі солі тозилату, мезилату, солі сульфосукцинату, солі гідрохлориду тощо з подальшим включенням фармацевтично прийнятного носія. Солі утворюються іп 5йи у вигляді полімерного комплексу діючої речовини для формування солі в аморфній або частково аморфній або кристалічній твердій дисперсній формі.

У варіанті втілення даного винаходу МКС-АМ-019 знаходиться у кристалічній або аморфній формі або їх комбінаціях. переважно в аморфній формі.

У процесі розробки аморфних твердих дисперсій виробничий процес може призвести до

Зо утворення невеликих монокристалів, що може додатково призвести до процесу утворення центрів кристалізації, що впливає на розчинення та біодоступність. Таким чином, пригнічення процесу утворення центрів кристалізації має важливе значення для будь-якої аморфної твердої дисперсії, і це сильно залежить від стабілізаційних аспектів композиції. Тверді дисперсії - це високоенергетичні композиції, для яких існує високий ризик перекристалізації. Обгрунтування з'являється при розумінні специфічних взаємодій, що беруть участь у формуванні твердих дисперсій. Поліпшення щодо розчинності та біодоступності протягом терміну придатності може бути досягнуте із створенням стійких аморфних або частково аморфних або кристалічних твердих дисперсій. Додавання інгібіторів кристалізації в тверду дисперсію призводить до запобігання або подовження початку кристалізації. У деяких варіантах втілення використаний неіїонний полімер функціонує як антикристалізатор, який запобігає схильності МКС-АМ-019 до кристалізації.

Тверда дисперсія даного винаходу готується відповідно до способів, відомих у даній галузі для одержання твердих дисперсій, а саме таких способів як контрольоване осадження з розчинником, випарювання з розчинником, ліофілізація, рН-контрольоване осадження, екструзія гарячого розплаву та технологія надкритичної рідини.

Переважно тверду дисперсію даного винаходу готують за допомогою контрольованого співосадження з розчинником.

Переважно тверда дисперсія може бути отримана шляхом контрольованого співосадження з розчинником, що включає розчинення МАКС-АМ-019 та принаймні одного полімерного матричного агенту в придатному органічному розчиннику, а потім розпилення отриманого розчину в антирозчиннику. МАКС-АМ-019 та полімерний матричний агент одночасно осаджуються з утворенням молекулярно-твердої дисперсії, що містить МКС-АМ-019, вбудовану в полімерну систему. Отриманий продукт співосадження може бути виділений за допомогою традиційних методів, таких як центрифугування, фільтрація, відмивання, розподілення та сушіння. Сушіння можна проводити у відцентровій сушарці, сушарці з рідким шаром, печі або під вакуумом. Одержана тверда маса або подрібнена, пульверизована або мікронізована до дуже дрібнодисперсного порошку.

Серед розчинників, придатних для розчинення МАКС-АМ-019 та полімерного матричного агенту при випарюванні з розчинником та контрольованому співосадженні з розчинником, є такі бо як спирти (наприклад, метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол та бутанол), кетони

(наприклад, ацетон, метилетилкетон та метилізобутилкетон), ефіри (наприклад, етилацетат та пропілацетат) диметилформамід, диметилацетамід, диметилсульфоксид, ацетонітрил, метиленхлорид, хлороформ, гексан, толуол, тетрагідрофуран, циклічні ефіри та 1,1,1- трихлоретан або їх суміші.

Серед антирозчинників можуть бути, але не тільки, вода, водні буфери, хлористоводнева кислота, етилацетат, толуол, метиленхлорид, ацетонітрил та їх комбінації. Переважно антирозчинник, який використовується в процесі, - розведена хлористоводнева кислота.

Тверді дисперсії МАЕС-АМ-019 також були підготовлені за допомогою різних технологій для оцінки їх застосування в розробці композицій твердих дисперсій МКС-АМ-019. рН-контрольоване осадження включає мікроосадження МКС-АМ-019 в полімерній матриці, яку або розчиняють при високому значенні рН і осаджують при низькому значенні рН або яку розчиняють при низькому значенні рН і осаджують при високому значенні рН. Спосіб згідно з даним винаходом включає розчинення МКС-АМ-019 та полімерної системи в органічній фазі такій як: диметилформамід, диметилацетамід (ДМА), диметилсульфоксид, М-метил-2-піролідон, ацетон, етанол або їх комбінації. Потім рН розчину знижують шляхом додавання кислоти до розчинення МКС-АМ-019 у фазі розчинника. Осадження комплексу діюча речовина-полімер призводить до збільшення рН розчину. А це відповідно призводить до утворення твердої дисперсії МКО-АМ-019 у полімерній матриці.

Екструзія гарячого розплаву передбачає використання теплоти для перетворення МКС-АМ- 019 разом з полімерами в гомогенно змішану масу, тобто тверду дисперсію. Гомогенна маса, що знаходиться у "флюїдоподібному стані", забезпечує ретельне та однорідне змішування під дією високих зсувних напружень шнеків екструдера. Добре змішана гаряча маса, тобто тверда дисперсія, видавлюється через діаметр отвору. Екструдовані гарячі нитки точно розрізають на стандартні лікарські форми з використанням додаткових пристроїв. Альтернативно вони охолоджуються, сортуються за величиною, інкапсулюються або пресуються в таблетки.

Технологія надкритичної рідини передбачає швидке розширення суперкритичних розчинів, в ході якого надкритична рідина дифундує через шар твердого розчину (тобто екстрактор), і в ній розчиняється твердий розчин. МКС-АМ-019 і полімери розчиняють у рідкому азоті або рідкому двоокисі вуглецю. Після цього надкритичну рідину видаляють випаровуванням, залишаючи

Зо мікроосаджену МКС-АМ-019 у матриці, утвореній полімером.

Тверді дисперсії, описані в даному документі, потім змішуються з різними допоміжними речовинами, такими як: розчинники, зв'язуючі речовини, стабілізатори діючої речовини, розпушувачі, ковзні речовини, змащувачі, модифікатори швидкості вивільнення, антиоксиданти, наповнювачі, поверхнево-активні агенти, комплексоутворювачі діючої речовини, солюбілізатори

З5 та модифікатори рН (наприклад, кислоти, основи або буфери), покриття, барвники, підсолоджувачі, ароматизатори для перетворення у відповідні лікарські форми, такі як порошки або таблетки гранули, капсули або пігулки, які можна приймати перорально без води або розвести шляхом додавання води для утворення пасти, рідкої маси, суспензії або розчину.

Серед прикладів інших матричних матеріалів, наповнювачів або розчинників є крохмалі, лактоза, похідні целюлози, лактоза, манітол, ксилітол, мікрокристалічна целюлоза, солі кальцію, солі натрію, солі калію, цукрову магнієва цукрова пудра і подібні крохмалі, а також кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, рисовий крохмаль, пшеничний крохмаль, прежелатинізований крохмаль та інші. Різні целюлози, які можуть бути використані, включають кристалічні целюлози, такі як мікрокристалічна целюлоза та порошкові целюлози. Зв'язувальні речовини згідно з даною заявкою включають, але не обмежуються ними, гідроксипропілцелюлози різних сортів, гідроксипропілметилцелюлози різних сортів, полівінілпіролідон різних сортів, коповідони, порошкову камедь, желатин, гуарову камедь, карбомери, метилцелюлози, поліметакрилати та крохмалі. Різні придатні розпушувачі включають, але не обмежуються ними, кальцієву сіль кармелози, натрієву сіль карбоксиметилкрохмалю, натрієву сіль кроскармелози, кросповідон (зшитий гомополімер М-вініл-2-піролідону) та низькозаміщені гідроксипропілцелюлози. Інші придатні розпушувачі включають крохмальний гліколят натрію, колоїдний діоксид кремнію, альгінову кислоту та альгінати, похідні акрилової кислоти та різні крохмалі.

