JP6878398B2 - Parp阻害剤固形医薬剤型及びその使用 - Google Patents
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Description
5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンとHPMCASを含むアモルファス固体分散体(重量比で1:1、1:2および1:3)の調製
200mgの5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンを57ミリリットルのTHFに溶解させ、その後、異なる重量比(1:1、1:2および1:3)でHPMCASを該THF溶液に加えた。ProCepT4M8−TRIX噴霧乾燥機で該溶液を噴霧乾燥し、固体分散体を得た。噴霧乾燥後、産物をXRPD、PLM、MDSCおよびTGAで検出した。また、HPLC分析によって、その化学的純度および薬物担持量を検出した。XRPD(図1)およびPLMの検出結果によれば、噴霧乾燥で得られた重量比で5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン:HPMCAS=1:1、1:2および1:3の固体分散体はいずれもアモルファス材料であったが、5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンは結晶体であった。
5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンとオイドラギットを含むアモルファス固体分散体(重量比で1:1、1:2および1:3)の調製
200mgの5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンを57ミリリットルのTHFに溶解させ、その後、異なる重量比(1:1、1:2および1:3)でオイドラギットL100を該THF溶液に加えた。ProCepT4M8−TRIX噴霧乾燥機で該溶液を噴霧乾燥し、固体分散体を得た。噴霧乾燥後、産物をXRPD、PLM、MDSCおよびTGAで検出した。また、HPLC分析によって、その化学的純度および薬物担持量を検出した。XRPD(図2)およびPLMの検出結果によれば、噴霧乾燥で得られた重量比で5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン:オイドラギット=1:1、1:2および1:3の固体分散体はいずれもアモルファス材料であった。
5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンとHPMCASを含むアモルファス固体分散体(総重量の比率で1:3)の調製
1.5gの5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンを150ミリリットルの溶媒(メタノール:THF=3:7)(10mg/ミリリットル)に溶解させた。その後、HPMCASを該溶液に(重量比でAPI:HPMCAS=1:3)加えて、溶解させた。ProCepT4M8−TRIX噴霧乾燥機で該溶液を噴霧乾燥し、固体分散体を形成した。固体分散体を40℃の真空条件下で4日間乾燥した。その後、産物をPLM、XRPD、TGA−MSおよびMDSCで検出した。 PLMおよびXRPDの結果により、固体分散体がアモルファスであることを示した。TGAにより、室温から140℃まで約0.5%の重量減少が見られ、その中の残留溶媒はほとんど水であった。MDSCにより、そのTgが99.5℃であることを示した。
5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンとHPCを含むアモルファス固体分散体(重量比で1:3)の調製
5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(1.5g)を150ミリリットルの溶媒(メタノール:テトラヒドロフラン=3:7)に溶解させた。完全に溶解してから濾過し、且つHPCを該溶液に(重量比率でAPI:HPC=1:3)加えて、溶解させた。溶液を噴霧乾燥し、固体分散体を形成した。サンプルをさらに30℃の真空条件下で4日間乾燥した。その後、産物をPLM、XRPD、TGA−MSおよびMDSCで検出した。PLMおよびXRPD(図3)の結果により、固体分散体がアモルファスであることを示した。TGA−MSにより、残留の水が少し含有されることを示した。MDSCにより、そのTgが約62.9℃であることを示した。
実施例4に記載の方法と類似した方法により、実施例5、6と7のアモルファス固体分散体を調製した。
5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンとHPMCP(HP−55)を含むアモルファス固体分散体(重量比で1:3)の調製
PLM、XRPD(図4)およびDSCの結果により、固体分散体製品(5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン:HP−55=1:3)はアモルファスであった。 MDSCにより、そのTgが約96.8℃であることを示した。
5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンとHPMCP(HP−55)を含むアモルファス固体分散体(重量比で1:2)の調製
PLM、XRPDおよびDSCの結果により、固体分散体製品(5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン:HP−55=1:2)はアモルファスであった。 MDSCにより、そのTgが約80.0℃であることを示した。
5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンとHPMCP(HP−55)とPoloxamer 188を含むアモルファス固体分散体(重量比で1:2.8:0.2)の調製
PLM、XRPDおよびDSCの結果により、固体分散体製品(5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン:HP−55:Poloxamer=1:2.8:0.2)はアモルファスであった。MDSCにより、そのTgが約78.8℃であることを示した。
マウス薬物動態(PK)測定法による、5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの溶媒配合の薬物吸収に対する影響の計測