Композиція даного винаходу може складатися з агенту, що посилює розчинення, який може включати, але не обмежується ними, поліоксиетиленові ефіри жирних кислот та сорбіту, наприклад, моно- та три-лаурил, пальмітил, стеарил та олеїлові ефіри, наприклад, відомий і комерційно доступний за торговельною маркою ТмжеепФ, включаючи продукти: ТмеепФ 20

Іполіоксіетилен 20 сорбітан монолаураті, Ти'еепФ 21 |поліоксіетилен (4) сорбітан монолаураті,

Тмееп Ф 40 |поліоксіетилен 20 сорбітан монопальмітаті|, ГуеепФф 60 |поліоксіетилен 20 сорбітан моностеараті, Тмеепф 61 |поліоксіетилен (4) сорбітан моностеараті, ТуеепФф 65 |поліоксіетилен бо 20 сорбітан тристеарат|І, ТмеепФ 80 (|поліоксіетилен 20 сорбітан моноолеат|, Тмуеептб 81

Іполіоксіетилен (5) сорбітан моноолеат|, ТмеепФ 85 |поліоксиетилен 20 сорбітан триолеаті,

Тмжееп Ф 120 Іполіоксіетилен 20 сорбітан моноізостеарат|. Додатково серед багатьох інших гідрофільних поверхнево-активних речовин, які можуть бути використані, виділяють поліоксиетиленові ефіри жирних кислот, поліоксигліцериди, поліоксиетилен-поліоксипропіленові кополімери, діоктилсукцинат, сульфосукцинат діоктил натрію або лаурилсульфат натрію, токоферол-ПЕГ сукцинат, фосфоліпіди (зокрема, лецитин), пропіленгліколь, моно- і ди-ефіри жирних кислот, солі жовчних кислот та інші, що можуть бути використані як речовини, що підсилюють розчинення.

Підсилювачі розчинення можуть також складатися з різних комплексоутворюючих агентів, але не тільки, наприклад, таких як циклодекстрини (а-циклодекстрин, В-циклодекстрин, у- циклодекстрин), повідон (КоїПідопФ), Ріазхдопеф)), поліетиленгліколі, кофеїн, ксантен, гентизинова кислота та інші подібні. Антиоксиданти і вологозахисні речовини можуть бути присутніми як у складі композиції, так і використовуватись в якості пакувального компонента. Антиоксиданти можуть бути присутніми у кількостях, ефективних для уповільнення розпаду чутливої до окислення діючої речовини.

Серед лубрикантів можуть бути, але не тільки, такі речовини як стеарат магнію, гліцерилмоностеарати, пальмітинова кислота, тальк, карнаубський віск, натрій стеарат кальцію, лаурилсульфат магнію або натрію, стеарилфумарат натрію, кальцієве мило, стеарат цинку, поліоксіетилен моностеарати, силікат кальцію, діоксид кремнію, гідрогенізовані рослинні олії та жири, стеаринова кислота та будь-які їх комбінації.

Можуть бути використані ковзаючі матеріали, які поліпшують потік порошкових сумішей, гранул і т. д. Вони допомагають мінімізувати зміни маси лікарської форми. Придатні ковзаючі речовини включають, але не обмежуються ними, діоксид кремнію, тальк, каолін та будь-які їх комбінації.

Підсолоджувачі, які можуть бути використані, включають сахарозу, сукралозу, аспартам, манітол, сахарин натрію, пропіленгліколь, ацесульфам калію, сукралозу, неотам і аспартам.

Ароматизатори включають фармацевтично прийнятні натуральні масла, натуральні ароматизатори та штучні ароматизатори. Серед них є, але не тільки, ментол, м'ята перцева, вінтергрен, апельсин, вишня та інші фруктові аромати, ваніль, мигдаль та інші горіхи та їх

Зо суміші.

Вищезазначені списки допоміжних речовин та допоміжних засобів не є вичерпними, а лише показують речовини різних категорій. Спеціалістам у даній галузі буде відомо про безліч інших корисних речовин, і їх застосування конкретно розглядається в даному документі. Добре відомо, що деякі з допоміжних речовин можуть виконувати більше, ніж одну функцію в фармацевтичних композиціях.

Різні добавки можуть бути змішані, розмелені або гранульовані разом з твердою дисперсією, як описано в даному документі, для одержання матеріалу, придатного для різних лікарських форм. Отримана суміш може бути сформована відповідним сухим гранулюванням з використанням роликового пресу для перетворення у відповідні лікарські форми. Переважно серед потенційно ефективних добавок, але не тільки, є такі як поверхнево-активні агенти (наприклад, лаурилсульфат натрію, полоксамери, полісорбат тощо), агенти, що утворюють комплекси діючої речовини або солюбілізатори (поліеєтиленгліколі, кофеїн, ксантен, гентизинова кислота, циклодекстрини тощо), розпушувачі (крохмальгліколят натрію, альгінат натрію, карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, натрієва сіль кроскармелози тощо), зв'язуючі речовини (метилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль, камеді, наприклад, гуарова камедь, трагакантова камедь тощо), лубриканти (стеарат магнію та стеарат кальцію), модифікатори рН (оцтова кислота, аскорбінова кислота, фосфорна кислота, основи, такі як ацетат натрію, ацетат калію, оксид кальцію, оксид магнію, тринатрійфосфат, гідроксид натрію, гідроксид кальцію, гідроксид алюмінію, буфери, що зазвичай складаються з сумішей кислот та солей кислот).

Спеціалістам в даній галузі зрозуміло, що на практиці даного винаходу можуть бути внесені різні модифікації та варіанти, не відходячи від суті та обсягу винаходу. Також передбачається, що специфікація та приклади розглядаються як зразкові за своїм характером, і варіанти, які не відходять від суті винаходу, мають належати до обсягу винаходу.

Даний винахід може бути здійснений в інших специфічних формах, не відступаючи від його суті чи основних ознак. Описані варіанти втілення повинні розглядатися у всіх аспектах лише як ілюстративні, а не обмежуючі. Таким чином, обсяг винаходу вказується додатковими пунктами формули винаходу, а не попереднім описом. Усі зміни, що належать до значення та діапазону еквівалентності формули, повинні бути охоплені в межах даної формули. Винахід був описаний бо з посиланням на різні конкретні та переважні варіанти втілення та способи. Однак слід розуміти,

що багато варіантів та модифікацій може бути здійснено лише в межах обгрунтування та обсягу винаходу. На Фіг.1 наведено порівняння на підставі вивчення біодоступності композиції згідно з даним винаходом відносно МКС-АМ-019 "у чистому вигляді". Дослідження розкриває кращі характеристики біодоступності МКС-АМ-019 в композиції даного винаходу, ніж МКС-АМ-019 як такої. Таким чином, оптимальної біодоступності можна досягти для терапевтичної ефективності

МАС-АМ-019. Максимальна концентрація та АОС (площа під кривою залежності концентрації від часу - ППК) композиції даного винаходу значно вища, ніж у МКС-АМ-019 "у чистому вигляді" завдяки кращим абсорбційним характеристикам твердої дисперсії МКС-АМ-019 в аморфній або частково аморфній або кристалічній формах. Деталі способу винаходу наведені в зазначених нижче прикладах, які надаються лише як ілюстрація і тому не повинні тлумачитися як такі, що обмежують обсяг винаходу. Приготування композиції даного винаходу, який може бути введений пероральним шляхом, проводять відповідно до наступного способу.

ПРИКЛАДИ

Опис конкретних ознак даного винаходу, що стосуються одержання та композицій твердих дисперсій, що містять МКС-АМ-019, дисперговану у полімерній матриці в аморфній або частково аморфній або кристалічній формі, перераховується в наведених нижче прикладах, що характеризуються кристалічністю, стабільністю та біодоступністю. Біодоступність цих твердих дисперсій порівнюється з МКС-АМ-019 "у чистому вигляді" без переваг полімерної матриці.

Наведені нижче приклади призначені як ілюстративні варіанти втілення винаходу, які є лише зразковими і не обмежують обсяг винаходу. Спеціаліст у цій галузі може створювати різні варіанти та модифікації, не відхиляючись від суті винаходу. Всі такі модифікації та варіанти передбачаються для включення в обсяг винаходу.

Приклади 1-13

Тверді дисперсії аморфної або частково аморфної або кристалічної форми МАКС-АМ-019 в монополімерній системі були отримані з допомогою інгредієнтів, вказаних в таблиці 1 (значення для вмісту надаються як частини загальної дисперсії), які містять МКС-АМ-019 та целюлозні полімери у відповідній полімерній системі.

Таблиця 1 речовина

Дисперсії / Сукцинат

Приклади | МАС-АМ- | . Фталат ацетату Ацетатфталат Ацетат 019 гіпромелози гіпромелози целюлози целюлози Етилцелюлоза (ФГ) НР-55 (САГ) (АФЦ) 11171014 11010 1 0 72811 1 2 11 0 1 0 1 0 1 0 8 11 1 4 11 0 1 0 1 0 1 0 74 1 1 1 0 1 0 1 4 1 0 1 о 5 1 1 1 0 1 0 1 що 1 0 1 г 6 1 1 1 0 1 0 1 0 1 4 1 0

Коо)

Композиції з прикладів 1-6 були отримані шляхом розчинення МЕС-АМ-019 та монополімерної системи (як частини загальної дисперсії) у ДМА для утворення розчинної фази.

Одержаний однорідний розчин потім додавали до водної кислотної фази (0,01 М НС) при перемішуванні. Це додавання призводило до осадження МКСОС-АМ-019 в полімерній системі в підрозділеному стані. Співвідношення твердої маси (МКС-АМ-019 та полімерної системи) до кількості ДМА становило від 1:3 до 1:6, тоді як відношення кількості ДМА до водної кислотної фази змінювалось в діапазоні від 1: 5 до 1:12. Таким чином, утворений співосад потім промивали водною кислотною фазою, тобто 0,01 М НСІ ії 0,001М НСІ для видалення ДМА.

Вологу масу фільтрували, сушили, подрібнювали та просівали для одержання рівномірного розподілу частинок за розмірами.

Тверді дисперсії аморфної або частково аморфної або кристалічної форми МАЕС-АМ-019 у монополімерній системі були отримані з допомогою інгредієнтів, вказаних в таблиці 2 (значення для вмісту надаються як частини загальної дисперсії), які містять МАКС-АМ-019 та поліметакрилатні полімери у відповідній полімерній системі.

Таблиця 2 риклади мій І 100 55 100 5100 ЕРО 27 17111111711111113 1111010 1 0 78 Її 1 1 4 1 0 1 0 1 0 78 1 1 1 6 ЇЇ 0 1 0 1 0 70 17717117 Ї17111110 10 1 8 | 0 71 11171111о017111111410 10 712 | 711110 1 0 1 0 1 2 718 ЇЇ 711 1 0 11 0 1 0 1 4

Композиції з прикладів 7-13 були отримані аналогічним способом, описаним у прикладах 1- 6, за винятком того, що монополімерна система, що містить целюлозні полімери, була замінена поліметакрилатними полімерами (як частинами загальної дисперсії).

Приклади 14-45

Тверді дисперсії аморфної або частково аморфної або кристалічної форми МКС-АМ-019 у бінарній полімерній системі були отримані з допомогою інгредієнтів, вказаних в таблицях З та 4 (значення для вмісту надаються як частини загальної дисперсії), які містять МКС-АМ-019 та різноманітний діапазон полімерів у відповідній полімерній системі.

Таблиця З дисперсії /

Ї 100 55 5100 гіпромелози (САГ) 274. Ї177111111111117111112 11410 2215 17711111 25 | щЩщф25 6 6ЮДЩ | 0 2716 Ї7771111711111117111113 11111310 277. Г11111111711535 11111115 | 0 2718 17777111 111135 | щЩщф/8355 | 0 2719. ЇГ7711117111171Ї11140 11112 | 0 220 17111111 45 | Щ 25 | 0 1 11111113 11111110 222 | 777171717111111171111715. | щЩщЩщ(Б35 | 0 223 | 111117111171135 | 80 | 35 724 | 7771717171771117111125 | щЩщфХхмо | 445

Таблиця 4 й Целюлозні полімери речовина полімери

Дисперсії / Сукцинат 019 Ії 10055 гіпромелози целюлоза (ФГ) НР-55 (АФЦ) (САГ) 725 | 1 1 юЮющЩщфщ25 5 6ЮЩ | 0 | 0 1 45 | 0 726 1 1 1 щЩщз | 0 | 0 1 з ! 0 27 | 1 1 юЮюЮюЮюЙммьяьК9бв | 0 | 0 1 15 | 0 728 | 1 1 2 щЩщ45 | 0 | 0 | 25 | 0 7298 1 1 1 щЩщЩщ4 | 0 1 0 1 2 1 0 80 1 1 1 5 Ї 0 | щ0 1 2 | 0 91 111 1 4 1 0 1 0 1 0 1 1 32 1 1 1 5 ЇЇ 0 1 щ0 1 0 |! 1 93 | 1 1 щЩщ0 1 4 1 0 1 2 1 0 734 1 1 1 2 | 0 1 2 1 0 1 0 85 | 1 1 щЩщ2 Б ЮщЩщ !/| 0 | з 1 0 0 936 | 1 1 щф25 | 0 | 45 | 0 | 0

Таблиця 4 й Целюлозні полімери речовина полімери

Дисперсії / Сукцинат

Приклади | МАС-АМ- Емпагадив ацетату : Фталат |Ацетатфтала Етил- 019 Ії 10055 гіпромелози ппромелози | т цепюлози целюлоза (ФГ) НР-55 (АФЦ) (САГ) 787 1 1 1 з ! 0 | 1 1 0 1 0 7938 1 1 1 щм55 | 0 | 935 | 0 | 0 7898 1 1 1 щЩщ4 |! 0 1 1 1 0 1 0 740 1 1 1 45 | 0 | 25 | 0 | 0

А 11111115 ЇЇ 0 1 1 1 0 1 0 42 1.1 1 6 | 0 | 2 1 0 1 0 43 | 1 1 що 11 0 1 6 1 0 1 1 744 1 1 1 0 11 0 1 6 1 0 | 15 45 | 1 1 Щщ0 ЇЇ 0 | 6 1 0 |! 2

Композиції з прикладів 14-45 були отримані аналогічним способом, описаним у прикладах 1- 13, за винятком того, що монополімерна система була замінена бінарною полімерною системою (як частиною загальної дисперсії).