異なる溶媒配合で、同じ投与量の5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンをICRマウスに胃内投与した。胃内投与後30minに採血し、LCMS方法によって血中薬物濃度を計測し、異なる溶媒配合の薬物吸収に対する影響を比較した。血中薬物濃度は下表に示す:
結果に示すように、5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンは、水溶性が低いことから、0.5%MC、2%Tween 80乳濁液にすると、経口吸収率が劣った。DMSOとDMF(10%)を溶媒として、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HP−β−CD)を加えて5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンを溶液にすると、経口吸収は増大され、経口吸収率は乳濁液より10倍以上向上できた。例えば、5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンDMSO:10%HP−β−CD PBS=1:9の溶液をICRマウスに胃内投与すると、その経口吸収率は48%であった。しかしながら、DMSOとDMFは有機溶媒として、薬学的においてヒトへの投与に適切ではない。
5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンのアモルファス固体分散体の水懸濁液(0.5%メチルセルロース/水)の経口製剤の調製
5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンのアモルファス固体分散体と一部の0.5%メチルセルロース/水を乳鉢で混合し、1〜2分間研磨し、均一なモルタルを形成した。余分の0.5%メチルセルロース/水を上記モルタルに添加し、さらに1分間研磨し、目的濃度に達する均一な懸濁液にし、経口製剤として動物研究に用いた。
マウス薬物動態(PK)測定法による、5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンのアモルファス固体分散体組成物の計測
実施例9の方法で、5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンのアモルファス固体分散体組成物を0.5%メチルセルロース/水の均一な懸濁液に調製した。ICRマウスに胃内投与により異なる5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの組成物を投与した。胃内投与後の所定の時間に採血し、LCMS方法で血中薬物濃度を計測し、マウス薬物動態(PK)測定法によって測定し、異なる5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの組成物の薬物吸収に対する影響を比較した。結果は下表に示す:
結果に示すように、5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンのアモルファス固体分散体を0.5%メチルセルロース/水の均一な懸濁液に調製すると、胃内投与後の経口吸収率は高かった。ただし、5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン:HP−55(1:3)のアモルファス固体分散体の経口吸収率は最も良好であった。そのため、5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンをアモルファス固体分散体に調製すると、5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの経口吸収率を大いに向上できる。
マウス薬物動態(PK)測定法による、5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン:HP−55(1:3)のアモルファス固体分散体組成物の経口吸収率の計測
5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンDMSO:10%HP−β−CD PBS=1:9の溶液をマウスに静脈内投与した(1mg/kg)。5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン:HP−55(1:3)のアモルファス固体分散体の0.5%メチルセルロース/水の均一な懸濁液をマウスに胃内投与した(10mg/kg)。投与後の所定の時間に採血し、LCMS方法で血中薬物濃度を計測し、マウス薬物動態(PK)測定法によって経口吸収率を測定した。結果は下表に示す:
結果に示すように、5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン:HP−55(1:3)のアモルファス固体分散体のマウスにおける経口吸収率は42%であった。そのため、5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンのアモルファス固体分散体のマウスにおける経口吸収率は、DMSO/DMFおよびHP−β−CDを含む5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの溶液配合に近接する。
ラット薬物動態(PK)測定法による、5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン:HP−55(1:3)のアモルファス固体分散体の経口吸収率の計測
5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンDMSO:10%HP−β−CD PBS=1:9の溶液をWistarラットに静脈内投与した(1mg/kg)。5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン:HP−55(1:3)のアモルファス固体分散体の0.5%メチルセルロース/水の均一な懸濁液をWistarラットに胃内投与した(10mg/kg)。投与後の所定の時間に採血し、LCMS方法で血中薬物濃度を計測し、ラット薬物動態(PK)測定法によって経口吸収率を測定した。結果は下表に示す:
結果に示すように、5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン:HP−55(1:3)のアモルファス固体分散体のWistarオスラットにおける経口吸収率は26%であった。5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン:HP−55(1:3)のアモルファス固体分散体のWistarメスラットにおける経口吸収率は63.7%であった。メスにおける経口吸収率はオスより高かった。
イヌ薬物動態(PK)測定法による、5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン:HP−55(1:3)のアモルファス固体分散体の経口吸収率の計測
5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン:HP−55(1:3)のアモルファス固体分散体の0.5%メチルセルロース/水の均一な懸濁液をBergleオスイヌに胃内投与した(3mg/kg)。投与後の所定の時間に採血し、血中薬物濃度を計測し、イヌ薬物動態(PK)測定法によって経口吸収率を測定した。結果は下表に示す:
結果に示すように、5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン:HP−55(1:3)のアモルファス固体分散体のBergleオスイヌにおける経口吸収率は51.9%であった。
要するに、実施例11〜13に示すように、5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン:HP−55(1:3)のアモルファス固体分散体は、マウス、ラットおよびイヌのいずれにも高い経口吸収率を有し、ヒトへの投与に適用できる。
5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン:HP−55(1:3)のアモルファス固体分散体の製造
THFとメタノール(7:3、8729ml:3740ml)(API&HP−55:溶媒=1:25、w/v)をガラス容器に入れ、均一に攪拌した。その後、5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン(128.6g)を加え、清澄の溶液が得られるまで攪拌し続けた。HP−55(371.4g)を上記溶液に添加し、透明若しくは透明に近い溶液が得られるまで攪拌した。パラメータが設定された(入口温度85℃、出口温度45℃)Niro SD−Micro噴霧乾燥機で上記溶液を噴霧した。噴霧が終わった後、まず固体分散体を約15分間オンライン乾燥し、次に固体分散体をステンレストレイに載せ、45℃で約96時間真空(−0.09〜−0.1MPa)乾燥した。
5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンのアモルファス固体分散体カプセルの製造
Xcelodose 600を用いて、5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンのアモルファス固体分散体の1mgカプセルおよび10mgカプセルを製造した。カプセルはHG、0#で、スウェーデンオレンジ色の不透明キャップ、22.820/スウェーデンオレンジ色の不透明ボディ22.820であった。
Claims (23)
- アモルファス5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)からなる群から選ばれる重合体とを含み、前記重合体の含有量は50重量%ないし80重量%であり、且つ5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの中の10重量%未満が結晶形態であることを特徴とする、固体分散体粉末。
- 前記粉末はさらに1種又は多種の界面活性剤又は薬物賦形剤を含むことを特徴とする、請求項1に記載の固体分散体粉末。
- 前記アモルファス固体分散体粉末は噴霧乾燥によって得られるものであることを特徴とする、請求項1に記載の固体分散体粉末。
- 前記粉末は5重量%未満の量の結晶性5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンを含むことを特徴とする、請求項1に記載の固体分散体粉末。
- 前記HPMCPは、HP−55であることを特徴とする、請求項1に記載の固体分散体粉末。
- 前記重合体の含有量は60〜75重量%の範囲であることを特徴とする、請求項1に記載の固体分散体粉末。
- 前記界面活性剤の含有量は前記粉末の重量に基づいて1ないし10重量%であることを特徴とする、請求項2に記載の固体分散体粉末。
- 前記界面活性剤はポロキサマーであることを特徴とする、請求項2に記載の固体分散体粉末。
- 前記アモルファス固体分散粉末における5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンの含有量は、10〜40重量%の範囲であることを特徴とする、請求項1に記載の固体分散体粉末。
- 前記アモルファス固体分散粉末のガラス転移点は少なくとも70℃であることを特徴とする、請求項1に記載の固体分散体粉末。
- 前記5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンを25重量%含み、かつ、HP−55である前記HPMCPを75重量%含むものである;
または、前記5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンを33重量%含み、かつ、HP−55である前記HPMCPを67重量%含むものである
請求項1に記載の固体分散体粉末。 - 前記5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンを25重量%含み、
HP−55である前記HPMCPを70重量%含み、
かつ、前記ポロキサマーを5重量%含む
請求項8に記載の固体分散体粉末。 - 請求項1〜12のいずれかに記載の固体分散体粉末及び薬学的に許容される担体を含む、癌の治療又は予防における使用のための医薬組成物。