Приклади 46-55

Тверді дисперсії аморфної або частково аморфної або кристалічної форми МКС-АМ-019 у потрійній полімерній системі були отримані з допомогою інгредієнтів, вказаних в таблицях 5 та 6 (значення для вмісту надаються як частини загальної дисперсії), які містять МКС-АМ-019 та різноманітний діапазон полімерів у відповідній полімерній системі.

Таблиця 5 й Целюлозні полімери речовина полімери

Дисперсії / Фталат | Сукцинат

Приклади ІМАС-АМ-| Енагадіф |Енагадіф | гіпромелоз| ацетату пцетатфтала Етипцелюлоза 019 |110055 5100 |и(ФГ) НР- |гіпромелоз ЧАФЦІ) В 55 и (САГ) 46 | 1 1 3 1 0 | з | 0 1 0 | 1 47 | 1 1 3 1 0 | з | 0 1 0 | 2 748 | 1 1 5 1 1 1 11 0 1 щ0 | 15 749 | 1 1 5 1 1 ЇЇ 1 1 0 0 1 0 50 | 1 1 5 | 1 Її 0 ЇЇ 1 1 щ0 1 0 51 | 1 1 4 121 0 101 2 1 0

Композиції з прикладів 46-51 були отримані аналогічним способом, описаним у прикладах 1- 13, за винятком того, що монополімерна система була замінена потрійною полімерною системою (як частиною загальної дисперсії) і в композиціях з прикладів 52-55, додатково додавали карбопол У (відомий як поліакрилова кислота) до фази розчинника у формі водної дисперсії.

Таблиця 6 оліметакрилатні полімери . речовина полімери кислота

Дисперсії / Сукцинат

Приклади Енагадне Ецагадне ацетат

МАС-АМ-ОТ9 й То0 Б 5 70 піпромелози Карбополе 974 (САГ) 52 Її 1 1 25 | 0 1! 45 | 005 258 ГГ 71 1 2 1 1 1 0 11 005 754 Ї7171171177111712 1111 10 1 ом

Таблиця 6 оліметакрилатні полімери . речовина полімери кислота

Дисперсії / Сукцинат

Приклади Ам. Ешпагадіив Епагадів ацетату

МАС-АМ-ОТ9 І 10055 5100 гіпромелози | арбополе 974 (САГ) 55 ЇЇ 1 1 4 Її 2 1 0 1 008

Приклади 56-61

Тверді дисперсії аморфної або частково аморфної або кристалічної форми МКС-АМ-019 у чотирьохкомпонентній полімерній системі були отримані з допомогою інгредієнтів, вказаних в таблицях 7 та 8 (значення для вмісту надаються як частини загальної дисперсії), які містять

МАС-АМ-019 та різноманітний діапазон полімерів у відповідній полімерній системі.

Таблиця 7 й Целюлозні полімери речовина полімери

Дисперсії / Фтапат

МАС-АМ-019 гіпромелози

І 100 55 З100 (ФГ) НР-55 целюлози (АФЦ) | целюлоза 755 | 1 | 2 | 1 ЇЇ 4 1 0 | 05 57 | 1 ЇЇ 2 1 1 1 0 1 4 | 05 58 | 1 Її 5 ЇЇ 1 ЇЇ 1 1 що0 1 05

Таблиця 8

Діюча Поліметакрилатні Поліакрилова Целюлозні полімери речовина полімери кислота р

Дисперсії / Сукцинат

Приклади | МАС-АМ- | Ецйдгадне | Ецдгадинв ацетату Етил- 019 Ії 100 55 5100 Сагророїв 974 гіпромелози целюлоза (САГ) 759 ЇЇ 1 ЇЇ 2 | 1 1 0 1 0 1 05 60 Її 1 ЇЇ 2 | 1 ЇЇ щ0 | 4 | 05 6 Її 1 1 5 11 1 0 1 1 1 05

Композиції з прикладу 56-61 були отримані аналогічним способом, описаним в прикладах 1- 13, за винятком того, що монополімерна система була замінена чотирьеохсомпонентною полімерною системою (як частиною загальної дисперсії) і в композицію прикладу 59 додатково додавали Сагророїю (відомий як поліакрилова кислота) до фази розчинника у формі водної дисперсії.

Приклади 62-68

Таблиця 9 - . іпід активна - | речовина полімери полімери

Дисперсії / речовина

Приклади | МАс-АМ- Емагадію | НРМОР НР-| Гліцерил | Ітмійомю | окоферолу 019 10055 55 бегенат 491 сукцинат 62 1 1 ЇЇ щ0 | 6 2 | 0 | 0 63 Її 1 ЇЇ 0 6 1 | 0 1 0 764 1 1 ЇЇ щ0 | 6 15 | 0 | 0 65 Її 1 ЇЇ з (з ! 1 | 0 10 66 | 1 | з її з |! 2 | 0 1 0

Таблиця 9

Діюча Поліметакрилатні | Целюлозні ліпі Поверхнево- ш речовина полімери полімери Ід активна

Дисперсії / речовина 019 Її 100 55 55 бегенат 491 сукцинат 67 11711 Ї111111715 71717171 115 | 0 1 0 768 | 1 ЇЇ щЩщ0 | 5 |! 0 | 2 | 1

Композиції з прикладів 62-68 були отримані аналогічним способом, описаним в прикладах 1- 13, за винятком того, що також додавались ліпід та поверхнево-активна речовина. Тверді дисперсії аморфної або частково аморфної або кристалічної форми МАКС-АМ-019 у моно- та бінарній полімерній системі були отримані з композицією, вказаною в таблиці 9 (значення для вмісту надаються як частини загальної дисперсії), що містить МКС-АМ-019 та різноманітний діапазон полімерів з включенням ліпідів, таких як гліцерилбегенат і ІтуУ/йоге 491 (відомий як гліцеринмоностеарат). Композиція прикладу 68 містить гідрофільну поверхнево-активну речовину (токоферолу ПЕГ сукцинат) як додаток до Іту/йог 2491.

Композиції з прикладів 62-67 були отримані шляхом розчинення МКС-АМ-019 та відповідного полімеру в ДМА для одержання прозорого розчину. Гліцерилбегенат додавали до розчину при перемішуванні та нагріванні до 70 "С, щоб отримати гомогенний однофазний розчин. Отриманий розчин при перемішуванні та нагріванні до 70 "С потім додавали до водної кислотної фази (0,01 М НС), щоб уникнути затвердіння гліцерилбегенату при кімнатній температурі. Ця стадія передбачає високозсувне інтенсивне змішування водної кислотної фази (0,01 М НС), що призводить до співосадження МАКС-АМ-019 в матриці полімеру та ліпідної системи в розподіленому стані. Гліцерилбегенат був заміщений Іпту/йог Ф491 у композиції прикладу 68 без нагрівання. Крім того, до композиції прикладу 68 додавали токоферолу ПЕГ сукцинат.

Приклади 69-74

Таблиця 10

Діюча Поліметакрилатні Целюлозні | Поліакрилова К Поверхнево- - я речовина полімери полімери кислота ислота активна

Дисперсії / речовина 019 100 55 з100 (ФГ) НР-55 кислота 188 769 | 1 Її 4 1 0 ЇЇ 1 1 0 1 01 1 70 | 1 1 2 1 1 Її 0 1 005 / 0 | 05 / й 71712 1 1 1 0 1 005 | 1 | 05 72 | 1 1 2 1 1 1 0 1 0 1 05 | 0

Композиції з прикладів 69-74 були отримані аналогічним способом, описаним у прикладах 1- 13, за винятком того, що монополімерна система була замінена мультиполімерною системою (бінарною, потрійною та чотирьохкомпонентною). Композиція складається з інгредієнтів, перерахованих в таблиці 10 (значення для вмісту надаються як частини загальної дисперсії), що містять МАКС-АМ-019 та різноманітний діапазон полімерів, Роїохатеге 188 і фумарову кислоту в системі. Композиції були отримані шляхом розчинення МЕС-АМ-019 разом з відповідними полімерами, фумаровою кислотою і Роїохатегт? 188 в ДМА. СагророїФ додавали до фази розчинника у вигляді водної дисперсії. Отриманий гомогенний розчин потім додавали до водної кислотної фази (0,01 М НС), що містила 0,1 масових відсотків Роїохатеглю 188 в загальному об'ємі, при перемішуванні.

Приклади 75-80

Таблиця 11

Діюча Поліметакрилатні | Поліакрилова в . . . одорозчинні полімери

Дисперсії / | речовина полімери кислота

Приклади | МАС-АМ- Емпагадив . и, 019 І 100 55 Сагбороїб 974 | СоромідопефФф |Полівінілпіролідон 75. | 1 1 юЮюжщфщ2 5 5 Щщ| 005 | 0 | 05 76 | 1 1 юЮюжщфщ2 5 БЮюЮДщ | 005 | 05 | 0

Композиції прикладів 75 та 76 були отримані аналогічним способом, описаним у прикладах 1-13. У композиції прикладу 75 полівінілпіролідон додавали до фази розчинника як гідрофільний полімер. Сагророкж додавали до фази розчинника у формі водної дисперсії. Отриманий гомогенний розчин потім додавали до водної кислотної фази (0,01 М НС), що містила 0,1 масових відсотків полівінілліролідону в загальному об'ємі, при перемішуванні.

Полівінілпіролідон було замінено на Соромідопеф у прикладі 76.

Таблиця 12

Діюча Поліметакрилатні Целюлозні |Поліакрилова Кислота Водорозчинні -Ллречовина полімери полімери кислота полімери

Дисперсії/ Фтапат

Приклади МН п бота ппромелези сатеорою та тунарев НЕ воирино (ФГ) НР-55 77 111 1 41 2 1 1 1 01 105 1051 о 78 | 1 1 2 | 1 1 1 1 005 | 1 /|01 05

Композиції з прикладів 77 та 78, що вказані в таблиці 12, були отримані аналогічним способом, описаним в прикладі 71. У композиції прикладу 77 гідроксипропіл-В-циклодекстрин (НР-В-СО) додавали як гідрофільний полімер до фази розчинника. Отриманий гомогенний розчин потім додавали до водної кислотної фази (0,01 М НС), що містила 0,1 масових відсотків

НР-ВД-СО в загальному об'ємі, при перемішуванні. НР-В-СО було замінено в прикладі 78 на зоІшріи5Ф, який додавали до водної кислотної фази (0,01 М НС), що містила 0,1 масових відсотків ЗоЇшріи5 Ф в загальному об'ємі, при перемішуванні.

Таблиця 13

Діюча | Поліметакрилатні | Целюлозні (ППоліакрилова Кислота Водорозчинні речовина полімери полімери кислота полімери

Дисперсії/ Фталат Гідрокси-

Приклади!МАС-АМ-|ІЕцагадікеЕцагадняює гіпромелози СагророїФ |Фумарова Коповідон пропіл- 019 |і ло055| 100 Р 974 кислота доні целюлоз (ФГ) НР-55 а 79 | 1 1 4 1 2 1 1 | 0 | 051 0 | 05 80 | 1 ЇЇ 4 | 2 ЇЇ 1 | 0 | 05 | 0 | о

Композиції прикладів 79 та 80, перераховані в таблиці 13, були отримані аналогічним способом, описаним у прикладі 77. У композиції прикладу 79 до фази розчинника додавали гідроксипропілдмелюлозу. Отриманий гомогенний розчин потім додавали до водної кислотної фази (0,01 М НС) при перемішуванні. Гідроксипропілцелюлоза була замінена на коповідон у прикладі 80.

Приклади 81-88

Компоненти, вказані в прикладах 81-88, виражаються у масових частках на основі кожної композиції.

Таблиця 14 81 82 83 84 85 86 87 88

ЕіінойьКо НОСИ НОСІ ПОН ОСНО НОСННЯ ПОН ВОНО МОЄ 55

РЕ сиН ШОЕННИ ПОСТИ НОСИ НОСИ НОСТНЯ НОСА НС МОСТОЯ целюлози (АФЦ)

Ешагаайю 5100 |. 0 1 1 | 0 | 1 1 0 | 1 1 1 | 075

Сукцинат ацетату 4 гіпромелози (САГ)

Фталат гіпромелози (ФГ) 1 1 1 1 5

НР-55 (Етилцелюлоза | 0 | 05 | 0 | 0 | 15 | 05 | 0 | 075

Композиції з прикладів 81-88, перераховані в таблиці 14, отримували аналогічним способом, описаним у прикладах 1-13, за винятком того, що монополімерна система була замінена мультиполімерною системою (як частиною загальної дисперсії).

Приклад 89

Цей приклад описує загальний спосіб одержання твердих полімерних комплексів МКС -АМ- 019 у суміші різних полімерів.

Стадія 1: Підготовка фази розчинника

МАС-АМ-019 та полімерну систему у відповідному співвідношенні розчиняли в диметилацетаміді при кімнатній температурі при перемішуванні, що призвело до утворення гомогенного розчину.

Стадія 2: Підготовка водної кислотної фази

Водну кислотну фазу, 0,01 М НСІ, отримували при кімнатній температурі як антирозчинник та розчинник для промивання.

Стадія 3: Співосадження

Високозсувна гомогенізація: максимально допустима швидкість обертання ротора у високозсувному гомогенізаторі використовувалась для водної фази.

Дозування фази розчинника: розчин діючої речовини з полімером, приготовлений на стадії 1, дозувався перистальтичним насосом та розпилювався форсункою, направленою у бік водної фази з одночасною гомогенізацією з високим ступенем зсуву для утворення маси осаду.

Стадія 4: Відділення та відмивання

Подальший крок після співосадження - це диспергування осадів при гомогенізації протягом додаткового часу. Отриману суспензію відділяли, використовуючи вакуумний фільтр. Відділені тверді дисперсії промивали 0,01 М НСІ та 0,001 М НСІ для видалення ДМА. Вологу масу висушували та просівали для досягнення рівномірного розподілу частинок.

Варіації щодо композицій та описаних тут процедур, здійснюються як зразкові, але не як обмежують обсягу винаходу.