- 前記医薬組成物はさらに少なくとも1種の既知の抗癌薬又は前記抗癌薬の薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物はさらに、ブスルファン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、カルボプラチン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、メチルヒドロキシエリプチシン、エトポシド、5−アザシチジン、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、5−フルオロ−2’−デオキシウリジン、フルダラビン、ネララビン、シタラビン、アラノシン、プララトレキセート、ペメトレキセド、ヒドロキシカルバミド、チオグアニン、コルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イキサベピロン、カバジタキセル、ドセタキセル、アレムツズマブ(campath)、パニツムマブ、オファツムマブ、アバスチン、トラスツズマブ、リツキシマブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、パゾパニブ、テムシロリムス、エベロリムス、ボリノスタット、ロミデプシン、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアゾン、オクトレオチド、レチノイン酸、白砒、ゾレドロネート、ボルテゾミブ、サリドマイド或いはレナリドミドからなる群から選ばれる少なくとも1種の抗癌薬を含むことを特徴とする、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は放射線治療と併用されることを特徴とする、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記癌は、肝癌、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸癌、軟部組織肉腫、慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性骨髄性白血病、原発性脳腫瘍、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵インスリノーマ、悪性カルチノイド腫瘍、悪性黒色腫、絨毛癌、キノコ状肉芽腫、頭頚部癌、骨原性肉腫、膵癌、急性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器系腫瘍病、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、子宮頸部増殖症、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性多血症、特発性血小板増多症、副腎皮質癌、皮膚癌又は前立腺癌であることを特徴とする、請求項13に記載の医薬組成物。
- 5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)からなる群から選ばれる重合体と、溶媒とを含む混合物を噴霧乾燥することで、前記重合体の含有量が固体分散体の総重量に基づいて50重量%ないし80重量%である固体分散体を生成することを含む、アモルファス5−フルオロ−1−(4−フルオロ−3−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)キナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオンを調製する方法。
- 前記HPMCPは、HP−55である、請求項18に記載の方法。
- PARP仲介癌を治療又は予防する薬物の製造における、請求項1〜12のいずれかに記載のアモルファス分散体粉末或いは請求項13〜17のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
- 前記癌は、肝癌、黒色腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸癌、軟部組織肉腫、慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢性骨髄性白血病、原発性脳腫瘍、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪性膵インスリノーマ、悪性カルチノイド腫瘍、悪性黒色腫、絨毛癌、キノコ状肉芽腫、頭頚部癌、骨原性肉腫、膵癌、急性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、泌尿生殖器系腫瘍病、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム血症、子宮頸部増殖症、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性多血症、特発性血小板増多症、副腎皮質癌、皮膚癌又は前立腺癌であることを特徴とする、請求項20に記載の使用。
- 前記薬物はさらに少なくとも1種の既知の抗癌薬又は前記抗癌薬の薬学的に許容される塩を含み、前記薬物は、ブスルファン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ベンダムスチン、シスプラチン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、カルボプラチン、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、エピルビシン、アクラルビシン、ミトキサントロン、メチルヒドロキシエリプチシン、エトポシド、5−アザシチジン、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート、5−フルオロ−2’−デオキシウリジン、フルダラビン、ネララビン、シタラビン、アラノシン、プララトレキセート、ペメトレキセド、ヒドロキシカルバミド、チオグアニン、コルヒチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、イキサベピロン、カバジタキセル、ドセタキセル、アレムツズマブ(CAMPATH)、パニツムマブ、オファツムマブ、アバスチン、トラスツズマブ、リツキシマブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、パゾパニブ、テムシロリムス、エベロリムス、ボリノスタット、ロミデプシン、タモキシフェン、レトロゾール、フルベストラント、ミトグアゾン、オクトレオチド、レチノイン酸、白砒、ゾレドロネート、ボルテゾミブ、サリドマイド或いはレナリドミドからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項21に記載の使用。
- 前記薬物は放射線治療と併用されることを特徴とする、請求項20に記載の使用。
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