Приклад 90

Зо Утворення солі іп 5їйш

МАС-АМ-019, хімічно відомий як (3,5-біс-трифторметил)-М-(4-метил-3-(4-піридин-3-іл- піримідин-2-іл-аміно)феніл|бензамід, що має функціональні властивості слабоосновних центрів, які утворюють органічні сольові комплекси з різними кислотами, такими як бензолсульфонова кислота, П-толуолсульфокислота, сульфосукцинова кислота, метансульфонова кислота та лаурилсульфонова кислота разом з відповідним полімером іп 5йи в процесі. Вибір органічної кислоти та полімерів проводиться фахівцем у даній галузі. Такі солі мають переваги перед вільними основами, наприклад, краща розчинність, нижча температура плавлення і збільшена оральна абсорбція. Утворення солі іп 5йи може бути здійснено шляхом сушки з розпиленням, рН-контрольованим осадженням, контрольованим осадженням з розчинником або випарюванням з розчинником. Отримана тверда речовина може бути аморфною, частково аморфною або кристалічної форми.

Приклад 91

Композиції з наведених вище прикладів отримували аналогічним способом, описаним у прикладах 1-13, за винятком того, що фаза антирозчинника, взята для розпилення фази розчинника, обирається з різних розчинників, які не є єдиними, але лише характерними. До списку входять метиленхлорид, толуол, ацетонітрил, етилацетат, вода або їх суміш. Композиції отримували шляхом розчинення МАКС-АМ-019 разом з відповідними полімерами та гідрофільною допоміжною речовиною у диметилацетаміді. Отриманий гомогенний розчин потім додавали до фази антирозчинника.

Приклад 92

Порошкова рентгенівська дифрактограма для вихідного МКС-АМ-019, а також твердого молекулярного комплексу, описаному у прикладах 81-84 після співосадження відповідно до винаходу, описані на Фіг. 2. Була виявлена наявність нових твердих кристалічних фаз у випадку утворення комплексів за рахунок появи нового піку, що вказує на відмінність від дифрактограми вихідного МКС-АМ-019. Зміни в піках були такими як їх поява, зникнення або зменшення висоти.

Повна дисперсія діючої речовини та полімерів зменшує кількість кристалічних структур або появу гало на базовому рівні, що вказує на аморфну або частково аморфну, або кристалічну форму діючої речовини у даному зразку. Дифрактограми зразків виявилися більш розмитими порівняно з вихідною діючої речовиною без характерних піків, що вказують на утворення твердого стану аморфної або частково аморфної або кристалічної форми. Таким чином, кінцевий зразок продукту (комплекси діюча речовина-полімер як співосаджені маси) демонстрував менше і більш розмиті піки. Дифрактограми всіх готових систем (комплексів діюча речовина-полімер) показали піки, подібні до полімерів, і відсутність основних дифракційних піків, що відповідають МКС-АМ-019.

Приклад 93

Порошкова рентгенівська дифрактограма, представлена на рисунках 3-6 для МКС-АМ-019 та полімерних комплексів з прикладів 81-84, які піддавали довготривалим та прискореним умовам дослідження при 25 "С ж 2 "С / відносна вологість 60 95 2-5 965 і 40 С т 270 / відносна вологість 7595 ж 595, порівнювалась з вихідним зразком. Було помічено, що комплекси не демонструють жодних додаткових кристалічних піків і не змінюють існуючих піків на різних часових точках дослідження стабільності.

Приклад 94

Також показано з варіанту втілення, що фізичне змішування МКС-АМ-019 з відповідними полімерами не впливає на кристалічну природу МКС-АМ-019. Висота кристалічних піків знижувалася через розведення діючої речовини з допоміжними речовинами, однак піки залишалися в тому ж положенні. Повна дисперсія діючої речовини та полімерів зменшує кількість кристалічних піків, що нагадують аморфну або частково аморфну, або кристалічну природу діючої речовини в комплексах. Кінцевий продукт демонстрував менше піків та їх більшу розмитість. Дифрактограми різних систем демонстрували піки, подібні полімерам, та не мали основних дифракційних піків, які відповідають МКС-АМ-019.

Приклад 95

МАС-АМ-019 іммобілізовано в межах полімерної матриці з утворенням гомогенної аморфної або частково аморфної або кристалічної форми твердої дисперсії. Вища температура склування полімерів призводить до іммобілізації МеЕС-АМ-019. Покращення взаємодії діючої речовини з полімером відбувається за допомогою водневих зв'язків, які утворюються в ДМА.

Фізична суміш МКС-АМ-019 та полімерів демонстрували різні температури склування через окремі фази. Аморфна або, частково, аморфна або кристалічна форма полімерних комплексів

МАС-АМ-019 демонструє однократну температуру переходу в склоподібний стан. Гомогенність аморфної або частково аморфної або кристалічної форми полімерного комплексу МКС -АМ-019 підтверджена дифрактограмою та термограмами.

Приклад 96

Тверді дисперсії МАКС-АМ-019 з будь-якого з перерахованих прикладів можна змішувати з сумішами для миттєвої грануляції (амісеІ РН 101, гідроксипропілцелюлоза, крохмальгліколят натрію, колоїдний діоксид кремнію, лаурилсульфат натрію, стеарилфумарат натрію), таблетки можуть бути отримані шляхом пресування отриманої суміші.

Приклад 97

Тверді дисперсії МАКС-АМ-019 з будь-якого з перерахованих прикладів можуть бути відповідним чином змішані з різними фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, які опісля заповнюються в капсули та/або можуть бути доступні в пакетиках-саше, які легко розподіляються у рідині для прямого введення. Фармацевтична композиція, що стосується порошку суспензії, згаданої у прикладі 97, як показано у Таблиці 15, готується за процедурою наступним чином.

Змішування: тверді дисперсії МКС-АМ-019 пропускали через сито з діаметром отворів 180 мкм. Інші компоненти були просіяні відповідним чином через аналогічне сито та змішані з твердими дисперсіями МЕС-АМ-019. Суміш залили у відповідний блендер та змішували протягом 10 хвилин до однорідності.

Упаковка: Продукт заповнювали у відповідні пакетики-саше розміром приблизно 3,25 на 4 дюйми, облицьованих поліетиленом. Для кожного пакету було встановлено, що теоретична вага заповнення становить 12 грамів. Для відновлення вміст пакету додавали до 50 мл очищеної води та добре перемішували.

Таблиця 15

Розчинення: вміст додавали до очищеної води і добре загальний об'єм приблизно 50 мл з концентрацією

МАС-АМ-019 близько 50 мг/7,5 мл

Приклади 98-105

Фармацевтичні композиції з прикладів 98-105 (Таблиці 16 та 17) відповідно до даного винаходу були отримані шляхом змішування відповідних твердих дисперсій МАКС-АМ-019 із попередньо просіяною мікрокристалічною целюлозою, гліколятом крохмалю натрію, гідроксипропілделюлозою (окрім прикладу 98) і колоїдним діоксидом кремнію. Отримані суміші завантажували, розмелювали та просівали для одержання рівномірного розподілу частинок за розмірами, а потім додатково змішували із залишковою кількістю гідроксипропілцелюлози та з гліколятом крохмалю натрію. Таким чином, отримані суміші змащували попередньо просіяним лаурилсульфатом натрію та стеарилфумаратом натрію, і пресували у таблетки. Для забезпечення стійкості поверхні таблеток під час їх зберігання, а також для забезпечення кращого зовнішнього вигляду та запобігання поглинання вологи тонке плівкове покриття наносили барвником Орайгу м/пе до досягнення маси 3,0 95 від маси таблетки.

Таблиця 16

Попереднєзмащенняд ЇЇ /777777С711111111Ї11111111111Ї1111111111Ї11 (Гідроксипроплцелюлоза.ї | 000 2 | 583 | 583 | 583

Таблиця 16

Змащенняд//////77777771111111Ї11111111111111Ї111111111Ї111111111Ї1

Гліколяткрохмалюнатрю | 000 2 | 417 | 417 | 447

Гідроксипроплцелюлоза.їд | 000 2 | 258 | 000 | 000

Таблиця 17

Попереднєзмащенняд ЇЇ /777777771111111Ї11111111111Ї1111111Ї11 (Стеарилфумаратнатрію.ї | 000 2 | 000 | 021 | 026

Змащенняд//////77777771111111Ї111111111111111Ї111111111Ї111111111Ї1

Гідроксипропілцелюлоза.д | 258 | 258 | 000 | 21

Приклади 106-107

Фармацевтичні композиції прикладів 106 і 107, як показано в таблиці 18, відповідно до даного винаходу, були отримані аналогічним способом, описаним в прикладі 101, мікрокристалічна целюлоза була замінена на ЗтапйЕхФ 000-100 (попередньо підготовлений розчинник, який складається 3 манітолу, низькозаміщеної гідроксипропілцелюлози та полівінілового спирту) у прикладі 106 та з гідроортофосфатом кальцію: манітолом (7,5: 92,5) у прикладі 107.

Таблиця 18 оЗмішуванняд/ 77771111

ЗтапЕХВОЮ-ЯО0Ї -/-/:77777777777111117111111116467 |17711717110001щ

Гідроортофосфаткальцію. 77771 |111111110007777777 | 777717171080 21

Гідроксипропілцелюлоза.//-/:/77777771Ї1111111110000777777Ї7117171711583 щЖщБК

Маніол.////77777777171111111111111111111111111 11111000 |... 983 2 щ РЗІЧЗ

Попереднєзмащенняд /-/-://1Ї111111111111111111111Ї111111

Змащенняї/ 77777711

Приклад 108

ДОСЛІДЖЕННЯ ІЗ ВИВЧЕННЯ БІОДОСТУПНОСТІ КОМПОЗИЦІЙ ВИНАХОДУ НА ПОРОДІ

СОБАК БІГЛЬ а) Мультидозове порівняльне дослідження із вивчення біодоступності МКС-АМ-019 на собаках породи бігль за допомогою перорального введення було здійснено як дослідження відкрите, рандомізоване, збалансоване, тристороннє та перехресне. Таблетки з МАКС-АМ-019, що відповідають прикладам 100, 101 та 103, вводили пероральним шляхом. Загалом дванадцять здорових дорослих собак породи бігль були поділені на З групи, що складалися з чотирьох тварин (2 самці і 2 самки) на групу. Всі тварини не приймали їжу протягом ночі перед пероральним введенням, але вживання води була дозволено ай Прйшт. У три досліджувані періоди кожній тварині вводили повторну дозу призначеної композиції при температурі навколишнього середовища. Композиції вводили перорально в дозі 28 мг/кг маси тіла. Після введення таблеток перорально вводили 10 мл води. Собакам був дозволений прийом їжі та води через 2 години після введення. б) Загалом 26 зразків крові були відібрані для кожного періоду та кожної тварини з вени передньої лапи в К2-ЕДТА вакуумні контейнери об'ємом 2 мл. Зразок крові перед введенням в об'ємі 1,0 мл (0,0 година) збирали на 1-му дні в усіх тварин. Зразки крові після введення (1 мл кожен) збирали на 1-й та 3-й день на 0,5, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0, 10,0, 12,0 годині у кожному періоді. Період відмивання було встановлено протягом 7 днів між введеннями. с) Зразки крові центрифугували при 3000 об./хв протягом 10 хв при 4 "С і відокремлювали плазму, яку одразу переносили і зберігали при -205-3 С. Потім проводилася наступна аналітична процедура з використанням методу мас-спектрометрії для рідинної хроматографії.

Площі під кривою залежності концентрації діючої речовини в крові від часу розраховувалися за правилом трапецій. Аналіз проводився стосовно АОС (площа під кривою залежності концентрації від часу - ППК), Стах (максимальна концентрація) і Ттах (час максимальної концентрації).

Середні величини АС (ППК) (нг'год./мл) та Стах (нг/мл) типових пробних досліджень показані в наступній таблиці.

Дані, наведені у таблиці 19, показують, що таблетки, отримані з твердої дисперсії МАС -АМ- 019, показали покращену біодоступність. Значно кращу фармакокінетичну ефективність можна пояснити на основі властивостей твердого тіла.

Таблиця 19 (нг"год./мл)

Коо)

Приклад 109

Активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ) МКС-АМ-019 та композиції даного винаходу вводилися щурам-альбіносам породи вістар примусово перорально в дозі 40 мг/кг маси тіла у формі суспензії. Середні значення Стах та АСо» для АФІ складають 33,7 нг/мл та 453 нг"год./мл відповідно. Стах та АОСо-« для композицій даного винаходу варіюються від 900 нг/мл до 2000 нг/мл та від 7500 нг"год./мл до 16000 нг"год./мл відповідно.

Приклади 110-112

Тверді дисперсії МКОС-АМ-019 також отримували з допомогою технології екструзії гарячого розплаву. Дані, наведені у таблиці 20, вказують на особливості композицій твердих дисперсій

МАС-АМ-019 в аморфній або частково аморфній або кристалічній формі, отриманих технологією екструзії гарячого розплаву.

Таблиця 20

Ешагааже!10055.Н.ЙюГСГЮюЮюЮюЮюЮю | ..7р7рДрИ7Д00077777717171717171711100007777 |... 4001 2 шщ«ж

Сукцинат ацетату ппромеленс 00001005

БоїшріФ 77777771 Ї771117117100007777777 17171711 100,00777 | 7000

Таблиця 20

Фармацевтичні композиції з прикладів 110-112 відповідно до даного винаходу були отримані шляхом просіювання окремих інгредієнтів через відповідне сито і змішування їх з високою зсувною швидкістю. Приклад 110 включає змішування МАКС-АМ-019 з сукцинатом ацетату гіпромелози (САГ) як основним полімером, після чого додають допоміжні засоби для обробки, такі як повідон як зв'язувальну речовину, Роїохатеге 188, лаурилсульфат натрію та докузат натрію в якості поверхнево-активних речовин, кросповідон як розпушувач, ПЕГ 1000 як пластифікатор, гідроортофосфат кальцію як розчинник, стеарилфумарат натрію як змащувач та фумарову кислоту як підкислювач.

Гомогенні суміші МАЕС-АМ-019 та інших інгредієнтів надходили до бункера екструдера розплаву з контрольованою швидкістю. Процес передбачає нагрівання однорідно змішаної маси для отримання твердої дисперсії. Її було замішано в нагрітому циліндрі, що складається з шнеків для транспортування та змішування завантажених матеріалів, а також вихідного отвору, який складається з додаткового мундштука для формування переробленої маси. Оскільки механічна суміш транспортується через нагріті шнеки, вона переходить в "флюїдоподібний стан", що забезпечує ретельне та однорідне змішування при високих напруженнях зсуву шнеків екструдера. Добре змішана гаряча маса, тобто тверда дисперсія, видавлюється через отвір мундштука. Екструдовані нитки потім піддавалися миттєвому охолодженню та точно розрізались і формувались у порошки.

Фармацевтичні композиції прикладів 111 і 112 відповідно до даного винаходу були отримані аналогічним способом, описаним у прикладі 110, до сукцинату ацетату гіпромелози (САГ) додатково додавали ЗоіІпріиз Ф в прикладі 111, а у прикладі 112 сукцинат ацетату гіпромелози (САГ) був замінений на Ейдгадії ФІ 100 55 і ЗоІшпріи5 Ф як основний полімер.

Приклади 113-115

Тверді дисперсії МАКС-АМ-019 також одержували методом випарювання з розчинником.

Фармацевтичні композиції з прикладів 113-115, вказані у таблиці 21, відповідно до даного винаходу були отримані шляхом розчинення МЕС-АМ-019 та полімерів у суміші ацетону: етанолу при співвідношенні 1:1 (мас./мас.). Крім того, додавали відповідну кількість (молярне співвідношення) концентрованої НСІ, щоб утворити іп зйши гідрохлоридну сіль МЕС-АМ-019. Що стосується полімерної системи, то композиція, яка відповідає прикладу 113, містить Ецагадії Ф

Ї100 55 та Фталат гіпромелози (ФГ) НР-55, а у прикладі 114 міститься Ейдгаді 1100 55,

Ешагадії є 5 100, сукцинат ацетату гіпромелози(САГ) та етилцелюлоза, тоді як у прикладі 115 міститься Ецпагадії Фі 100 55, етилцелюлоза та повідон.

Суміші перевіряли візуально, щоб підтвердити, що МАЕС-АМ-019 і полімери повністю розчинені і утворилися однофазні розчини. Після підтвердження прозорості однофазного розчину, вони використовувались далі для додавання допоміжних речовин, таких як стеарат магнію, колоїдний діоксид кремнію та мікрокристалічна целюлоза. Роїохатег? 188 був доданий в якості поверхнево-активної речовини до кожної композиції.

Таблиця 21

Ешагаавю 5100...Й/ЙЮюЮюЮИЙ7Л/7 7771000 | 1005 | 000 г пише 159 |з 1» гіпромелози(САГ) "

Таблиця 21 (Фталатгіпромелози(ФГ) НР-ББ | 1397 | 000 2 242 | 000 /

Етилцелюлоза.//-/-:/ | 777771/100007777 | 777717117503..Ю.ЮЙЮЙЮЙЦЇЙ|.Ю.БКББУ ГО

Повідон.///////7777777777777771Ї7777171100007 | 7777717000 | ли? (Колоїднийдіоксидкремнію.у | 000 | 77251. | юю 279.Ш:(:С (Мікрокристалчнацелюлоза | 000 2 | 1005 | їпл7

Цей розчин було перемішано з отриманням суспензії світло-жовтого кольору, а розчинник випарювали, використовуючи роторний випарник, в якому відцентрова сила і сила тертя між стінкою колби, що обертається, та зразком призводять до утворення тонкої плівки теплого розчинника, що розподілялася на значній площі поверхні, а розчинник випаровувався завдяки вакууму (400 мбар). Залишок розчинника потім видаляли при 60 "С протягом 14 годин.

Різні модифікації винаходу, крім згаданих тут, є очевидними для фахівців у даній галузі з викладеного вище опису. Такі модифікації також поширюються на сферу доданої формули винаходу. Хоча конкретні варіанти втілення даного винаходу були описані, фахівцям у даній галузі зрозуміло, що різні модифікації винаходу можуть бути створені, не відходячи від суті та обсягу винаходу.

Claims (7)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Композиція, придатна для перорального введення, що включає терапевтично ефективну кількість (3,5-біс-трифторметил)-М-(4-метил-3-(4-піридин-3З-ілпіримідин-2- іламіно)феніл|бензаміду (МКС-АМ-019) або його солі і принаймні один полімерний матричний агент, в якому композиція знаходиться у формі твердої дисперсії.

2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що МАС-АМ-019 має кристалічну або аморфну форму або їх комбінацію.

3. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що МАС-АМ-019 знаходиться в кристалічній формі І, формі ІІ, формі ІІІ або їх комбінації.

4. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що згадана МКС-АМ- 019 присутня у кількості від приблизно 0,1 до 99,9 мас. 95 від загальної маси композиції.

5. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що співвідношення МАС-АМ-019 і полімерного матричного агента становить від приблизно 1:1 до приблизно 1:8 у загальній масі композиції.

6. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що як полімерний матричний агент вибирають іонні полімери, неїонні полімери та їх комбінації. Зо 7. Композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що іонний полімер вибирають з целюлозного полімеру, кополімеру метакрилової кислоти, карбоксивінілового полімеру, вінілацетатного полімеру та їх комбінацій.

8. Композиція за п.

7, яка відрізняється тим, що кополімер метакрилової кислоти вибраний з полі(метакрилової кислоти, метилметакрилату), полі(метакрилової кислоти, етилакрилату) та їх комбінацій.

9. Композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що зазначений неіонний полімер вибирають з целюлозного полімеру, полівінілпіролідону, вінілпіролідону вінілацетатного кополімеру, поліалкіленгліколю та їх комбінацій.

10. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що тверда дисперсія отримується способом контрольованого осадження з розчинником, випарювання з розчинником, ліофілізації рН-контрольованого осадження, методом екструзії гарячого розплаву та технологією надкритичної рідини.

11. Спосіб отримання твердої дисперсії за п. 10, який відрізняється тим, що цей спосіб включає змішування МКС-АМ-019 та полімерного матричного агента з утворенням гомогенної, молекулярно-дисперсної суміші.

12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що змішування здійснюють шляхом розчинення МАС-АМ-019 та полімерного матричного агента в органічному розчиннику з подальшим розпилюванням отриманого розчину в антирозчиннику з отриманням співосаду МКО-АМ-019 та полімерного матричного агента.

13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що розчинником вибрано диметилформамід, диметилацетамід, диметилсульфоксид, М-метил-2-піролідон та їх суміші.

14. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що антирозчинником вибрано воду, хлористоводневу кислоту, етилацетат, толуол, метиленхлорид, ацетонітрил та їх суміші.

15. Застосування композиції за будь-яким із пп. 1-10 в терапії.

16. Застосування композиції за будь-яким із пп. 1-10 в лікуванні раку.

17. Застосування композиції за п. 16, де раком є хронічний мієлолейкоз, рак голови, рак шиї або тв Спосіб пжування раку у пацієнта, який включає введення даному пацієнту терапевтично ефективної кількості композиції за будь-яким з пп. 1-10.

19. Спосіб лікування за п. 18, де раком є хронічний мієлолейкоз, рак голови, рак шиї або передміхурової залози. НН БК зЕНія Ж шк | н | . . яка . що . . й МКС-аМОвнихад ЯК Мрникавн ВХ Мрикчан ЯЗ бреклад БЯ Зреюляд 53 Приклад Я вихідна

Фіг. 40000- З вин ши Бі зва в : Етюд Соду АД В не М нн нн и Ен и в в в в В 10 20 М) а 50 2 хета (кут розсповжання м

Фіг.2